Ziihera 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ziihera 300 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg por 300 mg zanidatamabot tartalmaz. Feloldást követően egy injekciós üveg 50 mg/ml zanidatamabot tartalmaz. A zanidatamab kínai hörcsögből származó petefészeksejtekben (CHO-sejtekben), DNS-technológiával előállított humanizált (IgG1) bispecifikus antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér liofilizált pogácsa.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ziihera monoterápiaként olyan irresecabilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló HER2pozitív (IHC3+) epeúti daganatos betegségben (BTC) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik előzőleg legalább egy, szisztémás kezelési vonalban részesültek (a biomarker alapú betegkiválasztást lásd a 4.2 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Ziihera-kezelést epeúti daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. A gyógyszert megfelelő szakképzettséggel rendelkező egészségügyi szakembernek kell beadnia, amikor a megfelelő újraélesztési felszerelés elérhetősége biztosított. A betegek kiválasztása A BTC-re Ziihera-kezelést kapó betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, vagyis a CE-jelöléssel rendelkező, megfelelő rendeltetésű in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai (IHC) vizsgálat eredményének „3+”-nak kell lennie. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel rendelkező IVD-eszköz, más validált tesztet kell használni. Adagolás A Ziihera ajánlott dózisa 20 mg/kg, 2 hetente (14 naponta) intravénás infúzióban beadva a betegség progressziójáig, illetve az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Az infúzió időtartamát lásd a

1. táblázatban.

Premedikáció A potenciális, infúzióval összefüggő reakció megelőzése érdekében 30–60 perccel az egyes infúziók előtt premedikációt kell alkalmazni. A premedikáció részeként kortikoszteroidot, antihisztamint és antipiretikumot javasolt adni (lásd 4.4 pont). A dózis módosítása bal kamrai működészavar esetén A kiinduláskor, valamint a kezelés során rendszeres időközönként vizsgálni kell a bal kamra funkcióját. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenésekor végzendő dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat lásd az 1. táblázatban.

1. táblázat. A dózis módosítása bal kamrai működészavar esetén

Bal kamrai Súlyosság A kezelés módosítása működészavar Az LVEF abszolút • A kezelést legalább 4 hétig szüneteltetni (lásd 4.4 pont) csökkenése kell. ≥16 százalékpontos a kezelés • 4 héten belül meg kell ismételni az LVEF előtti, kiindulási értékhez meghatározását. képest • Ha az LVEF visszatér a normális

Az LVEF 50% alatti, és az	tartományba, és az abszolút csökkenés
abszolút csökkenés	≤15 százalékpontos a kiinduláshoz képest,
≥10 százalékpontos a kezelés	4–8 héten belül folytatni kell a kezelést.

előtti, kiindulási értékhez

• Ha az LVEF nem javult a kiinduláshoz

képest képest 15 százalékponton belülre, a kezelést végleg le kell állítani. A dózis módosítása infúzióval összefüggő reakciók esetén Az infúzióval összefüggő reakciók (IRR-ek) kezelése az infúziós sebesség csökkentését, az infúzió beadásának felfüggesztését, illetve a kezelés leállítását teheti szükségessé, a 2. táblázat szerint.

2. táblázat. A dózis és az infúziós időtartam módosítása infúzióval összefüggő reakciók esetén

Infúzióval Súlyosság A kezelés módosítása összefüggő reakciók Enyhe (1. fokozatú) • Az infúzió sebességét 50%-kal (lásd 4.4 és csökkenteni kell. 4.8 pont)

• A további infúziókat ezzel a csökkentett

sebességgel kell kezdeni.

• A későbbi infúziók sebessége a

toleranciától függően fokozatosan a tünetek előtti sebességre növelhető. Közepesen súlyos • Azonnal fel kell függeszteni az infúziót. (2. fokozatú) • Megfelelő kezelést kell nyújtani.

