1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Zevalin 1,6 mg/ml kéyszlet radioaktív infúziós gyógyszerekhez

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

A Zevalin készlet formájában kerül forrgkalomba az ittrium-90 izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán infúzió elkészítéshez. é készlet tartalma: egy injekciós üveg ibritumzomab-tiuxetán, egy injekciós üveg nátrium-acetát,

1 ít

pufferoldatos injekciós üveg, és egy üres reakciómüveg. Az izotóp nem része a készletnek.

é

Egy ibritumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg 3,2n mg ibritumomab-tiuxetánt* tartalmaz 2 ml

o y

ldatban (1,6 mg/ml).

* f

rekombináns DNS-technológiával kínai hörcsög ováriumban (CoHO) előállított és MX-DTPA kelátképzővel konjugált, murin IgG monoklonális antitest. r

1 g

a

9 l

A 0o radioaktív jelzés utáni végső összetétel 2,08 mg itruximab-tiuxetánt [ Y] tmartalmaz a teljes 10 ml-es térfogatban. b

a

Segédanyagok h

o

E z

z a gyógyszer adagonként maximum 28 mg nátriumot tartalmaz, a radioaktivitási koncentrácaiótól

f t

üggően. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. a

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

n

g

e

3. GYÓGYSZERFORMA é

K e

észlet radioaktív infúziós gyógyszerhez.

m

I e

britumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, színtelen oldat. g Nátrium-acetátot tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, színtelen oldat. sz Beállító puffert tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, sárga-borostyánsárga színű oldat. ű

t

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zevalin felnőttek számára javallott. 90 A [ Y] izotóppal jelzett Zevalin konszolidációs kezelésként javallott remisszió-indukciós kezelés után, előzőleg kezelésben nem részesült follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. A Zevalin alkalmazásának haszna kemoterápiával kombinált rituximab adását követően nem bizonyított. 90 A [ Y] izotóppal jelzett Zevalin rituximabbal kezelt, visszaeső vagy terápiarezisztens CD20+ follicularis B-sejtes non-Hodgkin lymphomában (NHL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

90 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalint csak erre képesített személyzet fogadhatja, kezelheti és adhatja be, és mind a sugárzás biztonságossági, mind a gyógyszerminőségi előírásoknak megfelelően kell elkészíteni (további részleteket lásd még a 4.4, 6.6 és 12 pont).

Adagolás Zevalin-t rituxi mab előkezelés után kell alkalmazni. A rituximab használatának részletes leírása annak Alkalmazásig előírásában található.

y 9

0 Kezelési rezsim: két rituóximab-infúzió és egy [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat intravénás alkalmazása, azg alábbi sorrendben:

y

sz

2

1. nap: 250 mg/m rituximabe intravénás infúzió.

7., 8., vagy 9. nap: é

sz

2 ít 90

• 250 mg/m rituximab intravénás infúzmió, majd röviddel ezután (4 órán belül) [ Y]

radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat aélkalmazása.

n

90 y

• a [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldato t 10 perces intravénás infúzió

formájában kell bevinni. fo

Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a Zevalinnal történt ismételt keazelésről.

9 m

0 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat ajánlott radioaktivitási dózisa: b

a

Rituximab kezelésre refrakter, vagy romló CD20 + follicularis B-sejtes non-Hodgkin lyhmphoma (NHL) kezelése: o

• 3 t

ha a beteg thrombocytaszáma ≥ 150 000/mm : 15 MBq testsúly-kilogrammonként. a

• 3 l

ha a beteg thrombocytaszáma 100 000 – 150 000/mm : 11,1 MBq testsúly-kilogrammonként. i

e

n

A maximális adagnak tilos meghaladnia az 1200 MBq-t. g

e

Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalinnal történt ismételt é

k ly

ezelésről.

e

m

A remisszió-indukciót követően konszolidációs kezelésben részesülő, előzetesen nem kezelt follicularis

y e

l mphomában szenvedő betegek esetén: g

sz

3

• ha a beteg thrombocytaszáma ≥ 150 000/mm : 15 MBq/kg, maximálisan 1200 MBq értékig. ű
• 3 n

150 000/mm thrombocytaszámú betegeknél lásd 4.4 pont. t Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalinnal történt ismételt kezelésről. Különleges populációk: Gyermekek A Zevalin nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idős betegek Az idősebb (65 évet betöltött) betegekkel kapcsolatos adatok mennyisége korlátozott. A biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában nem figyelhető meg különbség ezek között a betegek és a fiatalabb betegek között. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták.  Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A

9

A 0 g [ Y] radioaktív izoytóppal jelzett Zevalin oldatot a 12. pontban leírtak szerint kell elkészíteni. A betegnek történő beadóás előtt a 12. pontban vázolt folyamatnak megfelelően ellenőrizni kell az e 90 g lkészített [ Y] radioaktív izyotóppal jelzett Zevalin radioaktív elnyelési százalékát. Ha az átlagos radiokémiai tisztasszág kevesebb mint 95%, az anyagot tilos beadni.

e

Az elkészített oldatot lassú, 10 perc alraktt lefolyó intravénás infúzió formájában kell beadni. Intravénás bólusként tilos infundálni. é

sz

A ít

Zevalin direkt módon is infundálható, egy lefolymó infúzió leállítása után az infúziós szereléken keresztül. A beteg és az infúziós port közé egy 0,2 vagéy 0,22 mikronos alacsony proteinkötő filtert kell beiktatni. A Zevalin infúzió után az infúziós vezetéket lengalább 10 ml 9 mg/ml (0,9%-os)

n y

átrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni.

4.3 Ellenjavallatok rg

l

• Ibritumomab-tiuxetánnal, ittrium-kloriddal vagy a 6.1 pontban felsoorolt bármely segédanyaggal

s m

zembeni túlérzékenység. b

a

• Rituximabbal vagy egyéb murin-eredetű fehérjével szembeni túlérzékenység. h

o

- z

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). a

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések li

e

n

Mivel a Zevalin-rezsim rituximabot is tartalmaz, lásd a rituximab Alkalmazási előírását is. g

e

9 d

0 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldatot csak a radiofarmakonok felhasználásához és é

k ly

ezeléséhez megfelelő hatósági engedéllyel bíró képesített személyzet fogadhatja, kezelheti és adhatja

b e

e erre kijelölt kórházi környezetben. A készítmény fogadására, elkészítésére, felhasználására,

s m

zállítására, tárolására és megsemmisítésére a helyi illetékes hatóságok rendelkezései és/vagy

m e

egfelelő felhatalmazása/ engedélyei az irányadók. g

sz

A radiofarmakonokat a felhasználónak olyan módon kell elkészítenie, amely kielégíti mind a ű sugárzásbiztonsági, mind a gyógyszerészeti minőségi követelményeket. Megfelelő aszeptikus n

ó t

vintézkedéseket kell alkalmazni, megfelelve a gyógyszerekre vonatkozó Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) követelményeinek. Az infúziót egy tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett kell beadni, a helyszínen azonnal rendelkezésre kell állnia teljes reanimációs felszerelésnek (a radiofarmakonokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd még 4.2 és a 12 pont). 90 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-t tilos olyan betegeknek adni, akiknél valószínűsíthető, hogy megjelenhetnek az életet veszélyeztető haematológiai toxicitás tünetei. Tilos Zevalin-t adni az alább felsorolt betegeknek, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem bizonyított:

