Zepatier 50 mg/100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

ZEPATIER 50 mg/100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg elbasvirt és 100 mg grazoprevirt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

87,02 mg laktózt (monohidrát formájában) és 69,85 mg nátriumot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

21 mm × 10 mm-es méretű, bézs színű, ovális tabletta az egyik oldalán „770” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldal jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ZEPATIER krónikus hepatitis C-vírus (KHC) okozta fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél,

valamint 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek testtömege legalább 30 kg (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A hepatitis C-vírus (HCV) genotípus-specifikus aktivitására lásd 4.4 és 5.1 pont.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ZEPATIER-kezelést a KHC-s betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A készítmény ajánlott adagja naponta egy tabletta.

Az ajánlott adagolási rendet és a kezelések időtartamát az alábbi, 1. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és

5.1 pont):

1. táblázat: Ajánlott ZEPATIER-kezelés a kompenzált cirrhosissal vagy anélkül fennálló

krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek kezelésére (csak Child–Pugh A)

HCV genotípus Kezelés és időtartam

1a ZEPATIER adása 12 hétig

A ZEPATIER adása 16 hétig ribavirinnel – a kezelési kudarc kockázatának minimalizálása érdekében fontolóra kell venni azon betegeknél, akiknél a kiindulási HCV RNS-szint > 800 000 NE/ml és/vagy az elbasvir aktivitásának legalább 5-szörös csökkenését okozó specifikus NS5A polimorfizmusok vannak jelen (lásd 5.1 pont).

1b ZEPATIER adása 12 hétig

4 ZEPATIER adása 12 hétig

A ZEPATIER adása 16 hétig ribavirinnel – a kezelési kudarc kockázatának minimalizálása érdekében fontolóra kell venni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási HCV RNS-szint > 800 000 NE/ml (lásd 5.1 pont).

A A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a ribavirin dózisa testtömeg alapú volt (< 66 kg = 800 mg/nap, 66–80 kg = 1000 mg/nap, 81–105 kg = 1200 mg/nap, > 105 kg = 1400 mg/nap) két adagra osztva, étkezés közben alkalmazva.

A ribavirin adagolására vonatkozó specifikus utasításokat, beleértve az adagolás módosítására vonatkozókat is, lásd a ribavirin Alkalmazási előírásában.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a gyógyszer beadását követő 4 órán belül hányás fordul

elő, egy további tabletta vehető be legfeljebb 8 órával a következő adag előtt. Ha a hányás a gyógyszer

beadását követően több mint 4 órával fordul elő, nincs szükség további adagra.

Amennyiben a ZEPATIER egy adagja kimarad és az a ZEPATIER szokásos alkalmazásának idejéhez

viszonyítva 16 órán belül van, a betegnek meg kell mondani, hogy a lehető leghamarabb vegye be a

ZEPATIER-t és azután a ZEPATIER következő adagját a szokásos időben alkalmazza. Amennyiben

több mint 16 óra telt el a ZEPATIER szokásos alkalmazásának ideje óta, a betegnek azt az utasítást kell adni, hogy NE vegye be a kimaradt adagot és a következő adagot a szokásos adagolási rendnek megfelelően alkalmazza. A betegek figyelmét fel kell hívni rá, hogy ne alkalmazzanak kétszeres adagot.

Idősek

Nincs szükség a ZEPATIER adagjának módosítására idős betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás és végstádiumú vesebetegség (ESRD) Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása enyhe, közepesen súlyos, vagy súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegeknél (beleértve a haemodialysisben vagy a peritonealis dialízisben

részesülő betegeket is) (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél. A ZEPATIER ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban

(Child–Pugh B vagy C) szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 és 5.2 pont).

A ZEPATIER biztonságosságát és hatásosságát májtranszplantáltak körében nem állapították meg.

Gyermekek és serdülők

Nem szükséges a ZEPATIER adagjának módosítása 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek testtömege legalább 30 kg (lásd 5.1 és 5.2 pont).

A ZEPATIER biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben kell lenyelni és étkezéstől függetlenül lehet alkalmazni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C) szenvedő betegek (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Együttes alkalmazása organikus anion transzporter polipeptid 1B (OATP1B, organic anion transporting polypeptide 1B) gátlókkal, például rifampicinnel, atazanavirral, darunavirral, lopinavirral, szakvinavirral, tipranavirral, kobicisztáttal vagy ciklosporinnal (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttes alkalmazása a citokróm P450 3A (CYP3A) vagy a P-glikoprotein (P-gp) induktoraival, például efavirenzzel, fenitoinnal, karbamazepinnel, bosentannal, etravirinnel, modafinillel vagy lyukaslevelű orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

GPT- (ALAT) szintemelkedés

A kezelés alatti GPT- (ALAT) szintemelkedések mértéke közvetlen összefüggésben van a grazoprevir plazmaexpozíciójával. A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel végzett klinikai vizsgálatok során a vizsgálati alanyok <1%-ánál fordult elő a normál szintről a normálérték felső határát (ULN) több mint ötszörösen meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedés (lásd 4.8 pont). A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés nagyobb mértékben fordult elő nőknél (2% [11/652]), ázsiaiaknál (2% [4/165]), és ≥65 éves vizsgálati alanyoknál (2% [3/187]) (lásd 4.8 és 5.2 pont). Ezek a késői GPT- (ALAT) szintemelkedések általában a 8. kezelési héten vagy azután fordultak elő.

A kezelés megkezdése előtt, a 8. kezelési héten, valamint klinikailag indokolt esetekben laboratóriumi májvizsgálatokat kell végezni. A 16 hetes kezelésben részesülő betegeknél a 12. kezelési héten további laboratóriumi májvizsgálatot kell végezni.

• A betegeket figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul forduljanak a gondozásukat végző

egészségügyi szakemberhez, ha fáradtságot, gyengeséget, étvágytalanságot, hányingert és

hányást, sárgaságot vagy széklet elszíneződést tapasztalnak.

• Mérlegelni kell a ZEPATIER-kezelés leállítását ha a GPT- (ALAT) szintek bizonyítottan több

mint 10-szeresen meghaladják a normálérték felső határát.

• Le kell állítani a ZEPATIER-kezelést, ha a GPT- (ALAT) szint emelkedést a májgyulladás jelei

vagy tünetei, illetve a konjugált bilirubinszint, az alkalikus foszfatázszint, vagy a nemzetközi normalizált arányszám- (INR) értékek emelkedése kíséri.

Genotípus-specifikus aktivitás

A ZEPATIER hatásosságát nem bizonyították a 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os HCV genotípusok esetében. Az ezen genotípusokkal fertőzött betegeknél a ZEPATIER alkalmazása nem javasolt.

Újrakezelés

A ZEPATIER hatásosságát nem bizonyították olyan betegek esetében, akik korábban ZEPATIER-kezelésben vagy a ZEPATIER-rel azonos osztályokba tartozó gyógyszerekkel (NS5A gátlók vagy NS3/4A gátlók, kivéve a telaprevirt, szimeprevirt, boceprevirt) történő kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

A ZEPATIER és az OATP1B-gátlók együttadása ellenjavallt, mivel ez jelentősen emelheti a grazoprevir plazmakoncentrációit.

A ZEPATIER és CYP3A- vagy P-gp-induktorok együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez jelentősen csökkentheti az elbasvir és a grazoprevir plazma koncentrációit és a ZEPATIER csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd 4.3, 4.5 és 5.2 pont).

A ZEPATIER és az erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazása emeli az elbasvir és a grazoprevir koncentrációit, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

HCV/HBV- (hepatitis B-vírus) társfertőzés

Hepatitis B-vírus- (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt

hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél

HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-

reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni

és kezelni.

Alkalmazás cukorbetegeknél

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó

hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését

követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek

glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a

cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős

kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER alkalmazása nem javallott 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Segédanyagok

A ZEPATIER laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

teljes laktáz-hiányban vagy glükóz–galaktóz–malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A ZEPATIER 69,85 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3,5%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek lehetséges hatása a ZEPATIER-re

A grazoprevir az OATP1B-drogtranszporterek szubsztrátja. A ZEPATIER együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják az OATP1B-transzportereket, mivel ez a

grazoprevir plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését eredményezheti (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az elbasvir és a grazoprevir a CYP3A és a P-gp szubsztrátjai. A CYP3A vagy a P-gp-induktorainak ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez csökkentheti az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációit és a ZEPATIER csökkent terápiás hatását eredményezheti (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A ZEPATIER együttes alkalmazása erős CYP3A-gátlókkal emeli az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációit, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 2. táblázat és 4.4 pont). A ZEPATIER együttes alkalmazása P-gp-gátlókkal várhatóan minimális hatással van a ZEPATIER plazmakoncentrációira.

Nem zárható ki, hogy a grazoprevir emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP, breast cancer resistance protein) szubsztrát lehet.

A ZEPATIER lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre

Az elbasvir és a grazoprevir embereknél a bélhám szintjén gátolja a drog transzporter BCRP-t, és emelheti az együttesen alkalmazott BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációit. Az elbasvir in vitro nem CYP3A-gátló, a grazoprevir pedig embereknél gyenge CYP3A-gátló. A grazoprevirrel történő

együttes alkalmazás nem eredményezett klinikailag jelentős emelkedést a CYP3A-szubsztrátok

expozícióiban, így a ZEPATIER-rel történő együttes alkalmazáskor nincs szükség a CYP3A-szubsztrátok dózisának módosítására.

Az elbasvir intestinalis P-gp gátlása emberek esetében minimális, és a plazma AUC 11%-os

emelkedésével nem eredményez klinikailag jelentős digoxin (egy P-gp-szubsztrát) koncentráció

emelkedést. In vitro adatok alapján a grazoprevir nem P-gp-gátló. Az elbasvir és a grazoprevir embereknél nem OATP1B gátlók. In vitro adatok alapján nem várhatóak klinikailag jelentős interakciók a ZEPATIER-rel egyéb CYP-enzimek, UGT1A1, észterázok (CES1, CES2 és CatA), OAT1, OAT3, és OCT2 gátlójaként. In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy a GZR gátolhatja a BSEP-t. In vitro adatok alapján a grazoprevir vagy az elbasvir többszöri adagjának alkalmazása valószínűleg nem indukálja a CYP-izoformok által metabolizálódó gyógyszerek metabolizmusát.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a ZEPATIER-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

A direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre

A grazoprevir gyenge CYP3A-gátlása emelheti a CYP3A-szubsztrátok vérszintjeit. Ezenkívül a májfunkció javulásával a CYP3A-szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációi csökkenhetnek a direkt

hatású antivirális készítménnyel történő kezelés alatt a HCV-clearance-szel összefüggésben.

