1. A GYÓGYSZER NEVE
Zeposia 0,23 mg kemény kapszula Zeposia 0,46 mg kemény kapszula Zeposia 0,92 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Zeposia 0,23 mg kemény kapszula 0,23 mg ozanimodot tartalmaz ozanimod-hidroklorid formájában kemény kapszulánként. Zeposia 0,46 mg kemény kapszula 0,46 mg ozanimodot tartalmaz ozanimod-hidroklorid formájában kemény kapszulánként. Zeposia 0,92 mg kemény kapszula 0,92 mg ozanimodot tartalmaz ozanimod-hidroklorid formájában kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula Zeposia 0,23 mg kemény kapszula Világosszürke, átlátszatlan, 14,3 mm-es kemény kapszula, fekete tintával nyomott „OZA” felirattal a felső részén és „0.23 mg” felirattal az alsó részén. Zeposia 0,46 mg kemény kapszula Világosszürke, átlátszatlan felső résszel és átlátszatlan narancssárga alsó résszel rendelkező, 14,3 mmes kemény kapszula, fekete tintával nyomott „OZA” felirattal a felső részén és „0.46 mg” felirattal az alsó részén. Zeposia 0,92 mg kemény kapszula Narancssárga, átlátszatlan, 14,3 mm-es kemény kapszula, fekete tintával nyomott „OZA” felirattal a felső részén és „0.92 mg” felirattal az alsó részén.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Sclerosis multiplex A Zeposia azoknak a relabáló-remittáló sclerosis multiplex-ben (RRSM) szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére javallt, akiknek betegségét klinikai jellemzők vagy képalkotó eljárás alapján aktív állapotúként határozták meg.
Colitis ulcerosa A Zeposia azoknak a közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában (CU) szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére javallt, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre vagy biológiai gyógyszerre, akiknél a terápiás válasz megszűnt, vagy akik intoleránsak voltak ezekre a kezelésekre.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a sclerosis multiplex (SM) vagy a colitis ulcerosa (CU) kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás A kezelés megkezdésekor, az 1. és a 7. nap között az ozanimod dózisát fokozatosan kell emelni az alábbi, 1. táblázatban megadottak szerint. A 7 napos dózisemelést követően a javasolt dózis naponta egyszer 0,92 mg ozanimod, a 8. naptól kezdődően.
1. táblázat: Dózisemelési rend:
| 1–4. nap | 0,23 mg naponta egyszer |
| 5–7. nap | 0,46 mg naponta egyszer |
| 8. naptól kezdve | 0,92 mg naponta egyszer |
A kezelés újraindítása a terápia megszakítását követően Az 1. táblázatban feltüntetett dózisemelési rendet kell követni, ha a kezelést:
| • | 1 vagy több napra megszakították a kezelés első 14 napján. |
| • | több mint 7, egymást követő napra megszakították a kezelés 15. és 28. napja között. |
| • | több mint 14, egymást követő napra megszakították a kezelés 28. napja után. |
Ha a kezelést a fenti időtartamnál rövidebb időre szakították meg, a kezelést a következő tervezett dózissal kell folytatni. Különleges betegcsoportok 55 évesnél idősebb felnőttek és idősek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 55 évesnél idősebb RRSM-ben szenvedő betegek és ≥ 65 éves CU-ban szenvedő betegek körében. Nincs szükség dózismódosításra 55 évesnél idősebb betegek esetén. 55 évesnél idősebb SM-ben szenvedő betegeknél és 65 évesnél idősebb CU-ban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel ebben a populációban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, és a mellékhatások kockázata emelkedett lehet, különösen hosszú távú kezelés esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A vagy B stádiumú), krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a 7 napos dózisemelési rend végigvitele, ezt követően pedig minden másnap egyszer 0,92 mg dózis alkalmazása (lásd 5.2 pont). Az ozanimodot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeket tilos ozanimoddal kezelni (lásd 4.3 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Zeposia biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Szisztémás opportunista fertőzésekre hajlamosító immunhiányos állapot (lásd 4.4 pont).
- Az utóbbi 6 hónapban myocardialis infarctusban (MI), instabil anginában, stroke-ban, tranziens
ischaemiás attakban (TIA), kórházi ellátást igénylő dekompenzált szívelégtelenségben vagy a New York Heart Association (NYHA) szerinti III/IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek.
- A kórelőzményben szereplő vagy jelenleg fennálló II-es típusú, másodfokú atrioventricularis
(AV-) blokk vagy harmadfokú AV-blokk vagy sick sinus szindróma, kivéve ha a beteg működő pacemakerrel rendelkezik.
- Súlyos, aktív fertőzések, aktív krónikus fertőzések, például hepatitis és tuberkulózis (lásd
4.4 pont).
| • | Aktív rosszindulatú daganatok. |
| • | Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). |
| • | Terhesség alatt és hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél (lásd 4.4 és |
4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Bradyarrhythmia Az ozanimod-kezelés elindítása Az ozanimod-kezelés elindítása előtt minden betegnél elektrokardiográfiás (EKG) vizsgálatot kell végezni az esetlegesen fennálló szívbetegség kimutatása érdekében. Bizonyos eleve fennálló betegségek esetén az első dózis alkalmazása után a beteg monitorozása ajánlott (lásd alább). Az ozanimod-kezelés elkezdése után átmenetileg csökkenhet a szívfrekvencia (lásd 4.8 és 5.1 pont), ezért a kezdeti dózisemelési rendet kell követni, a fenntartó adagot (0,92 mg) a 8. napon érve el (lásd 4.2 pont). A szívfrekvencia a kezdeti 0,23 mg-os ozanimod dózis beadása után 4 órával kezdett csökkenni. A legnagyobb mértékű átlagos csökkenés a bevétel után 5 órával alakult ki, majd az érték a bevétel után 6 órával állt vissza a kiindulási értékhez közelítő értékre. A dózis további emelése mellett nem tapasztaltak klinikailag releváns szívfrekvencia-csökkenést. A szívfrekvencia 40/perc alatti értékre való csökkenését nem figyelték meg. A szívfrekvencia ozanimod által kiváltott csökkenése szükség esetén visszafordítható atropin vagy izoprenalin parenterális adagolásával. Körültekintően kell eljárni, amikor az ozanimod-kezelést béta-blokkolót vagy kalciumcsatornablokkolót (pl. diltiazem vagy verapamil) kapó betegnél kezdik el, a szívfrekvenciát csökkentő lehetséges additív hatás miatt. Béta-blokkoló- vagy kalciumcsatorna-blokkoló-kezelés elkezdhető az ozanimodot stabil dózisban szedő betegeknél. Az ozanimod egyidejű alkalmazásának hatását béta-blokkolót kalciumcsatorna-blokkolóval kombinációban kapó betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.5 pont). Az első dózis hatásának ellenőrzése bizonyos meglévő szívbetegségek esetén Az átmeneti szívfrekvencia-csökkenés ozanimod-kezelés elkezdésekor fennálló kockázata miatt az 55/percnél alacsonyabb nyugalmi szívfrekvenciával rendelkező, másodfokú (Mobitz I típusú) AVblokkban szenvedő betegeket, illetve azokat, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus vagy
szívelégtelenség szerepel, ajánlott monitorozni az első dózist követő 6 órában a tünetekkel járó bradycardia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (lásd 4.3 pont). A 6 órás időszak alatt a betegeket monitorozni kell a pulzus és a vérnyomás óránkénti mérésével. A 6 órás időszak előtt és végén EKG-vizsgálat javasolt. További megfigyelés javasolt, ha 6 órával az első dózis beadását követően:
- a beteg szívfrekvenciája 45 ütés/percnél alacsonyabb;
- a szívfrekvencia a dózis beadását követően mért legalacsonyabb értéket mutatja, ami arra
utalhat, hogy a szívfrekvencia tovább csökkenhet;
- újonnan kialakult másod- vagy magasabb fokú AV-blokk jelei láthatók a dózis beadása után
6 órával készített EKG-felvételen;
- a QTc-szakasz ≥ 500 ms.