• ha a csontvelő > 25%-át lymphoma sejtek infiltrálták
• külső besugárzás előtt, ha ez az aktív csontvelő több mint 25%-át érinti

3 3

• thrombocytaszám <100 000/mm (monoterápia) és <150 000/mm (konszolidációs kezelés)

3

• neutrophilszám < 1500/mm
• csontvelő transzplantáció vagy őssejt adása előtt

 Haematológiai toxicitás Különös odafigyelést igényel a csontvelő depléció. A legtöbb betegnél a Zevalin (rituximabbal való előzetes kezelést követő) alkalmazása súlyos, elnyúló, általában reverzíbilis cytopeniát okoz

(lásd 4.8 pont). Ezért a Zevalin alkalmazása után hetente monitorozni kell a teljes vérképet és a

t A

hrombocytas zámot, amíg az értékek normalizálódnak, illetve amíg ez klinikailag indokolt. A hematológiai togxicitás kockázata fokozódhat, ha a beteg előzőleg fludarabint tartalmazó kezelési

r y

ezsimben részesültó (további részletekért lásd 4.5 pont).

g

y

 Növekedési faktorokkal törsténző kezelés Tilos a betegeket a Zevalin alkalmaezása előtt 3 hétig és annak befejezését követően 2 hétig növekedési faktorral, pl. G-CSF-fel kezelni, a mergfkelelő csontvelő tartalék pontos értékelésének érdekében, valamint a gyorsan osztódó myeloid sejteék lehetséges besugárzási érzékenysége miatt (lásd még

4 s

.5 pont). zí

tm

 Humán murin-ellenes antitestek é Az olyan betegeket, akik a Zevalin-kezelést megelőzően negérből származó fehérjéket kaptak, tesztelni

k y

ell humán murin-ellenes antitestekre (Human Anti Mouse An tibodies, HAMA). Azok a betegek,

a fo

kikben HAMA képződött, allergiás vagy túlérzékenységi reakcióval reagálhatnak, ha Zevalin-nal

v r

agy más egér eredetű fehérjével kezelik őket. g

a

Zevalin alkalmazása után a betegeknél el kell végezni a HAMA tesztet, mielőmtt bármilyen murin-eredetű fehérjével kezelnék őket. b

a

 h

Infúziós reakciók

R o

ituximab előkezelés után Zevalin adásakor vagy utána is jeletkezhetnek infúziós reakciók.z Ennek a jelei illetve tünetei a következőket foglalják magukba: szédülés, köhögés, hányinger, hányás, akiütés,

v ta

iszketés, tachycardia, gyengeség érzés, láz és hidegrázás (lásd 4.8 pont). Potenciálisan súlyos l infúziós reakciók esetén a kezelést azonnal le kell állítani. i

e

n

 Túlérzékenység g

G e

yakran megfigyelhetők túlérzékenységi reakciók a Zevalin alkalmazása után. Súlyos túlérzékenységi d reakciók – ideértve az anafilaxiás reakciókat is - a betegek kevesebb mint 1%-ánál fordulnak elő (lásd é 4.8 pont).Túlérzékenységi reakciók esetén a Zevalin infúziós kezelést azonnal le kell állítani. A e rituximab vagy a Zevalin adagolása alatt esetlegesen fellépő allergiás reakció ellátására azonnali m alkalmazásra készenlétben kell lennie túlérzékenység kezelésére szolgáló gyógyszereknek, pl. e adrenalinnak, antihisztaminoknak és kortikoszteroidoknak. g

sz

 ű

Súlyos mucocutan reakciók n Súlyos mucocutan reakciókról, például néha halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról t számoltak be a Zevalin terápiával összefüggésben, rituximab előkezelés után. A reakciók első megjelenéséig tartó időszak napok-hónapok között változott. A mucocutan reakciókat tapasztaló betegeknél a kezelést fel kell függeszteni.  Fogamzásgátlás A termékenységre és a reproduktív funkcióra gyakorolt hatásokat vizsgáló hosszú távú 90 állatkísérleteket nem végeztek. Fennáll annak a lehetséges kockázata, hogy a [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin ionizáló sugárzása toxikus hatású lehet a női és a férfi nemiszervekre. A vegyület természetének következtében a fogamzóképes korú nőknek, csakúgy, mint a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zevalin-kezelés alatt és az azt követő 12 hónapon keresztül (lásd 4.6 és 5.2 pont).  Immunizálás Zevalin-kezelést követő bármilyen oltóanyaggal, különösen élő virális vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták .A virális infekciók kialakulásának lehetséges kockázata miatt nem javasolt élő vírust tartalmazó vakcinát alkalmazni olyan betegeknél, akik nemrégiben Zevalin-kezelésben részesültek (lásd 4.5 pont). Zevalin-kezelést követően figyelembe kell venni a bármely oltóanyagra várhatóan korlátozott primer vagy anamnesztikus humorális válasz generálásának képességét .

 A

NHL központi idegrendszeri érintettséggel

A g

központi idegrendsyzert érintő lymphomában szenvedő betegekkel kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre, mert ilyeón betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Éppen ezért nem javasolt

Z g

evalin alkalmazása azoknály az NHL-s betegeknél, akiknél központi idegrendszeri érintettség áll fenn.

sz

 Extravazáció e

A r

sugárzással járó szövetkárosodás elkkerülése érdekében a Zevalin infundálása során az extravazáció esetleges jeleinek észlelése miatt szoros eéllenőrzés szükséges. Az extravazáció bármilyen jelének vagy

sz

tünetének észlelésekor az infúziót azonnal le kelíl állítani, és beadását egy másik vénában kell folytatni.

t

 Szekunder malignus daganat é A Zevalin alkalmazása szekunder malignus daganatok, knöztük akut myeloid leukaemia (AML) és yelodysplasiás szindróma (MDS) fokozott kockázatával jár (lfásd még 4.8 pont).

o

 rg

Segédanyagok 90 a Az elkészített [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat adagonként lmoaximum 28 mg nátriumot tartalmaz, a radioaktivitási koncentrációtól függően. Ezt kontrollált nátrium dmiéta esetén figyelembe kell venni. b

a

4 h

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók o

z

Gyógyszerkölcsönhatások más gyógyszerekkel nem ismeretesek. Interakciós vizsgálatokat neam

v ta

égeztek. l

i

T e

ilos a betegeket a Zevalin alkalmazása előtt 3 hétig és annak befejezését követően 2 hétig növekedési n faktorral, pl. G-CSF-fel kezelni (lásd még 4.4 pont). g

e

Egy klinikai vizsgálatban konszolidációs kezelésként adtak Zevalint egy előzetes első vonalbeli é (first line) kemoterápiás kezelés után. Azoknál a betegeknél, akik a fludarabin + mitoxantron és/vagy e ciklofoszfamid kombinált kezelés után 4 hónapon belül Zevalin-kezelésben részesültek, nagyobb m gyakorisággal jelentkezett súlyos és tartós neurtopenia és thrombocytopenia, mint azoknál, akik e bármilyen más kemoterápiát kaptak. Ennél fogva a haematológiai toxicitás kockázata megnövekedhet, g

h s

a a Zevalint rövid idővel (< 4 hónap) a fludarabint tartalmazó rezsimek után adják (lásd még z 4.4 pont). ű

n

t

Zevalin-kezelést követő bármilyen oltóanyaggal, különösen élő virális vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták (lásd a „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” című pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Ibritumomab-tiuxetánnal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Mivel ismert, hogy az IgG-k átjutnak a méhlepényen és mivel a sugárzás jelentős kockázattal bír, ezért terhesség alatt a Zevalin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A terhesség fennállását ki kell zárni, mielőtt nőket Zevalin-nal kezdenének el kezelni. Minden olyan nőt, akinek kimaradt egy menstruációja, mindaddig terhesnek kell tekinteni, amíg annak ellenkezője be nem bizonyosodik, és olyan alternatív terápiák alkalmazását kell mérlegelni, amelyekben nincs ionizáló sugárzás. Fogamzóképes korban lévő nőknek csakúgy, mint a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zevalin-kezelés alatt és 12 hónapig azt követően.