Ennélfogva, a gyógyszerszintek esetleges változása miatt a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. kalcineurin-gátlók) potenciális dózismódosítására és szoros monitorozásra lehet szükség a kezelés alatt (lásd 2. táblázat).

Interakciók a ZEPATIER és egyéb gyógyszerek között

A 2. táblázat tartalmazza a kiértékelt és lehetséges gyógyszerinterakciókat. A felfelé „↑” vagy lefelé „↓” mutató nyíl az expozícióban bekövetkezett, monitorozást vagy az adott gyógyszer dózisának módosítását igénylő változást jelzi, illetve ha az együttes alkalmazás nem javasolt vagy ellenjavallt.

Az expozíció klinikailag nem releváns változását vízszintes nyíl „↔” jelzi.

A leírt gyógyszerinterakciók olyan vizsgálatokon alapulnak, amelyeket vagy a ZEPATIER-rel vagy az elbasvirral (EBR) és a grazoprevirrel (GZR) mint különálló szerrel végeztek, vagy pedig olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek előfordulhatnak az elbasvirnál vagy a grazoprevirnél. A táblázat nem teljes.

2. táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő

együttes alkalmazáskor

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

GYOMORSAV-ELVÁLASZTÁST CSÖKKENTŐ SZEREK

H2-receptor antagonisták

Famotidin ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(20 mg egyszeri	AUC 1,05 (0,92; 1,18)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,11 (0,98; 1,26)
(50 mg egyszeri	C24 1,03 (0,91; 1,17)

adag)/grazoprevir

(100 mg egyszeri ↔ Grazoprevir

adag) AUC 1,10 (0,95; 1,28)

Cmax 0,89 (0,71; 1,11)

C24 1,12 (0,97; 1,30)

Proton pumpa inhibitorok

Pantoprazol ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(40 mg naponta	AUC 1,05 (0,93; 1,18)
egyszer)/ elbasvir	Cmax 1,02 (0,92; 1,14)
(50 mg egyszeri	C24 1,03 (0,92; 1,17)

adag) /grazoprevir

(100 mg egyszeri ↔ Grazoprevir

adag) AUC 1,12 (0,96; 1,30)

Cmax 1,10 (0,89; 1,37)

C24 1,17 (1,02; 1,34)

Antacidok

Alumínium- vagy Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges.

magnézium-hid-	Várhatóan:
roxid;	↔ Elbasvir
kalcium-karbonát	↔ Grazoprevir

ANTIARRITMIKUMOK

Digoxin ↔ Digoxin Dózismódosítás nem szükséges.

(0,25 mg egyszeri AUC 1,11 (1,02; 1,22)

adag)/ elbasvir Cmax 1,47 (1,25; 1,73)

(50 mg naponta

egyszer) (P-gp gátlás)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták. A dabigatrán koncentrációi

Várhatóan: emelkedhetnek az elbasvirral ↑ Dabigatrán történő együttadáskor és

növekedhet a vérzési kockázat.

(P-gp-gátlás) Javasolt a klinikai és

laboratóriumi monitorozás.

K-vitamin- A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Az INR szoros monitorozása

antagonisták javasolt minden K-vitamin

antagonista esetében. Erre a

ZEPATIER-kezelés alatt bekövetkező májfunkció

változás miatt van szükség.

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

Fenitoin Várhatóan: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(CYP3A vagy P-gp indukció)

GOMBA ELLENI KÉSZÍTMÉNYEK

Ketokonazol

(400 mg per os ↔ Elbasvir Az együttadás nem javasolt.

naponta egyszer)/	AUC 1,08 (1,41; 2,29)
elbasvir (50 mg	Cmax 1,29 (1,00; 1,66)
egyszeri adag)	C24 1,89 (1,37, 2,60)
(400 mg per os	↑ Grazoprevir
naponta egyszer)/	AUC 3,02 (2,42; 3,76)
grazopevir (100 mg	Cmax 1,13 (0,77; 1,67)

egyszeri adag)

(CYP3A gátlás)

MYCOBAKTÉRIUM ELLENI KÉSZÍTMÉNYEK

Rifampicin

(600 mg iv. egyszeri ↔ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

adag)/ elbasvir	AUC 1,22 (1,06; 1,40)
(50 mg egyszeri	Cmax 1,41 (1,18; 1,68)
adag)	C24 1,31 (1,12; 1,53)
(600 mg iv. egyszeri	↑ Grazoprevir
adag)/ grazoprevir	AUC 10,21 (8,68; 12,00)
(200 mg egyszeri	Cmax 10,94 (8,92; 13,43)
adag)	C24 1,77 (1,40; 2,24)

(OATP1B gátlás)

(600 mg per os	↔ Elbasvir
egyszeri adag)/	AUC 1,17 (0,98; 1,39)
elbasvir (50 mg	Cmax 1,29 (1,06; 1,58)
egyszeri adag)	C24 1,21 (1,03; 1,43)
(600 mg per os	↑ Grazoprevir
egyszeri adag)/	AUC 8,35 (7,38; 9,45)
grazoprevir (200 mg	Cmax 6,52 (5,16; 8,24)
naponta egyszer)	C24 1,31 (1,12; 1,53)

(OATP1B gátlás)

(600 mg per os	↔ Grazoprevir
naponta egyszer)/	AUC 0,93 (0,75; 1,17)
grazoprevir (200 mg	Cmax 1,16 (0,82; 1,65)
naponta egyszer)	C24 0,10 (0,07; 0,13)

(OATP1B gátlás és CYP3A indukció)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

ASTHMA-ELLENES SZEREK

Montelukaszt ↔ Montelukaszt Dózismódosítás nem szükséges.

(10 mg egyszeri	AUC 1,11 (1,01; 1,20)
adag)/ grazoprevir	Cmax 0,92 (0,81; 1,06)
(200 mg egyszeri	C24 1,39 (1,25; 1,56)

adag)

ENDOTHELIN-ANTAGONISTA

Bosentan Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

Várhatóan: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(CYP3A vagy P-gp indukció)

HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK

Sofosbuvir ↔ Sofosbuvir Dózismódosítás nem szükséges.

(400 mg egyszeri AUC 2,43 (2,12; 2,79)

adag sofosbuvir)/ Cmax 2,27 (1,72; 2,99)

elbasvir (50 mg

naponta egyszer)/	↔ GS-331007
grazoprevir (200 mg	AUC 1,13 (1,05; 1,21)
naponta egyszer)	Cmax 0,87 (0,78; 0,96)

C24 1,53 (1,43; 1,63)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

orbáncfű	Várhatóan:
(Hypericum	↓ Elbasvir
perforatum)	↓ Grazoprevir

(CYP3A- vagy P-gp-indukció)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

HBV és HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NUKLEOZ(T)ID REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

(300 mg naponta ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

egyszer)/ elbasvir	AUC 0,93 (0,82;1,05)
(50 mg naponta	Cmax 0,88 (0,77; 1,00)
egyszer)	C24 0,92 (0,18; 1,05)

↔ Tenofovir

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

Cmax 1,47 (1,32; 1,63)

C24 1,29 (1,18; 1,41)

(300 mg naponta	↔ Grazoprevir
egyszer)/	AUC 0,86 (0,55; 1,12)
grazoprevir (200 mg	Cmax 0,78 (0,51; 1,18)
naponta egyszer)	C24 0,89 (0,78; 1,01)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,09; 1,28)

Cmax 1,14 (1,04; 1,25)

C24 1,24 (1,10; 1,39)

(300 mg naponta	↔ Tenofovir
egyszer)/elbasvir	AUC 1,27 (1,20; 1,35)
(50 mg naponta	Cmax 1,14 (0,95; 1,36)
egyszer)/grazoprevir	C24 1,23 (1,09; 1,40)

(100 mg naponta

egyszer)

Lamivudin Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosítás nem szükséges.

Abakavir Várhatóan: Entekavir ↔ Elbasvir ↔ Grazoprevir ↔ Lamivudin ↔ Abakavir ↔ Entekavir

Emtricitabin Az interakciót Dózismódosítás nem szükséges.

(200 mg naponta elvitegravirral/kobicisztáttal/emtricitabinnal/tenofovir-

egyszer) dizoproxil-fumarátal (fix dózisú kombináció)

vizsgálták.

↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: PROTEÁZ-INHIBITOROK

Atazanavir/ritonavir

(300 mg naponta ↑ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

egyszer)/ ritonavir	AUC 4,76 (4,07; 5,56)
(100 mg naponta	Cmax 4,15 (3,46; 4,97)
egyszer/ elbasvir	C24 6,45 (5,51; 7,54)

(50 mg naponta

egyszer) (mechanizmusok kombinációja, beleértve a

CYP3A gátlást is)

↔ Atazanavir

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

C24 1,15 (1,02; 1,29)

(300 mg naponta	↑ Grazoprevir
egyszer)/ ritonavir	AUC 10,58 (7,78; 14,39)
(100 mg naponta	Cmax 6,24 (4,42; 8,81)
egyszer)/	C24 11,64 (7,96; 17,02)

grazoprevir (200 mg

naponta egyszer) (OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)

↔ Atazanavir

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

C24 1,23 (1,13; 2,34)

Darunavir/ritonavir

(600 mg naponta ↔ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

kétszer)/ ritonavir	AUC 1,66 (1,35; 2,05)
(100 mg naponta	Cmax 1,67 (1,36; 2,05)
kétszer)/ elbasvir	C24 1,82 (1,39; 2,39)

(50 mg naponta egyszer) ↔ Darunavir

AUC 0,95 (0,86; 1,06)

Cmax 0,95 (0,85; 1,05)

C12 0,94 (0,85; 1,05)

(600 mg naponta	↑ Grazoprevir
kétszer)/ ritonavir	AUC 7,50 (5,92; 9,51)
(100 mg naponta	Cmax 5,27 (4,04; 6,86)
kétszer)/ grazoprevir	C24 8,05 (6,33; 10,24)