• A tünetek megszűnése után a korábbi

infúziós sebesség 50%-ával kell folytatni az infúziót.

• A későbbi infúziók sebessége a

toleranciától függően fokozatosan a tünetek előtti sebességre növelhető. Súlyos (3. fokozatú) • Azonnal fel kell függeszteni az infúziót.

• Azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
• A tünetek megszűnése után, a következő

tervezett dózis időpontjában a korábbi infúziós sebesség 50%-ával kell folytatni az infúziót.

• Visszatérő 3. fokú tünetek esetén végleg

le kell állítani a kezelést.

Életveszélyes (4. fokozatú) • Azonnal fel kell függeszteni az infúziót.

• Azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
• Végleg le kell állítani a kezelést.

Dózismódosítás pneumonitis esetén A pneumonitis kezelése szükségessé teheti a kezelés abbahagyását a 3. táblázatban leírtak szerint.

3. táblázat. Dózismódosítás pneumonitis esetén

Pneumonitis Súlyosság A kezelés módosítása (lásd 4.4 pont) Megerősített ≥2 fokozat • Végleges abbahagyás.

Kimaradt dózis Ha a beteg kihagyja a Ziihera egyik dózisát, minél hamarabb be kell adni a tervezett dózist. Az alkalmazási rendet úgy kell módosítani, hogy megmaradjon a 2 hetes időköz a dózisok között. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a CKD-EPI képlet használatával becsült eGFR 30– 89 ml/perc) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. A zanidatamabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve végstádiumú vesebetegséggel élő, dializált vagy nem dializált betegeknél. Mivel azonban a vesefolyamatok csupán csekély mértékben vesznek részt a zanidatamab eliminációjában, nem javasolt a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél, tekintve, hogy nem várható különbség az expozícióban (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (összbilirubinszint ≤ felső normálérték [ULN] és GOT-szint > ULN, illetve összbilirubinszint 1–1,5× ULN és bármekkora GOT-szint) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. A zanidatamabot nem vizsgálták közepesen súlyos (összbilirubinszint >1,5× ULN és ≤3× ULN és bármekkora GOT-szint), illetve súlyos (összbilirubinszint >3× ULN és bármekkora GOT-szint) májkárosodás esetén. Mivel azonban a májfolyamatok csupán csekély mértékben vesznek részt a zanidatamab eliminációjában, nem javasolt a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél, tekintve, hogy nem várható különbség az expozícióban (lásd 5.2 pont). Idősek Nincs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegek esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokba nem választottak be 18 évesnél fiatalabb gyermekeket és serdülőket. Így a zanidatamab biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem igazolták. Az alkalmazás módja A Ziihera-t intravénás infúzióként kell beadni. Tilos intravénás lökés, illetve gyors egyszeri bolus injekció formájában beadni. A hígított oldatos infúzió végkoncentrációjának 0,4–6 mg/ml zanidatamabnak kell lennie. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4. táblázat. Az infúzió javasolt időtartama

Dózis	Az infúzió időtartama
Első és második	120–150 perc
Harmadik és negyedik	90 perc, ha az előző infúziókat a beteg jól tolerálta
Továbbiak	60 perc, ha az előző infúziókat a beteg jól tolerálta

