Zerbaxa 1 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zerbaxa 1 g/0,5 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 g ceftolozánnak megfelelő ceftolozán-szulfátot és 0,5 g tazobaktámnak megfelelő

tazobaktám-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A 10 ml oldószerrel végzett feloldás után az injekciós üvegben lévő oldat teljes mennyisége 11,4 ml, mely 88 mg/ml ceftolozánt és 44 mg/ml tazobaktámot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag

10 mmol (230 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A 10 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval feloldott port tartalmazó injekciós üveg 11,5 mmol (265 mg) nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).

Fehér-sárgásszínű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zerbaxa a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél (lásd

4.2 és 5.1 pont):

-	Szövődményes intraabdominalis fertőzések (lásd 4.4 pont);
-	Akut pyelonephritis;
-	Szövődményes húgyúti fertőzések (lásd 4.4 pont).

A Zerbaxa a következő fertőzések kezelésére is javallott (18 éves vagy idősebb) felnőtteknél (lásd

5.1 pont):

• Nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia (HAP, hospital-acquired pneumonia),

beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (VAP, ventilator-associated pneumonia) is.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos

irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az > 50 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező felnőtt betegeknél ajánlott intravénás adagolási rendet, a fertőzés típusa szerint, az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat: A Zerbaxa intravénás adagja a fertőzés típusa szerint > 50 ml/perc

kreatinin-clearance értékkel* rendelkező (18 éves vagy idősebb) felnőtt betegeknél

A fertőzés típusa Adag Adagolási Az infúzió A kezelés

gyakoriság beadási időtartama

időtartama

Szövődményes intraabdominalis 1 g ceftolozán / 8 óránként 1 óra 4-14 nap fertőzés** 0,5 g tazobaktám

Szövődményes húgyúti fertőzés 1 g ceftolozán / 8 óránként 1 óra 7 nap Akut pyelonephritis 0,5 g tazobaktám

Nosocomialis, más néven kórházi 2 g ceftolozán / 8 óránként 1 óra 8-14 nap eredetű pneumonia, beleértve a 1 g tazobaktám gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát*** is.

*A Cockcroft–Gault-képlettel becsült kreatinin-clearance érték.

**Amennyiben anaerob kórokozók feltételezhetőek, metronidazollal kombinációban alkalmazandó.

***Gram-pozitív patogének elleni antibakteriális szerrel kombinációban alkalmazandó, amennyiben

ismert vagy feltételezhető, hogy ezek szerepet játszanak a fertőzéses folyamatban.

2 Az > 50 ml/perc/1,73 m becsült glomerulusfiltrációs rátával (eGFR-értékkel) rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ajánlott intravénás adagolási rendet, a fertőzés típusa szerint, a

1. táblázat mutatja be.

2

2. táblázat: A Zerbaxa intravénás adagja a fertőzés típusa szerint > 50 ml/perc/1,73 m

eGFR-értékkel** rendelkező gyermekeknél és serdülőknél (születéstől* < 18 éves korig)

A fertőzés típusa Adag Adagolási Az infúzió A kezelés

gyakoriság beadási időtartama

időtartama

Szövődményes 20 mg/ttkg 8 óránként 1 óra 5-14 nap*****

intraabdominalis fertőzés*** ceftolozán /

10 mg/ttkg

tazobaktám – 1 g

ceftolozán / 0,5 g

tazobaktám

maximális

adagig****

Szövődményes húgyúti 20 mg/ttkg 8 óránként 1 óra 7-14 nap*****

fertőzés ceftolozán / Akut pyelonephritis 10 mg/ttkg

tazobaktám – 1 g

ceftolozán / 0,5 g

tazobaktám

maximális

adagig****

*> 32 hetes gesztációs kor és a születést követően eltelt ≥ 7 nap.

**A Bedside Schwartz-képlettel becsült eGFR-érték.

***Amennyiben anaerob kórokozók feltételezhetőek, metronidazollal kombinációban alkalmazandó.

****Az > 50 kg testtömegű gyermekeknél legfeljebb 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktám lehet a

maximális adag.

*****A feltüntetett kezelési időtartam magában foglalhatja az intravénás Zerbaxa-terápiát követő

megfelelő orális kezelést.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek) Önmagában az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc) nincs

szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, valamint végstádiumú

vesebetegségben szenvedő hemodializált felnőtt betegeknél dózismódosítás szükséges a 3. táblázatban felsoroltak szerint (lásd 5.1 és 6.6 pont).

3. táblázat: A Zerbaxa ajánlott intravénás adagolási rendje ≤ 50 ml/perc kreatinin-clearance

értékkel* rendelkező (18 éves vagy idősebb) felnőtt betegeknél

Becsült	Szövődményes intraabdominalis	Nosocomialis, más néven kórházi
kreatinin-clearance	fertőzések, szövődményes húgyúti	eredetű pneumonia, beleértve a
(ml/perc)*	fertőzések és akut	gépi lélegeztetéshez társult

pyelonephritis** pneumoniát** is

500 mg ceftolozán / 250 mg 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktám 30-50 tazobaktám intravénásan 8 óránként intravénásan 8 óránként

250 mg ceftolozán / 125 mg 500 mg ceftolozán / 250 mg 15-29

tazobaktám intravénásan 8 óránként	tazobaktám intravénásan 8 óránként
Egyszeri 500 mg ceftolozán /	Egyszeri 1,5 g ceftolozán / 0,75 g
250 mg tazobaktám telítő dózis,	tazobaktám telítő dózis, majd 8 óra
majd 8 óra elteltével 100 mg	elteltével 300 mg ceftolozán /
ceftolozán / 50 mg tazobaktám	150 mg tazobaktám fenntartó dózis,

Végstádiumú fenntartó dózis, amelyet a kezelési amelyet a kezelési időszak vesebetegségben időszak fennmaradó részében fennmaradó részében 8 óránként kell

szenvedő,

8 óránként kell ismételni (azokon a ismételni (azokon a napokon, hemodializált betegek

napokon, amelyeken hemodialízis	amelyeken hemodialízis történik, a
történik, a hemodialízis befejezése	hemodialízis befejezése után a
után a lehető legkorábbi időpontban	lehető legkorábbi időpontban kell
kell beadni az adagot)	beadni az adagot)

*A Cockcroft–Gault-képlettel becsült kreatinin-clearance érték. **A Zerbaxa valamennyi adagját intravénásan, 1 óra alatt kell beadni, és az ajánlott adagok valamennyi javallatra vonatkoznak. A kezelés időtartamát az 1. táblázat ajánlásai szerint kell meghatározni.

Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ az adagolási rendre vonatkozó ajánláshoz a

2 közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR ≤ 50 ml/perc/1,73 m) vagy a végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ceftolozán/tazobaktám biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia (HAP, hospital-acquired pneumonia – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (VAP, ventilator-associated pneumonia) is – kezelésére vonatkozóan.

Az alkalmazás módja

A Zerbaxát intravénás infúzió formájában 1 óra alatt kell beadni valamennyi dózis esetén.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• Bármely cefalosporin típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység;
• Súlyos túlérzékenység (pl.: anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más típusú

béta-laktám antibakteriális szerrel (pl.: penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók

Súlyos, és alkalmanként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciók előfordulhatnak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Amennyiben súlyos allergiás reakció lép fel a ceftolozán/tazobaktám kombinációval végzett kezelés alatt, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Azok a betegek, akiknek az anamnézisében cefalosporinokkal, penicillinekkel vagy egyéb béta-laktám típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység szerepel, a ceftolozán/tazobaktám kombinációra is túlérzékenyek lehetnek.

A ceftolozán/tazobaktám kombináció ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében ceftolozánnal, tazobaktámmal,vagy cefalosporinokkal szembeni túlérzékenység szerepel (lásd 4.3 pont).

A ceftolozán/tazobaktám ellenjavallt olyan betegeknél is, akiknél súlyos túlérzékenység (pl.: anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) lépett fel bármely más típusú béta-laktám antibakteriális szerrel (pl.: penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szemben (lásd 4.3 pont).

A ceftolozán/tazobaktám kombináció óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bármilyen egyéb típusú túlérzékenységi reakció szerepel penicillinekkel vagy egyéb béta-laktám antibakteriális szerrel szemben.

A vesefunkcióra gyakorolt hatás

A ceftolozán/tazobaktám kombinációt kapó felnőtt betegeknél a vesefunkció romlását figyelték meg.

Károsodott vesefunkció

A ceftolozán/tazobaktám dózisát a vesefunkció függvényében kell módosítani (lásd 4.2 pont,

1. táblázat).

A szövődményes intraabdominalis fertőzések és a szövődményes húgyúti fertőzések – beleértve az

akut pyelonephritist is – klinikai vizsgálataiban a ceftolozán/tazobaktám hatásossága a vizsgálat elkezdésekor mérsékelten súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél alacsonyabb volt, mint a normális vagy enyhén károsodott vesefunkciójúaknál.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés elkezdésekor vesekárosodásban szenvednek, a változások észlelése érdekében a kezelés alatt gyakran kell monitorozni a vesefunkciót, és szükség esetén módosítani kell a ceftolozán/tazobaktám dózisát.

A klinikai adatok korlátai

A legyengült immunrendszerű betegeket, a súlyos neutropeniában szenvedő betegeket, valamint a

végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból.

Szövődményes intraabdominalis fertőzések

Egy, szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban

a leggyakoribb diagnózis a perforált appendix vagy a periappendicularis abscessus volt (970 betegből 420-nál [a betegek 43,3%-a]), akik közül 420-ból 137-nek (32,6%) volt a vizsgálat kezdetén diffúz peritonitise. A vizsgálatban résztvevő összes beteg hozzávetőleg 82%-ának volt < 10 az APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) pontszáma, és a betegek 2,3%-ánál fordult elő

bacteriaemia kiinduláskor. A klinikailag értékelhető betegeknél a klinikai gyógyulási arány a

ceftolozán/tazobaktám esetében 95,9% volt 293, 65 évesnél fiatalabb betegnél, és 87,8% volt 82,

65 éves vagy idősebb betegnél.

Szövődményes húgyúti fertőzések

A szövődményes alsó húgyúti fertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozóan korlátozott

mennyiségű klinikai hatásossági adat áll rendelkezésre. Egy randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban

a mikrobiológiailag értékelhető betegek 18,2%-a (693 betegből 126) szenvedett szövődményes alsó

húgyúti fertőzésben, beleértve a 126-ból 60 beteget, akiket ceftolozán/tazobaktám kombinációval kezeltek. Közülük a vizsgálat kezdetén egy betegnek volt bacteriaemiája.

Clostridioides difficile-asszociált hasmenés

A ceftolozán/tazobaktám kombináció esetében antibakteriális szerekhez társuló colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). Mivel az ilyen típusú fertőzések

súlyosságukat tekintve az enyhétől az életveszélyesig terjedhetnek, fontos ezt a diagnózist mérlegelni

azoknál a betegeknél, akiknél a ceftolozán/tazobaktám kombináció beadása alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik. Ilyen esetben megfontolandó a ceftolozán/tazobaktám kombinációval végzett terápia leállítása, valamint szupportív intézkedések alkalmazása a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés adása mellett.

Nem érzékeny mikroorganizmusok

A ceftolozán/tazobaktám kombináció alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok

túlszaporodását. Ha a kezelés ideje alatt vagy azt követően szuperinfekció lép fel, meg kell tenni a szükséges intézkedéseket.

A ceftolozán/tazobaktám kombináció nem hat a ceftolozánt bontó és a tazobaktám komponenssel

nem gátolható béta-laktamáz enzimeket termelő baktériumokra (lásd 5.1 pont).

Direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió és a haemolyticus anaemia potenciális kockázata

A ceftolozán/tazobaktám kombinációval történő kezelés alatt a direkt antiglobulin teszt (DAT) pozitív

reakciót mutathat (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban nem igazolódott a hemolízis a kezelés során pozitív DAT reakciót mutató betegeknél.

Nátrium-tartalom

A ceftolozán/tazobaktám készítmény 230 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 11,5%-ának felnőtteknél. A 10 ml 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal (fiziológiás sóoldat) feloldott készítmény 265 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel

13,3%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján nem várhatók jelentős gyógyszerinterakciók a

ceftolozán/tazobaktám kombináció, valamint a citokróm P450-enzimek (CYP-ek) szubsztrátjai, inhibitorai és induktorai között.

Az in vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a ceftolozán, a tazobaktám és a tazobaktám M1 metabolitja terápiás plazmakoncentrációk mellett nem gátolja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, illetve CYP3A4-izoenzimet, és nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, illetve CYP3A4-izoenzimet.

In vitro terápiás plazmakoncentrációk mellett a ceftolozán és a tazobaktám nem viselkedett a P-gp vagy BCRP szubsztrátjaként, a tazobaktám pedig nem viselkedett az OCT2 szubsztrátjaként. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a ceftolozán in vitro, terápiás koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, MRP-, BSEP-, OAT1-, OAT3-, MATE1-, illetve MATE2-K-transzportereket. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy terápiás plazmakoncentrációk mellett sem a tazobaktám, sem a tazobaktám M1 metabolitja nem gátolja a P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, illetve BSEP-transzportereket.

A tazobaktám az OAT1 és OAT3 szubsztrátja. In vitro a tazobaktám sorrendben 118 és 147 µg/ml-es IC50-értékek mellett gátolta a humán OAT1- és OAT3-transzportereket. Egy klinikai vizsgálatban a ceftolozán/tazobaktám kombináció együttes alkalmazása az OAT1- és OAT3-szubsztrát furoszemiddel

nem növelte jelentős mértékben a furoszemid plazmaexpozícióját (a Cmax arányok mértani átlaga 0,83,

míg az AUC-értékeké 0,87 volt). Az OAT1-et vagy OAT3-at gátló hatóanyagok (pl. a probenecid) azonban növelhetik a tazobaktám plazmakoncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A ceftolozán/tazobaktám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre

információ. A tazobaktám átjut a placentán. Nem ismert, hogy a ceftolozán átjut-e a placentán.

A tazobaktámmal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), teratogén hatásokra utaló jelet azonban nem észleltek. Egerekkel és patkányokkal végzett ceftolozán vizsgálatok nem igazoltak reproduktív toxicitást vagy teratogén hatást.

Patkányoknál a ceftolozán vemhesség és szoptatás időszakában történt alkalmazása hím utódoknál a hangingerrel kiváltott megriadási reflex csökkenésével járt a 60. postnatalis napon (lásd 5.3 pont).

A Zerbaxa terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható előnyök felülmúlják a terhes nőre és a magzatra nézve fennálló lehetséges kockázatokat.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ceftolozán és a tazobaktám kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel

táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Zerbaxa alkalmazása előtt el kell dönteni,

hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe

véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A ceftolozán és a tazobaktám termékenységre kifejtett hatásait emberben nem vizsgálták. Patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre vagy a párosodásra

kifejtett hatást a tazobaktám intraperitonealis beadását vagy a ceftolozán intravénás beadását követően

(lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zerbaxa kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. A Zerbaxa alkalmazását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Zerbaxát szövődményes intraabdominalis fertőzések és szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve

a pyelonephritist is) kontrollként komparátor készítményt alkalmazó, III. fázisú, felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatai során értékelték.

A Zerbaxa-kezelésben részesülő betegeknél fellépő leggyakoribb (az intraabdominalis fertőzések és

szövődményes húgyúti fertőzések – beleértve a pyelonephritist is – az összesített III. fázisú vizsgálataiban ≥ 3%-os gyakoriságú) mellékhatások a hányinger, fejfájás és székrekedés, hasmenés és láz voltak, amelyek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A Zerbaxát egy nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – kontrollként komparátor készítményt alkalmazó, III. fázisú, felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban értékelték.

A Zerbaxa-kezelésben részesülő betegeknél fellépő leggyakoribb (nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – III. fázisú vizsgálataiban ≥ 5%-os gyakoriságú) mellékhatások a hasmenés, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint voltak, amelyek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zerbaxával felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat

észlelték. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint

csoportosítva szerepelnek. A gyakorisági kategóriák a következő megállapodás szerint kerültek

meghatározásra: gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: A ceftolozán/tazobaktám kombinációval felnőttek bevonásával végzett klinikai

vizsgálatok során észlelt mellékhatások

Gyakori Nem gyakori

Szervrendszer

(≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

Candidiasis, beleértve az oropharyngealis és a vulvovaginális

Fertőző betegségek és 2

1 Clostridioides difficile colitis candidiasist is , Clostridioides difficile

parazitafertőzések 1

1 colitis , húgyúti gombás fertőzés ,

2 Clostridioides difficile fetőzés

Vérképzőszervi és

1 1 nyirokrendszeri Thrombocytosis Anaemia betegségek és tünetek

Anyagcsere- és 1 1 1 Hyperglykaemia , hypomagnesaemia , táplálkozási betegségek és Hypokalemia 1 hypophosphataemia tünetek

1 1 Pszichiátriai kórképek Insomnia , szorongás

Idegrendszeri betegségek 1 1 1 Fejfájás , szédülés Ischaemiás stroke és tünetek

Szívbetegségek és a 1 1 Pitvarfibrilláció , tachycardia , angina szívvel kapcsolatos 1 pectoris tünetek