(200 mg naponta

egyszer) (OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)

↔ Darunavir

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

C12 1,00 (0,85; 1,18)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

Lopinavir/ritonavir

(400 mg naponta ↑ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

kétszer)/ ritonavir	AUC 3,71 (3,05; 4,53)
(100 mg naponta	Cmax 2,87 (2,29; 3,58)
kétszer)/ elbasvir	C24 4,58 (3,72; 5,64)

(50 mg naponta

egyszer) (mechanizmusok kombinációja, beleértve a

CYP3A gátlást is)

↔ Lopinavir

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

C12 1,07 (0,97; 1,18)

(400 mg naponta	↑ Grazoprevir
kétszer)/ ritonavir	AUC 12,86 (10,25; 16,13)
(100 mg naponta	Cmax 7,31 (5,65; 9,45)
kétszer)/ grazoprevir	C24 21,70 (12,99; 36,25)

(200 mg naponta

egyszer) (OATP1B és CYP3A gátlás kombinációja)

↔ Lopinavir

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

C12 0,97 (0,81; 1,15)

Szakvinavir/ritonavir Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

Tipranavir/ritonavir Várhatóan:

Atazanavir ↑ Grazoprevir

(mechanizmusok kombinációja, beleértve a

CYP3A gátlást is)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NEM NUKLEOZID HIV REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

Efavirenz

(600 mg naponta ↓ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

egyszer)/ elbasvir	AUC 0,46 (0,36; 0,59)
(50 mg naponta	Cmax 0,55 (0,41; 0,73)
egyszer)	C24 0,41 (0,28; 0,59)

(CYP3A vagy P-gp indukció)

↔ Efavirenz

AUC 0,82 (0,78; 0,86)

Cmax 0,74 (0,67; 0,82)

C24 0,91 (0,87; 0,96)

(600 mg naponta	↓ Grazoprevir
egyszer)/	AUC 0,17 (0,13; 0,24)
grazoprevir (200 mg	Cmax 0,13 (0,09; 0,19)
naponta egyszer)	C24 0,31 (0,25; 0,38)

(CYP3A vagy P-gp indukció)

↔ Efavirenz

AUC 1,00 (0,96; 1,05)

Cmax 1,03 (0,99; 1,08)

C24 0,93 (0,88; 0,98)

Etravirin Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

Várhatóan: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(CYP3A vagy P-gp indukció)

Rilpivirin ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(25 mg naponta	AUC 1,07 (1,00; 1,15)
egyszer)/ elbasvir	Cmax 1,07 (0,99; 1,16)
(50 mg naponta	C24 1,04 (0,98; 1,11)

egyszer)/

grazoprevir (200 mg ↔ Grazoprevir

naponta egyszer) AUC 0,98 (0,89; 1,07)

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

C24 1,00 (0,93; 1,07)

↔ Rilpivirin

AUC 1,13 (1,07; 1,20)

Cmax 1,07 (0,97; 1,17)

C24 1,16 (1,09; 1,23)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ SZÁL TRANSZFER INHIBITOROK

Dolutegravir ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(50 mg egyszeri	AUC 0,98 (0,93; 1,04)
adag)/ elbasvir	Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
(50 mg naponta	C24 0,98 (0,93; 1,03)

egyszer)/

grazoprevir (200 mg ↔ Grazoprevir

naponta egyszer) AUC 0,81 (0,67; 0,97)

Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

C24 0,86 (0,79; 0,93)

↔ Dolutegravir

AUC 1,16 (1,00; 1,34)

Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

C24 1,14 (0,95; 1,36)

Raltegravir

(400 mg egyszeri ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

adag)/ elbasvir	AUC 0,81 (0,57; 1,17)
(50 mg egyszeri	Cmax 0,89 (0,61; 1,29)
adag)	C24 0,80 (0,55; 1,16)

↔ Raltegravir

AUC 1,02 (0,81; 1,27)

Cmax 1,09 (0,83; 1,44)

C12 0,99 (0,80; 1,22)

(400 mg naponta	↔ Grazoprevir
kétszer/ grazoprevir	AUC 0,89 (0,72; 1,09)
(200 mg naponta	Cmax 0,85 (0,62; 1,16)
egyszer)	C24 0,90 (0,82; 0,99)

↔ Raltegravir

AUC 1,43 (0,89; 2,30)

Cmax 1,46 (0,78; 2,73)

C12 1,47 (1,08; 2,00)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: EGYÉB

Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (fix dózisú kombináció)

elvitegravir (150 mg ↑ Elbasvir A ZEPATIER-rel történő

naponta AUC 2,18 (2,02; 2,35) együttadás ellenjavallt.

egyszer)/kobicisztát Cmax 1,91 (1,77; 2,05)

(150 mg naponta C24 2,38 (2,19; 2,60)

egyszer)/

emtricitabin (200 mg (CYP3A és OATP1B gátlás)

naponta egyszer)/

tenofovir-dizoproxil-	↑ Grazoprevir
fumarát (300 mg	AUC 5,36 (4,48; 6,43)
naponta	Cmax 4,59 (3,70; 5,69)
egyszer)/elbasvir	C24 2,78 (2,48; 3,11)

(50 mg naponta

egyszer)/ grazoprevir (CYP3A és OATP1B gátlás)

(100 mg naponta egyszer) ↔ Elvitegravir

AUC 1,10 (1,00; 1,21)

Cmax 1,02 (0,93; 1,11)

C24 1,31 (1,11; 1,55)

↔ Kobicisztát

AUC 1,49 (1,42; 1,57)

Cmax 1,39 (1,29; 1,50)

↔ Emtricitabin

AUC 1,07 (1,03; 1,10)

Cmax 0,96 (0,90; 1,02)

C24 1,19 (1,13; 1,25)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,13; 1,24)

Cmax 1,25 (1,14; 1,37)

C24 1,20 (1,15; 1,26)

HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK

Atorvasztatin

(20 mg egyszeri	↑ Atorvasztatin	Az atorvasztatin adagja nem
adag)/ grazoprevir	AUC 3,00 (2,42; 3,72)	haladhatja meg a napi 20 mg-os
(200 mg naponta	Cmax 5,66 (3,39; 9,45)	adagot a ZEPATIER-rel történő

egyszer) együttes alkalmazáskor.

(elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás miatt)

↔ Grazoprevir

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

C24 1,11 (1,00; 1,23)

(10 mg egyszeri	↑ Atorvasztatin
adag)/ elbasvir	AUC 1,94 (1,63; 2,33)
(50 mg naponta	Cmax 4,34 (3,10; 6,07)
egyszer)/	C24 0,21 (0,17; 0,26)

grazoprevir (200 mg

naponta egyszer)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

Rozuvasztatin

(10 mg egyszeri	↑ Rozuvasztatin	A rozuvasztatin adagja nem
adag)/ grazoprevir	AUC 1,59 (1,33; 1,89)	haladhatja meg a napi 10 mg-os
(200 mg naponta	Cmax 4,25 (3,25; 5,56)	adagot a ZEPATIER-rel történő
egyszer)	C24 0,80 (0,70; 0,91)	együttes alkalmazáskor.

(intestinalis BCRP-gátlás)

↔ Grazoprevir

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

C24 0,93 (0,84; 1,03)

(10 mg egyszeri	↑ Rozuvasztatin
adag)/ elbasvir	AUC 2,26 (1,89; 2,69)
(50 mg naponta	Cmax 5,49 (4,29; 7,04)
egyszer)/	C24 0,98 (0,84; 1,13)

grazoprevir (200 mg

naponta egyszer) (intestinalis BCRP-gátlás)

↔ Elbasvir

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

C24 0,96 (0,86; 1,08)

↔ Grazoprevir

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

C24 0,95 (0,87; 1,04)

Fluvasztatin	Az interakciót nem vizsgálták.	A fluvasztatin, a lovasztatin
Lovasztatin	Várhatóan:	vagy a szimvasztatin adagja
Szimvasztatin	↑ Fluvasztatin	nem haladhatja meg a napi

(elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás miatt) 20 mg-os adagot a

ZEPATIER-rel történő együttes

↑ Lovasztatin alkalmazáskor.

(CYP3A-gátlás)

↑ Szimvasztatin (elsősorban az intestinalis BCRP-gátlás és a

CYP3A-gátlás miatt)

Pitavasztatin ↔ Pitavasztatin Dózismódosítás nem szükséges.

(1 mg egyszeri AUC 1,11 (0,91; 1,34)

adag)/ grazoprevir Cmax 1,27 (1,07; 1,52)

(200 mg naponta egyszer) ↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,70; 0,95)

Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

C24 0,91 (0,82; 1,01)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

Pravasztatin ↔ Pravasztatin Dózismódosítás nem szükséges.

(40 mg egyszeri AUC 1,33 (1,09; 1,64)

adag)/ elbasvir Cmax 1,28 (1,05; 1,55)

(50 mg naponta

egyszer)/	↔ Elbasvir
grazoprevir (200 mg	AUC 0,98 (0,93; 1,02)
naponta egyszer)	Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,97 (0,92; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,24 (1,00; 1,53)

Cmax 1,42 (1,00; 2,03)

C24 1,07 (0,99; 1,16)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin ↔ Elbasvir Az együttadás ellenjavallt.

(400 mg egyszeri	AUC 1,98 (1,84; 2,13)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,95 (1,84; 2,07)
(50 mg naponta	C24 2,21 (1,98; 2,47)

egyszer)/

grazoprevir (200 mg ↑ Grazoprevir

naponta egyszer) AUC 15,21 (12,83; 18,04)

Cmax 17,00 (12,94; 22,34)

C24 3,39 (2,82; 4,09)

(részben az OATP1B- és CYP3A-gátlás miatt)

↔ Ciklosporin

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

C12 1,00 (0,92; 1,08)

Mikofenolát-mofetil ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(1000 mg egyszeri	AUC 1,07 (1,00; 1,14)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,07 (0,98; 1,16)
(50 mg naponta	C24 1,05 (0,97; 1,14)

egyszer)/

grazoprevir (200 mg ↔ Grazoprevir

naponta egyszer) AUC 0,74 (0,60; 0,92)

Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

C24 0,97 (0,89; 1,06)

↔ Mikofenolsav

AUC 0,95 (0,87; 1,03)

Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

Prednizon ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem szükséges.