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Embryofoetalis toxicitás, terhesség és fogamzásgátlás Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhes nőnél alkalmazva magzatkárosodást okozhat. Más, HER2-t célzó antitestek terhesség alatti alkalmazása, forgalomba hozatal utáni jelentések alapján, pulmonalis hypoplasia formájában manifesztálódó oligohydramniont, vázrendszeri rendellenességeket, valamint újszülöttkori halált okozott (lásd 4.6 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Ziihera-kezelés alatt kerüljék el a terhességet. A kezelés elkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni a terhesség kizárására. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Ziihera-kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még 4 hónapon át (lásd 4.6 pont). Bal kamrai működészavar A HER2 aktivitását gátló gyógyszerek, köztük a zanidatamab alkalmazása mellett az LVEF csökkenéséről számoltak be. A Ziihera-kezelés elindítása előtt, valamint a kezelés során rendszeres időközönként echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott (MUGA) képalkotó vizsgálattal ellenőrizni kell, hogy az LVEF a normális tartományban van-e. Ha az LVEF csökkent, és a következő vizsgálatra nem javult vagy tovább csökkent, a Ziihera-kezelést az 1. táblázatban leírtak szerint le kell állítani (lásd 4.2 pont). A zanidatamabot nem vizsgálták a következő esetekben: 50% alatti LVEF-érték a kezelés előtt; myocardialis infarctus vagy instabil angina a megelőző 6 hónap anamnézisében; myocardialis infarctusnak megfelelő troponinszint vagy klinikailag szignifikáns szívbetegség, például kezelést igénylő kamrai szívritmuszavar, nem kontrollált hypertonia, illetve tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) az anamnézisben. Infúzióval összefüggő reakciók A Ziihera infúzióval összefüggő reakciókat (IRR) okozhat (lásd 4.8 pont). Az egyes dózisok előtt premedikációt kell alkalmazni az IRR-ek kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont). A beadás alatt, valamint, ha az klinikailag indokolt, az infúzió befejezését követően is, a betegeknél figyelni kell az IRR-ek jeleit és tüneteit. Azonnali felhasználásra készenlétben kell tartani az IRR-ek kezelésére szolgáló megfelelő sürgősségi gyógyszereket és felszerelést, és az IRR-eket a 2. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Pneumonitis HER2-aktivitást gátló gyógyszerek, köztük a Ziihera alkalmazása során pneumonitisről számoltak be. Klinikai vizsgálatokban intravénásan, önmagában adott 20 mg/kg Ziiherával kezelt 233 beteg 0,4%ánál jelentettek pneumonitist. A betegeket a pneumonitis jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében

figyelemmel kell kísérni. Megerősített, ≥2-es fokozatú pneumonitis esetén a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 20 Ez a készítmény 0,63 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,105 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek a zanidatamab gyógyszerkölcsönhatási potenciálját értékelő klinikai vizsgálatot. A zanidatamab a citokróm P450 enzimeket várhatóan nem befolyásoló antitest. A zanidatamabról továbbá nem ismert, hogy proinflammatorikus citokinekkel kapcsolatos mechanizmusokat vagy bármely olyan – proinflammatorikus citokinekkel kapcsolatos – mechanizmust célozna, amely befolyásolhatná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nők esetében Fogamzóképes nők esetén a Ziihera alkalmazásának megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni a terhesség kizárására. Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhesség során alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat. A nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Ziihera-kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még 4 hónapon át. Terhesség Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhes nőnél alkalmazva magzatkárosodást okozhat. Nem állnak rendelkezésre emberi vagy állatkísérletes adatok a zanidatamab terhesség alatti alkalmazásáról. Más, HER2-t célzó antitestek terhesség alatti alkalmazása, forgalomba hozatal utáni jelentések alapján, pulmonalis hypoplasia formájában manifesztálódó oligohydramniont, vázrendszeri rendellenességeket, valamint újszülöttkori halált okozott. A Ziihera alkalmazása nem javasolt terhesség során, illetve fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Azokat a nőket, akik a terhesség alatt, illetve a fogamzás előtti 4 hónapban kaptak Ziihera-t, monitorozni kell az oligohydramnion észlelése érdekében. Oligohydramnion esetén a terhességi kornak és a helyi standard ellátásnak megfelelő magzati vizsgálatokat kell végezni. Szoptatás Nem ismert, hogy a zanidatamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve hogy milyen hatást fejt ki a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre. A Ziihera alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. A mérlegeléskor figyelembe kell venni a 4 hónap kimosási periódust (lásd 5.2 pont). Termékenység A zanidatamabbal kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A zanidatamab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ziihera alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért a betegeket óvatosságra kell inteni a gépjárművezetéssel, illetve gépek kezelésével kapcsolatban.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Ziihera összesített biztonságossági populációja 233 olyan betegből áll, aki 20 mg/kg Ziihera-t kapott intravénásan, önmagában, két egykarú vizsgálat keretében. A Ziihera-val kezelt 233 beteg 39%-ánál 6 hónapig vagy tovább, 17%-ánál pedig egy évnél is tovább tartott a kezelés. Az összesített adatok alapján a betegek 8,2%-ánál figyeltek meg súlyos mellékhatásokat. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (1,7%) és a fáradtság (1,3%) volt. Az összesített adatokban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (48,5%), infúzióval kapcsolatos reakció (30,5%), fáradtság (26,2%), anaemia (21,9%) és kiütés (21,5%). A Ziihera biztonságosságát a nyílt elrendezésű, többkohorszos, multicentrikus 203-as vizsgálatban határozták meg BTC-ben szenvedő felnőtt betegeknél (N = 87). A 203-as vizsgálatban (N = 87) súlyos mellékhatás a betegek 16,1%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (2,3%), a fáradtság (2,3%) és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) emelkedett szintje (2,3%) volt. A leggyakoribb mellékhatások a 203-as vizsgálatban (N = 87) a következők voltak: hasmenés (46%), infúzióval összefüggő reakció (33,3%), hasi fájdalom (26,4%), anaemia (25,3%), fáradtság (24,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Hacsak másképp nem jelezzük, a mellékhatások gyakorisága azon a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, amelyeket 233 – két egykarú vizsgálatban 20 mg/kg intravénásan, önmagában alkalmazott Ziihera-val kezelt – betegnél azonosítottak. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.