Ezekben az esetekben megfelelő kezelést kell indítani, és folytatni kell a megfigyelést, amíg a tünetek/kóros leletek nem rendeződnek. Amennyiben gyógyszeres kezelés szükséges, a monitorozást éjszakára is folytatni kell, és az ozanimod második dózisa után újabb 6 órás monitorozási időszak szükséges. Az alábbi betegek ozanimod-kezelésének megkezdése előtt konzultálni kell kardiológussal az ozanimod-kezelés biztonságos megkezdhetőségének megítélése és a leginkább megfelelő monitorozási stratégia meghatározása érdekében:
- szívmegállás, cerebrovascularis betegség, nem kontrollált hypertonia vagy súlyos, kezeletlen
alvási apnoe, ismétlődő syncope vagy tünetekkel járó bradycardia a kórelőzményben;
- a QT-szakasz eleve fennálló, jelentős megnyúlása (a QTc nagyobb mint 500 ms) vagy a QT-
szakasz megnyúlását okozó egyéb kockázati tényezők állnak fenn, illetve ha a beteg olyan, a béta-blokkolótól és kalciumcsatorna-blokkolótól eltérő, másik gyógyszert szed, amely elősegítheti a bradycardia kialakulását;
- a bradycardiás betegeknél torsades de pointes típusú ritmuszavar eseteivel összefüggésbe
hozott, Ia osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályú (pl. amiodaron, szotalol) antiarrhythmiás gyógyszert szedő betegeknél nem vizsgálták az ozanimodot. Májkárosodás Az aminotranszferáz-, gamma-glutamil-transzferáz- (GGT-) és bilirubinszintek emelkedéséről számoltak be ozanimoddal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő időszakban az ozanimoddal kezelt betegeknél előfordult klinikailag jelentős májkárosodás. A májkárosodás jelei, beleértve az emelkedett szérum májenzimszinteket és az emelkedett összbilirubinszintet, már az első dózist követő tíz napon belül jelentkeztek. A súlyos fokú májkárosodás májátültetést tehet szükségessé (lásd 4.8 pont). Az ozanimod-kezelés elkezdése előtt friss (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredménynek rendelkezésre kell állnia. Klinikai tünetek hiányában a májtranszaminázok és a bilirubin szintjét a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12. hónapjában, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a májtranszaminázok értéke a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse fölé emelkedik, a beteget gyakrabban kell ellenőrizni, beleértve a szérum bilirubin- és alkalikusfoszfatáz- (ALP) értékeinek ellenőrzését. A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó, vagy a normálérték felső határának kétszeresénél nagyobb szérum bilirubinszint mellett a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó májtranszamináz-szint kimutatása esetén az ozanimodkezelést abba kell hagyni, és csak akkor lehet újra elkezdeni, ha a májtranszaminázok szintje normalizálódott (beleértve azt az esetet is, ha a májműködési zavar mögött egyéb okot fedeznek fel). Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például az ismeretlen eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, kóros étvágytalanság vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a májenzimek szintjét ellenőrizni kell, és az ozanimod adását abba kell hagyni, ha a jelentős májkárosodás beigazolódik. A kezelés újrakezdése attól függ majd, hogy
meghatározható-e a májkárosodásnak más oka, valamint attól, hogy a májműködési zavar visszatérésének kockázatához képest mekkora a kezelés ismételt elkezdésének előnye. Az eleve fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb lehet az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata ozanimod szedése mellett (lásd 4.2 pont). Az ozanimodot nem vizsgálták az eleve fennálló súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, és a gyógyszert tilos alkalmazni az ilyen betegeknél (lásd 4.3 pont). Immunszuppresszív hatások Az ozanimodnak immunszuppresszív hatása van, ami növeli a fertőzések kockázatát a betegeknél, ideértve az opportunista fertőzéseket is, továbbá fokozhatja a malignus elváltozások kialakulásának kockázatát, a bőr malignus elváltozásait is beleértve. Az orvosoknak gondosan ellenőrizniük kell a betegek állapotát, különösen a más betegségben is szenvedőkét, illetve azokét, akiknél ismert kockázati tényezők állnak fenn, például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha a kockázat gyanítható, az orvosnak minden betegnél, egyedileg alaposan meg kell fontolnia, hogy a kezelést abba kell-e hagyni (lásd 4.3 pont). Fertőzések Az ozanimod a perifériás vérben a lymphocytaszám kiindulási értékhez viszonyított átlagosan körülbelül 45%-os csökkenését okozza a lymphocyták lymphoid szövetekben történő reverzibilis retenciója miatt. Ezért az ozanimod növelheti a fertőzésekre való fogékonyságot (lásd 4.8 pont). Az ozanimod-kezelés megkezdése előtt be kell szerezni a legfrissebb (6 hónapon belüli vagy az előző SM, illetve CU elleni kezelés megszakítása után készített) lymphocytaszámot is tartalmazó, teljes vérkép leletet. 9 A kezelés alatt is javasolt rendszeresen teljesvérkép-vizsgálatot végezni. Igazolt 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb abszolút lymphocytaszám esetén az ozanimod-kezelést meg kell szakítani, amíg az érték 9 0,5 × 10 /l fölé nem emelkedik, amikor az ozanimod-kezelés újraindítása megfontolható. Bármilyen aktív fertőzésben szenvedő betegeknél az ozanimod-kezelés megkezdését el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet tapasztalnak. A kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki, az ozanimod-terápia megszakítása megfontolandó. Mivel a kezelés abbahagyását követően az ozanimod eliminációja akár 3 hónapig is eltarthat, a fertőzések észlelése érdekében a beteg állapotát ebben az időszakban is monitorozni kell. Korábbi és egyidejű daganatellenes, nem kortikoszteroiddal végzett immunszuppresszív vagy immunmoduláló kezelések A SM-es és CU-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az ozanimodot kapó betegek nem részesülhettek egyidejűleg daganatellenes, nem kortikoszteroiddal végzett immunszuppresszív (pl. CU-ban azatioprin és 6-merkaptopurin), vagy immunmoduláló terápiában a SM és a CU kezelésére. A felsorolt kezelésekkel egyidejűleg alkalmazott ozanimod várhatóan fokozná az immunszuppresszió kockázatát, és ezért kerülendő. CU klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroidok egyidejű alkalmazását engedélyezték, és úgy tűnt, hogy ez nem befolyásolja az ozanimod biztonságosságát vagy hatásosságát, azonban az ozanimod és a kortikoszteroidok egyidejű alkalmazására vonatkozó hosszú távú adatok még mindig korlátozottak. Az immunszuppresszív gyógyszerekről ozanimodra történő váltáskor figyelembe kell venni a felezési időt
és a hatásmechanizmust az additív immunológiai hatás elkerülésre érdekében, ugyanakkor minimálisra csökkentve a betegség újraaktiválódásának kockázatát. Az interferon- (IFN) vagy glatiramer-kezelés abbahagyása után az ozanimod alkalmazását általában azonnal el lehet kezdeni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A PML a John Cunningham vírus (JCV) okozta, agyi opportunista vírusfertőzés, amely jellemzően legyengült immunrendszerű betegeknél jelentkezik és halálhoz vagy súlyos fogyatékossághoz vezethet. PML-ről számoltak be ozanimoddal kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont). PML-hez vezető JVC-fertőzés kialakulását figyelték meg bizonyos kockázati tényezőkkel összefüggésben (pl. immunszuppresszánsokkal végzett politerápia, súlyosan immunkompromittált betegek). A PML-lel kapcsolatos jellegzetes tünetek változatosak, napok vagy hetek alatt progrediálnak és többek között a következők lehetnek: az egyik testfél progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, a gondolkodás, memória és tájékozódóképesség megváltozása, ami zavartsághoz és személyiségváltozáshoz vezet. Az orvosoknak figyelniük kell olyan klinikai tünetekre vagy MR-eredményekre, amelyek progresszív multifokális leukoencephalopathiára utalhatnak. Pozitív MR-eredmények a klinikai tünetek és jelek megjelenése előtt észlelhetőek lehetnek. PML gyanúja esetén az ozanimod-kezelést fel kell függeszteni, amíg ki nem zárták a PML diagnózisát. Ha a diagnózis beigazolódik, az ozanimodkezelést abba kell hagyni. Azoknál az S1P-receptor-modulátorokkal kezelt SM-betegeknél, akiknél PML alakult ki, és akik ezt követően abbahagyták a kezelést, immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (IRIS) esetekről számoltak be. Az IRIS a beteg állapotának klinikai romlásaként jelentkezik, amely gyors lehet, súlyos neurológiai szövődményekhez vagy halálhoz vezethet, és gyakran jellegzetes MR-vizsgálattal kimutatható elváltozásokkal jár. A PML-ben szenvedő betegeknél az S1P-receptor-modulátor-kezelés abbahagyását követően az IRIS kialakulásáig eltelt idő általában néhány hét vagy hónap volt. A beteg állapotát monitorozni kell az IRIS észlelése érdekében, és az egyidejűleg kialakuló gyulladás megfelelő kezelését meg kell kezdeni. Védőoltások A védőoltások hatásosságáról és biztonságosságáról az ozanimodot szedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az élő legyengített kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását kerülni kell az ozanimod-kezelés alatt és az azt követő 3 hónapban. Ha szükség van élő legyengített kórokozókat tartalmazó vakcina beadására, az oltást legalább 1 hónappal az ozanimod-kezelés elindítása előtt kell alkalmazni. Az ozanimod-kezelés megkezdése előtt ajánlott beoltani varicella zoster vírus (VZV) ellen azokat a betegeket, akiknél nem bizonyított a VZV elleni immunitás. Cutan neoplasmák A III. fázisú kontrollos SM klinikai vizsgálatokban az ozanimod alkalmazása mellett jelentett neoplasmák fele nem-melanoma típusú malignus bőrdaganat volt, a leggyakoribb bőrdaganat pedig a basalsejtes carcinoma volt, amelyet hasonló incidenciával jelentettek a kombinált ozanimod- (0,2%, 3 beteg) és a béta-1a interferon- (0,1%, 1 beteg) csoportban. Kontrollos CU klinikai vizsgálatokban ozanimoddal kezelt betegek körében egy betegnek (0,2%) volt laphámsejtes bőrcarcinomája az indukciós időszakban, és egy betegnek (0,4%) basalsejtes carcinomája a fenntartó időszakban. A placebóval kezelt betegek körében nem voltak esetek. Mivel fennáll a malignus bőrnövedékek potenciális kockázata, fel kell hívni az ozanimoddal kezelt betegek figyelmét arra, hogy kerüljék a védelem nélküli napfény-expozíciót. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B-sugárzást alkalmazó fototerápiát, illetve PUVA-fotokemoterápiát.