(40 mg egyszeri	AUC 1,17 (1,11; 1,24)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,25 (1,16; 1,35)
(50 mg naponta	C24 1,04 (0,97; 1,12)

egyszer)/

grazoprevir (200 mg ↔ Grazoprevir

naponta egyszer) AUC 1,09 (0,95; 1,25)

Cmax 1,34 (1,10; 1,62)

C24 0,93 (0,87; 1,00)

↔ Prednizon

AUC 1,08 (1,00; 1,17)

Cmax 1,05 (1,00; 1,10)

↔ Prednizolon

AUC 1,08 (1,01; 1,16)

Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

Takrolimusz	↔ Elbasvir	Az együttadás megkezdésekor
(2 mg egyszeri	AUC 0,97 (0,90; 1,06)	javasolt a takrolimusz
adag)/ elbasvir	Cmax 0,99 (0,88; 1,10)	teljesvér-koncentrációk, a
(50 mg naponta	C24 0,92 (0,83; 1,02)	vesefunkció változások és a

egyszer)/ takrolimusszal összefüggő

grazoprevir (200 mg ↔ Grazoprevir nemkívánatos események

naponta egyszer) AUC 1,12 (0,97; 1,30) gyakori monitorozása. Szoros

Cmax 1,07 (0,83; 1,37) monitorozásra és a takrolimusz

C24 0,94 (0,87; 1,02) dózisának módosítására lehet

szükség a kezelés alatt, mivel a

↑ Takrolimusz	HCV clearance-szel
AUC 1,43 (1,24; 1,64)	összefüggésben a takrolimusz
Cmax 0,60 (0,52; 0,69)	vérszintjei csökkenhetnek.

C12 1,70 (1,49; 1,94)

(CYP3A-gátlás)

KINÁZ-INHIBITOR

Szunitinib Az interakciót nem vizsgálták. A ZEPATIER szunitinibbel Várhatóan: történő együttadása növelheti a

↑ szunitinib szunitinib koncentrációkat, ami

a szunitinib alkalmazásával

(vélhetően az intestinalis BCRP-gátlás miatt) összefüggő mellékhatások

megnövekedett kockázatát

eredményezi. Körültekintéssel

alkalmazandó: lehet, hogy

módosítani kell a szunitinib

adagját.

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

OPIOID-HELYETTESÍTŐ TERÁPIA

Buprenorfin/naloxon

(8 mg/2 mg egyszeri ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem

adag)/ elbasvir AUC 1,22 (0,98; 1,52) szükséges.

(50 mg egyszeri Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

adag) C24 1,22 (0,99; 1,51)

↔ Buprenorfin

AUC 0,98 (0,89; 1,08)

Cmax 0,94 (0,82; 1,08)

C24 0,98 (0,88; 1,09)

↔ Naloxon

AUC 0,88 (0,76; 1,02)

Cmax 0,85 (0,66; 1,09)

(8–24 mg/2–6 mg	↔ Grazoprevir
naponta egyszer)/	AUC 0,80 (0,53; 1,22)
grazoprevir (200 mg	Cmax 0,76 (0,40; 1,44)
naponta egyszer)	C24 0,69 (0,54; 0,88)

↔ Buprenorfin

AUC 0,98 (0,81; 1,19)

Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

Metadon

(20–120 mg naponta ↔ R-Metadon Dózismódosítás nem

egyszer)/ elbasvir AUC 1,03 (0,92; 1,15) szükséges.

(50 mg naponta Cmax 1,07 (0,95; 1,20)

egyszer) C24 1,10 (0,96; 1,26)

↔ S-Metadon

AUC 1,09 (0,94, 1,26)

Cmax 1,09 (0,95, 1,25)

C24 1,20 (0,98, 1,47)

(20–150 mg naponta	↔ R-Metadon
egyszer)/	AUC 1,09 (1,02; 1,17)
grazoprevir (200 mg	Cmax 1,03 (0,96; 1,11)

naponta egyszer)

↔ S-Metadon

AUC 1,23 (1,12; 1,35)

Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

Gyógyszerek	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások.	A ZEPATIER-rel történő
terápiás területek	AUC, Cmax, C12 vagy C24 átlagos aránya (90%-os	együttes alkalmazásra
szerinti felsorolása	konfidencia-intervallum)	vonatkozó ajánlás

(az interakció várható mechanizmusa)

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol (EE) / Levonorgesztrel (LNG)

(0,03 mg EE/ ↔ EE Dózismódosítás nem

0,15 mg LNG AUC 1,01 (0,97; 1,05) szükséges.

egyszeri adag)/ Cmax 1,10 (1,05; 1,16)

elbasvir (50 mg

naponta egyszer) ↔ LNG

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

Cmax 1,02 (0,95; 1,08)

(0,03 mg EE/	↔ EE
0,15 mg LNG	AUC 1,10 (1,05; 1,14)
egyszeri adag)/	Cmax 1,05 (0,98; 1,12)

grazoprevir (200 mg

naponta egyszer) ↔ LNG

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

Cmax 0,93 (0,84; 1,03)

FOSZFÁTKÖTŐ SZEREK

Kalcium-acetát ↔ Elbasvir Dózismódosítás nem

(2668 mg egyszeri AUC 0,92 (0,75; 1,14) szükséges.

adag)/ elbasvir Cmax 0,86 (0,71; 1,04)

(50 mg egyszeri C24 0,87 (0,70; 1,09)

adag)/ grazoprevir

(100 mg egyszeri ↔ Grazoprevir

adag) AUC 0,79 (0,68; 0,91)

Cmax 0,57 (0,40; 0,83)

C24 0,77 (0,61; 0,99)

Szevelamer-karbonát ↔ Elbasvir

(2400 mg egyszeri	AUC 1,13 (0,94; 1,37)
adag)/ elbasvir	Cmax 1,07 (0,88; 1,29)
(50 mg egyszeri	C24 1,22 (1,02; 1,45)

adag)/ grazoprevir

(100 mg egyszeri ↔ Grazoprevir

adag) AUC 0,82 (0,68; 0,99)

Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

C24 0,84 (0,71; 0,99)

NYUGTATÓK

Midazolám ↔ Midazolám Dózismódosítás nem

(2 mg egyszeri AUC 1,34 (1,29; 1,39) szükséges.

adag)/ grazoprevir Cmax 1,15 (1,01; 1,31)

(200 mg naponta

egyszer)

STIMULÁNSOK

Modafinil Az interakciót nem vizsgálták. Az együttadás ellenjavallt.

Várhatóan: ↓ Elbasvir ↓ Grazoprevir

(CYP3A vagy P-gp indukció)

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A ZEPATIER ribavirinnel történő együttes alkalmazása esetén a ribavirinre vonatkozó információk a

fogamzásgátlás, a terhességi teszt elvégzése, a terhesség, a szoptatás, és a termékenység tekintetében erre a kombinációs kezelésre is vonatkoznak (további információkért olvassa el az együttesen alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását).

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Amikor a ZEPATIER-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, a fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után egy ideig.

Terhesség

A ZEPATIER terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő és jól kontrollált

vizsgálat. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Mivel a

reprodukciós állatkísérletek nem mindig tekinthetőek prediktívnek a humán reakció vonatkozásában, a

ZEPATIER-t csak akkor szabad alkalmazni, ha az ebből származó lehetséges előny indokolja a

magzatra gyakorolt esetleges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az elbasvir vagy a grazoprevir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok az elbasvir és a grazoprevir

kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A ZEPATIER alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a

szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a

szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló humán adatok az elbasvir és a grazoprevir termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem utalnak az elbasvir vagy a grazoprevir termékenységre gyakorolt káros hatásaira az embernél javasolt klinikai dózisnál magasabb elbasvir és grazoprevir expozíciók esetén (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ZEPATIER (önmagában vagy ribavirinnel együttesen alkalmazva) valószínűleg nem befolyásolja a

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell

arról, hogy a ZEPATIER-kezelés során fáradtságról számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ZEPATIER biztonságosságát 3 placebo-kontrollos és 7, II. és III. fázisú, nem kontrollos klinikai vizsgálat alapján állapították meg körülbelül 2000, kompenzált májbetegségben szenvedő (cirrhosissal

vagy anélkül) krónikus hepatitis C-vel fertőzött vizsgálati alany bevonásával.

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások (több mint 10%) a fáradtság és a fejfájás voltak. A ribavirinnel vagy anélkül ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek súlyos mellékhatások (hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attack és anaemia). A

ribavirinnel vagy anélkül ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-a hagyta abba a kezelést véglegesen a mellékhatások miatt. A súlyos mellékhatások előfordulásának gyakorisága és a mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó vizsgálati alanyok aránya hasonló volt a kompenzált

cirrhosisban szenvedőknél és a cirrhosisban nem szenvedőknél tapasztaltakéhoz.

Az elbasvir/grazoprevir ribavirinnel történő vizsgálatakor az elbasvir/grazoprevir + ribavirin

kombinációs terápiával összefüggő leggyakoribb mellékhatások konzisztensek voltak a ribavirin ismert biztonságossági profiljával.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő mellékhatásokat a 12 hétig ribavirin nélküli ZEPATIER-kezelést kapó betegeknél azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek

bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –

<1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000).

*

3. táblázat: A ZEPATIER-rel összefüggésben azonosított mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Gyakori csökkent étvágy

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori álmatlanság, szorongás, depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori fejfájás

Gyakori szédülés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori hányinger, hasmenés, székrekedés, has felső részén jelentkező fájdalom, hasi fájdalom, szájszárazság, hányás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori pruritus, alopecia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori fáradtság

Gyakori asthenia, irritabilitás

* A 12 hétig ribavirin nélkül ZEPATIER-rel kezelt betegektől származó összesített adatok alapján

Kiválasztott mellékhatások leírása

Laboratóriumi eltérések

A kiválasztott laboratóriumi paraméterek változásait a 4. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: Kezeléssel összefüggő, kiválasztott laboratóriumi eltérések

*

Laboratóriumi paraméterek ZEPATIER

N = 834

n (%)

GPT (ALAT) (NE/l)

† 5,1–10,0 × ULN ( 3. fokozat) 6 (0,7%)

> 10,0 × ULN ( 4. fokozat) 6 (0,7%)

Összbilirubinszint (mg/dl)

2,6–5,0 × ULN (3. fokozat) 3 (0,4%)

> 5,0 × ULN ( 4. fokozat) 0

* A 12 hétig ribavirin nélkül ZEPATIER-rel kezelt betegektől származó összesített adatok alapján † ULN: Normál érték felső határa a laboratóriumi vizsgálatok alapján.