5. táblázat. Ziihera-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások az összesített

biztonságossági populációban (N = 233)

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Anaemia* nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Csökkent ejekciós frakció* kapcsolatos tünetek Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Hasmenés* a és tünetek Hasi fájdalom Hányinger

Hányás Máj- és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori Glutamát-piruvát-transzamináz tünetek (GPT, ALAT) emelkedett szintje* Glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) emelkedett szintje* b A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Kiütés betegségei és tünetei c Általános tünetek, az Nagyon gyakori Fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a Nagyon gyakori Infúzióval összefüggő reakció* beavatkozással kapcsolatos szövődmények Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Pneumonitis mediastinalis betegségek és tünetek a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a has felső részét érintő fájdalmat. b A kiütés magában foglalja az acneiform dermatitist, a kiütést, a maculopapularis kiütést, viszkető kiütést és az urticariát. c A fáradtság magában foglalja az astheniát. a fáradtságot és a rossz közérzetet. *Lásd alább: „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása az összesített biztonságossági populációban (N = 233) Hasmenés Hasmenésről a Ziihera-val kezelt betegek 48,5%-ánál számoltak be. A jelentett 3. fokozatú események incidenciája 5,2% volt a betegeknél, 4. fokozatú és 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 10 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 3 nap volt. A Ziihera dózisát hasmenés miatt a betegek 1,3%-ában csökkentették, és a betegek 2,6%-ában függesztették fel vagy késleltették. A kezelést hasmenés miatt nem állították le. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciókról (IRR) a Ziihera-val kezelt betegek 30,5%-ánál számoltak be. A

1. fokozatú események incidenciája 0,4% volt a betegeknél; 4. fokozatú, illetve 5. fokozatú eseményt

nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 1 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 1 nap volt. A Ziihera infúziót a betegek 25,3%-ánál megszakították, és a betegek 0,4%-ánál abbahagyták IRR miatt (lásd 4.4. pont). Anaemia Anaemiáról a Ziihera-val kezelt betegek 21,9%-ánál számoltak be. A 3. fokozatú események incidenciája 9,9% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,4% volt; 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 42 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 14 nap volt. A Ziihera infúziót a betegek 0,4%-ánál függesztették fel vagy késleltették – más intézkedést nem tettek a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban anaemia miatt. Emelkedett GPT-szint A GPT-szint emelkedéséről a Ziihera-val kezelt betegek 12,4%-ánál számoltak be. A jelentett