1 1 1 Érbetegségek és tünetek Hypotonia Phlebitis , vénás thrombosis

Légzőrendszeri, mellkasi

1 és mediastinalis Dyspnoe betegségek és tünetek

1 3 Hányinger, diarrhoea, 1 1 1 Emésztőrendszeri 1 Gastritis , haspuffadás , dyspepsia , 3 székrekedés , hányás , hasi 1 1 betegségek és tünetek 1 flatulentia , paralyticus ileus fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet 1

1 Bőrkiütés Urticaria betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti 1 1 Vesekárosodás , veseelégtelenség betegségek és tünetek

Általános tünetek, az 1 Láz , az infúzió beadásának

alkalmazás helyén fellépő 1

helyén fellépő reakciók

reakciók

Emelkedett glutamát-piruvát-

3 transzamináz-szint , emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- 3 3 Coombs-teszt pozitivitás , emelkedett szint , emelkedett 2 szérum gamma-glutamil- Laboratóriumi és egyéb transzamináz-szint , májfunkció 1 2 transzferázszint (GGT) , emelkedett vizsgálatok eredményei vizsgálati értékek eltérései , 1 szérum alkalikus foszfatázszint , emelkedett alkalikus 2 2 Clostridioides-teszt pozitivitás foszfatázszint a vérben , emelkedett gamma-glutamil-

2 transzferázszint

1 A Zerbaxával (1 g / 0,5 g intravénásan 8 óránként) legfeljebb 14 napig kezelt, szövődményes

intraabdominalis fertőzésekre, az akut pyelonephritisre és a szövődményes húgyúti fertőzésekre

vonatkozik.

2 A Zerbaxával (2 g / 1 g intravénásan 8 óránként) legfeljebb 14 napig kezelt, nosocomialis, más néven

kórházi eredetű pneumoniára – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – vonatkozik.

3

Valamennyi indikációra vonatkozik: a szövődményes intraabdominalis fertőzésekre, az akut

pyelonephritisre, a szövődményes húgyúti fertőzésekre és a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumoniára – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is.

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági értékelés gyermekeknél és serdülőknél (születéstől < 18 éves korig) két olyan vizsgálat biztonságossági adatain alapul, amelyekben 70, szövődményes intraabdominalis

fertőzésekben és 100, szövődményes húgyúti fertőzésben (beleértve az akut pyelonephritist is)

szenvedő beteg kapott Zerbaxát. A biztonságossági profil ennél a 170 gyermeknél és serdülőnél

általában hasonló volt a szövődményes intraabdominalis fertőzésekben és szövődményes húgyúti

fertőzésekben (beleértve az akut pyelonephritist is) szenvedő felnőtt populációban megfigyelthez.

Három további mellékhatást figyeltek meg a gyermekek és serdülők populációjában: a neutropeniát, a fokozott étvágyat és a dysgeusiát (valamennyi előfordulása gyakori). A Zerbaxa-kezelésben részesülő betegek esetében a leggyakoribb mellékhatások (≥ 2% összesítve a II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatokban) a diarrhoea, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint voltak. A 3 hónaposnál fiatalabb, szövődményes intraabdominális fertőzésben szenvedő betegek esetében a biztonságossági adatok korlátozottan állnak rendelkezésre.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Laboratóriumi értékek Direkt Coombs-teszt pozitivitás alakulhat ki a Zerbaxa-kezelés alatt. A felnőtteknél előforduló

szövődményes intraabdominalis fertőzések és a szövődményes húgyúti fertőzések klinikai

vizsgálataiban a direkt Coombs-teszt pozitivitásra történő szerokonverzió előfordulása 0,2% volt a Zerbaxával kezelt betegek esetében, és 0% volt a komparátor készítménnyel kezelt betegek esetében. A felnőtteknél előforduló nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – klinikai vizsgálataiban a direkt Coombs-teszt pozitivitásra

történő szerokonverzió előfordulása 31,2% volt a Zerbaxával kezelt betegek esetében, és 3,6% volt a

meropenemmel kezelt betegek esetében. A gyermekeknél és serdülőknél előforduló szövődményes

intraabdominalis fertőzések klinikai vizsgálataiban a direkt Coombs-teszt pozitivitásra történő szerokonverzió előfordulása 45,3% volt a Zerbaxával kezelt betegek esetében, és 33,3% volt a

meropenemmel kezelt betegek esetében. A gyermekeknél és serdülőknél előforduló szövődményes

húgyúti fertőzések klinikai vizsgálataiban a direkt Coombs-teszt pozitivitásra történő szerokonverzió

előfordulása 29,7% volt a Zerbaxával kezelt betegek esetében, és 8,7% volt a meropenemmel kezelt betegek esetében. Klinikai vizsgálatokban nem igazolódott hemolízis azoknál a betegeknél, akiknél bármely kezelési csoportban direkt Coombs-teszt pozitivitás alakult ki.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Zerbaxa túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat. A Zerbaxa klinikai vizsgálatok során alkalmazott legmagasabb egyszeri adagja 3 g/1,5 g ceftolozán/tazobaktám volt, melyet egészséges önkénteseknek adtak be.

Túladagolás esetén a Zerbaxa alkalmazását abba kell hagyni, és a beteget általános szupportív kezelésben kell részesíteni. A Zerbaxa hemodialízissel eltávolítható. A dialízis hozzávetőleg a ceftolozán 66%-át, a tazobaktám 56%-át, a tazobaktám M1 metabolitjának pedig 51%-át távolította el.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb cefalosporinok és penemek ATC kód: J01DI54.

Hatásmechanizmus

A ceftolozán a cefalosporin-csoportba tartozó antimikrobiális szerek közé tartozik. A ceftolozán

baktericid hatást fejt ki a fontos penicillinkötő proteinekhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve,

ami a bakteriális sejtfalszintézis gátlását, majd sejthalált eredményez.

A tazobaktám egy penicillinekkel szerkezeti rokonságot mutató béta-laktám, amely a számos molekuláris „A” csoportú béta-laktamáz – ideértve a CTX-M, SHV és TEM enzimeket is – inhibitora. Lásd alább.