Macula oedema Látást befolyásoló tünetekkel járó vagy anélküli macula oedemát figyeltek meg ozanimod alkalmazása mellett (lásd 4.8 pont) olyan betegeknél, akiknél már előzetesen fennálltak kockázati tényezők vagy társbetegségek. Fokozott a macula oedema kialakulásának kockázata olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis, diabetes mellitus szerepel, illetve alap- vagy kísérőbetegségként retinabetegség áll fenn (lásd 4.8 pont). A diabetes mellitusban vagy uveitisben szenvedő betegeknél és azoknál, akiknek az anamnézisében retinabetegség szerepel, javasolt szemészeti vizsgálatot végezni az ozanimod-kezelés megkezdése előtt, majd rendszeresen megismételni a vizsgálatot a kezelés ideje alatt. A macula oedema látást befolyásoló tüneteivel jelentkező betegeket ki kell vizsgálni, és ha a diagnózis beigazolódik, az ozanimod-kezelést meg kell szakítani. Az ozanimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntésnél figyelembe kell venni az adott betegre vonatkozó potenciális előnyöket és kockázatokat. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A PRES erős fejfájás, zavartság, görcsrohamok és látásvesztés hirtelen kialakulásával járó betegség. A PRES tünetei általában reverzibilisek, de ischaemiás stroke vagy cerebralis vérzés kialakulásáig progrediálhatnak. Ozanimoddal végzett kontrollos SM klinikai vizsgálatokban egy Guillain–Barrészindrómában szenvedő betegnél kialakult, egyetlen PRES esetről számoltak be. PRES gyanúja esetén az ozanimod-kezelést fel kell függeszteni. A vérnyomásra gyakorolt hatások Az SM-es és CU-s betegekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek hypertoniát az ozanimoddal kezelt betegeknél, mint az intramuszkuláris (im.) béta-1a interferonnal (SM) vagy placebóval (CU) kezelt betegeknél, valamint az egyidejű ozanimod- és SSRI- vagy SNRI-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vérnyomást az ozanimoddal végzett kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Légzőrendszeri hatások Az ozanimodot a súlyos légzőszervi betegségben, pulmonalis fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Az ozanimod egyidejű alkalmazása nem ajánlott monoaminoxidáz- (MAO-) gátlókkal vagy CYP2C8enziminduktorokkal (rifampicin) (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők A magzatra nézve fennálló kockázat miatt az ozanimod terhesség alatt és hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél ellenjavallt. A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell erről a magzati kockázatról, negatív eredményű terhességi teszt szükséges, továbbá hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint az ozanimod alkalmazásának abbahagyása után még 3 hónapig (lásd 4.3 és 4.6 pont és az Egészségügyi szakemberek által alkalmazandó ellenőrzőlistában szereplő információk). Az SM újraaktiválódása az ozanimod-kezelés leállítása után Más S1P-receptor-modulátorral végzett kezelés leállítása után ritka esetekben beszámoltak a betegség súlyos fellángolásáról, a betegség reboundot is ideértve. Az ozanimod hosszú távú kiterjesztett
vizsgálatában az ozanimod-kezelés végleges leállítását követően a betegek 3,3%-ánál jelentettek klinikai relapszust, amelyek egyike sem járt a betegség súlyos fellángolásával vagy a mozgáskorlátozottság súlyos fokozódásával. A betegek állapotát figyelni kell az ozanimod-kezelés leállítása után a betegségaktivitás visszatérésének észlelése érdekében, és szükség szerint megfelelő kezelést kell elkezdeni. Az ozanimod-kezelés abbahagyása után, PML fennállása esetén ajánlott a betegek állapotának monitorozása az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (PML-IRIS) kialakulásának észlelése érdekében (lásd fent a „Progresszív multifokális leukoencephalopathia” pontot). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Káliumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Daganatellenes, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroid típusú immunszuppresszív kezelések Az additív immunrendszeri hatások kockázata miatt a daganatellenes, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroiddal végzett immunszuppresszív kezeléseket nem szabad egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Védőoltások Az ozanimod-kezelés ideje alatt és utána legfeljebb 3 hónapig előfordulhat, hogy a védőoltás kevésbé hatásos. Élő, legyengített kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása a fertőzések kockázatát hordozhatja, ezért azt kerülni kell az ozanimod-kezelés alatt és a kezelés után még további 3 hónapig (lásd 4.4 pont). A monoaminoxidáz- (MAO) gátlók hatása az ozanimodra A MAO-gátlókkal való lehetséges klinikai interakciót nem vizsgálták. A MAO-B-gátlókkal való egyidejű alkalmazás azonban csökkentheti a főbb aktív metabolitok expozícióját, és így csökkent klinikai választ eredményezhet. A MAO-gátlók (pl. szelegilin, fenelzin) és az ozanimod egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A CYP2C8-induktorok hatása az ozanimodra A dinamikus egyensúlyi állapotú, naponta egyszer 600 mg-os dózisban alkalmazott rifampicin (a CYP3A és a P-gp erős és a CYP2C8 közepesen erős induktora) és egyetlen 0,92 mg-os ozanimoddózis egyidejű alkalmazása mintegy 60%-kal csökkentette a főbb aktív metabolitok expozícióját (AUC) a CYP2C8 indukciója által, ami csökkent klinikai válaszhoz vezethet. A CYP2C8-induktorok (pl. rifampicin) és az ozanimod egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az ozanimod hatása a szívfrekvenciát vagy az atrioventricularis vezetést csökkentő gyógyszerekre (pl. béta-blokkolók vagy kalciumcsatorna-blokkolók) Egészségeseknél az ozanimod 0,23 mg-os egyszeri dózisa a naponta egyszeri 80 mg dózisú, elhúzódó hatású propranolol-készítmény (dinamikus egyensúlyi állapotban) vagy naponta egyszeri 240 mg diltiazem mellett nem okozott klinikailag jelentős további szívfrekvencia vagy PR-szakasz változást az önmagában alkalmazott propranololhoz vagy diltiazemhez képest. Elővigyázatosság szükséges, ha
béta-blokkolóval vagy kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegnél kezdenek ozanimod-kezelést (lásd 4.4 pont). Bradycardiára hajlamosító egyéb gyógyszereket és bradycardiás betegeknél esetenként torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó antiarritmiás gyógyszereket alkalmazó betegeknél az ozanimod alkalmazását nem vizsgálták. A CYP2C8-gátlók hatása az ozanimodra A gemfibrozil (a CYP2C8 erős gátlója) naponta kétszer 600 mg-os dózisban, dinamikus egyensúlyi állapotban történő egyidejű alkalmazása egyetlen 0,46 mg-os ozanimod dózissal mintegy 47–69%-kal növelte a főbb aktív metabolitok expozícióját (AUC). Óvatosan kell eljárni az ozanimod és erős CYP2C8-gátlók (pl. gemfibrozil, klopidogrel) egyidejű alkalmazásakor. Az emlőrák-rezisztencia fehérje- (BCRP) gátlók hatása az ozanimodra Az ozanimod ciklosporinnal, egy erős BCRP-gátlóval való egyidejű alkalmazása nem volt hatással az ozanimod és fő aktív metabolitjainak (CC112273 és CC1084037) expozíciójára.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél A Zeposia hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ezért fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt meg kell bizonyosodni a terhességi teszt negatív eredményéről, majd megfelelő időközönként a tesztet meg kell ismételni. Tájékoztatni kell a beteget a magzatra nézve fennálló kockázatról. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az ozanimod-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után még 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Az egészségügyi szakemberek által alkalmazandó ellenőrző listában szerepelnek speciális intézkedések is. Ezeket az intézkedéseket végre kell hajtani az ozanimod nők számára történő felírása előtt és a kezelés alatt. Amennyiben tervezett gyermekvállalás miatt leállítják az ozanimod-terápiát, figyelembe kell venni, hogy a betegség ismét aktívvá válhat (lásd 4.4 pont). Terhesség Az ozanimod terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, beleértve a magzati veszteséget és rendellenességeket, konkrétan a vérerek fejlődési rendellenességeit, generalizált oedemát (anasarca), valamint a herék és csigolyák kóros helyzetét (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a szfingozin 1-foszfát az embriogenezis alatt részt vesz az érképződésben (lásd 5.3 pont). Következésképpen a Zeposia ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A Zeposia-kezelést a tervezett gyermekvállalás előtt 3 hónappal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Ha egy nő teherbe esik a kezelés alatt, a Zeposia alkalmazását abba kell hagyni. Az orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a kezelés magzatra gyakorolt káros hatásainak kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokat kell végezni. Szoptatás Az ozanimod és metabolitjai szoptatás alatt kiválasztódnak a kezelt állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Annak lehetősége miatt, hogy az ozanimod/metabolitjai a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatásokat okozhatnak, az ozanimodot kapó nők nem szoptathatnak.
Termékenység Nem állnak rendelkezésre termékenységgel kapcsolatos humán adatok. Állatkísérletekben termékenységre gyakorolt káros hatás nem volt megfigyelhető (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Zeposia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis (12,3%), a glutamát-piruvát-transzamináz - (ALAT/GPT-) szint emelkedése (5%) és a gamma-glutamiltranszferáz- (GGT) szint emelkedése (5,4%). Az ozanimod alkalmazásának megkezdése átmeneti bradycardia kialakulásához vezethet, amely általában az első hét végére megszűnik. Az egyéb súlyos mellékhatások közé tartoznak a súlyos opportunista fertőzések (ozanimoddal kezelt betegeknél PML előfordulásáról számoltak be), macula oedema (lásd 4.4 pont), magas vérnyomás és ritka esetben klinikailag jelentős májkárosodás (lásd 4.4 pont). A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások az SM klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésével voltak összefüggésben (1,1%). A kontrollos CU klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakításához vezető májenzimszint-emelkedés a betegek 0,4%-ánál fordult elő. Az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a sclerosis multiplexben, illetve a colitis ulcerosában szenvedő betegek körében. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az SM és CU klinikai vizsgálatokban ozanimoddal kezelt betegeknél megfigyelt, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból, így a spontán bejelentésekből származó valamennyi mellékhatás szervrendszeri kategóriák (SOC) és gyakoriság szerint van felsorolva az alábbiakban. Az egyes szervrendszeri és gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek. A gyakoriságot a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).
2. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Nagyon gyakori nasopharyngitis pharyngitis vírusos légúti fertőzés*****
Fertőző betegségek és ,
Gyakori húgyúti fertőzés******
parazitafertőzések
herpes zoster-fertőzés***** herpes simplex-fertőzés***** Ritka progresszív multifokális leukoencephalopathia
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek és Nagyon gyakori lymphopenia*****
tünetek
Immunrendszeri betegségek és hypersensitivitás (a bőrkiütést és az urticariát is Nem gyakori tünetek ideértve*)
Idegrendszeri betegségek és
Gyakori fejfájás
tünetek
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Szembetegségek és szemészeti
Nem gyakori macula oedema**
tünetek
Szívbetegségek és a szívvel ,
Gyakori bradycardia******
kapcsolatos tünetek
, hypertonia*†*****
Érbetegségek és tünetek Gyakori
orthostaticus hypotonia emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint***** Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint***** tünetek emelkedett bilirubinszint a vérben***** Ritka májkárosodás****
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén fellépő Gyakori perifériás oedema
reakciók
Laboratóriumi és egyéb ,
Gyakori kóros tüdőfunkciós teszt eredmény********
vizsgálatok eredményei
*A felsorolt mellékhatások közül legalább egyet súlyosként jelentették † Idesorolható a hypertonia, az esszenciális hypertonia és a vérnyomás-emelkedés (lásd 4.4 pont). **Korábban már fennálló tényezők esetében (lásd 4.4 pont) ***beleértve a csökkent tüdőfunkciós teszt eredményt, a légzésfunkciós vizsgálat kóros eredményét, a csökkent erőltetett vitálkapacitást, a csökkent szén-monoxid diffúziós kapacitást, a csökkent erőltetett kilégzési térfogatot **** A forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások ***** lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása cím alatt Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett májenzimszintek SM klinikai vizsgálatokban az ALAT/GPT-értékek a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) ötszörösére vagy ezt meghaladó szintre emelkedtek a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 1,6%-ánál, illetve az im. béta-1a interferon-készítménnyel kezelt betegek 1,3%-ánál. A szintek az ULN háromszorosára vagy ezt meghaladó szintre emelkedtek az ozanimoddal kezelt betegek 5,5%-ánál, illetve az im. béta-1a interferon-készítménnyel kezelt betegek 3,1%-ánál. Az ULN 3-szorosának szintjére való emelkedéshez eltelt medián idő 6 hónap volt. A betegek többsége (79%) folytatta az ozanimod-kezelést, és értékeik mintegy 2-4 héten belül visszatértek az ULN 3-szorosának szintje alá. Az ozanimod-kezelést leállították, ha az emelkedés igazoltan meghaladta az ULN ötszörösét. Összességében a májenzimszintek emelkedése miatt a kezelés megszakításának aránya 1,1% volt a 0,92 mg ozanimodot szedő SM-betegek körében, illetve 0,8% az im. béta-1a interferonkészítményt kapók esetében. CU klinikai vizsgálatokban az indukciós időszak során az ALAT/GPT-érték az ULN ötszörösére vagy ezt meghaladó szintre emelkedett a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 0,9%-ánál és a placebót kapó betegek 0,5%-ánál; a fenntartó időszakban az ALAT/GPT-érték emelkedése az ozanimoddal kezelt betegek 0,9%-ánál, illetve a placebocsoportban egy betegnél sem fordult elő. Az indukciós időszak során az ALAT/GPT-érték az ULN háromszorosára vagy ezt meghaladó szintre emelkedett a 0,92 mg ozanimoddal kezelt CU-betegek 2,6%-ánál és a placebót kapó betegek 0,5%-ánál, a fenntartó időszakban pedig az ALAT/GPT-érték emelkedése az ozanimoddal kezelt betegek 2,3%-ánál, illetve a placebocsoportban egy betegnél sem fordult elő. Kontrollos és nem kontrollos CU klinikai vizsgálatokban az ULN háromszorosát meghaladó ALAT/GPT-értéket mutató betegek többsége (96%) folytatta az ozanimod-kezelést, és az értékek visszatértek az ULN háromszorosát meg nem haladó szintre, ami körülbelül 2–4 hét alatt következett be. Összességében a kezelés abbahagyásának aránya a májenzimértékek emelkedése miatt a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek körében 0,4% volt, míg a placebót kapó betegek közül senkinél nem fordult elő a kontrollos CU klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fokú májkárosodásról számoltak be (lásd 4.4 pont).