Szoptatás

H A

abár nem ismert , hogy az ibritumomab-tiuxetán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, az ismert, hogy az anyai IgG-k kiváglasztódnak az anyatejbe. Ennek megfelelően a nőknek abba kell hagyniuk a

s y

zoptatást, mivel a felszóívódás és a csecsemőre gyakorolt immunszupresszió lehetőségének mértéke nem ismert. A Zevalint ritugximab-előkezelést követően kell alkalmazni, és az ezzel a készítménnyel

y

végzett kezelés ideje alatt, valasmzint a kezelést követő 12 hónapban a szoptatás nem ajánlott (a rituximab alkalmazásának részletese leírását lásd az Alkalmazási előírásában).

Termékenység é

N s

em végeztek állatkísérleteket a Zevalin férfiz vagy női fertilitásra gyakorolt hatásainak m ít 90 egállapítására. Fennáll annak a kockázata, hogy am [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin ionizáló sugárzása toxikus hatású lehet a női és a férfi nemiszerévekre (lásd 4.4 és 5.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés hatással lehet fertilnitásukra, és arról, hogy a férfibetegek érlegelhetik az ondó fagyasztott tárolását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kerzgeléséhez szükséges képességekre

a

A lo

Zevalin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükmséges képességeket, mivel a szédülést gyakori mellékhatásként jelentették. b

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások h

o

A z

z ionizáló sugárzással történő expozíció rákos daganatok indukciójával és veleszületett fejlőadési

r t

endellenességek potenciális kialakulásával áll összefüggésben. Minden esetben meg kell győződnai róla, hogy a besugárzás kockázatai alacsonyabbak, mint magáé a betegségé. li Mivel a Zevalint rituximab-előkezelés után adják (részletekért lásd 4.2 pont), olvassa el a rituximab e

n

Alkalmazási előírását is. g

e

A rituximab-előkezelés utáni Zevalin-kezelés teljes biztonságossági profiljának alapja öt klinikai é

v ly

izsgálat,melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis vagy

t e

ranszformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő beteggel végeztek, egy olyan vizsgálat,

a m

melyben 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció

u e

tán, valamint a forgalomba kerülés utáni felügyelet adatai. g

sz

A rituximab-előkezelést követő Zevalin-kezelésben részesülő betegek esetén a leggyakrabban ű megfigyelt gyógyszer-mellékhatások a thrombocytopaenia, leukocytopaenia, neutropaenia, anaemia, n

f t

ertőzések, láz, hányinger, gyengeségérzés, hidegrázás, petechia és fáradékonyság. A rituximab-előkezelés utáni Zevalin-kezelésben részesülő betegek esetén a legsúlyosabb gyógyszer-mellékhatások:  Súlyos és hosszan tartó cytopeniák (lásd még „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” pont)

	Fertőzések
	Thrombocytopenia alatt kialakuló haemorrhagia
	Súlyos mucocutan reakciók (lásd még „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással

kapcsolatos óvintézkedések” pont)  Myelodysplasiás szindróma / akut myeloid leukaemia Az alábbi súlyos gyógyszer-mellékhatások mindegyikénél beszámoltak halálos kimenetelről. Ezek a beszámolók vagy a klinikai vizsgálatokból, vagy a forgalomba kerülés utáni tapasztalatokból származnak.  Fertőzés  Sepsis  Tüdőgyulladás  Myelodysplasiás szindróma / akut myeloid leukaemia  Anaemia

 Pancytopenia

 A

Thrombo cytopenia alatt kialakuló haemorrhagia

 g

Thrombocytoypenia esetén intracranialis haemorrhagia  Mucocutan reaókciók, beleértve a Stevens-Johnson szindromát is.

g

y

A rituximabos előkezelés utánis Zzevalin alkalmazással legalább lehetségesen összefüggésbe hozható gyógyszer-mellékhatások gyakorisáegát az alábbi táblázat tartalmazza. Ezek a

g rk

yógyszer-mellékhatások azon az öt klinikai vizsgálaton alapulnak, melyet 349 relapszusba került

v é

agy a kezelésre refrakter low-grade, follicuslaris vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel végeztek. Továbbá, azokat a gyógyszzerí-mellékhatásokat, melyek **-gal vannak megjelölve,

e t

gy olyan vizsgálatban figyelték meg, ahol 204 betmeg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után, amennyiben ez indéokolt volt. Azok a gyógyszer-mellékhatások, melyeket csak a forgalomba kerülés után tapasztaltak, ésn melyeknek a gyakorisága nem állapítható eg, a ”nem ismert” jelöléssel kerültek felsorolásra. f

o

A rg

z alábbi gyógyszer-mellékhatások gyakoriságuk és szervrendszerenkénti csoportosítás (MedDRA)

a a

lapján kerültek felsorolásra. lo

m

A gyakorisági csoportok az alábbi egyezményes beosztás szerint kerültek meghabtározásra: (nagyon gyakori ≥1/10, gyakori ≥1/100 - <1/10, nem gyakori ≥1/1000 - < 1/100, ritaka ≥1/10 000

- h

<1/1000, nagyon ritka <1/10 000).

o

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek t megadásra. a

1 e

. táblázat: A rituximab-előkezelés utáni Zevalin alkalmazás során a klinikai vizsgálatok, vagy a n forgalomba kerülés utáni felügyelet során jelentett gyógyszer-mellékhatások. g

e

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert é

( ly

MedDRA) e

Fertőző betegségek és Fertőzés* Sepsis*, m

parazitafertőzések Tüdőgyulladás*, e

Húgyúti fertőzés, g Oralis candidiasis sz

ű

Tumoros fájdalom, Meningeoma n

Jó-, rosszindulatú és t

nem meghatározott	Myelodisplasias
daganatok (beleértve	szindróma/Akut
a cisztákat és	myeloid leukaemia*,
polipokat is)	**

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia, Lázas neutropenia, nyirokrendszeri Leukocytopenia, Pancytopenia*, betegségek és tünetek Neutropenia, Lymphocytopenia Anaemia*

Immunrendszeri	Túlérzékenységi
betegségek és tünetek	reakció
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási

betegségek és tünetek

Pszichiátriai	Szorongás,
kórképek	Álmatlanság
Idegrendszeri	Szédülés
betegségek és tünetek	Fejfájás