A szérum késői GPT- (ALAT) szint emelkedése

A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel végzett klinikai vizsgálatok során – a kezelés

időtartamától függetlenül – a vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál (13/1690) fordult elő a normál

szintről a normálérték felső határát (ULN) több mint ötszörösen meghaladó GPT- (ALAT)

szintemelkedés; általában a 8. kezelési héten vagy azután (a megjelenés átlagos ideje 10 hét,

6-12 hetes tartomány). Ezek a késői GPT- (ALAT) szintemelkedések jellemzően tünetmentesek

voltak. A késői GPT- (ALAT) szintemelkedések többsége a ZEPATIER-kezelés folytatása során vagy

a kezelés befejezése után rendeződött (lásd 4.4 pont). Gyakrabban fordult elő késői GPT- (ALAT)

szint emelkedés azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknél a grazoprevir plazmakoncentrációi magasabbak voltak (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés előfordulását nem befolyásolta a kezelés időtartama. A késői GPT- (ALAT) szintemelkedés esetében a cirrhosis nem volt kockázati tényező. A ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott ZEPATIER-rel kezelt vizsgálati alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkezett a normál érték felső határát (ULN) >2,5–5-szörösen meghaladó GPT- (ALAT) szintemelkedés; ezek a GPT- (ALAT) szintemelkedések nem vezettek a kezelés befejezéséhez.

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők bevonásával végzett biztonságossági vizsgálata olyan IIb. fázisú, nyílt klinikai vizsgálat adatain alapul, amelyekbe 22, ZEPATIER-rel 12 hétig kezelt beteget vontak be. A megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak a ZEPATIER felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálataiban megfigyeltekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ZEPATIER túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalat korlátozott. Az elbasvir legnagyobb adagja 200 mg volt naponta egyszer 10 napig, és egy 800 mg-os egyszeri adag. A grazoprevir legnagyobb adagja 1000 mg volt naponta egyszer 10 napig, és egy 1600 mg-os egyszeri adag. Ezekben az egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatokban a mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt a placebo csoportban jelentettekéhez.

Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében ajánlott

megfigyelés alatt tartani, és megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.

Az elbasvir vagy a grazoprevir nem távolítható el hemodialízissel. Az elbasvir és a grazoprevir várhatóan nem távolítható el peritonealis dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenül ható vírusellenes szerek, HCV-fertőzés elleni antivirális szerek, ATC kód: J05AP54.

Hatásmechanizmus

A ZEPATIER két közvetlenül ható vírusellenes szer kombinációja, amelyek különböző módon fejtik

ki hatásukat, és nem átfedő rezisztencia-profillal rendelkeznek a HCV több lépésben történő célzására

a virális életciklus során.

Az elbasvir a virális RNS replikációhoz és virion összeszerelődéshez szükséges HCV NS5A gátlója.

A grazoprevir gátolja a HCV NS3/4A-proteázt, amely a HCV kódolt poliprotein proteolitikus hasításához szükséges (az NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B proteinek érett formáiba) és elengedhetetlen a virális replikációhoz. Egy biokémiai assay-ben a grazoprevir gátolta a rekombináns NS3/4A proteáz enzimek proteolitikus aktivitását a HCV 1a, 1b, 3-as és 4a genotípusai közül; az IC50 értékek 4 és 690 pM között voltak.

Antivirális aktivitás

Az elbasvir és a grazoprevir EC50 értékeit a referencia szekvenciákból és a klinikai izolátumokból származó, NS5A vagy NS3 szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonokkal szemben az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat: Az elbasvir és a grazoprevir aktivitásai a GT1a, GT1b és GT4 referencia-

szekvenciákban és a klinikai izolátumokból származó replikon-sejteknél

Elbasvir Grazoprevir

Referencia EC50 nM

GT1a (H77)	0,004	0,4
GT1b (con 1)	0,003	0,5
GT4 (ED43)	0,0003	0,3

Klinikai izolátumok Medián EC50 (tartomány) nM

a d GT1a 0,005 (0,003 – 0,009) 0,8 (0,4 – 5,1)

b e GT1b 0,009 (0,005 – 0,01) 0,3 (0,2 – 5,9)

c a GT4 0,0007 (0,0002 – 34) 0,2 (0,11 – 0,33)

A vizsgált izolátumok száma: a = 5, b = 4, c = 14, d = 10, e = 9

Rezisztencia

Sejtkultúrában Az elbasvirral és a grazoprevirrel szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a, 1b és 4-es genotípusokra.

Az elbasvir esetében a HCV 1a-genotípusú replikonoknál a Q30D/E/H/R, L31M/V és Y93C/H/N egyszeri NS5A-szubsztitúciók 6–2000-szeresen csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. Az 1b genotípusú replikonok esetén az L31F és Y93H egyszeri NS5A-szubsztitúciók 17-szeresen csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. A 4-es genotípusú replikonok esetén az L30S, M31V és Y93H egyszeri NS5A-szubsztitúciók 3–23-szorosan csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását. Általában a HCV 1a, 1b vagy 4-es genotípusoknál az elbasvir rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók kombinációi tovább csökkentették az elbasvir antivirális aktivitását.

A grazoprevir esetében a HCV 1a-genotípusú replikonoknál a D168A/E/G/S/V egyszeri NS3– szubsztitúciók 2–81-szeresen csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. Az 1b genotípusú replikonok esetén az F43S, A156S/T/V és D168A/G/V egyszeri NS3–szubsztitúciók 3–375-szörösen csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. A 4-es genotípusú replikonok esetén a D168A/V egyszeri NS3-szubsztitúciók 110–320-szorosan csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását. Általában a HCV 1a, 1b, vagy 4-es genotípusoknál a grazoprevir rezisztenciával

összefüggő szubsztitúciók kombinációi tovább csökkentették a grazoprevir antivirális aktivitását.

Klinikai vizsgálatokban II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban elbasvirt/grazoprevirt vagy elbasvirt + grazoprevirt (ribavirinnel vagy anélkül) tartalmazó terápiás sémákkal kezelt vizsgálati alanyok összevont értékelésében 50 olyan vizsgálati alanynál végeztek rezisztencia analízist, akik virológiai kudarccal reagáltak és akiknél rendelkezésre álltak a szekvencia adatok (6 esetben kezelés alatti virológiai kudarc, 44 esetben kezelést követő relapsus).

Ezen vizsgálati alanyok víruspopulációiban megfigyelt, a kezeléssel összefüggésben jelentkező, genotípusok szerinti szubsztitúciókat a 6. táblázat tartalmazza. Kezeléssel összefüggésben jelentkező szubsztitúciókat figyeltek meg mindkét célzott HCV-gyógyszernél az 1a genotípusú 23/37 (62%), az 1b genotípusú 1/8 (13%), és a 4-es genotípusú 2/5 (40%) vizsgálati alanyoknál.

6. táblázat: II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a kezeléssel összefüggésben jelentkező

aminosav-szubsztitúciók a (ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott) ZEPATIER kezelési sémák

összevont elemzésében

Cél A jelentkező aminosav szubsztitúciók 1a genotípus 1b genotípus 4-es genotípus

N = 37 N = 8 N = 5

% (n) % (n) % (n)

NS5A Az alábbi NS5A-szubsztitúciók 81% (30) 88% (7) 100% (5) bármelyike: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

M/L28A/G/T/S 19% (7) 13% (1) 60% (3)

Q30H/K/Y 14% (5) -- --

Q30R 46% (17) -- --

† L/M31M/F/I/V 11% (4) 25% (2) 40% (2)

‡ H/P58D 5% (3) -- 20% (1)

Y93H/N/S 14% (5) 63% (5) 20% (1)

NS3 Az alábbi NS3-szubsztitúciók 78% (29) 25% (2) 40% (2) bármelyike: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

V36L/M 11% (4) -- --

Y56F/H 14% (5) 13% (1) --

V107I 3% (1) 13% (1) --

R155I/K 5% (2) -- --

A156T 27% (10) 13% (1) 20% (1)

A156G/V/M 8% (3) -- 60% (3)

V158A 5% (2) -- --

D168A 35% (13) -- 20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y 14% (5) -- 20% (1)

V170I -- -- 20% (1)

*Az NS5A referencia-szekvenciái a 28-as aminosavon: M (1a genotípus), és L (1b genotípus, és 4a és

4d genotípus).

†Az NS5A referencia-szekvenciái a 31-es aminosavon: L (1a genotípus és 1b genotípus), és M (4a és

4d genotípus).

‡Az NS5A referencia-szekvenciái az 58-as aminosavon: H (1a genotípus), és P (1b genotípus és 4a és

4d genotípus).

Keresztrezisztencia

Az elbasvir in vitro aktív az 1a genotípusú NS5A-, M28V- és Q30L-szubsztitúciókkal szemben, az 1b genotípusú L28M/V-, R30Q-, L31V, Y93C-szubsztitúciókkal szemben és a 4-es genotípusú M31V-szubsztitúcióval szemben, amely rezisztenciát okoz egyéb NS5A proteáz inhibitorokkal szemben. Általában azok az egyéb NS5A-szubsztitúciók, amelyek rezisztenciát okoznak az NS5A-inhibitorokkal szemben, rezisztenciát okozhatnak az elbasvirral szemben is. Az NS5A-szubsztitúciók, amelyek rezisztenciát okoznak az elbasvirral szemben, csökkenthetik az egyéb NS5A-inhibitorok antivirális aktivitását is. A grazoprevir in vitro aktív a következő 1a genotípusú NS3-szubsztitúciókkal szemben, amelyek rezisztenciát okoznak egyéb NS3/4A-proteáz-inhibitorokkal szemben: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. A grazoprevir in vitro aktív a következő 1b genotípusú NS3-szubsztitúciókkal szemben , amelyek rezisztenciát okoznak egyéb NS3/4A-proteáz-inhibitorokkal szemben: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Néhány NS3-szubsztitúció az A156-nál és a D168-nál csökkent antivirális aktivitást eredményez a grazoprevirre, valamint más NS3/4A-proteáz-inhibitorokra is.