Bradyarrhytmia Az ozanimod 0,23 mg-os kezdeti dózisa után az ülő, illetve hanyatt fekvő helyzetben mért szívfrekvencia a kiindulási értékhez képest legnagyobb átlagos csökkenése az 1. napon 5 óra múlva következett be (az SM klinikai vizsgálatokban 1,2 ütés/perc, a CU klinikai vizsgálatokban 0,7 ütés/perc csökkenés), a 6. órában pedig visszatért a kiindulási értékhez közelítő értékre. A dózisemelés folytatásakor nem következett be klinikailag jelentős csökkenés a szívfrekvenciában. SM klinikai vizsgálatokban bradycardiát az ozanimoddal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg az im. béta-1a interferon-készítményt kapók 0%-ánál jelentettek a kezelés megkezdésének napján (1. nap). Az 1. nap után a bradycardia incidenciája az ozanimod-csoportban 0,8%-os volt, szemben az im. béta-1a interferon-csoport 0,7%-ával (lásd 5.1 pont). A bradycardiát mutató betegek általában tünetmentesek voltak. 40 ütés/perc alatti szívfrekvencia-értékeket nem figyeltek meg. SM klinikai vizsgálatokban az ozanimoddal kezelt betegek 0,6%-ánál (5/882) számoltak be elsőfokú atrioventricularis blokkról, míg az im. béta-1a interferonnal kezelt betegek 0,2%-ánál (2/885). Az ozanimod alkalmazásakor jelentett esetek 0,2%-át az 1. napon, 0,3%-át pedig az 1. nap után jelentették. CU klinikai vizsgálatokban az indukciós időszak során a kezelés megkezdésének napján (1. nap) bradycardiát jelentettek az ozanimoddal kezelt betegek 0,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek közül senkinél sem. Az 1. nap után az ozanimoddal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be bradycardiáról. A fenntartó időszak során nem jelentettek bradycardiát. Vérnyomás-emelkedés SM klinikai vizsgálatokban az ozanimoddal kezelt betegeknél átlagosan 1-2 Hgmm-rel emelkedett a szisztolés vérnyomás, és körülbelül 1 Hgmm-rel a diasztolés nyomás az im. béta-1a interferont kapó betegekhez képest. A szisztolés vérnyomás emelkedését először körülbelül 3 hónappal a kezelés megkezdése után észlelték, és változatlan maradt a kezelés teljes időtartama alatt. Hypertoniával kapcsolatos eseményeket (hypertonia, esszenciális hypertonia és emelkedett vérnyomás) a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 4,5%-ánál, míg az im. béta-1a interferonnal kezelt betegek 2,3%-ánál jelentettek mellékhatásként. CU klinikai vizsgálatokban az indukciós időszak során a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése a kiindulási értékhez képest 1,4 Hgmm-rel volt magasabb az ozanimoddal kezelt betegek körében (3,7 Hgmm), mint placebo mellett (2,3 Hgmm), a diasztolés vérnyomás pedig 1,7 Hgmm-rel volt magasabb (2,3 Hgmm), mint placebo mellett (0,6 Hgmm). A fenntartó időszakban az ozanimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagos emelkedése 3,6 Hgmm-rel volt magasabb, mint placebo mellett (5,1 Hgmm, illetve 1,5 Hgmm), a diasztolés vérnyomás pedig 1,4 Hgmm-rel volt magasabb, mint placebo mellett (2,2 Hgmm, illetve 0,8 Hgmm). Mellékhatásként hypertoniáról számoltak be az indukciós időszakban a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 1,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek egyikénél sem. A fenntartó időszakban mindkét kezelési karon a betegek 2,2%-ánál számoltak be hypertoniáról. Hypertoniás krízisről számoltak be két betegnél, akik ozanimodot kaptak, ők a kezelés megszakítása nélkül felépültek, és egy betegnél, aki placebót kapott. A lymphocytaszám csökkenése a vérben SM klinikai vizsgálatokban a betegek 3,3%-ánál, kontrollos CU klinikai vizsgálatokban a betegek 3%- 9 ánál alakult ki 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszám, és az értékek általában visszaálltak 9 0,2 × 10 /l-nél magasabb értékekre az ozanimod-kezelés folytatása mellett. Fertőzések SM klinikai vizsgálatokban a 0,92 mg ozanimod alkalmazásakor a fertőzések összesített aránya (35%) hasonló volt, mint az im. béta-1a interferon esetében. SM klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések összesített aránya hasonló volt az ozanimod (1%) és az im. béta-1a interferon (0,8%) esetében.
CU klinikai vizsgálatokban az indukciós időszak során a fertőzések összesített aránya, illetve a súlyos fertőzések aránya az ozanimoddal kezelt betegek körében (9,9%, illetve 0,8%) és a placebót kapó betegek körében (10,7%, illetve 0,4%) hasonló volt. A fenntartó időszak során a fertőzések összesített aránya az ozanimoddal kezelt betegek körében magasabb volt (23%), mint a placebóval kezelt betegeknél (12%), a súlyos fertőzések aránya pedig hasonló volt (0,9% vs. 1,8%). Az ozanimod növelte a herpes-fertőzések, a felső légúti fertőzések és a húgyúti fertőzések kockázatát. Herpes-fertőzések SM klinikai vizsgálatokban herpes zoster-fertőzést mellékhatásként a 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 0,6%-ánál, illetve az im. béta-1a interferon-készítménnyel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek. CU klinikai vizsgálatokban az indukciós időszakban a 0,92 mg ozanimodot kapó betegek 0,4%-ánál, a placebót kapó betegek körében egy betegnél sem jelentettek herpes zoster-fertőzést. A fenntartó időszakban herpes zoster-fertőzésről a 0,92 mg ozanimodot kapó betegek 2,2%-ánál, a placebót kapó betegek 0,4%-ánál számoltak be. Egyik eset sem volt súlyos vagy disszeminált. Légzőrendszer Az ozanimod-kezelés mellett kisfokú, dózisfüggő csökkentést figyeltek meg az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogatban (FEV1) és az erőltetett vitálkapacitásban (FVC). SM klinikai vizsgálatokban a FEV1 (FVC) értékben a kiindulási értékhez képest a 0,92 mg dózissal kezelt ozanimod-csoportban megfigyelt medián változás 3 hónapos kezelés után -0,07 l, 12 hónapos kezelés után pedig -0,1 l volt (-0,05 l és - 0,065 l), míg a béta-1a interferon-csoportban kisebb változásokat figyeltek meg a kiinduláshoz képest (FEV1: -0,01 l és -0,04 l, FVC: 0,00 l és -0,02 l). Az SM klinikai vizsgálatokhoz hasonlóan a CU klinikai vizsgálatok során is megfigyelhető volt az indukciós időszakban a légzésfunkciós tesztek eredményeinek (FEV1 és FVC) kismértékű átlagos csökkenése az ozanimod-kezelés mellett a placebóhoz viszonyítva. További csökkenést nem észleltek a hosszabb távú ozanimod-kezelés során, a fenntartó időszakban, és a légzésfunkció ezen kismértékű változásai reverzibilisek voltak a placebora újrarandomizált betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Azokat a betegeket, akiknél ozanimod-túladagolás történt, monitorozni kell a bradycardia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, ami akár éjszakai megfigyelést is jelenthet. A szívfrekvenciát és vérnyomást rendszeresen meg kell mérni, továbbá EKG-vizsgálatot kell végezni (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szívfrekvencia ozanimod által kiváltott csökkenése parenteralis atropin vagy izoprenalin adagolásával visszafordítható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szfingozin 1-foszfát- (S1P) receptormodulátorok, ATC-kód: L04AE02