Szívbetegségek és a Tachycardia

szívvel kapcsolatos

tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

(MedDRAA)

g

Érbetegségek és yPetechia** Thrombocytopeniás Thrombocytopen ó h * tünetek aemorrhagia iás intracranialis g H * y ypertonia** haemorrhagia s Hypotonia**

z

Légzőrendszeri, e Köhögés,

mellkasi és rk nátha

mediastinalis é

betegségek és tünetek sz

Emésztőrendszeri Hányinger Hányíáts,

betegségek és tünetek Hasi fájdmalom

Hasmenés, é Emésztési zavanr,

T y

orok irritációja, f Székrekedés o ** r

A nemi szervekkel Amenorrhaea g

és az emlőkkel a

k lo

apcsolatos

b m

etegségek és

tünetek b

a

A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés, h Mucocutan

szövet betegségei és Viszketés o reakciók

tünetei z (beleértve a aStevens

Jta

ohnsoln szindróim át s)* n

g

A csont- és Ízületi fájdalom, e

I d

izomrendszer, zomfájdalom, é

valamint a kötőszövet Hátfájás, ly

betegségei és tünetei Nyaki fájdalom e

A

Általános tünetek, az sthenia, Fájdalom, Extravasatio m alkalmazás helyén Pyrexia, Influenzaszerű és azt követő e fellépő reakciók Hidegrázás, tünetek, az injekció g

F s

áradékonyság** Rossz közérzet, beadási helyén z Perifériás ödéma, fellépő ű

F n

okozott izzadás reakciók, t A lymphomát körülvevő szövetek károsodása és a lymphoma oedemája miatti szövődmények

• megfigyeltek halálos kimenetelt

** annál a vizsgálatnál figyelték meg, ahol 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után. A táblázatban az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel.  Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A haematológiai toxicitás nagyon gyakori a klinikai vizsgálatok során, és ez dózis-korlátozó hatású (lásd még „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” pont)

A thrombocyták és granulocyták számának legalacsonyabb értékéig eltelt idő középértéke a

k A

ezelés megk ezdése után körülbelül 60 nap. Relapszusos vagy refrakter NHL indikáció mellett végzett klinikagi vizsgálatokban 3. vagy 4. fokú thrombocytopeniáról számoltak be, 13 és 21 nap

k y

özötti átlagos felépóülési idővel, és 3. vagy 4. fokú neutropeniáról 8 és 14 nap közötti átlagos felépülési idővel. Az eglső vonalbeli remisszió-indukciót követő konszolidációs Zevalin-kezelés

y

után a vérkép rendeződéséisg zeltelt medián időtartam 20 és 35 nap volt 3. vagy 4. fokú thrombocytopenia, valamint 20e és 28 nap 3. vagy 4. fokú neutropenia esetén.

 Fertőző betegségek és parazitafertőzéések

sz

- ít

Öt klinikai vizsgálatból származó adatok, mmelyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis lymphomás vaégy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel végeztek:

A y

Zevalin-kezelés során az első 13 hét alatt a betegek nél nagyon gyakran léptek fel

f f

ertőzések. Általában 3. és 4. fokú fertőzéseket jelentetteok. A követés során gyakran fordultak

e r

lő fertőzések. Ezek közül a 3. fokú gyakori volt, a 4. fokú ngem volt gyakori.

• 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonaalbeli remissziós indukció után,

a lo

z innen származó adatok: m Nagyon gyakran figyeltek meg fertőzéseket. b A fertőzések lehetnek bakteriálisak, gombásak, vírusosak, beleértve a látenas vírus reaktiválódását. h

o

 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

E li

xtravazációról és az emiatt az infúzió beadási helyén kialakuló reakciókról érkezett jelentés, pl. nfúzió helyén jelentkező dermatitis, hámlás, fekély. n A Zevalin-hoz kapcsolódó sugárzás károsíthatja a lymphoma körüli szöveteket, és a lymphoma g

d e

uzzanata miatt szövődményeket okozhat. d

é

 ly

Immunrendszeri betegségek és tünetek e

m

Öt klinikai vizsgálatból származó adatok, melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter e low-grade, follicularis lymphomás vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel g végeztek: sz Zevalin adása után gyakran észleltek túlérzékenységi reakciókat. Súlyos (3-4. fokú) ű

t n

úlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát is) a betegek kevesebb mint 1%-ánál t jelentkeztek (lásd még „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” pont).  Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

• Következményes rosszindulatú elváltozások

Terápiareszisztens vagy visszeső NHL: Myelodysplasiás szindrómát (MDS)/akut myeloid leukaemiát (AML) a négy vizsgálatban Zevalin-kezelésre besorolt, visszaeső vagy terápiarezisztens NHL-ban szenvedő 211 beteg közül tizenegy esetében jelentettek. Konszolidációs kezelés: A Zevalin konszolidációs kezelés hatásosságát és biztonságosságát az első vonalbeli kemoterápiára reagáló, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegek bevonásával értékelő vizsgálat (4. vizsgálat, 5.1 pont) körülbelül 7,5 évének leteltével elvégzett végleges elemzés alapján a Zevalin-karon az első vonalbeli kemoterápiát követően Y-90 Zevalinnal kezelt 204 beteg közül 26 (12,7%) betegnél alakult ki második primer malignus daganat, míg a kontroll-karon 14 (6,8%) betegnél. 7,3 éves medián követési idő mellett a Zevalin-kezelést követően 7 betegnél (3,4%, 7/204) diagnosztizáltak MDS/AML-t, ezzel szemben a kontroll-karon egy betegnél (0,5%, 1/205). Második primer malignus daganat miatt a Zevalin-karon 8 (3,9%) beteg halálozott el, ezzel szemben a

kontroll-karon 3 (1,5%) beteg. MDS/AML miatt a Zevalin-karon öt beteg (2,5%) halálozott el, ezzel

s A

zemben a kontro ll-karon egyetlen beteg sem. Az alkilezőszerekkgel történt kezelést követően kialakuló következményes myelodysplasia vagy

l y

eukaemia kockázata jóló ismert.

g

y

Feltételezett mellékhatások bejselezntése A gyógyszer engedélyezését követőeen lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszrekr előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. é z egészségügyi szakembereket kérjük, hogy zjelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

r ít

észére az V. függelékben található elérhetőségek vmalamelyikén keresztül.

é

4.9 Túladagolás n

y

A klinikai vizsgálatokban maximum 19,2 MBq/kg dózisban adtaok Zevalint. Megfigyeltek előre várt haematológiai toxicitást, amely 3. vagy 4. fokú volt. A betegek ezerkbgől a a toxicitási tünetekből felépültek, a túladagolásos esetek nem jártak súlyos vagy végzetes kimaenetelű következményekkel.