Az NS5B-inhibitorokkal szembeni rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók nem befolyásolják az elbasvir vagy a grazoprevir aktivitását.

A rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók perzisztenciája

Populációs (vagy Sanger) szekvenálással II. és II. fázisú vizsgálatokban az NS5A-nál és az NS3-nál az elbasvir és a grazoprevir kezeléssel összefüggésben jelentkező aminosav szubsztitúciók

perzisztenciáját vizsgálták azon 1-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál, akiknél a vírusnak a

kezeléssel összefüggésben jelentkező rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciói fordultak elő a

gyógyszercélpontnál, és akiknél a kezelést követően legalább 24 héten át rendelkezésre állt adat.

A kezeléssel összefüggésben jelentkező NS5A-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókkal

rendelkező víruspopulációk általában perzisztensebbek voltak, mint az NS3 rezisztenciával összefüggő

szubsztitúciók. Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS5A-rezisztenciával

összefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 95%-ánál (35/37) a

1. követési hét követési adatai szerint és a vizsgálati alanyok 100%-ánál (9/9) a 24. követési hét

adatai szerint. Az 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS5A-rezisztenciával

összefüggő szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 100%-ánál (7/7) a

1. követési hét adatai szerint és a vizsgálati alanyok 100%-ánál (3/3) a 24. követési hét adatai szerint.

Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS3-rezisztenciával össszefüggő

szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 31%-ánál (4/13) a 24. követési héten.

Az 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyok körében az NS3-rezisztenciával össszefüggő

szubsztitúciók kimutatható szinten maradtak a vizsgálati alanyok 50%-ánál (1/2) a 24. követési héten.

Mivel korlátozott volt azoknak a 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknak a száma, akiknél

kezeléssel összefüggő NS5A- és NS3-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók fordultak elő, ezen a

genotípusnál nem voltak megállapíthatóak a kezeléssel összefüggésben jelentkező szubsztitúciók

trendjei.

A ZEPATIER rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat tartalmazó vírus megjelenésének vagy

perzisztenciájának hosszútávú klinikai hatása nem ismert.

A kiindulási HCV-polimorfizmusok hatása a kezelési válaszokra

Az SVR12-t elérő vagy a virológiai kudarc kritériumainak megfelelő vizsgálati alanyok összevont

elemzéseiben az olyan NS5A polimorfizmusok (beleértve az M28T/A-t, a Q30E/H/R/G/K/D-t, az L31M/V/F-et, a H58D-t és az Y93C/H/N-et), valamint NS3 polimorfizmusok (szubsztitúciók a 36-os, 54-es, 55-ös, 56-os, 80-as, 107-es, 122-es, 132-es, 155-ös, 156-os, 158-as, 168-as, 170-es, és 175-ös pozíciónál) prevalenciáját és hatását vizsgálták, amelyek az elbasvir, illetve a grazoprevir antivirális aktivitásának több mint 5-szörös mértékű in vitro csökkenését eredményezik. A kezelési sémák szerint megfigyelt kezelési válaszokban jelentkező különbségeket a specifikus kezelési populációkban az NS5A vagy NS3 polimorfizmusok kiinduláskori jelenléte vagy hiánya szerint a 7. táblázat foglalja össze.

7. táblázat: SVR a kiinduláskor NS5A- vagy NS3-polimorfizmussal rendelkező 1a genotípussal,

1b genotípussal vagy korábban kezelésben részesülő, 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati

alanyoknál

SVR12 kezelési séma szerint

ZEPATIER, 12 hétig ZEPATIER + RBV, 16 hétig

Betegpopuláció Vizsgálati Vizsgálati alanyok Vizsgálati Vizsgálati alanyok

alanyok kiindulási NS5A- alanyok kiindulási NS5A-

• *

kiindulási polimorfizmusokkal, kiindulási polimorfizmusokkal,

NS5A- % (n/N) NS5A- % (n/N)

polimorfizmusok polimorfizmusok

• *

nélkül, nélkül,

% (n/N) % (n/N)

† 97% 53% 100% 100%

GT1a

(464/476) (16/30) (51/51) (4/4)

‡ 99% 92%

GT1b

(259/260) (36/39)

Vizsgálati

alanyok Vizsgálati alanyok

kiindulási NS3- kiindulási NS3-

¶

polimorfizmusok polimorfizmusokkal,

¶

nélkül, % (n/N)

% (n/N)

GT4 (korábban 86% 100% kezelésben ♯ (25/29) (7/7)

részesülő)

* NS5A-polimorfizmusok (amelyek az elbasvir hatásosságának > 5-szörös csökkenését eredményezik), beleértve az

M28T/A-t, a Q30E/H/R/G/K/D-t, az L31M/V/F-et, a H58D-t és az Y93C/H/N-et is † Az 1a genotípussal fertőzött, kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciája

az összesített vizsgálatokban 7%-os (55/825) volt ‡ Az 1b genotípussal fertőzött, kiindulási NS5A-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciája

az összesített vizsgálatokban 14%-os (74/540) volt

¶ A vizsgált NS3-polimorfizmusok, bármely a 36-os, 54-es, 55-ös, 56-os, 80-as, 107-es, 122-es, 132-es, 155-ös, 156-os,

158-as, 168-as, 170-es, és 175-ös pozíciónál levő aminosav szubsztitúciók voltak ♯ A 4-es genotípussal fertőzött, kiindulási NS3-polimorfizmusokkal rendelkező vizsgálati alanyok átfogó prevalenciája

az összesített vizsgálatokban 19%-os (7/36) volt

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az elbasvir/grazoprevir (fix dózisú kombinációként együttadva; EBR/GZR) vagy az elbasvir + grazoprevir (különálló szerekként együttadva; EBR + GZR) biztonságosságát és hatásosságát 8,

felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban és 1, gyermekek és serdülők bevonásával végzett

klinikai vizsgálatban értékelték, körülbelül 2000 vizsgálati alany bevonásával (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A ZEPATIER-rel végzett vizsgálatok

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok és További vizsgálati információk

időtartam

(A kezelt vizsgálati

alanyok száma)

C-EDGE TN GT 1, 4, 6 Placebokontrollos vizsgálat, amelyben

• EBR/GZR* 12 hétig a vizsgálati alanyokat 3:1 arányban

(kettős vak) TN cirrhosissal (N=316) randomizálták: EBR/GZR 12 hétig vagy anélkül (azonnali kezelési csoport [ITG,

• Placebo 12 hétig immediate treatment group]) vagy

(N = 105) placebo 12 hétig, amelyet 12 hetes

nyílt EBR/GZR-kezelés követett

(késleltetett kezelési csoport [DTG,

deferred treatment group]).

C-EDGE GT 1, 4, 6

• EBR/GZR 12 hétig

COINFECTION TN cirrhosissal (N = 218) (nyílt) vagy anélkül HCV/HIV-1

társfertőzés

C-SURFER GT 1 4-es stádiumú (eGFR

• EBR*+GZR* 12 hétig 2

(kettős vak) TN vagy TE 15-29 ml/perc/1,73 m ) vagy 5-ös (N = 122) stádiumú cirrhosissal vagy 2 (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m ) anélkül,

• Placebo 12 hétig krónikus vesebetegségben szenvedő

krónikus (N = 113) vizsgálati alanyok, beleértve a vesebetegség hemodializált vizsgálati alanyokat is,

bevonásával végzett

placebo-kontrollos vizsgálat. A

vizsgálati alanyokat 1:1 arányban randomizálták a következő kezelési

csoportok egyikébe: EBR/GZR

12 hétig (ITG) vagy placebo 12 hétig

amelyet 12 hetes nyílt

EBR + GZR-kezelés követett (DTG).

Ezenkívül 11 vizsgálati alany nyílt

EBR + GZR-kezelésben részesült

12 hétig (intenzív farmakokinetikai

kar). C-WORTHY GT 1, 3 Többkaros, többlépcsős vizsgálat.

• EBR* + GZR* 8, 12 A GT 1b-vel (cirrhosissal vagy

(nyílt) TN cirrhosissal vagy 18 hétig (N = 31, anélkül) fertőzött vizsgálati alanyokat vagy anélkül 136 és 63) 1:1 arányban randomizálták TE EBR + GZR-re RBV-nel vagy anélkül Nullreszponder

• EBR* + GZR* + RBV† 8 hétig.

cirrhosissal vagy 8, 12 vagy 18 hétig A GT 3-mal (cirrhosissal vagy anélkül (N = 60, 152 és 65), anélkül) fertőzött TN vizsgálati TN HCV/HIV-1 alanyokat randomizálták egyenként társfertőzés EBR + GZR–re RBV-nel vagy

cirrhosis nélkül anélkül 12 vagy 18 hétig. A (HCV/HIV-1-társfertőzéssel vagy

anélkül) GT 1-gyel fertőzött

cirrhosisos vagy anélküli TN

vizsgálati alanyokat vagy

peg-IFN + RBV nullreszpondereket

randomizálták EBR + GZR–re

RBV-vel vagy anélkül 8, 12 vagy

18 hétig.

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok és További vizsgálati információk

időtartam

(A kezelt vizsgálati

alanyok száma)

C-SCAPE GT 4, 6 A vizsgálati alanyokat 1:1 arányban

• EBR* + GZR* 12 hétig randomizálták a vizsgálati karokra.

(nyílt) TN cirrhosis (N = 14) nélkül

• EBR* + GZR* + RBV†

12 hétig (N=14)

C-EDGE TE GT 1, 4, 6 A vizsgálati alanyokat

• EBR/GZR 12 vagy 1:1:1:1 arányban randomizálták a

(nyílt) TE cirrhosissal 16 hétig (N = 105 és vizsgálati karokra. vagy anélkül, és 105), egyenként HCV/HIV-1

társfertőzéssel

• EBR/GZR + RBV† 12

vagy anélkül vagy 16 hétig (N = 104 és 106), egyenként

C-SALVAGE GT 1 Azok a vizsgálati alanyok, akik a †

• EBR* + GZR* + RBV korábbi peg-IFN + RBV-nel

(nyílt) TE HCV-vel 12 hétig (N = 79) kombinációban adott boceprevir-, proteáz inhibitor ‡ szimeprevir- vagy telaprevir-kezelésre kezelési sémával kudarccal reagáltak, EBR + GZR-t cirrhosissal vagy RBV-nel kaptak 12 hétig. anélkül

C-EDGE GT 1, 4, 6 Placebo-kontrollos vizsgálat, melyben

• EBR/GZR 12 hétig a vizsgálati alanyokat 2:1 arányban

COSTAR TN cirrhosissal (N = 201) randomizálták: EBR/GZR-re 12 hétig (kettős vak) vagy anélkül (ITG) vagy placebóra 12 hétig, Opiát agonista

• Placebo 12 hétig amelyet 12 hetes nyílt

terápia (N = 100) EBR/GZR-kezelés követett (DTG).