A rezisztencia mechanizmusa

A ceftolozán/tazobaktám kombinációval szembeni bakteriális rezisztencia mechanizmusai közé tartoznak:

1. Olyan béta-laktamázok termelése, amelyek hidrolizálhatják a ceftolozánt, és

amelyeket nem gátolja a tazobaktám (lásd lent) ii. PBP-k módosítása

A tazobaktám nem gátolja az összes „A” csoportú enzimet.

Ezen kívül a tazobaktám nem gátolja a béta-laktamázok alábbi típusait:

i.	Az ampC enzimeket (amelyeket az Enterobacterales termel)
ii.	A szerin-alapú karbapenemázokat (pl. a Klebsiella pneumoniae karbapenemázokat)
iii.	A metallo-béta-laktamázokat (pl. a New Delhi metallo-béta-laktamázt)
iv.	Az Ambler-féle D csoportú béta-laktamázokat (OXA-karbapenemázok).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A fertőzés állatmodelljeiben a ceftolozán hatásosság legjobb előrejelzője az az időtartam volt, amíg a

plazmakoncentrációja meghaladja a fertőzést okozó mikroorganizmusra vonatkozó ceftolozán

minimális gátló koncentrációt.

A tazobaktám esetében a hatásossággal összefüggő farmakodinámiás indexet az adagolási intervallum százalékaként határozták meg, amely alatt a tazobaktám plazmakoncentrációja meghaladja a küszöbértéket (%T > küszöbérték). Az egy adott küszöbérték-koncentráció feletti időt úgy határozták meg, hogy az a tazobaktám hatásosságát a lehető legjobban előrejelző paraméter legyen az in vivo és in vitro klinikai modellekben.

Az érzékenységi vizsgálatok határértékei

Az antibiotikumok érzékenységi vizsgálataival foglalkozó európai bizottság (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által megállapított minimális gátló koncentrációk

határértékei a következők:

Minimális gátló

koncentrációk (mg/l)

Kórokozó A fertőzés típusa Érzékeny Rezisztens

Minimális gátló

koncentrációk (mg/l)

Kórokozó A fertőzés típusa Érzékeny Rezisztens

Enterobacterales Szövődményes intraabdominalis ≤ 2 > 2

fertőzések*

Szövődményes húgyúti fertőzések*

Akut pyelonephritis* Nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát** is

1. aeruginosa Szövődményes intraabdominalis ≤ 4 > 4

fertőzések*

Szövődményes húgyúti fertőzések*

Akut pyelonephritis* Nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát** is

1. influenzae Nosocomialis, más néven kórházi eredetű ≤ 0,5 > 0,5

pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát** is

*Intravénásan 8 óránként beadott 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktámot alapul véve. **Intravénásan 8 óránként beadott 2 g ceftolozán / 1 g tazobaktámot alapul véve.

Klinikai hatásosság bizonyos kórokozókkal szemben

Klinikai vizsgálatokban az egyes javallatok alatt felsorolt következő, Zerbaxával szemben in vitro

érzékenynek bizonyult kórokozókkal szemben igazoltak hatásosságot.

Szövődményes intraabdominalis fertőzések

Gram-negatív baktériumok Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Gram-pozitív baktériumok Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Szövődményes húgyúti fertőzések, beleértve a pyelonephritist is

Gram-negatív baktériumok Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Nosocomialis, más néven kórházi eredetűp neumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult

pneumoniát is

Gram-negatív baktériumok Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

A következő kórokozókkal szemben nem igazoltak klinikai hatásosságot, bár in vitro vizsgálatok arra

utalnak, hogy szerzett rezisztencia-mechanizmusok hiányában érzékenyek lennének a Zerbaxára: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

In vitro adatok azt jelzik, hogy a következő fajok nem érzékenyek a ceftolozán/tazobaktám kombinációra: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Gyermekek és serdülők

A Zerbaxát két, vak, randomizált aktív kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték születéstől (> 32 hetes gesztációs kor és a születést követően eltelt ≥ 7 nap) < 18 évesig terjedő korú gyermekek

és serdülők bevonásával; az egyiket szövődményes intraabdominalis fertőzésben szenvedő betegeknél

(metronidazollal kombinációban), a másikat szövődményes húgyúti fertőzésekben vagy akut

pyelonephritisben szenvedő betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges cél a

ceftolozán/tazobaktám biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt; a hatásosság

2 másodlagos leíró végpont volt. A (Bedside Schwartz-képlettel becsült) < 50 ml/perc/1,73 m eGFR-

értékkel rendelkező 18 évesnél fiatalabb betegeket kizárták ezekből a klinikai vizsgálatokból.

Ezenkívül a 3 hónaposnál fiatalabb, szövődményes intraabdominalis fertőzésben szenvedő gyermekek

esetében a rendelkezésre álló adatok nagyon korlátozottak (egy beteg a Zerbaxa-karon). A klinikai gyógyulási arány a gyógyulást értékelő viziten (TOC, test-of-cure) a módosított beválasztás szerinti populációban (MITT, modified intent-to-treat) a Zerbaxa esetében 80,0% (70/56) volt, míg a

meropenem esetében 100,0% (21/21) volt a szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél. A mikrobiológiai eradikációs arány a gyógyulást értékelő viziten (TOC)

a mikrobiológiai szempontból módosított beválasztás szerinti populációban (mMITT, microbiologically modified intent-to-treat) a Zerbaxa esetében 84,5% (71/60) volt, míg a meropenem esetében 87,5% (24/21) volt az akut pyelonephritisben és a szövődményes húgyúti fertőzésekben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

Zerbaxa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a nosocomialis, más néven

kórházi eredetű pneumoniában, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ceftolozán/tazobaktám Cmax- és AUC-értéke egyszeri adag alkalmazásakor a ceftolozán esetében

250 mg-tól 3 g-ig terjedő dózistartományban, a tazobaktám esetében pedig 500 mg-tól 1,5 g-ig terjedő

dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányos mértékben emelkedik. Normális veseműködésű,

egészséges felnőtteknél 1 g/0,5 g ceftolozán/tazobaktám vagy 2 g / 1 g ceftolozán/tazobaktám 1 órás iv. infúzió legfeljebb 10 napon át 8 óránkénti többszöri alkalmazását követően nem figyelték meg a ceftolozán/tazobaktám számottevő akkumulációját. A ceftolozán vagy tazobaktám eliminációs felezési ideje (t½) független a dózistól.