9 m

0 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin túladagolásnak nincsen ismert specifbikus ellenszere. A kezelés a Zevalin leállításából és támogató terápiából áll, amely magában foglalhataja növekedési faktorok alkalmazását. Amennyiben erre lehetőség van, autológ őssejt támogatást kell ahlkalmazni a haematológiai toxicitás kezelésére. o

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK li

e

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok g

e

Farmakoterápiás csoport: Különböző terápiás radiofarmakonok, ATC kód: V10XX02 é

H e

atásmechanizmus

A m

z ibritumomab-tiuxetán a CD20 B-sejt antigénre specifikus rekombináns egér IgG1 kappa

m e

onoklonális antitest. Az ibritumomab-tiuxetán célpontja a CD20 antigén, amely a malignus és g normális B-lymphocyták felszínén helyezkedik el. A B-sejtek érése során a CD20 először a sz B-lymphoblast (pre-B-sejt) középső stádiumában expresszálódik, és a B-sejtek plazmasejtté érésének ű végső fázisában tűnik el. Nem válik le a sejtfelszínről és nem internalizálódik antitest-kötődéssel. n

t

90 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán specifikusan CD20 antigént expresszáló B-sejtekhez kötődik, ideértve a malignus sejteket is. Az ittrium-90 izotóp tiszta béta sugárzó és átlagos hatótávolsága mintegy 5 mm. Ez eredményezi azt a képességét, hogy mind a megcélzott, mind a szomszédos sejteket elpusztítja. A konjugált antitest CD20 antigénre vonatkozó látszólagos affinitási állandója megközelítőleg 17 nM. A kötődési minta erősen korlátozott, más leukocytákra, illetve másfajta humán szövetekre nem ad kereszt-reaktivitást,. A keringésben lévő B-sejtek eltávolítására rituximab-előkezelés szükséges, amelynek segítségével a 90 ibritumomab-tiuxetán [ Y] specifikusabban a lymphoma B-sejtekre adhatja le a sugárzást. A rituximab az engedélyezett monoterápiához képest csökkentett dózisban kerül beadásra. Farmakodinámiás hatások 90 A [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-kezelés a normális CD20+ B-sejtek kiürülését is előidézi. Farmakodinámiás elemzéssel kimutatták, hogy ez csak ideiglenes hatás; a normális B-sejtek felépülése 6 hónapon belül megkezdődött és a B-sejtek számának medián értéke a kezelést követő 9 hónapon belül újra a normális tartományban volt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Zevalin terápiá s kezelés biztonságosságát és hatásosságát két multicentrikus vizsgálatban értékelték, melyekben összesegn 197 beteg vett részt. A Zevalin terápiás protokollt két lépcsőben (lásd 4.2 pont)

y 9

0 alkalmazták. Ezen túlmeónően a [ Y] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetánt csökkentett dózisban alkalmazva egy ögsszesen 30, enyhe thrombocytopeniában (thrombocytaszám:

3y

100 000 - 149 000 sejt/mm ) szsenzvedő beteg bevonásával elvégzett harmadik vizsgálatban a Zevalin terápiás protokoll egy változatánake biztonságosságát és hatásosságát is meghatározták.

Az 1. vizsgálat 54, a rituximab kezelésre réefrakter follicularis lymphomába visszaesett beteg

b s

evonásával elvégzett egykarú vizsgálat volt. zA betegeket akkor tekintették rezisztensnek, ha

m ít

egelőzőleg a rituximabbal végzett legutóbbi kezemlésük nem eredményezett komplett vagy részleges választ, vagy pedig a betegség progressziójáig eltelt idéő (TTP - time to disease progression) < 6 hónap volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a IWRnC (International Workshop Response

C y

riteria) használatával mért teljes válaszarány (ORR - overall response rate) volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a betegség progressziójáigf oeltelt idő (TTP) és a válasz időtartama (DR - duration of response). Egy másodlagos elemzésben a Zevalinr tgerápiás protokollra adott objektív választ hasonlították össze a legutóbbi rituximab kezeléssel, a Zevalin taerápiás protokollt követő

v lo

álasz átlagos időtartama 6 hónap volt szemben a 4 hónappal. Az ebből a vizmsgálatból származó adatok összegzése az 1. táblázatban található meg. b

a

A 2. vizsgálat randomizált, kontrollált, multicentrikus vizsgálat volt a Zevalin terápiás hprotokoll és a rituximab kezelés összehasonlítására. A vizsgálatban 143 olyan rituximab-kezelésben méog nem

r z

észesült beteg vett részt, akik alacsony fokozatú vagy follicularis non-Hodgkin lymphomábana (NHL),

v t

agy transzformált B-sejtes NHL-ben szenvedtek és visszaestek vagy terápiarezisztensek voltak. a Összesen 73 beteg részesült a Zevalin terápiás protokollban és 70 beteg kapott rituximabot intravénálsi 2d e infúzióban hetente négyszer 375 mg/m ózisban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az n ORR meghatározása volt az IWRC használatával (lásd a 2. táblázatban). Az ORR szignifikánsan g magasabb volt (80% vs. 56%; p = 0,002) a Zevalin terápiás protokollal kezelt betegek esetében. A e másodlagos végpontok, a válasz időtartama és a progresszióig eltelt idő a két kezelési karon nem é

m ly

utatott szignifikáns eltérést egymástól.

e

m

2. Táblázat A hatásossági adatok összegzése relapszusba került/reftrakter low-grade follicularis

n e

on-Hodgkin lypmhomás (NHL), illetve transzformált B-sejtes NHL-es betegeknél. g

1. vizsgálat 2. vizsgálat sz

Zevalin Zevalin Rituximab ű

n

terápiás rezsim terápiás rezsim t

N = 54 N = 73 N = 70

Teljes válaszarány (%) 74 80 56 Komplett válaszarány (%) 15 30 16 2 CRu arány (%) 0 4 4 3,4 Medián DR 6,4 13,9 11,8 (Hónap) , [0,5-24,9+] [1,0-30,1+] [1,2-24,5] 5 [Tartomány ] 3,6 Medián TTP 6,8 11,2 10,1 (Hónap) , [1,1-25,9+] [0,8-31,5+] [0,7-26,1] 5 [Tartomány ] 1 IWRC: Nemzetközi workshop válasz kritériumok. 2 CRu: Meg nem erősített komplett válasz. 3 A megfigyelt tartománnyal becsülve. 4 A válasz időtartama: a válasz fellépésétől a betegség progrediálásáig eltelt időtartam. 5 “+” folyamatban lévő választ jelez. 6 Betegség progressziójáig eltelt idő: az első infúziótól a betegség progrediálásáig eltelt időtartam. A 3. vizsgálat egy olyan egy fázisú vizsgálat volt, amelyben 30 visszaeső vagy terápiarezisztens alacsony fokozatú, follicularis vagy transzformált B-sejtes NHL beteg vett részt, akiknek enyhe 3 thrombocytopeniájuk (thrombocytaszám: 100 000 – 149 000 sejt/mm ) volt. A vizsgálatból kizártak

minden olyan beteget, aki ≥25% lymphomás csontvelői érintettséggel rendelkezett és/vagy csontvelői

t A

artalékja károsod ott volt. A betegeket akkor tekintették úgy, hogy csontvelői tartalékuk károsodott, ha a következőkben feglsoroltak valamelyike fennállt náluk: a korábbiakban elvégzett myeloablatív

k y

ezelés őssejtes támogatóással; a korábbiakban az aktív csontvelő >25%-át érintő külső besugárzás; < 3 g 3 100 000 sejt/mm thromboycytaszám; vagy < 1500 sejt/mm neutrophil granulocytaszám. Ebben a vizsgálatban a módosított Zevaslinz terápiás protokollt használták egységnyi testsúlyra eső alacsonyabb 90 [ Y]-Zevalin aktivitás (11,1 MBq/keg) alkalmazásával. Objektív, tartós klinikai választ figyeltek meg [67% ORR (95% CI: 48 – 85%), a DRr kközépértéke 11,8 hónap (értéktartomány: 4 – 17 hónap) volt és haematológiai toxicitás (lásd 4.8 pont) nagéyobb incidenciával fordult elő, mint az 1. és a 2.