Pozitív vizelet drogteszt eredmény

miatt nem zártak ki vizsgálati

alanyokat a vizsgálatból vagy

függesztették fel kezelésüket.

MK-5172A-079 GT 1, 4 Nem randomizált, egykaros, nyílt

• EBR/GZR 12 hétig vizsgálat korábban nem kezelt vagy

(nyílt) TN vagy TE (N = 22) korábban már kezelt 22, pediátriai 12 - < 18 éves, GT 1 vagy 4 krónikus vizsgálati alanyok hepatitis C-fertőzésben szenvedő, cirrhosis nélküli gyermek és serdülő

bevonásával, akik EBR/GZR-t kaptak

12 hétig.

GT = Genotípus

TN = Korábban nem kezelt (Treatment-Naïve)

TE = Korábban már kezelt (Treatment-Experienced) (korábbi ribavirinnel [RBV] vagy anélkül adott interferon

[IFN] vagy peginterferon alfa [peg-IFN] kezelésre kudarccal reagáltak vagy a korábbi kezelést nem tolerálták)

*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = fix dózisú kombinációként együttadva

EBR + GZR = különálló szerekként együttadva † Az RBV-t a testtömeg alapján 800-1400 mg teljes napi adagban adták (lásd 4.2 pont) ‡ Peg-IFN + RBV-nel kombinációban adott boceprevir-, telaprevir- vagy szimeprevir-kezelésre kudarccal

reagáltak

Valamennyi vizsgálatban a fenntartott virológiai válasz (SVR, sustained virologic response) volt az elsődleges végpont, amelyet a kimutathatóság alsó határa alatti HCV RNS-szintként határoztak meg (LLOQ, lower limit of quantification: 15 HCV RNS NE/ml kivéve C-WORTHY és C-SCAPE [25 HCV RNS NE/ml]) a 12. hétnél, a kezelés befejezése után (SVR12).

Az 1b/egyéb 1-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 55 év volt

(tartomány: 22–82 év); 61%-uk volt férfi; 60%-uk volt fehérbőrű; 20%-uk volt feketebőrű vagy afroamerikai; 6%-uk volt spanyol vagy latin; 82%-uk korábban nem részesült kezelésben; 18%-uk volt

2 korábban kezelést kapó vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 26 kg/m volt; 64%-uknak volt kiinduláskor 800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 22%-uknak volt cirrhosisa; 71%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 18%-uknak volt HCV/HIV-1-társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel kezelt 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 9. táblázat tartalmazza.

† ¶

9. táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 1b genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál

Kiindulási jellemzők SVR

EBR GZR-rel 12 hétig (N=312)

Átfogó SVR 96% (301/312)

Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál

A kezelés során virológiai kudarccal

• 0% (0/312)

reagálók

Relapsus 1% (4/312)

‡ Egyéb 2% (7/312)

SVR a cirrhosis status alapján

Nem cirrhoticus 95% (232/243)

Cirrhoticus 100% (69/69)

† Négy, az 1-es genotípus altípusaival, de nem az 1a-val vagy 1b-vel fertőzött vizsgálati alanyt foglal magába.

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben, a C-WORTHY-ben és a C-SURFER-ben résztvevő vizsgálati alanyokat foglalja magába.

*Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt. ‡ Az „egyéb” kategóriába tartoznak a nemkívánatos esemény miatt kezelést abbahagyó, a nem követhető, vagy a

vizsgálati részvételüket megszakító vizsgálati alanyok.

Az 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 54 év volt (tartomány: 19–76 év);

71%-uk volt férfi; 71%-uk volt fehérbőrű; 22%-uk volt feketebőrű vagy afroamerikai; 9%-uk volt

spanyol vagy latin; 74%-uk korábban nem részesült kezelésben; 26%-uk volt korábban kezelést kapó

2 vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 27 kg/m volt; 75%-uknak volt kiinduláskor 800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 23%-nak volt cirrhosisa; 72%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 30%-uknak volt HCV/HIV-1 társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel vagy 16 hétig elbasvirral/grazoprevirrel és ribavirinnel kezelt

1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 10. táblázat tartalmazza.

¶

10. táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál

Kiindulási jellemzők SVR

EBR GZR-rel EBR GZR-rel + RBV

12 hét 16 hét

N=519 N=58

Átfogó SVR 93% (483/519) 95% (55/58)

Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál

A kezelés során virológiai kudarccal

• 1% (3/519) 0% (0/58)

reagálók

Relapsus 4% (23/519) 0% (0/58)

‡ Egyéb 2% (10/519) 5% (3/58)

SVR a cirrhosis status alapján

Nem cirrhoticus 93% (379/408) 92% (33/36)

Cirrhoticus 94% (104/111) 100% (22/22)

†, §

SVR a kiindulási NS5A rezisztenciával összefüggő polimorfizmusok alapján

Hiányzik 97% (464/476) 100% (51/51)

Jelen van 53% (16/30) 100% (4/4)

SVR a kiindulási HCV RNS alapján

<=800 000 NE/ml 98% (135/138) 100% (9/9)

>800 000 NE/ml 91% (348/381) 94% (46/49)

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben, a C-WORTHY-ben és a C-SURFER-ben résztvevő vizsgálati alanyokat foglalja magába.

* Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt. ‡ Az „egyéb” kategóriába tartoznak a nemkívánatos esemény miatt kezelést abbahagyó, a nem követhető, vagy a

vizsgálati részvételüket megszakító vizsgálati alanyok. † A kiindulási szekvenálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyokat foglalja magába és azokat, akik vagy

elérték az SVR12-t vagy megfeleltek a virológiai kudarc kritériumainak.

§ GT1a NS5A polimorfizmusok: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D és Y93C/H/N.

A 4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál a medián életkor 51 év volt (tartomány: 28-75 év);

66%-uk volt férfi; 88%-uk volt fehérbőrű; 8%-uk volt feketebőrű vagy afroamerikai;11%-uk volt

spanyol vagy latin; 77%-uk korábban nem részesült kezelésben; 23%-uk volt korábban kezelést kapó

2 vizsgálati alany; az átlagos testtömeg index 25 kg/m volt; 56%-uknak volt kiinduláskor 800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje; 22%-uknak volt cirrhosisa; 73%-uknak volt nem-C/C IL28B allélja (CT vagy TT); 40%-uknak volt HCV/HIV-1-társfertőzése.

A 12 hétig elbasvirral/grazoprevirrel vagy 16 hétig elbasvirral/grazoprevirrel és ribavirinnel kezelt

4-es genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál elért kezelési eredményeket a 11. táblázat

tartalmazza.

¶

11. táblázat: Tartós virológiai válasz (SVR) 4-es genotípussal fertőzött betegeknél

Kiindulási jellemzők SVR

EBR GZR-rel EBR GZR-rel + RBV

12 hét 16 hét

N=65 N=8

Átfogó SVR 94% (61/65) 100% (8/8)

Eredmény SVR nélküli vizsgálati alanyoknál

A kezelés során virológiai kudarccal

• 0% (0/65) 0% (0/8)

reagálók

† Relapsus 3% (2/65) 0% (0/8)

‡ Egyéb 3% (2/65) 0% (0/8)

SVR a cirrhosis status alapján

§ Nem cirrhoticus 96% (51/53) 100% (4/4)

Cirrhoticus 83% (10/12) 100% (4/4)

SVR a kiindulási HCV RNS alapján

‡ <=800 000 NE/ml 93% (27/29) 100% (3/3)

† >800 000 NE/ml 94% (34/36) 100% (5/5)

¶ A C-EDGE TN-ben, a C-EDGE COINFECTION-ban, a C-EDGE TE-ben és a C-SCAPE-ben részt vevő

vizsgálati alanyokat foglalja magába.

* Olyan vizsgálati alanyokat foglal magába, akiknek virológiai áttörésük volt. † Mindkét relapszálónál a kiindulási HCV RNS >800 000 NE/ml volt. ‡ Mindkét vizsgálati alanynál, akik virológiai kudarcon kívül egyéb okból nem tudták elérni az SVR-t, a

kiindulási HCV RNS <=800 000 NE/ml volt. § Egy „ismeretlen” cirrhosis státuszú beteget foglal magába a C-SCAPE vizsgálatban.

1-es genotípusú KHC-vel fertőzött, előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő vizsgálati

alanyok bevonásával végzett klinikai vizsgálat A C-SURFER vizsgálatban az EBR + GZR-kezelést 12 hétig kapó vizsgálati alanyok 94%-a (115/122) ért el átfogó tartós virológiai választ (SVR).

Gyermekek és serdülők

A ZEPATIER hatásosságát egy nyílt, klinikai vizsgálatban értékelték 22, 12 – < 18 éves gyermek vagy serdülő bevonásával, akik ZEPATIER-kezelést kaptak 12 hétig. Azokat a hepatitis C-vírus 1a

genotípusával fertőzött vizsgálati alanyokat, akik kiinduláskor az NS5A rezisztenciával összefüggő

egy vagy több szubsztitúcióval rendelkeztek, kizárták a vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban korábban nem kezelt vagy korábban már kezelt 22, 12 – < 18 éves, GT 1 vagy 4 krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő, cirrhosis nélküli gyermek vagy serdülő vett részt, akik ZEPATIER-kezelést kaptak 12 hétig. A medián életkor 13,5 év volt (tartomány: 12 – 17 év); 50%-uk volt lány; 95%-uk volt fehérbőrű; a testtömeg-tartomány 28,1 kg és 96,5 kg között volt; 95,5%-uknak

volt 1-es genotípusú fertőzése és 4,5%-uknak volt 4-es genotípusú fertőzése; 63,6%-uk korábban nem

kapott kezelést; 36,4%-uk korábban már kapott kezelést; 45,5%-uknak volt kiinduláskor 800 000 NE/ml-nél magasabb HCV RNS-szintje. Az átfogó SVR12 mértéke 100% volt (22/22). A vizsgálatban megfigyelt biztonságosság, farmakokinetika és hatásosság hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir/grazoprevir alkalmazását követően az elbasvir

plazma csúcskoncentrációi 3 órás medián Tmax–nál jelentkeznek (tartomány: 3–6 óra); a grazoprevir plazma csúcskoncentrációi pedig 2 órás medián Tmax–nál jelentkeznek (tartomány: 30 perc–3 óra). Az

elbasvir esetében az abszolút biohasznosulás a becslések szerint 32%. A grazoprevir esetében az abszolút biohasznosulás egy 200 mg-os egyszeri adag után 15 és 27%, a többszöri 200 mg-os adag után pedig 20 és 40% közé esett.