Eloszlás

A ceftolozán és a tazobaktám humán plazmafehérjékhez történő kötődése kis mértékű (egyenként

körülbelül 16-21% és 30%).A ceftolozán/tazobaktám átlagos (variációs koefficiens, CV%) megoszlási

térfogata egészséges felnőtt férfiaknál (n = 51) 1 g/0,5 g-os egyszeri iv. adag beadását követően 13,5 l

(21%) volt a ceftolozán és 18,2 l (25%) a tazobaktám esetében, ami az extracellularis folyadéktérfogathoz hasonló érték.

Igazolt vagy gyaníthatóan pneumoniában szenvedő, géppel lélegeztetett felnőtt betegeknél (n = 22)

2 g / 1 g ceftolozán/tazobaktám vagy vesefunkció alapján módosított dózis 1 órás iv. infúziók 8 óránkénti alkalmazását követően a pulmonális epitheliumot borító folyadék ceftolozán koncentrációja meghaladta a 8 mikrogramm/ml-t, a tazobaktám koncentrációja pedig meghaladta az1 mikrogramm/ml-t az adagolási intervallum 100%-a alatt A ceftolozán és tazobaktám átlag pulmonális epithelialis-szabad plazma AUC aránya hozzávetőlegesen 50%, illetve 62% volt, ami hasonló az 1 g / 0,5 g ceftolozán/tazobaktámmal kezelt egészséges felnőtt alanyokéhoz

(hozzávetőlegesen 61% és 63%).

Biotranszformáció

A ceftolozán a vizelettel ürül a változatlan kiindulási vegyület formájában, tehát úgy tűnik, hogy nem

metabolizálódik számottevő mértékben. A tazobaktám béta-laktám gyűrűje hidrolizálódik, ezáltal

képződik a tazobaktám farmakológiailag inaktív M1-metabolitja.

Elimináció

A ceftolozán, tazobaktám és a tazobaktám M1-metabolitja a vesén keresztül választódik ki.

Egészséges felnőtt férfiaknál a ceftolozán/tazobaktám 1 g/0,5 g-os egyszeri iv. adagjának alkalmazását

követően a ceftolozán több mint 95%-a kiválasztódott a vizeletbe, változatlan kiindulási vegyület formájában. A tazobaktám több mint 80%-a választódott ki a kiindulási vegyület formájában, míg a fennmaradó mennyiség a tazobaktám M1-metabolitja formájában ürült. A ceftolozán/tazobaktám egyszeri adagjának alkalmazása után a ceftolozán renalis clearance-e (3,41 – 6,69 l/h) hasonló volt a plazma clearance-hez (4,10 – 6,73 l/h), valamint a nem kötött frakcióra vonatkozó glomerulusfiltrációs rátához, ami arra utal, hogy a ceftolozán glomerulusfiltráció útján választódik ki a vesében.

Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél a ceftolozán átlagos terminális eliminációs felezési

ideje körülbelül 3 óra, míg a tazobaktámé körülbelül 1 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A ceftolozán/tazobaktám Cmax- és AUC-értéke dózisarányosan emelkedik. Normális veseműködésű, egészséges felnőtteknél 2,0 g/1,0 g-ig terjedő iv. infúzió legfeljebb 10 napon át, 8 óránként végzett

többszöri alkalmazását követően nem emelkedett számottevően a ceftolozán/tazobaktám

plazmakoncentrációja. A ceftolozán eliminációs felezési ideje (t½) független a dózistól.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A ceftolozán/tazobaktám és a tazobaktám M1-metabolitja a vesén keresztül választódik ki.

A ceftolozán AUC-értékének dózisra korrigált mértani átlaga normális veseműködésű, egészséges

felnőttekkel összehasonlítva 1,26-szorosára emelkedett enyhe fokú, 2,5-szeresére közepes fokú és

5-szörösére súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél. A tazobaktám vonatkozó

AUC-értékének dózisra korrigált mértani átlagában bekövetkezett maximális emelkedés sorrendben

1,3-szeres, 2-szeres és 4-szeres volt. A normális veseműködésű egyénekéhez hasonló szisztémás

expozíciók fenntartásához dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont).

Hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél a beadott ceftolozán/tazobaktám

körülbelül kétharmadát lehet eltávolítani hemodialízissel. Azoknál a hemodializált, végstádiumú

vesebetegségben szenvedő felnőtteknél, akik szövődményes intraabdominalis fertőzésekben vagy

szövődményes húgyúti fertőzésekben (beleértve az akut pyelonephritist is) szenvednek, az ajánlott dózis a ceftolozán/tazobaktám egyszeri, 500 mg/250 mg-os telítő dózisa, majd 100 mg/50 mg-os

fenntartó ceftolozán/tazobaktám-dózis, amelyet a kezelési időszak hátralévő részében 8 óránként kell

ismételni. Azoknál a hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél, akik kórházban szerzett pneumoniában – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – szenvednek, az ajánlott adag a ceftolozán/tazobaktám egyszeri, 1,5 g / 0,75 g-os telítő dózisa, majd 300 mg/150 mg-os fenntartó ceftolozán/tazobaktám-dózis, amelyet a kezelési időszak hátralévő

részében 8 óránként kell ismételni. Hemodialízis esetén közvetlenül a dialízis befejezését követően

kell beadni a dózist (lásd 4.2 pont).