1. fokozatú események incidenciája 1,7% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,4% volt; 5. fokozatú

eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 78 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 16 nap volt. A Ziihera infúziót 7 betegnél (3%) függesztették fel vagy késleltették – a GPT-szint növekedése miatt nem történt más intézkedés a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban. Emelkedett GOT-szint A GOT-szint emelkedéséről a Ziihera-val kezelt betegek 11,6%-ánál számoltak be. A jelentett

1. fokozatú események incidenciája 1,3% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,9% volt; 5. fokozatú

eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 87 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 15 nap volt. A Ziihera dózisát 6 betegnél (2,6%) függesztették fel vagy késleltették – a GOT-szint növekedése miatt nem történt más intézkedés a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban.

Bal kamrai működészavar A HER2 aktivitását gátló gyógyszerek, köztük a Ziihera alkalmazása mellett az LVEF csökkenéséről számoltak be. Tíz betegnél (4,3%) 12 esetben figyeltek meg csökkent LVEF-et, és ezen események egyike súlyosnak minősült. A jelentett 3. fokozatú események incidenciája 1,3% volt a betegeknél; nem figyeltek meg 4. fokozatú, illetve 5. fokozatú eseményt. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 171 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 27 nap volt. A Ziihera dózisát 1 betegnél (0,4%) csökkentették, 5 betegnél (2,1%) függesztették fel vagy késleltették, és 2 betegnél (0,9%) állították le. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A zanidatamab még tolerálható maximális dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatok során a vizsgált maximális dózis 30 mg/kg volt. Túladagolás esetén a betegeknél szorosan figyelni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell indítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, HER2- (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) inhibitorok, ATC-kód: L01FD07 Hatásmechanizmus A zanidatamab a HER2-t célzó bispecifikus antitest, amely egyidejűleg kötődik két külön HER2monomer 2-es és 4-es extracelluláris doménjéhez (transz-kötés). A zanidatamab és a HER2 közötti kötődés internalizációt eredményez, ami a sejtfelszínen lévő receptorok számának csökkenéséhez vezet. A zanidatamab komplementfüggő citotoxicitást (CDC), antitestfüggő celluláris citotoxicitást (ADCC) és antitestfüggő celluláris fagocitózist (ADCP) vált ki. Ezek a mechanizmusok a tumornövekedés gátlását és a tumorsejtek pusztulását eredményezik. Immunogenitás A gyógyszer elleni antitestek megfigyelt incidenciája nagymértékben függ az alkalmazott teszt szenzitivitásától és specificitásától. A tesztmódszerek közötti különbségek kizárják az értékelhető összehasonlítást a gyógyszer elleni antitestek (ADA-k) alább ismertetett vizsgálatokban megfigyelt incidenciája és a más vizsgálatokban megfigyelt ADA-incidenciák között. ADA-t ritkán mutattak ki. Az immunogenitási kockázati tényezők értékelése és az ADA-k klinikai vizsgálatokban megfigyelt alacsony incidenciája (1,6% [183 értékelhető résztvevőből 3-nál] a 101-es vizsgálatban, illetve 1,2% [85 értékelhető résztvevőből 1-nél] a 203-as vizsgálatban) alapján a zanidatamab alacsony kockázatú molekulának minősül az immunválasz kiváltása szempontjából. Nem figyeltek meg ADA-k által a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra kifejtett hatást, azonban egyelőre korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Szív-elektrofiziológia A 101-es vizsgálatban részt vevő betegektől a zanidatamab-kezelés során kapott adatok alapján értékelték az időben illesztett zanidatamab-szérumkoncentrációk és a ΔQTcF-mérések közötti kapcsolatot. A C-QT-elemzés adatállománya a 101-es vizsgálat 192 résztvevője közül 179 beteg QTcF-mérését tartalmazta. A zanidatamab nincs hatással a QTc-szakaszra, és nem volt kapcsolat a zanidatamab expozíciója és a QTc-szakasz változása között.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A Ziihera hatásosságát a ZWI-ZW25-203 vizsgálat (a 203-as vizsgálat) 1. kohorszában (n = 62) értékelték ki; ez egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amelybe olyan, lokálisan előrehaladott, irresecabilis vagy metasztatizáló epeúti daganatos betegeket választottak be, akik korábban legalább egy, gemcitabint tartalmazó, előrehaladott betegség esetén alkalmazott szisztémás kemoterápiát kaptak, és a legutóbbi kezelés után betegségprogresszió jelentkezett, illetve a legutóbbi kezeléssel szembeni intolerancia alakult ki náluk, valamint akiknek a daganata HER2-pozitívnak bizonyult (IHC: 3+). A betegek 2 hetente 20 mg/kg Ziihera-t kaptak intravénásan. A gyógyszert a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A fő hatásossági paraméterek a következők voltak: igazolt objektív terápiás válaszarány (cORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR)