Hatásmechanizmus Az ozanimod egy erős szfingozin 1-foszfát- (S1P) receptor-modulátor, amely nagy affinitással kötődik a szfingozin 1-foszfát-receptorok 1-es és 5-ös típusához. Az ozanimod minimális aktivitást fejt ki vagy egyáltalán nem fejt ki aktivitást az S1P2-, S1P3- és S1P4-receptorokon. In vitro körülmények között az ozanimod és fő aktív metabolitjai hasonló aktivitást és szelektivitást mutattak az S1P1- és az S1P5receptorokra. A hatásmechanizmus, amely révén az ozanimod kifejti terápiás hatását sclerosis multiplexben és colitis ulcerosában, ismeretlen, de valószínűleg szerepet játszik benne a lymphocyta migráció csökkentése a központi idegrendszerbe (KIR) és a bélbe. A perifériás keringésben a lymphocyták számának ozanimod által kiváltott csökkenése differenciáló hatást gyakorol a leukocyta alcsoportokra, az adaptív immunválaszban részt vevő sejtek számának nagyobb mértékű csökkenésével. Az ozanimod minimális hatást gyakorol a veleszületett immunválaszban részt vevő sejtekre, amelyek hozzájárulnak az immunrendszer ellenőrző funkciójához (immunsurveillance). Az ozanimod nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben, számos keringő aktív metabolitja keletkezik, köztük a két fő metabolit (lásd 5.2 pont). Embernél a keringő teljes hatóanyagexpozíció mintegy 94%-át az ozanimod (6%), és a két fő metabolit, a CC112273 (73%) és a CC1084037 (15%) adja (lásd 5.2 pont). Farmakodinámiás hatások A lymphocytaszám csökkenése a perifériás vérben Aktív kontrollos SM és placebokontrollos CU klinikai vizsgálatokban az átlagos lymphocytaszám a kiindulási érték körülbelül 45%-ra csökkent a 3. hónapra (hozzávetőleges átlagos lymphocytaszám a 9 vérben 0,8 × 10 /l), és stabilan ezen a szinten maradt az ozanimod-kezelés ideje alatt. 0,92 mg-os dózisú ozanimod-kezelés abbahagyása után a lymphocytaszám normál tartományba történő visszaállásához szükséges medián idő körülbelül 30 nap volt, és a betegek körülbelül 80%–90%-ánál 3 hónapon belül normalizálódott az érték (lásd 4.4 és 4.8 pont). A széklet calprotectin (FCP)-szintjének csökkenése CU-ban szenvedő betegek körében az ozanimod-kezelés a széklet calprotectin (FCP, gyulladásos marker) szintjének csökkenését eredményezte az indukciós időszakban, amely ezt követően végig fennmaradt a fenntartó időszak során. Szívfrekvencia és szívritmus Az ozanimod a szívfrekvencia átmeneti csökkenését okozhatja az adagolás elkezdésekor (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ez a negatív kronotróp hatása, a hatásmechanizmusnak megfelelően, a G-protein által mediált befelé egyenirányító kálium (GIRK, G-protein-coupled inwardly rectifying potassium) csatornáknak a S1P1-receptorok ozanimod és aktív metabolitjai általi stimulálása révén történő aktiválásával áll összefüggésben, ami sejthyperpolarisatióhoz és csökkent ingerelhetőséghez vezet, és a szívfrekvenciára kifejtett maximális hatás az adagolást követő 5 órán belül alakul ki. Az S1P1-receptorok szintjén fennálló funkcionális antagonizmusa miatt a dózis fokozatos emelése, 0,23 mg-ról 0,46 mg-ra, majd 0,92 mg-ra, folyamatosan deszenzitizálja a GIRK-csatornákat, amíg el nem érik a fenntartó adagot. A dózisemelési időszakot követően az ozanimod-adagolás folytatása mellett a szívfrekvencia visszaáll a kiindulási értékre. A QT-szakasz megnyújtásának lehetősége Egy randomizált, hatóanyaggal és placebóval végzett alapos QT-vizsgálatban, amelyben egészséges személyeknél 14 napos dózisemelési rend szerinti kezelést alkalmaztak (napi 0,23 mg 4 napig, napi 0,46 mg 3 napig, napi 0,92 mg 3 napig és napi 1,84 mg 4 napig) a QTc-szakasz megnyúlása nem volt megfigyelhető, amit a 95%-os egyoldalú konfidenciaintervallum (CI) 10 ms alatti felső határa is igazolt. Az ozanimoddal és a főbb aktív metabolitokkal (CC112273 és CC1084037) kapcsolatosan, másik I. fázisú vizsgálat adatainak felhasználásával végzett koncentráció-QTc elemzés azt mutatta, hogy a modellből származó (placebóra és a kiindulási értékre korrigált) QTc 95%-os
konfidenciaintervallumának felső határa 10 ms alatti volt a naponta egyszer alkalmazott ≥ 0,92 mg-os ozanimod dózisokkal elért maximális koncentrációknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Sclerosis multiplex Az ozanimodot két III. fázisú, hasonló elrendezésű és hasonló végpontokkal rendelkező, relabálóremittáló SM-ben (RRSM) szenvedő betegekkel végzett randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak (double dummy), párhuzamos csoportos, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. Az 1-es vizsgálat (SUNBEAM) egy 1 éves klinikai vizsgálat volt, amelyben a betegek a 12 hónap elteltével is folytatták a kijelölt kezelést, amíg az utoljára bevont beteg is be nem fejezte a vizsgálatot. A 2-es vizsgálat (RADIANCE) egy 2 éves vizsgálat volt. Az ozanimod dózisa naponta egyszer per os alkalmazott 0,92 mg, illetve 0,46 mg volt. A kezdő dózis 0,23 mg volt az 1–4. napon, utána a dózist 0,46 mg-ra emelték az 5–7. napon, majd a 8. naptól kezdve a kijelölt dózissal folytatódott a kezelés. Az aktív komparátor, a béta-1a interferon intramuscularisan (im.) alkalmazott adagja hetente egyszer 30 mikrogramm volt. Mindkét vizsgálatba aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be, ami meghatározás szerint azt jelenti, hogy legalább egy relapszuson átestek a megelőző évben, vagy egy relapszuson a megelőző két évben, az előző év során igazolt legalább egy gadolíniumot halmozó (GdE) lézióval, továbbá a Kiterjesztett rokkantsági állapot skálán (Expanded Disability Status Scale, EDDS) 0 és 5,0 közötti pontszámot értek el. Neurológiai értékelést a vizsgálat kezdetén, 3 havonta és relapszus gyanúja esetén végeztek. MRvizsgálatot a vizsgálat kezdetén (1-es és 2-es vizsgálat), 6 hónap után (SUNBEAM), 1 év után (1-es és 2-es vizsgálat) és 2 év után (RADIANCE) végeztek. A SUNBEAM és a RADIANCE vizsgálat esetében egyaránt a fő hatásmutató az évesített relapszusarány (annualised relapse rate, ARR) volt a kezelési időszakra (legalább 12 hónapra) vonatkozóan a SUNBEAM esetében, illetve 24 hónapra vonatkozóan a RADIANCE esetében. A legfontosabb másodlagos eredményességi mutatók a következők voltak: 1) az új vagy növekedő T2hiperintenzív MR-léziók száma 12 és 24 hónap alatt); 2) a GdE T1-léziók száma az MR-n a
- hónapban és a 24. hónapban és 3) a mozgáskorlátozottsághoz vezető igazolt progresszióig eltelt
idő, melynek meghatározása: az EDSS 12 hétig fennmaradó, legalább 1 pontos növekedése a kiindulási értékhez képest. A mozgáskorlátozottsághoz vezető igazolt progressziót prospektív módon értékelték az 1-es és a 2-es vizsgálat összesített elemzése során. A SUNBEAM vizsgálatban összesen 1346 beteget randomizáltak a 0,92 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 447), a 0,46 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 451), illetve az im. béta-1a interferonkészítményt kapó csoportba (n = 448). A 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 94%-a, a 0,46 mg ozanimoddal kezelt betegek 94%-a és az im. béta-1a interferon készítménnyel kezelt betegek 92%-a fejezte be a vizsgálatot. A RADIANCE vizsgálatban összesen 1313 beteget randomizáltak a 0,92 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 433), a 0,46 mg ozanimodot kapó csoportba (n = 439), illetve az im. béta-1a interferon-készítményt kapó csoportba (n = 441). A 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek 90%a, a 0,46 mg ozanimoddal kezelt betegek 85%-a és az im. béta-1a interferon-készítménnyel kezelt betegek 85%-a fejezte be a vizsgálatot. A két vizsgálatba bevont betegek átlag életkora 35,5 év (tartomány: 18-55 év) volt, 67%-uk nő volt, és az SM tüneteinek megjelenésétől eltelt átlagos időtartam 6,7 év volt. A medián EDSS pontszám a vizsgálat kezdetén 2,5 volt. A betegek körülbelül egyharmadát betegségmódosító terápiával (DMT, disease-modifying therapy) kezelték, főként interferonnal vagy glatiramer-acetáttal. A vizsgálat kezdetén a megelőző évben jelentkező relapszusok átlagos száma 1,3 volt és a betegek 45%-ának volt egy vagy több, Gd-ot halmozó T1-léziója (átlagosan: 1,7). A SUNBEAM és a RADIANCE vizsgálat eredményei a 3. táblázatban vannak feltüntetve. A vizsgálatokban igazolták a 0,92 mg dózisú ozanimod hatásosságát. A vizsgálati végpontokra vonatkozóan megfigyelt dózishatás szintén a 3. táblázatban van feltüntetve. A 0,46 mg-os dózis
esetében a hatásosság igazolása kevésbé megalapozott, mivel a RADIANCE vizsgálatban ennél a dózisnál nem volt kimutatható szignifikáns hatás az elsődleges végpont tekintetében, a preferált negatív binomiális modell stratégia alkalmazásakor.