Emelkedett vese-clearance értékek Válságos állapotú felnőtteknél, akiknél a CrCL-érték 180 ml/perc vagy annál nagyobb volt (n = 10), 2 g / 1 g ceftolozán/tazobaktám egyszeri, 1 órás iv. infúzióban történő beadását követően az átlagos terminális felezési idő a ceftolozán esetében 2,6 óra, míg a tazobaktám esetében 1,5 óra volt. A szabad ceftolozán plazma koncentrációk meghaladták a 8 mikrogramm/ml-t egy 8 órás időszak 70%-a alatt; a szabad tazobaktám plazma koncentrációk pedig meghaladták az 1 mikrogramm/ml-t egy 8 órás időszak 60%-a alatt. Nem javasolt a ceftolozán/tazobaktám dózisának módosítása az olyan nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumoniában – beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is – szenvedő felnőttek esetében, akiknek vese-clearance értékei emelkedettek.

Májkárosodás Mivel a ceftolozán/tazobaktám a májban nem metabolizálódik, a ceftolozán/tazobaktám szisztémás

clearance-ét a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében

nincs szükség a ceftolozán/tazobaktám adagjának módosítására (lásd 4.2 pont).

Idősek

A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek meg az életkorral összefüggő, klinikailag releváns különbségeket az expozícióban. Önmagában az életkor alapján nem javasolt a ceftolozán/tazobaktám adagjának módosítása.

Gyermekek és serdülők

A Zerbaxa szövődményes intraabdominalis fertőzésekben, valamint a szövődményes húgyúti

fertőzésekben – beleértve a pyelonephritist is – szenvedő gyermekeknél és serdülőknél alkalmazandó

adagolására vonatkozó ajánlások a 4.2 pontban a 2. táblázatban találhatók.

A ceftolozán és a tazobaktám farmakokinetikáját (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél egy I. fázisú vizsgálatban (igazolt vagy feltételezett Gram-negatív fertőzésben) és két, II. fázisú

vizsgálatban (szövődményes intraabdominalis fertőzésekben, valamint szövődményes húgyúti

fertőzésekben – beleértve a pyelonephritist is) értékelték. A három vizsgálatból származó adatokat összesítették és populációs farmakokinetikai modellezést végeztek az egyes dinamikus egyensúlyi

AUC- és Cmax-értékek becslésére gyermekek és serdülők esetében, valamint a PK/PD cél elérés

valószínűségének (PTA, probability of target attainment) értékelésére szolgáló szimuláció elvégzésére.

Az egyes dinamikus egyensúlyi AUC- és Cmax-értékek a ceftolozánra és a tazobaktámra vonatkozóan

2 – < 18 éves, szövődményes intraabdominalis fertőzésekben vagy szövődményes húgyúti

fertőzésekben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél általában hasonlóak voltak a felnőtteknél

megfigyeltekhez. A 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a ceftolozán és a tazobaktám

alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. Ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél az

ajánlott adagolási rendek populációs farmakokinetikai modellezés felhasználásával végzett szimulációkon alapulnak, és nem várhatóak klinikailag releváns különbségek a dinamikus egyensúlyi AUC- és Cmax-értékek tekintetében a 2 évnél fiatalabb gyermekeknél, a 2 évnél idősebb gyermekeknél

és serdülőknél, valamint a felnőtteknél.

2

Nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű klinikai farmakokinetikai adat az ≤ 50 ml/perc/1,73 m

eGFR-értékkel rendelkező, szövődményes intraabdominalis fertőzésekben vagy szövődményes

húgyúti fertőzésekben szenvedő gyermekek és serdülők esetében ahhoz, hogy adagolási rendet

2 lehessen javasolni az ≤ 50 ml/perc/1,73 m eGFR-rel rendelkező gyermekek és serdülők esetében.

Nem A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a ceftolozán, illetve a tazobaktám AUC-értékeiben. Nem javasolt a dózis

nemtől függő módosítása.

Etnikai hovatartozás A ceftolozán/tazobaktám populációs farmakokinetikai elemzésében nem figyeltek klinikailag releváns különbségeket a ceftolozán/tazobaktám AUC-értékeiben fehérbőrű egyének és egyéb etnikai csoportok adatai között. Nem javasolt a dózis rassztól függő módosítása.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, kifejlett és fiatal állatokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A ceftolozán/tazobaktám kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.

A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíció mellett mutatkozott bármilyen hatás, mely a klinikai alkalmazás szempontjából kevéssé releváns.

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek

klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: patkányoknál a vemhesség és szoptatás

időszakában napi 300 és 1000 mg/ttkg-os anyai dózisokban alkalmazott ceftolozán a hangingerrel kiváltott megriadási reflex csökkenésével járt hím utódoknál a 60. postnatalis napon. Patkányoknál napi 300 mg/ttkg-os dózis alkalmazása olyan ceftolozán plazmaexpozíciós (AUC) értéket eredményezett, amely alacsonyabb mint a legmagasabb ajánlott, humán, 8 óránként adott 2 grammos

dózis esetén létrejövő plazma AUC-érték.

Patkányoknál tazobaktám intraperitonealis alkalmazását követően a peri/postnatalis fejlődés károsodott volt (csökkent testtömeg az utódoknál, halvaszületések gyakoribb előfordulása, az utódok

fokozott mortalitása), egyidejű anyai toxicitás mellett.

Környezeti kockázatbecslés

Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok alapján az egyik hatóanyag – a ceftolozán – kockázatot

jelenthet a felszíni vizekben található élőlényekre (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Arginin Vízmentes citromsav

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Feloldást és hígítást követően a kémiai és fizikai stabilitás 24 órán át szobahőmérsékleten tárolva vagy

4 napon át 2 °C – 8 °C-on tárolva igazolt. A gyógyszer fényérzékeny, és fénytől védve tárolandó,

amennyiben nem az eredeti dobozában tárolják.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert feloldás után azonnal fel kell használni. Amennyiben a

felhasználás nem történik meg azonnal, a felhasználás előtti tárolási időkért és körülményekért a

felhasználó a felelős, és a tárolás 2 °C – 8 °C-on normál esetben nem tart tovább 24 óránál, kivéve, ha

a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es injekciós üveg (I-es típusú átlátszó üveg) dugóval (brómbutil dugó) és lepattintható védőkupakkal ellátva.