v s

izsgálatban. z

m

A 4. vizsgálat a Zevalin konszolidációs kezelés biztonséágosságát és hatásosságát vizsgálta az első vonalbeli kemoterápiára reagáló, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegek esetén. A

l y

egfontosabb bekerülési feltételek a következők voltak: CD20 + follicularis lymphoma I. vagy II. stádium; III. vagy IV. stádium a diagnózis időpontjában; normáflo perifériás kvantitatív vérkép, a csontvelő < 25%-os érintettsége; ≥ 18 éves életkor; az első vonalberlig kemoterápiás ciklus után végzett fizikális vizsgálat, CT és csontvelőbiopszia alapján megállapított teljesa (CR/Cru) vagy részleges (PR) v lo 2 álaszreakció. Az indukciós kezelés befejezése után a betegeket Zevalinra (2m50 mg/m rituximab a -7. és a 0. napon, melyet a 0. napon 15MBq/tskg Zevalin adása követ; maximális dóbzis 1200 MBq; [n=208]) randomizálták vagy nem részesültek további kezelésben (kontroll-csoporta; n=206). Az induciós kezelések a következőket foglalták magukba: CVP n=106, CHOP (-szerű) n =h188, fludarabin kombinációk n=22, klorambucil n=39 és rituximab kemoterápiás kombinációk n=59. A moedián

p z

rogressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) 2,9 éves medián követési idő eltelatével

k t

erült kiszámításra. A PFS 13,5 hónapról (kontroll-csoport) 37 hónapra emelkedett (Zevalin; a p<0,0001; HR 0,465). Az indukciót követően CR-t vagy PR-t mutató betegek alcsoportjában az li átlagos PFS 6,3 versus 29,7 hónap (p<0,0001; HR 0,304), illetve 29,9 versus 54,6 hónap (p=0,015; HR e

n

0,613) volt. A Zevalin-konszolidációt követően a PR-t mutató betegek 77%-a CR-t mutatott az g indukciós kezelés után. Azoknál a betegeknél, akiknél a válaszreakció jellege a Zevalin alkalmazását e követően PR-ről CR-re változott, szignifikánsan hosszabb volt a medián progressziómentes túlélési é

i ly

dő (986 nap) , mint azoknál a betegeknél, akik státusza továbbra is PR volt (medián

p e

rogressziómentes túlélési idő 460 nap, p=0,0004). Összesen 87%-nál alakult ki CR(u); 76%-nál CR

é m

s 11%-nál CRu.

e

g

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok sz

ű

O 2 90 n lyan betegekben, akik 250 mg/m rituximab intravénás infúzióját követően 14,8 MBq/kg [ Y] t radioaktív izotóppal jelzett Zevalin intravénás injekcióját kapták, az 90 ibritumomab-tiuxetán [ Y]effektív szérum felezési idejének középértéke 28 óra volt. 90 Mivel az Y stabil komplexet alkot az ibritumomab-tiuxetánnal, a radioaktív jelzés biológiai eloszlása 90 az ellenanyag biológiai eloszlását követi. Az Y által kibocsátott béta-részecskék sugárzása az izotóp körüli 5 mm sugarú területen történik. 90 Klinikai vizsgálatokban a rituximab előkezelés után alkalmazott [ Y]-izotóppal jelölt Zevalin jelentős sugárdózist jelent a herékre nézve. A petefészket ért sugárdózis mértékét még nem állapították meg. 90 Fennáll a kockázata, hogy a rituximab előkezelés után alkalmazott [ Y]-izotóppal jelölt Zevalin toxikus hatással bír a férfi és női ivarszervekre (lásd 4.4 és 4.6 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeri és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. 90 111 A [ Y] vagy [ In] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetánnal egérben végzett biológiai eloszlási vizsgálatokból származó humán sugárzási dózisbecslések elfogadható besugárzást jósoltak a normális humán szövetekre, a csontvázat és a csontvelőt érő besugárzás korlátozott szintjeivel. A kapcsoló kelát tiuxetán stabil komplexet alkot az ittrium-90 és indium-111 radioaktív izotópokkal és csak elhanyagolható degradáció várható a radiolízis következtében.

nem-radioaktív vegyülettel végzett egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok cynomolgus majomban nem jelegztek más kockázatot, mint az önmagában alkalmazott ibritumomab-tiuxetán vagy

a y

nnak rituximabbal komóbinációban történt alkalmazásából eredő várt B-sejt depléció. A reprodukciós és fejlődési toxicitásra vongatkozó vizsgálatokat nem végeztek.

y

sz

A Zevalin mutagén és karcinogén peotenciáljának tanulmányozására vizsgálatokat nem végeztek. A radioaktív jelzésből származó ionizálór ksugárzás expozíció következtében a mutagén és karcinogén hatások kockázatát számításba kell venni.é

sz

m

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

6 y

.1 Segédanyagok felsorolása

Ibritumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg: rg Nátrium-klorid a

i lo

njekcióhoz való víz m

b

Nátrium-acetát ampulla: a Nátrium-acetát h injekcióhoz való víz o

B t

eállító puffert tartalmazó injekciós üveg: a Dinátrium-foszfát-dodekahidrát li Humán albumin oldat e

n

Hígított sósav (pH beállításhoz) g Pentetasav e Kálium-klorid é

K ly

álium-dihidrogén-foszfát

N e

átrium-klorid

N m

átrium-hidroxid

I e

njekcióhoz való víz g

sz

6.2 Inkompatibilitások ű

n

E t

z a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Zevalin és az infúziós készletek között inkompatibilitást nem figyeltek meg.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

66 hónap. A radioaktív jelölést követően azonnali felhasználás javasolt. Használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 8 óráig igazolták 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten és fénytől védett helyen tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. A radioaktív gyógyszerek tárolásának meg kell felelnie a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti jogszabályoknak. A radioaktívan jelölt gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A

9

A g 0 Zevalin készlet formyájában kerül kiszállításra, az ittrium-90 ( Y) radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán elókészítésére.

g

y

A Zevalin az alábbaikból egyets-ezgyet tartalmaz:

e

Ibritumomab-tiuxetán injekciós üveg:r 2k ml oldatot tartalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. é

N s

átrium-acetát injekciós üveg: 2 ml oldatot tazrtalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil)

g ít

umidugóval lezárt üveg. m Beállító puffert tartalmazó injekciós üveg: 10 ml oldatéot tartalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. n

R y

eakcióhoz injekciós üveg: I. típusú (teflon bevonatú brómbu til) gumidugóval lezárt üveg.