Az éhomi állapothoz képest az elbasvir/grazoprevir egyszeri adagjának alkalmazása magas zsírtartalmú étellel (900 kcal, ebből 500 kcal zsír) egészséges vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC0-inf és Cmax hozzávetőlegesen 11%-os, illetve 15%-os csökkenését, és a grazoprevir AUC0-inf és Cmax hozzávetőlegesen 1,5-szeres, illetve 2,8-szeres emelkedését eredményezte. Az elbasvir- és a grazoprevir expozíciónál tapasztalt különbségek klinikailag nem relevánsak, így az

elbasvir/grazoprevir étkezéstől függetlenül alkalmazható.

Az elbasvir farmakokinetikája hasonló az egészséges vizsgálati alanyoknál és a HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál. A grazoprevir oralis expozíciói hozzávetőlegesen 2-szeresen magasabbak a

HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál. A nem cirrhoticus,

HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál a populációs farmakokinetikai modell alapján a geometriai

átlag egyensúlyi állapotú elbasvir AUC0-24 és Cmax értékei 50 mg esetén 2180 nM•ó, illetve 137 nM voltak, és a geometriai átlag egyensúlyi állapotú grazoprevir AUC0-24 és Cmax értékei 100 mg esetén 1860 nM•ó, illetve 220 nM voltak. A HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir/grazoprevir

naponta egyszeri alkalmazását követően az elbasvir és a grazoprevir hozzávetőlegesen 6 napon belül

érte el az egyensúlyi állapotot.

Eloszlás

Az elbasvir és a grazoprevir nagymértékben (>99,9%, illetve 98,8%) kötődik a humán plazma fehérjékhez. Az elbasvir és a grazoprevir egyaránt kötődik a humán szérum albuminhoz és az

1-glikoproteinsavhoz. A plazma fehérje kötődés nem változik jelentős mértékben vese- vagy

májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Elimináció

A geometriai átlagos látszólagos felezési idő (geometriai átlagos variációs együttható %-os aránya)

hozzávetőlegesen 24 óra (24%) 50 mg elbasvir esetén és hozzávetőlegesen 31 óra (34%) 100 mg

grazoprevir esetén HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál.

Metabolizmus

Az elbasvirt és a grazoprevirt az oxidatív metabolizmus részlegesen eliminálja, elsődlegesen a

CYP3A által. A humán plazmában nem mutatták ki sem az elbasvir sem a grazoprevir keringő

metabolitjait.

Kiválasztódás

Az elbasvir és a grazoprevir elsődlegesen széklettel eliminálódik; az izotóppal jelölt dózis majdnem teljesen (>90%) a székletben volt fellelhető, a vizeletben kimutatható <1%-hoz képest.

Linearitás/nem-linearitás

Az elbasvir farmakokinetikája megközelítőleg dózisarányos volt a naponta egyszer alkalmazott

5-100 mg-os tartományban. A grazoprevir farmakokinetikája a dózisarányosnál nagyobb mértékben emelkedett a naponta egyszer alkalmazott 10-800 mg-os tartományban a HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyoknál.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

2 A nem dializált, súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, HCV-vel nem

fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei 86%-kal és 65%-kal

2 emelkedtek a normál vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m ), HCV-vel nem fertőzött vizsgálati

alanyokhoz képest. A HCV-vel nem fertőzött, dialízisre szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő

vizsgálati alanyoknál az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékek változatlanok maradtak a normál

vesefunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest. Az elbasvir koncentrációk nem voltak számszerűsíthetőek

a dializátummintákban. Egy 4 órás dialíziskezelés alatt a grazoprevir kevesebb mint 0,5%-a volt kimutatható a dializátumban.

A HCV-vel fertőzött, súlyos vesebetegségben szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzésben az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékek 25%-kal, illetve 10%-kal magasabbak voltak a dialízisre szoruló betegeknél, és 46%-kal, illetve 40%-kal magasabbak voltak a dialízisre nem szoruló betegeknél, mint a nem súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél mért elbasvir és grazoprevir AUC-értékek.

Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A [CP-A] pontszám: 5-6) szenvedő, HCV-vel nem fertőzött

vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC0-inf értéke 40%-kal csökkent és a grazoprevir egyensúlyi AUC0-24 értéke 70%-kal emelkedett az összehasonlított egészséges vizsgálati alanyokhoz képest.

A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B [CP-B] pontszám: 7–9) és súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C [CP-C] pontszám: 10–15) szenvedő, HCV-vel nem fertőzött vizsgálati alanyoknál az elbasvir AUC értéke 28%-kal, illetve 12%-kal csökkent, míg a grazoprevir egyensúlyi AUC0-24 értéke 5-szörösére, illetve 12-szeresére emelkedett az összehasonlított egészséges vizsgálati alanyokhoz képest (lásd 4.2 és 4.3 pont).

II. és III. fázisú vizsgálatokban a HCV-vel fertőzött betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatai

kimutatták, hogy a grazoprevir egyensúlyi AUC0-24-értéke hozzávetőlegesen 65%-kal emelkedett az összes (CP-A osztályba tartozó) kompenzált cirrhosisos, HCV-vel fertőzött betegnél a nem cirrhoticus,

HCV-vel fertőzött betegekhez képest; míg az elbasvir egyensúlyi AUC értéke hasonló volt (lásd

4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az elbasvir és a grazoprevir farmakokinetikáját 22, olyan 12 – < 18 éves gyermek vagy serdülő bevonásával értékelték, akik a ZEPATIER egy napi adagját kapták (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir). Az elbasvir- és a grazoprevir-expozíciók a gyermek vagy serdülő korú alanyoknál

hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyeltekhez.

A 12 – < 18 éves, gyermek vagy serdülő korú vizsgálati alanyok esetében a geometriai átlag egyensúlyi állapotú elbasvir AUC0-24- és Cmax-értékei 50 mg esetén 2410 nM × óra, illetve 190 nM voltak, és a geometriai átlag egyensúlyi állapotú grazoprevir AUC0-24- és Cmax-értékei 100 mg esetén 1450 nM × óra, illetve 246 nM voltak.

Idősek

Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei várhatóan 16%-kal, illetve 45%-kal magasabbak a ≥65 éves vizsgálati alanyoknál a 65 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyokhoz képest. Ezek a különbségek klinikailag nem számottevőek, így az életkor alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei várhatóan 50%-kal, illetve 30%-kal magasabbak a nőknél, mint a férfiaknál. Ezek a különbségek klinikailag nem

számottevőek; így a nem alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd

4.4 pont).

Testtömeg/BMI Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban a testtömegnek nem volt hatása az elbasvir farmakokinetikájára. A grazoprevir AUC értéke a becslések szerint 15%-kal magasabb egy 53 kg-os vizsgálati alanynál egy 77 kg-os vizsgálati alanyhoz képest. Ez az eltérés klinikailag nem számottevő a

grazoprevir esetében. Így a testtömeg/BMI alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.4 pont).

Rassz/Etnikum Populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az elbasvir és a grazoprevir AUC-értékei becslések

szerint 15%-kal, illetve 50%-kal magasabbak az ázsiaiaknál, mint a fehérbőrűeknél. Az elbasvir és a

grazoprevir expozíciójára vonatkozó populációs farmakokinetikai becslések hasonlóak voltak a

fehérbőrűeknél és a feketebőrűeknél/afroamerikaiaknál. Ezek az eltérések klinikailag nem

számottevőek; így a rassz/etnikum alapján az elbasvir/grazoprevir dózisának módosítására nincs szükség (lásd 4.4 pont).

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási,

reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok

azt igazolták, hogy a grazoprevir vagy az elbasvir alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A grazoprevirrel és elbasvirral karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Embryofoetalis és postnatalis fejlődés

Elbasvir Az elbasvir alkalmazásakor patkányoknál és nyulaknál az embryofoetalis vagy postnatalis fejlődés során nem léptek fel mellékhatások a legmagasabb vizsgált dózisokban sem (patkányoknál és nyulaknál a humán expozíciót hozzávetőlegesen 9-szeresen, illetve 17-szeresen meghaladó mérték). Kimutatták, hogy az elbasvir patkányok és nyulak esetében átjut a placentán. Az elbasvir kiválasztódott a laktáló patkányok anyatejébe az anyai plazmakoncentrációkat 4-szeresen meghaladó mértékben.

Grazoprevir A grazoprevir alkalmazásakor patkányoknál és nyulaknál az embryofoetalis és postnatalis fejlődés során nem léptek fel mellékhatások a legmagasabb vizsgált dózisokban sem (patkányoknál és nyulaknál a humán expozíciót hozzávetőlegesen 79-szeresen, illetve 39-szeresen meghaladó mérték). Kimutatták, hogy a grazoprevir patkányok és nyulak esetében átjut a placentán. A grazoprevir kiválasztódott a laktáló patkányok anyatejébe az anyai plazmakoncentrációkat <1-szeresen meghaladó mértékben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Nátrium-lauril-szulfát E-vitamin polietilén glikol-szukcinát Kopovidon Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Mannit (E421) Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-klorid Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Filmbevonat Laktóz-monohidát Hipromellóz Titán-dioxid Triacetin Sárga vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172) Fekete vas-oxid (E 172) Karnauba pálmaviasz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem

érdekében felhasználásig az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták két (2) kartonkártyát tartalmazó dobozba vannak csomagolva. Kartonkártyánként (2x) 7 darabos alumínium buborékcsomagolást tartalmaz, amelyek – összesen 28 tabletta – a kartonkártyába vannak csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1119/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. május 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.