3. táblázat: RSM-ben szenvedő betegek főbb klinikai és MR-vizsgálati végpontjai az 1-es sz. –
SUNBEAM klinikai vizsgálatban és a 2-es sz. – RADIANCE klinikai vizsgálatban
Végpontok SUNBEAM RADIANCE
(≥ 1 év) (2 év)
im. béta-1a im. béta-1a
Ozanimod Ozanimod
interferon interferon
0,92 mg 0,92 mg
30 mikrogramm 30 mikrogramm
(n = 447) (n = 433)
(n = 448) (n = 441)
% % % %
Klinikai végpontok
Évesített relapszus ráta 0,181 0,350 0,172 0,276 (elsődleges végpont) 48% (p < 0,0001) 38% (p < 0,0001) Relatív csökkenés Azon betegek aránya, akiknél 78% 76% 1 66% 64% 1 nem jelentkezett relapszus** (p = 0,0002) (p = 0,0012) A 3 hónapja tartó, mozgáskorlátozottsághoz vezető, igazolt progresszió 7,6% az ozanimod és 7,8% az im. béta-1a interferon esetében (Confirmed Disability 0,95 (0,679, 1,330) 2 Progression, CDP) aránya† Kockázati arány (95%-os CI) 5,8% az ozanimod és 4,0% az im. béta-1a interferon esetében A 6 hónapja tartó CDP 1,413 (0,922; 2,165) 2# aránya† Kockázati arány (95%-os CI)
MR-vizsgálati végpontok
Az új vagy növekvő 1,465 2,836 1,835 3,183 hiperintenzív T2-léziók átlagos száma MR- 3 48% (p < 0,0001) 42% (p < 0,0001) vizsgálatonként Relatív csökkenés A gadolíniumot halmozó T1- 0,160 0,433 0,176 0,373 4 léziók átlagos száma 63% (p < 0,0001) 53% (p = 0,0006) Relatív csökkenés
- Az átlagos időtartam 13,6 hónap volt
** A végpontokra vonatkozó névleges p-értéket nem vonták be a hierarchikus tesztelésbe és nem korrigálták a multiplicitás tekintetében † A mozgáskorlátozottsághoz vezető progresszió meghatározása: az EDSS 3 vagy 6 hónappal később igazolt, 1 ponttal történő emelkedése. # Hat hónapig tartó mozgáskorlátozottsághoz vezető, igazolt progresszió (Confirmed Disability Progression, CDP) post hoc elemzésekor, amely a nyílt elrendezésű kiterjesztetett vizsgálat (3-as vizsgálat) adataira is kiterjedt, a kockázati arány (95%os CI) 1,040 (0,730, 1,482) volt. 1 Log-rang próba 2 Az 1-es sz. és a 2-es sz. klinikai vizsgálat adatainak prospektív módon tervezett összesített elemzése 3 12 hónap alatt az 1. vizsgálat, és 24 hónap alatt a 2. vizsgálat esetében 4 A 12. hónapban az 1. vizsgálat, és a 24. hónapban a 2. vizsgálat esetében A SUNBEAM és RADIANCE vizsgálatban a 0,92 mg ozanimoddal végzett kezelés következtében csökkent a normalizált agytérfogat a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása az im. béta-1a interferon-készítménnyel összehasonlítva (SUNBEAM: -0,41% a -0,61%-hoz képest, RADIANCE: -0,71% a -0,94%-hoz képest; a névleges p-érték mindkét vizsgálatban < 0,0001 volt). A vizsgálatokba DMT kezelésben még nem részesült és korábban DMT kezelésben részesült, a klinikai vagy képalkotási jellemzők alapján aktív betegségben szenvedő betegeket vontak be. Kiinduláskor eltérő betegségaktivitással (ideértve az aktív és a nagy mértékben aktív betegséget)
rendelkező betegek post hoc elemzése során kimutatták, hogy az ozanimod hatásossága a klinikai és képalkotási végpontok tekintetében megegyezett a teljes populációban tapasztalt hatásossággal. Hosszú távú adatok Azok az RRSM-ben szenvedő betegek, akik befejezték a SUNBEAM vizsgálatot, a RADIANCE vizsgálatot, a II. fázisú kiterjesztett vizsgálatot vagy az I. fázisú PK/PD vizsgálatot, beléphettek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba (3. vizsgálat - DAYBREAK) és naponta egyszer 0,92 mg ozanimodot kaptak az ozanimod hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelése céljából. A DAYBREAK vizsgálatban összesen 2494 beteget kezeltek naponta egyszer 0,92 mg ozanimoddal (736 beteget hetente egyszer, im. alkalmazott, 30 mikrogramm dózisú béta-1a interferonkészítményről állítottak át, 877 beteget naponta egyszer 0,46 mg ozanimodról állítottak át, és 881 beteg folytatta a naponta egyszer 0,92 mg ozanimod alkalmazását), a kezelés medián időtartama 68 hónap volt, és legfeljebb 81 hónapig tartott. A kezelési időszak alatt az összes alanyra vonatkozó korrigált ARR 0,098 (95%-os CI: 0,082, 0,117) volt és a betegek 69,1%-ánál nem jelentkezett relapszus. Azoknál az alanyoknál, akik a DAYBREAK vizsgálatban folytatták a 0,92 mg ozanimodkezelést, az ARR 0,090 (95%-os CI: 0,073, 0,111) volt. A vizsgálat során összesen 379 vizsgálati alanynál (15,2%) tapasztaltak 6 hónapja tartó, mozgáskorlátozottsághoz vezető, igazolt progressziót. Colitis ulcerosa Az ozanimod hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (TRUENORTH-I [indukciós időszak] és TRUENORTH-M [fenntartó időszak]) tanulmányozták közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő, 75 év alatti felnőtt betegek körében. A TRUENORTH-I vizsgálatban 2:1 arányban 0,92 mg ozanimodkezelésre vagy placebóra randomizált betegek vettek részt. A 10 hetes indukciós időszakot (TRUENORTH-I) 42 hetes, randomizált, gyógyszermegvonásos fenntartó időszak (TRUENORTH-M) követte, így a terápia összesen 52 hétig tartott. Az ozanimodot monoterápiaként alkalmazták (vagyis biológiai gyógyszerek és nem kortikoszteroid immunszuppresszáns szerek egyidejű alkalmazása nélkül) CU kezelésére. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a ≥ 65 éves CU-ban szenvedő betegek körében. A vizsgálatba közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket vontak be, amelynek meghatározása a kiinduláskor (0. hét) 6–12 közötti Mayo-pontszám volt, beleértve a ≥ 2 Mayo endoszkópos alpontszámot. TRUENORTH-I (indukciós vizsgálat) A TRUENORTH-I vizsgálatban a betegeket vagy naponta egyszer szájon át alkalmazott 0,92 mg ozanimodra (n = 429) vagy placebóra (n = 216) randomizálták, dózistitrálással kezdve (lásd 4.2 pont). A betegek az indukciós időszak előtt és annak során egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilátokat (pl. 71% meszalazin; 13% szulfaszalazin) és/vagy szájon át alkalmazott kortikoszteroidokat (33%) kaptak stabil dózisban. A betegek 30%-a nem reagált megfelelően a tumornekrózis-faktor- (TNF) blokkolókra, a terápiás válasz megszűnt, vagy nem tolerálták ezeket. Ezen korábban biológiai szerekkel kezelt betegek 63%-a legalább két vagy több biológiai hatóanyagot kapott, ideértve a TNF-blokkolókat; 36%-uk nem reagált egyetlen TNF-blokkolóra sem; 65%-uknál megszűnt a TNF-blokkolóra adott terápiás válasz; 47%-uk integrinreceptor-blokkolót (pl. vedolizumabot) kapott. A betegek 41%-a nem reagált immunmoduláló szerekre, és/vagy nem tolerálták azokat. A kiinduláskor a betegek medián Mayo-pontszáma 9 volt; a Mayo-pontszám a betegek 65%-ánál 9 vagy kevesebb, 35%-ánál 9-nél magasabb volt. Az elsődleges végpont a klinikai remisszió volt a 10. héten, a legfontosabb másodlagos végpontok a
- héten a klinikai válasz, az endoszkópos lelet javulása és a mucosa gyógyulása voltak.
Ahogy a 4. táblázat mutatja, az ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan magasabb aránya ért el klinikai remissziót, klinikai választ, az endoszkópos lelet javulását és a mucosa gyógyulását a placebóval összehasonlítva a 10. hétre.
4. táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a TRUENORTH-I vizsgálat
indukciós időszakában (a 10. héten)
0,92 mg ozanimod Placebo Kezelésbeli
a
(N = 429) (N = 216) különbség %
n % n % (95%-os CI)
b 12%
Klinikai remisszió 79 18% 13 6% f
(7,5; 17,2) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 66/299 22% 10/151 7% nélkül Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 13/130 10% 3/65 5%
c 22%
Klinikai válasz 205 48% 56 26% f
(14,4; 29,3) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 157/299 53% 44/151 29% nélkül Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 48/130 37% 12/65 19%
d 16%
Endoszkópos lelet javulása 117 27% 25 12% f
(9,7; 21,7) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 97/299 32% 18/151 12% nélkül Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 20/130 15% 7/65 11%
e 9%
A mucosa gyógyulása 54 13% 8 4% g
(4,9; 12,9) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 47/299 16% 6/151 4% nélkül Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 7/130 5% 2/65 3% CI = konfidenciaintervallum; TNF = tumornekrózis-faktor. a Kezelésbeli különbség (stratifikációs tényezők – korábbi TNF-blokkoló-expozíció és kortikoszteroid alkalmazása a kiinduláskor – szerint korrigálva). b A klinikai remisszió meghatározása: RBS [rectalis vérzést jelző alpontszám] = 0, SFS [székelési gyakoriságot jelző alpontszám] ≤ 1 (és ≥ 1 pontos csökkenés a kiindulási SFS-hez képest), endoszkópos alpontszám ≤ 1 törékenység nélkül. c A klinikai válasz meghatározása: a 9 pontos Mayo-pontszám csökkenése ≥ 2 ponttal és ≥ 35%-kal a kiinduláshoz képest, a kiindulási RBS pontszám csökkenése ≥ 1 ponttal, vagy ≤ 1 pontos abszolút RBS. d Az endoszkópos lelet javulása meghatározása: ≤ 1 Mayo endoszkópos alpontszám törékenység nélkül. e A mucosa gyógyulása: ≤ 1 Mayo endoszkópos pontszám törékenység nélkül és szövettani remisszió (Geboes-pontszám: < 2,0, ami azt jelzi, hogy: nincsenek neutrophil leukocyták a hámszövet cryptáiban vagy a lamina propriában, nem emelkedett az eosinophil granulocyták száma, és nincsenek megsemmisült crypták, erosiók, fekélyek vagy sarjszövet). f p < 0,0001. g p < 0,001. A rectalis vérzést (RBS) és a székelés gyakoriságát jelző alpontszámok (SFS) A rectalis vérzést (rectal bleeding, RB) és a székelés gyakoriságát (stool frequency, SF) jelző alpontszámok (subscores, S) csökkenését már korán, a 2. héten (vagyis az előírt 7 napos dózistitrálás befejezését követően 1 héttel) megfigyelték az ozanimoddal kezelt betegek körében. A betegek névlegesen szignifikánsan nagyobb aránya ért el tüneti remissziót – amikor az RBS = 0 és az SFS ≤1 volt, és a kiindulási értékhez képest ≥1 csökkenést mutatott – 0,92 mg ozanimod-kezelés mellett a placebóhoz képest az indukciós időszak 5. hetére (27%, illetve 15%), valamint 10. hetére (37,5%, illetve 18,5%). Azok a betegek, akiknél a kiinduláshoz képest az SFS és/vagy az RBS legalább 1 ponttal csökkent, de nem értek el klinikai választ vagy klinikai remissziót a TRUENORTH-I. vizsgálat 10. hetére, a tüneti remisszió nagyobb, 21%-os (26/126) arányát mutatták további 5 hetes ozanimod-kezelést követően. A tüneti remisszió aránya ezeknél a betegeknél tovább nőtt újabb 46 hetes kezelés során, 50%-ra (41/82). TRUENORTH-M (fenntartó vizsgálat) Azok a betegek voltak alkalmasak a fenntartó vizsgálatban (TRUENORTH-M) végzett kezelésre történő randomizálásra, akik 0,92 mg-os dózisban kaptak ozanimod-kezelést és klinikai választ mutattak az indukciós időszak 10. hetében. A betegek vagy a TRUENORTH-I vizsgálatból érkezhettek, vagy egy olyan csoportból, amely nyílt elrendezésben kapott 0,92 mg-os dózisban
ozanimodot. A betegeket kettős vak módon (újra)randomizálták (1:1 arányban) vagy 0,92 mg ozanimoddal (n = 230), vagy placebóval (n = 227) végzett 42 hetes kezelésre. A vizsgálat teljes időtartama 52 hét volt, beleértve az indukciós és a fenntartó időszakot egyaránt. A hatásossági értékeléseket az 52. héten végezték. Az egyidejűleg alkalmazott aminoszalicilátok dózisának stabilnak kellett maradnia az 52 héten keresztül. Az egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegek esetén annak dózisát a fenntartó időszakba lépéskor fokozatosan csökkentették. A vizsgálatba lépéskor a betegek 35%-a volt klinikai remisszióban, 29%-uk kapott kortikoszteroid-kezelést, és a betegek 31%-át kezelték korábban TNF-blokkolóval. Ahogy az 5. táblázat mutatja, az elsődleges végpont az 52. héten klinikai remisszióban lévő betegek aránya volt. A legfontosabb másodlagos végpontok az 52. héten klinikai választ mutató betegek aránya, az endoszkópos lelet javulása, a 10. héten klinikai remissziót elért betegeknél a remisszió fennmaradása az 52. héten, kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió, a mucosa gyógyulása és tartós klinikai remisszió.
5. táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a TRUENORTH-M vizsgálat
fenntartó időszakában (az 52. héten)
0,92 mg ozanimod Placebo Kezelésbeli
a
(n = 230) (n = 227) különbség %
(95%-os CI)
n % n %
b 19%
Klinikai remisszió 85 37% 42 19% i
(10,8; 26,4) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 63/154 41% 35/158 22% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 22/76 29% 7/69 10%
c 19%
Klinikai válasz 138 60% 93 41% i
(10,4; 28,0) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 96/154 62% 76/158 48% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 42/76 55% 17/69 25%
d 19%
Endoszkópos lelet javulása 105 46% 60 26% j
(11,0; 27,7) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 77/154 50% 48/158 30% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 28/76 37% 12/69 17%
A klinikai remisszió fennmaradása az
24%
52. héten azon betegek alcsoportjában, 41/79 52% 22/75 29% k
e (9,1; 38,6)
akik remisszióban voltak a 10. hétre
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 37/64 58% 19/58 33% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 4/15 27% 3/17 18%
Kortikoszteroid-mentes klinikai 15%
f 73 32% 38 17%
j
remisszió (7,8; 22,6)
Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 55/154 36% 31/158 20% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 18/76 24% 7/69 10%
g 16%
A mucosa gyógyulása 68 30% 32 14% j
(8,2; 22,9) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 51/154 33% 28/158 18% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 17/76 22% 4/69 6%
h 8%
Tartós klinikai remisszió 41 18% 22 10% l
(2,8; 13,6) Korábbi TNF-blokkoló-expozíció nélkül 37/154 24% 19/158 12% Korábbi TNF-blokkoló-expozíció 4/76 5% 3/69 4% CI = konfidenciaintervallum; TNF = tumornekrózis-faktor. a Kezelésbeli különbség (stratifikációs tényezők – klinikai remisszió és kortikoszteroid egyidejűleg történő alkalmazása a
- héten – szerint korrigálva).
b A klinikai remisszió meghatározása: RBS = 0 pont, SFS ≤ 1 pont (és ≥ 1 pontos csökkenés a kiindulási SFS-hez képest), endoszkópos alpontszám ≤ 1 törékenység nélkül. c A klinikai válasz meghatározása: a 9 pontos Mayo-pontszám csökkenése ≥ 2 ponttal és ≥ 35%-kal a kiinduláshoz képest, a kiindulási RBS pontszám csökkenése ≥ 1 ponttal, vagy ≤ 1 pontos abszolút RBS. d Az endoszkópos lelet javulása meghatározása: ≤ 1 endoszkópos alpontszám törékenység nélkül. e A remisszió fennmaradásának meghatározása: klinikai remisszió az 52. héten azon betegek alcsoportjában, akik a 10. héten klinikai remisszióban voltak. f A kortikoszteroid-mentes remisszió meghatározása: klinikai remisszió az 52. héten, míg a beteg ≥ 12 hete nem kapott kortikoszteroidot. g A mucosa gyógyulásának meghatározása: ≤ 1 Mayo endoszkópos pontszám törékenység nélkül és szövettani remisszió (Geboes-pontszám: < 2,0, ami azt jelzi, hogy nincsenek neutrophil leukocyták a hámszövet cryptáiban vagy a lamina propriában, nem emelkedett az eosinophil granulocyták száma, és nincsenek megsemmisült crypták, erosiók, fekélyek vagy sarjszövet). h A tartós klinikai remisszió meghatározása: klinikai remisszió a 10. héten és az 52. héten az összes olyan betegnél, aki belépett a fenntartó időszakba. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Szteroid-mentes mucosa-gyógyulás és szteroid-mentes (kétkomponensű) tüneti remisszió Az 52. hétre a placebóra újrarandomizált betegekhez képest a folyamatosan 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el kortikoszteroidmentes (legalább 12 hetes) tüneti remissziót (42,2% ozanimod, illetve 30,4% placebo) és kortikoszteroid-mentes (legalább 12 hetes) endoszkópos javulást (40,0% ozanimod, illetve 23,3% placebo). Szövettani remisszió a 10. és az 52. héten A szövettani remissziót (meghatározása: a Geboes-index < 2,0 pont) a TRUENORTH-I vizsgálat
- hetében és a TRUENORTH-M vizsgálat 52. hetében értékelték. A 10. héten a 0,92 mg
ozanimoddal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya (18%) ért el szövettani remissziót a placebóval kezelt betegekkel (7%) összehasonlítva. Az 52. héten e hatás fennmaradását a betegek szignifikánsan nagyobb arányánál figyelték meg a szövettani remissziót mutató, 0,92 mg ozanimoddal kezelt betegek körében (34%), a placebóval kezelt betegekkel (16%) összehasonlítva. Hosszú távú adatok Azok a betegek, akik vagy nem értek el klinikai választ az indukciós időszak végén, vagy akiknél a terápiás válasz megszűnt a fenntartó időszakban, vagy pedig akik befejezték a TRUENORTH vizsgálatot, alkalmasak voltak arra, hogy belépjenek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (OLE), és napi 1 mg-os dózisú ozanimod-kezelést kaptak az ozanimod hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának értékelése céljából. Összesen 878 beteget vontak be a kiterjesztett vizsgálatba, közülük 877-en kaptak kezelést, és 284-en (32,3%) kapták a kezelést az OLE vizsgálat legvégéig (238. hét). A kezelés medián időtartama 35 hónap volt, és legfeljebb 89 hónapig tartott. Azoknál a betegeknél, akik az OLE vizsgálatba való belépéskor klinikai válaszadók voltak, a
- héten megfigyelt klinikai eredmények általában fennmaradtak a 238. hétig. Azok közül a betegek
közül, akik a teljes vizsgálatot teljesítették, 73% ért el klinikai remissziót a 46. héten, és közülük 67%nál az eredmények fennmaradtak a 238. héten is. A vizsgálatot teljesítő betegek 96%-a klinikai válaszadó volt a 46. héten, és közülük 93%-nál az eredmények fennmaradtak a 238. héten is. A szövettani remisszió és a mucosa gyógyulása fokozatos növekedést mutatott: rendre 41% és 34% volt a 46. héten, míg rendre 66% és 57% a 238. héten. Nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat ebben a kiterjesztett vizsgálatban a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ozanimod vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően SM-ben és CU-ban (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ozanimod nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben, számos keringő aktív metabolitot hozva létre, közöttük a két fő aktív metabolitot, a CC112273-at és CC1084037-et, amelyek
az anyavegyülethez hasonló aktivitással, valamint az S1P1- és S1P5-receptorokkal szembeni hasonló szelektivitással rendelkeznek. Az ozanimod, a CC112273 és a CC1084037 maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) arányosan növekedett az ozanimod 0,46 mg – 0,92 mg dózistartományában (az ajánlott dózis 0,5-1-szeresében). Többszöri dózisokat követően a keringő teljes hatóanyag-expozíció mintegy 94%-át az ozanimod (6%), a CC112273 (73%) és a CC1084037 (15%) teszi ki. Az RRSM-ben naponta egyszer per os alkalmazott 0,92 mg-os dózis mellett a Cmax mértani átlaga [variációs koefficiens (CV%)] dinamikus egyensúlyi állapotban 231,6 pg/ml (37,2%) és az AUC0-24h mértani átlaga 4223 pg × h/ml (37,7%) volt az ozanimod esetében, illetve 6378 pg/ml (48,4%) és 132 861 pg × h/ml (45,6%) a CC112273 esetében. A CC1084037 esetében a Cmax- és az AUC0-24h -értéke a CC112273 esetében megfigyelt értéknek körülbelül 20%-a volt. A CC112273 vegyületet befolyásoló tényezők a CC1084037 esetében is érvényesülnek, mivel két egymásba átalakuló metabolitról van szó. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy nem volt jelentős különbség ezekben a farmakokinetikai paraméterekben a relabáló SM-ben vagy CU-ban szenvedő betegek esetén. Felszívódás Az ozanimod tmax értéke hozzávetőlegesen 6–8 óra. A CC112273 tmax értéke körülbelül 10 óra. A magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés nem befolyásolta az ozanimod-expozíciót (a Cmax és az AUC értékét). Ezért az ozanimod étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás Az ozanimod átlagos (CV%) látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) 5590 l (27%) volt, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utalt. Az ozanimod körülbelül 98,2%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A CC112273 körülbelül 99,8%-ban, a CC1084037 pedig mintegy 99,3%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az ozanimod széleskörűen, több biotranszformációs útvonalon is metabolizálódik, ideértve az aldehiddehidrogenázt és alkohol-dehidrogenázt (ALDH/ADH), a P450 citokróm (CYP) 3A4 és 1A1 izoformáit és a bélmikroflórát. Egyetlen enzimrendszer sem játszik domináns szerepet az ozanimod metabolizmusában. Ismételt adagolást követően a két fő aktív metabolit AUC-értéke az ozanimod AUC-értékét meghaladta, a CC112273 esetében 13-szorosa, illetve a CC1084037 esetében 2,5-szerese volt. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a MAO-B felelős a CC112273 kialakulásáért (egy köztes minor aktív metaboliton, az RP101075-ön keresztül), a CC112273 metabolizmusában pedig a CYP2C8 és oxido-reduktázok játszanak szerepet. A CC1084037 közvetlenül a CC112273-ból alakul ki, és reverzibilisen CC112273-má metabolizálódik. A két aktív metabolit közötti kölcsönös átalakulást karbonil-reduktázok, az 1C1/1C2 aldo-keto-reduktáz (AKR) és/vagy a 3β- és 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (HSD) mediálják. Elimináció Az ozanimod átlagos (CV%) látszólagos oralis clearance-e körülbelül 192 /h (37%) volt. Az ozanimod átlagos (CV%) plazma felezési ideje (t1/2) körülbelül 21 óra (15%) volt. Az ozanimod 7 napon belül érte el a dinamikus egyensúlyi állapotát, a becsült akkumulációs arány pedig – 0,92 mg naponta egyszer történő ismételt per os adagolását követően – körülbelül 2 volt. A CC112273 modellalapú (CV%) effektív felezési ideje (t1/2) körülbelül 11 nap (104%) volt RSM-es betegeknél, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt átlagos (CV%) idő körülbelül 45 nap (45%), az akkumulációs arány pedig körülbelül 16 (101%) volt, ami arra utal, hogy a CC112273 túlsúlyban van az ozanimodhoz képest. A CC112273 és közvetlen, interkonvertáló metabolitja, a CC1084037 plazmaszintjei párhuzamosan csökkentek a terminális fázisban, hasonló t1/2 értékeket eredményezve mindkét metabolit esetében. A CC1084037 esetében a dinamikus egyensúlyi állapot elérése és az akkumulációs arány várhatóan a CC112273 metabolitéhoz hasonló.