Kiszerelési egység: 1 készlet. rg

a

6 lo

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyébm, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk b

a

Általános figyelmeztetés h Radioaktív gyógyszereket csak arra feljogosított személy vehet át, használhat és adhat beo,

m z

eghatározott klinikai körülmények közt. Átvételük, tárolásuk, használatuk, szállításuk és a

m t

egsemmisítésük a vonatkozó szabályozás és/vagy az illetékes hivatalos szerv megfelelő engedélayei alapján történhet. li

e

n

A radioaktív gyógyszerek elkészítése során ügyelni kell a sugárzással kapcsolatos biztonsági g követelmények, valamint a gyógyszerekre vonatkozó minőségi követelmények betartására is. Az e aszepszis érdekében megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. é

A e

készlet tartalmát kizárólag az ittrium-90 izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán elkészítéséhez

s m

zabad felhasználni, és nem szabad a betegnek közvetlenül beadni anélkül, hogy először az elkészítési

e e

ljárást elvégezték volna. g

sz

A gyógyszer alkalmazás előtti azonnali elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. ű

n

A t

mennyiben a tartályok sértetlensége a készítmény elkészítése során bármikor kérdésessé válik, a készítményt nem szabad felhasználni. A gyógyszer beadása során minimalizálni kell a gyógyszer szennyeződésének, illetve a gyógyszert beadó személyzet sugárterhelésének kockázatát. A megfelelő árnyékolás alkalmazása kötelező. A készlet tartalma elkészítés előtt nem radioaktív. Az ittrium-90 izotóp hozzáadása után kapott készítményt azonban megfelelő módon le kell árnyékolni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Minden fel nem használt terméket és hulladék anyagot, radioaktív hulladékként az engedélyezett úton kell megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ceft Biopharma s.r.o. Trtinova 260/1 Cakovice, 196 00 Praha 9 Csehország

8 A

. A FORGA LOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

g

E y

U/1/03/264/001 ó

g

y

sz

9. A FORGALOMBA HOZAeTALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMrAk

é

forgalomba hozatali engedély első kiadásánzak dátuma: 2004. január 16.

A ít

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítmásának dátuma: 2009. január 16.

é

1 y

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS l

o

A m

z ittrium-90 nagy energiájú béta-részecskék kibocsátásával bomlik, fizikai felebzési ideje 64,1 óra (2,67 nap). A radioaktív bomlás terméke a stabilis cirkónium-90. Az ittrium-90 bétaa-sugárzás (90) átlagos úthossza a szövetekben 5 mm. h

o

1 z

11 A becsült abszorbeált sugárdózis értékeinek elemzését a gammasugárzó radioaktív [ In] izotaóppal

j t

elzett Zevalinnal végzett kvantitatív képalkotás, vérminta gyűjtés és a MIRDOSE3 számítógépesa p 111 l rogram segítségével végezték el. A radioaktív [ In] izotóppal jelzett Zevalin képalkotó dózisát i

2 e

mindig közvetlenül a rituximab egy 250 mg/m dózisú infúzióját követően adták be, amelynek célja a n

p 111 g erifériás CD20+ sejtek kiürítése és a biológiai eloszlás optimalizálása volt. A radioaktív [ In] zotóppal jelzett Zevalin adagolását követően teljes test szkennelést végeztek maximum 8 időpontban, d mind anterior, mind posterior irányból. A vörös csontvelő retenciós idejének kiszámítására é

v ly

érmintákat vettek maximum 8 időpontban. e

m

111 Radioaktív [ In] izotóppal jelzett Zevalin-nal végzett dozimetriás vizsgálatok alapján az egyes e 90 szervek becsült sugárterhelését 15 MBq/kg és 11 MBq/kg aktivitású, radioaktív [ Y] izotóppal jelzett g Zevalin adagolását követően, a MIRD (Medical Internal Radiation Dosimetry) szerint számították ki sz (3. táblázat). A normális szervek becsült abszorbeált sugárdózisa lényegesen az elfogadott biztonsági ű 90 n felső korlát alatt volt. Az egyes betegek dozimetriás eredményei alapján a radioaktív [ Y] izotóppal t jelzett Zevalin toxicitása nem mondható meg előre.

3. táblázat

A 90

A [ Y] izotóppal jelzett Zevalin becsült abszorbeált dózisai

g

y

ó 9

S g 0

zerv y [ Y]-Zevalin mGy/MBq

s Medián Tartomány

1 z 9

Lép e ,4 1,8 – 20,0

1 r

4k Máj ,8é 2,9 – 8,1 1

Hátsó vastagbélfal 4,7 s 3,1 – 8,2

1 z

Elülső vastagbélfal 3,6 ít 2,0 – 6,7

1 2 m

Szívfal ,9 1,5 – 3,2

1 2 é

Tüdők ,0 1,n2 – 3,4 1 Herék 1,5 1,0 –y 4,3 1 Vékonybél 1,4 0,8 – 2,1f o 2 Vörös csontvelő 1,3 0,6 – 1,8 rg 3 Húgyhólyagfal 0,9 0,7 – 1,3 a

2 0 l

Csontfelszín ,9 0,5 – 1,2 o

3 0 m

Petefészkek ,4 0,3 – 0,5

3 0 b

Méh ,4 0,3 – 0,5 a 3 Mellékvesék 0,3 0,2 – 0,5 h 3 Agy 0,3 0,2 – 0,5 o

3 0 z

Emlők ,3 0,2 – 0,5 a 3 Epehólyagfal 0,3 0,2 – 0,5 ta 3 Izom 0,3 0,2 – 0,5 li 3 0 Hasnyálmirigy ,3 0,2 – 0,5 e

3 0 n

Bőr ,3 0,2 – 0,5 g 3 Gyomor 0,3 0,2 – 0,5 e

3 0 d

Csecsemőmirigy ,3 0,2 – 0,5 é

3 Pajzsmirigy 0,3 0,2 – 0,5 ly

1 0 e

Vesék ,1 0,0 – 0,3 Teljes test 0,5 0,4 – 0,7 m

e

g

1 Szerv ROI (region of interest) s 2 Keresztcsont ROI zű 3 Teljes test ROI n

t

12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK

Az elkészítést megelőzően gondosan olvassa el az összes útmutatást. Megfelelő aszeptikus technikát és a radioaktív anyagok kezelésével kapcsolatos elővigyázatossági intézkedéseket kell alkalmazni. 90 Az [ Y] izotóppal jelzett Zevalin elkészítése és radiokémiai tisztaságának meghatározása alatt vízhatlan kesztyűket kell viselni A sugárvédelmi óvintézkedéseket a helyi szabályozásoknak megfelelően meg kell tenni, mivel a radiofarmakonok alkalmazása külső sugárzás, illetve a kiömlött vizelettel, hányadékkal, stb. való kontamináció révén mások számára is kockázatot jelent.

Az ittrium-90 jellemzői

A

g

 Az ittrium-90-rye a következő minimális jellemzők javasoltak:

R g

adioaktív koncentráció a fyelhasználás idejében 1,67 - 3,34 GBq/ml

sz

A felhasználás idejében rendelkezeésre álló teljes ≥ 1,48 GBq megfelel 0,44 ml – 0,89 ml kinyerhető aktivitás rk ittrium-90 oldatnak é

H s

Cl koncentráció zí 0,035-0,045 M

tm

Klorid azonosítás éPozitív n

I y

ttrium azonosítás Pozitív

o

A r

z ittrium-90 klorid oldat radiokémiai tisztasága ≥ 95% szabadg ionos ittrium-90 a

B lo

akteriális endotoxinok ≤ 150 EU/ml m b Sterilitás Nincsen baktérium telep növaekedés

h

Radionuklidos tisztaság: stroncium-90 tartalom ≤ 0,74 MBq stroncium-90 / o

3 z

7 GBq ittrium-90 a

t

a

Fémszennyeződések li

e

Összes fém* ≤ 50 ppm n g

e

Egyes fémek* ≤ 10 ppm fajtánként d é

* ly

A fémek felvételének a specifikus gyártási eljáráson kell alapulnia. Ezeknek a fémeknek a kontrollja e akár eljárás validálás, akár felszabadítási teszt segítségével érhető el. m

e

 További vizsgálatok, amelyek szükségesek lehetnek az alkalmasság meghatározásához: g

sz

Eljárás-specifikus szennyeződések: ű

T n

eljes szerves szén (pl. szerves kelátképzők) A mennyiségileg kimutatható szint alatt* t Az eljárás során keletkező maradványanyagok (pl. A mennyiségi leg kimutatható szint alatt* ammónia, nitrát) Összes alfa szennyeződés A mennyiségileg kimutatható szint alatt* Összes egyéb béta szennyeződés (nem stroncium-90) A mennyiségileg kimutatható szint alatt* Összes gamma szennyeződés A mennyiségi leg kimutatható szint alatt*