10 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az oldatos infúzió elkészítése során aszeptikus eljárást kell alkalmazni.

Az adagok elkészítése

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz való port injekciós üvegenként 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal kell feloldani. A feloldást követően az injekciós üveget óvatosan rázza, hogy a por feloldódjon. A végleges térfogat körülbelül 11,4 ml injekciós üvegenként. A kapott koncentráció körülbelül 132 mg/ml (88 mg/ml ceftolozán és 44 mg/ml tazobaktám) injekciós üvegenként.

FIGYELEM! AZ ELKÉSZÍTETT OLDAT KÖZVETLENÜL NEM FECSKENDEZHETŐ BE!

A Zerbaxa oldatos infúzió átlátszó, és színtelentől kissé sárgáig terjedő színű.

Az oldat színének ezen tartományon belüli változása nem befolyásolja a készítmény hatékonyságát.

Olvassa el a 4.2 pontban a Zerbaxa indikáció és a vesefunkció alapján javasolt adagolási rendjét. Az egyes dózisok elkészítése az alábbiakban szerepel.

Útmutató a felnőttek részére készítendő adagokhoz INFÚZIÓS ZSÁKBAN:

A 2 g ceftolozán /1 g tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívja fel az elkészített oldatot tartalmazó 2 injekciós üveg teljes tartalmát (körülbelül 11,4 ml injekciós üvegenként) egy fecskendővel, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

Az 1,5 g ceftolozán /0,75 g tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívja fel az elkészített oldatot tartalmazó egy injekciós üveg teljes tartalmát (körülbelül 11,4 ml injekciós üvegenként) és 5,7 ml-t egy második

elkészített oldatot tartalmazó injekciós üvegből egy fecskendővel, és adagolja 100 ml 0,9%-os,

injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

Az 1 g ceftolozán/0,5 g tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívja fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg teljes tartalmát (körülbelül 11,4 ml) egy fecskendővel, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

Az 500 mg ceftolozán/250 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 5,7 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

A 300 mg ceftolozán /150 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 3,5 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

A 250 mg ceftolozán/125 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 2,9 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

A 100 mg ceftolozán/50 mg tazobaktám adag elkészítéséhez: Szívjon fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg tartalmából 1,2 ml-t, és adagolja 100 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.

Útmutató a gyermekek és serdülők részére készítendő adagokhoz INFÚZIÓS ZSÁKBAN vagy

INFÚZIÓS FECSKENDŐBEN:

FIGYELEM: Az alábbi útmutató 100 ml törzsoldat elkészítésének lépéseit írja le, amelynek végső

koncentrációja 10 mg/ml ceftolozán / 5 mg/ml tazobaktám. A gyermekeknél és serdülőknél

alkalmazandó törzsoldat mennyiségét a beteg testtömege alapján kiszámolt megfelelő adag szerint kell meghatározni (lásd 4.2 pont). A részletesen leírt lépéseket és az adagok kiszámításához szükséges információkat lásd alább.

1. A törzsoldat elkészítése (10 mg/ml ceftolozán / 5 mg/ml tazobaktám-tartalmú oldat 100 ml-e): Szívja fel az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveg teljes tartalmát (körülbelül 11,4 ml)

egy fecskendővel, és fecskendezze be 89 ml 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot (fiziológiás sóoldat) vagy 5%-os glükóz-oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. 2. Az infúzióhoz való törzsoldat szükséges mennyiségének elkészítése:

a. Számolja ki a Zerbaxa megfelelő mennyiségét (mg-ban) a gyermeknek vagy

serdülőnek szükséges adag elkészítéséhez. Ezen mg-ban megadott adag alapján számolja ki a beadandó 10 mg/ml ceftolozán / 5 mg/ml tazobaktám-tartalmú

törzsoldat megfelelő mennyiségét. Az adagok kiszámításának ellenőrzéséhez

szükséges információkat lásd az 5. táblázatban alább. Fontos, hogy a táblázat NEM tartalmazza valamennyi lehetséges kiszámított adagot, azonban a hozzávetőleges

térfogat becslésére felhasználható a számítás ellenőrzéséhez.

b. Töltse át a helyesen kiszámolt mennyiségű törzsoldatot egy megfelelő méretű infúziós

zsákba vagy infúziós fecskendőbe. Az 5. táblázatban szereplő értékek

hozzávetőlegesek, és kisebb térfogatok esetén szükséges lehet egy megfelelő méretű

fecskendő legközelebbi jelzésére kerekíteni.

5. táblázat: A Zerbaxa elkészítése gyermekek és serdülők részére (születéstől* < 18 éves korig) a

10 mg/ml ceftolozán / 5 mg/ml tazobaktám-tartalmú törzsoldat 100 ml-éből

A betegnek

A ceftolozán A tazobaktám

Zerbaxa adag beadandó

Testtömeg (kg) kiszámított kiszámított

(mg/ttkg) törzsoldat

mennyisége (mg) mennyisége (mg)

mennyisége (ml)

≥ 50 1000 500 100

40 800 400 80

30 600 300 60 20 mg/ttkg 20 400 200 40 ceftolozán / 15 300 150 30 10 mg/ttkg 10 200 100 20 tazobaktám** 5 100 50 10

3 60 30 6

1,5 30 15 3

*> 32 hetes gesztációs kor és a születést követően eltelt ≥ 7 nap.

2 **Az > 50 kg testtömegű gyermekeknél, akiknek > 50 ml/perc/1,73 m az eGFR-értéke, legfeljebb 1 g ceftolozán / 0,5 g tazobaktám lehet a maximális adag.

Az egyik hatóanyag – a ceftolozán – a vízi környezetbe jutva káros hatású lehet (lásd 5.3 pont). Nem szabad fel nem használt gyógyszert vagy hulladékanyagot a szennyvízzel megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1032/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. április 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.