14 A C-izotóppal jelzett ozanimod 0,92 mg-os dózisának egyszeri, szájon át történő adását követően a vizeletben mért radioaktivitás körülbelül 26%, a székletben pedig mintegy 37% volt, ami elsődlegesen inaktív metabolitokból származott. Az ozanimod, a CC112273 és a CC1084037 koncentrációja a vizeletben elhanyagolható volt, ami arra utalt, hogy a renalis clearance kevéssé fontos kiürülési útvonal az ozanimod, a CC112273 és a CC1084037 esetében. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás Egy vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett speciális klinikai vizsgálatban az ozanimod egyszeri, szájon át alkalmazott 0,23 mg-os dózisát követően az expozíció (AUCutolsó) körülbelül 27%kal magasabb volt az ozanimod, és 23%-kal alacsonyabb a CC112273 esetében a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (n = 8) a normál vesefunkciójú (n = 8) betegekhez viszonyítva. A vizsgálat alapján a vesekárosodásnak nem volt klinikailag jelentős hatása az ozanimod vagy a CC112273 farmakokinetikájára. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás Krónikus májbetegségben szenvedő alanyok bevonásával végzett, egyszeri és többszöri adagolású vizsgálatokban az enyhe vagy közepesen súlyos krónikus májkárosodás (Child-Pugh A vagy B stádium) nem befolyásolta jelentősen az ozanimod vagy a fő metabolit (CC112273) farmakokinetikáját az adagolás 1., 5. vagy 8. napján. A második vizsgálatban a dóziseszkalációt követően egészséges kontrollalanyokkal összehasonlítva 0,92 mg ozanimod alkalmazása a CC112273 és a CC1084037 átlagos, nem kötött AUC0-last értékének (az adagolás utáni legfeljebb 64 napig mérve) 99,64–129,74% közötti emelkedését eredményezte enyhe vagy közepesen súlyos, krónikus májkárosodásban szenvedő alanyoknál. Enyhe vagy közepesen súlyos (Child Pugh A vagy B stádiumú), krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a 7 napos dóziseszkalációs kezelési rend végigvitele, ezt követően pedig minden másnap egyszer 0,92 mg-os dózis alkalmazása (lásd 4.2 pont). Az ozanimod farmakokinetikáját nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A gyógyszer alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) (lásd 4.3 pont). Idősek Populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a CC112273 dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója (AUC) a 65 évesnél idősebb betegeknél körülbelül 3–4%-kal magasabb volt, mint a 45– 65 év közötti betegeknél, és 27%-kal magasabb volt, mint a 45 évesnél fiatalabb felnőtt betegek körében. A farmakokinetika nem különbözik jelentősen az időseknél. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél (18 évesnél fiatalabbaknál) nem állnak rendelkezésre adatok az ozanimod alkalmazásáról.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egerekkel (legfeljebb 4 héten át), patkányokkal (legfeljebb 26 héten át) és majmokkal (legfeljebb 39 héten át) végzett ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatokban az ozanimod kifejezett befolyást gyakorolt a lymphoid rendszerre (lymphopenia, lymphoid atrophia és csökkent antitestválasz), valamint növelte a tüdők tömegét és a mononuclearis alveolaris infiltrátumok előfordulási gyakoriságát, ami összhangban van a S1P1-receptorokon kifejtett elsődleges hatásával (lásd 5.1 pont). A krónikus toxicitási vizsgálatokban a megfigyelhető mellékhatások nélküli szintek esetében az expozíció alacsonyabb volt, mint a betegeknél az ozanimod 0,92 mg-os maximális dózisa mellett várható szisztémás expozíció, az emberi szervezetben nagyobb mennyiségben keletkező, fő aktív és perzisztáló humán metabolitok (CC112273 és CC1084037) (lásd 5.2 pont), sőt, a teljes humán hatóanyag (az ozanimod az említett metabolitokkal együtt) tekintetében is.
Genotoxicitás és karcinogenitás Az ozanimod és fő aktív humán metabolitjai nem mutattak in vitro vagy in vivo genotoxicitást. Az ozanimod karcinogenitását Tg.rasH2 egerekkel végzett 6 hónapos bioassay-ben és patkányoknál végzett kétéves bioassay-ben értékelték. A patkányoknál végzett kétéves bioassay-ben egyik ozanimod-dózis esetében sem alakult ki kezeléssel összefüggő daganat. A legnagyobb vizsgált dózis mellett azonban a metabolit expozíciója az ozanimod 0,92 mg-os maximális klinikai dózisa mellett tapasztalt humán expozíció 62%-a volt a CC112273 esetében, és 18%-a a CC1084037 esetében. A Tg.rasH2 egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálatban a hemangiosarcomák előfordulásának statisztikailag szignifikáns és dózisfüggő növekedését tapasztalták. A kis dózis (napi 8 mg/ttkg) adásakor a hemangiosarcoma incidenciája statisztikailag szignifikáns mértékben emelkedett a hímek körében, a közepes és nagy dózisszintek (napi 25 mg/ttkg és napi 80 mg/ttkg) mellett pedig a hímek és nőstények körében egyaránt, a párhuzamosan vizsgált kontrollokhoz képest. A patkányokkal és az emberekkel szemben egereknél az S1P1-receptoragonizmus a placenta eredetű növekedési faktor 2 (PLGF2) hosszú távú termelését eredményezi, ami ennek következtében a vascularis endothelialis sejtek ismétlődő mitózisához vezet, és feltehetően ez okozza az S1P1-agonisták mellett tapasztalt fajspecifikus haemangiosarcoma-kialakulást. Ezért egereknél az S1P1-receptor serkentésével összefüggő haemangiosarcoma előfordulása fajspecifikus lehet, és nem prediktív a humán kockázat tekintetében. A Tg.rasH2 egerekkel végzett vizsgálatban nem alakultak ki egyik dózis mellett sem egyéb, a kezeléssel összefüggő daganatok. A legkisebb vizsgált dózis esetén Tg.rasH2 egereknél a két aránytalan fő aktív humán metabolit-expozíció az ozanimod 0,92 mg-os maximális klinikai dózisánál tapasztalt humán expozíció 2,95-szorosa volt a CC112273, és 1,4-szerese a CC1084037 esetében. Reproduktív toxicitás Az ozanimod a 0,92 mg-os maximális humán dózis mellett az összes hatóanyag (az ozanimod a CC112273 és a CC1084037 metabolittal együtt) tekintetében létrejövő szisztémás expozíció körülbelül 150-szereséig nem gyakorolt hatást a hímek és a nőstények termékenységére. Az anyaállat ozanimod-kezelése az embryofoetalis fejlődést károsan befolyásolta, az összes hatóanyag tekintetében létrejövő szisztémás expozíciók összehasonlítása alapján a biztonsági tartomány alacsony (patkány) vagy nulla (nyúl), és embryoletalitást, valamint teratogén hatást eredményezett (patkánynál generalizált oedema/anasarca és a herék kóros helyzete, illetve nyulaknál a caudalis csigolya kóros helyzete és nagyerek fejlődési rendellenességei). A patkányoknál és nyulaknál észlelt vascularis rendellenességek összhangban vannak a S1P1-receptoron kifejtett várt farmakológiai hatással. Az ozanimod alkalmazása a 0,92 mg-os maximális humán dózis esetén az összes hatóanyag szisztémás expozíciójának 5,6-szereséig nem befolyásolta a pre- és posztnatális fejlődést. Az ozanimod és metabolitjai jelen voltak a patkány tejében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát
Kapszulahéj Zeposia 0,23 mg és Zeposia 0,46 mg zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Zeposia 0,92 mg zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Tinta sellak (E904) fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) tömény ammónia-oldat (E527) kálium-hidroxid (E525)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poli(vinil-klorid) (PVC)/ poli(kloro-trifluoro-etilén) (PCTFE) / alumíniumfólia buborékcsomagolás. Kezelési kezdőcsomag: Zeposia 0,23 mg kemény kapszula és Zeposia 0,46 mg kemény kapszula A csomag 7 darab kemény kapszulát (4 db 0,23 mg-os hatáserősségű és 3 db 0,46 mg-os hatáserősségű) tartalmaz. Fenntartó csomag: Zeposia 0,92 mg kemény kapszula A csomag 28 vagy 98 darab kemény kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Kezelési kezdőcsomag - Zeposia 0,23 mg kemény kapszula és Zeposia 0,46 mg kemény kapszula EU/1/20/1442/001 (7 darab kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés) Fenntartó csomag - Zeposia 0,92 mg kemény kapszula EU/1/20/1442/002 (28 darab kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés) EU/1/20/1442/003 (98 darab kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. március 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.