• Ha a mennyiségileg kimutatható küszöb felett van, szükséges felszabadítási tesztként bevenni, vagy

az eljárás validálása útján ellenőrizni. Útmutatás a Zevalin radioaktív jelölésére ittrium-90-nel: A fentebb részletezetten meghatározott minőségű steril, pirogénmentes ittrium-90 kloridot kell 90 használni a [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin előállításához. A radioaktív jelölés előtt a hűtőszekrényben tartott hideg Zevalin készletet hagyni kell 25°C-os szobahőmérsékletre felmelegedni. A készletben lévő minden inaktív injekciós üveg gumidugóját és az ittrium-90-klorid injekciós üveget tisztítsa meg erre alkalmas alkoholos törlővel, majd hagyja a levegőn megszáradni.

Az elkészítéshez helyezze a készletben található hideg reakcióüveget egy alkalmas műanyaggal bélelt

ó A

lomárnyékolásba .

g

1 y

. lépés: Töltse át a nátórium-acetát oldatot a reakcióüvegbe

g

y

1 ml űrtartalmú steril fecskendős hzasználatával töltse át a nátrium-acetát oldatot a reakcióüvegbe. A nátrium-acetát térfogata egyenlő a 2e. lépésben bevitelre kerülő ittrium-90 klorid térfogatának 1,2-szeresével. rk

é

2 s

. lépés: Töltse át az ittrium-90 kloridot a reazkcióüvegbe

m

Aszeptikus módon töltsön 1500 MBq ittrium-90 kloridéot egy 1 ml űrtartalmú steril fecskendővel az

1. lépésben bevitt nátrium-acetátot tartalmazó reakcióüvengbe. Keverje össze teljesen a reakcióüveg

t y

eljes belső falának befedésével. A keverést a reakcióüveg felf ordításával, görgetéssel végezze elkerülve a habképződést és az oldat felkeverését. fo

1. lépés: Töltse át az ibritumomab-tiuxetán oldatot a reakcióüvegbe a

E m

gy 2-3 ml térfogatú steril fecskendő használatával töltsön be 1,3 ml ibritumomabb-tiuxetán oldatot a reakcióüvegbe. Keverje össze teljesen a reakcióüveg belső falának befedésével. A kaeverést a reakcióüveg felfordításával, görgetéssel végezze elkerülve a habképződést és az oldat fhelkeverését.

o

I z

nkubálja az ittrium-90 klorid/acetát/ibritumomab-tiuxetán oldatot öt percen keresztül a

s t

zobahőmérsékleten. Hat percnél hosszabb vagy négy percnél rövidebb jelzési idő nem megfelelőa radioinkorporációt fog eredményezni. li

e

n

1. lépés: Adja hozzá a beállító puffert a reakcióüveghez g

e

Egy nagy belső átmérőjű tűvel (18-20 G) felszerelt 10 ml-es fecskendővel szívja fel a 10 ml é

ö ly

ssztérfogatú beállító puffert.

e

m

Az 5 perces inkubációs idő után a nyomás normalizálása érdekében szívjon ki azonos térfogatú

l e

evegőt a reakcióüvegből, mint amennyi beállító puffert ad majd hozzá, majd ezután azonnal finoman g folyassa végig a beállító puffert a reakcióüveg oldalán, befejezve az inkubálást. A keveréket ne sz habosítsa, ne rázza és ne keverje fel. ű

n

9 t

0

1. lépés: A [ Y]-radioaktív izotóppal jelzett Zevalin specifikus radioaktivitásának meghatározására.

Az izotóppal jelzett készítmény addig tekinthető radiokémiailag tisztának, amíg az ittrium-90 több mint 95%-a van beépülve a monoklonális antitestbe. 90 A betegnek történő beadás előtt az elkészített [ Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin százalékos radioinkorporációját az alábbiakban körvonalazott eljárás szerint kell meghatározni. Figyelem: A betegnek beadott dózis ne haladja meg az 1200 MBq értéket. Utasítások a százalékos radioinkorporáció meghatározására A radiokémiai tisztaság meghatározására instant vékonyréteg kromatográfia (ITLC Instant Thin Layer Chromatography) segítségével történik a következő eljárás szerint. A Zevalin készlettel nem szállított szükséges anyagok:

-	Futtató kamra a kromatográfiához
-	Mobil fázis: 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldat, bakteriosztatikum-mentes
-	ITLC szalagok (pl.: ITLC TEC-kontroll kromatográfiás szalagok, Biodex, Shirley, New York,

USA, Art. Nr. 150-772 vagy azzal egyenértékű, méretek: körülbelül 0,5-1 cm x 6 cm)

• Szcintillációs injekciós üvegek

- A

Folyadék sz cintillációs koktél (pl. Ultima Gold, katalógusszám: 6013329, Packard Instruments, USA vagy azgzal egyenértékű)

y

Mérési eljárás: g

y

sz

1.) Adjon kb. 0,8 ml 9 mg/ml (0,9%e-os) nátrium-klorid oldatot a futtató kamrába, figyelve, hogy a folyadék ne érje el az 1,4 cm-es start jreklet az ITCL csíkon.

é

2 s

.) Egy 25 – 26 G belső átmérőjű tűvel ellátotzt 1 ml-es inzulinos fecskendő segítségével helyezzen egy f 90 ít üggő csepp (7-10 µl) [ Y] radioaktív izotóppal jemlzett Zevalin-taz ITLC csík start pontjára. Egyszerre csak egy csíkra cseppentsen, és futtasson háérom ITLC csíkot. Szükséges lehet az ITLC 90 csíkokra történő felvitel előtt az [ Y] radioaktív izotóppanl jelzett Zevalin-t felhígítani (1:100).

y

3.) Helyezze az ITLC csíkot a futtató kamrába és hagyja az oldóoszer frontot az 5,4 cm jel fölé vándorolni. rg

a

4 lo

.) Vegye ki az ITLC csíkot, és vágja félbe a 3,5 cm-es vágási vonalnál. Minmdkét felet helyezze külön szcintillációs üvegcsékbe, amelyekhez 5 ml LSC koktélt kell hozzáadni (pl. Ultimba Gold, katalógus sz. 6013329, Packard Instruments, USA vagy azzal egyenértékűt). Mérje le mindkét üvaegcsét béta-számlálóban vagy más megfelelő számlálóban egy percig (CPM), rögzítse a nettó hbeütésszámot, korrigálva a háttérrel. o

5 t

.) Az átlagos radiokémiai tisztaságot (Radiochemical Purity RCP) a következőképpen számítsa kai:

6.) Átlagos Radiokémiai tisztaság % = nettó CPM alsó fél x 100 e

n

nettó CPM felső fél + nettó CPM alsó fél g

e

7.) Ha az átlagos radiokémiai tisztaság kevesebb mint 95%, a készítményt nem szabad alkalmazni. é

e

m

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v e

onatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani. g

sz

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ű (http://www.ema.europa.eu) található. n

t