• független központi értékelés (ICR) által a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,

szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok) 1.1-es verziója szerint megállapítva. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 38–79 év), a betegek 47%-a volt 65 éves vagy idősebb; 55%-uk volt nő; 61%-uk ázsiai, 31%-uk pedig fehér bőrű. Valamennyi beteg ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusza 0 (32%) vagy 1 (68%) volt. A betegek 53%-ának epehólyagrákja, 27%-ának intrahepaticus cholangiocarcinomája, 19%-ának pedig extrahepaticus cholangiocarcinomája volt. A betegek 40%-a egynél több korábbi terápiás vonalban részesült áttétes vagy lokálisan előrehaladott betegségére. A gemcitabinon kívül a leggyakrabban alkalmazott korábbi kezelések a következők voltak: ciszplatin (76%), oxaliplatin (16%), 5-fluoruracil (39%) és PD-1- vagy PD-L1-gátló (26%). A medián teljes túlélés (OS) az IHC3+ populációban 18,1 hónap volt (95%-os CI: 12,2; 22,9). A vizsgálati utánkövetés medián időtartama az IHC3+ populációban 34,0 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat. A 203-as vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter* n = 62

Igazolt objektív terápiás válaszarány (cORR)

n 32 % (95%-os CI) 51,6 (38,6; 64,5) Teljes terápiás válasz, n (%) 3 (4,8) Parciális válasz, n (%) 29 (46,8)

A terápiás válasz időtartama (DOR) n = 32

† Medián , hónap (95%-os CI) 14,9 (7,4; 24,0)

* Független központi értékelés által meghatározva † Kaplan–Meier-becslés alapján Utolsó beteg utolsó vizsgálata: 2024. július 11. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Ziihera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől epeúti daganatos betegség esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes forgalomba hozatali engedély Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A zanidatamab farmakokinetikája nemlineáris kinetikát mutatott, 5 és 30 mg/kg közötti kisebb dózisok

esetén gyorsabb clearance-szel (CL). Az első dózist követően a zanidatamab Cmax-értékének mértani átlaga az adagok növelésével dózisarányosan emelkedett, míg a teljes szisztémás expozíció (AUC0-∞) az adagok növelésével meghaladta a dózisarányos emelkedést. A dinamikus egyensúlybeli Cmélypontértéken alapuló akkumulációs index mértani átlaga körülbelül 2,7 volt a zanidatamab 2 hetente 20 mg/kg-os dózisszintje esetén. A zanidatamab megfigyelt expozíciója és farmakokinetikai paraméterei az első ciklusban történő első beadást követően, valamint dinamikus egyensúlyi állapotban, az elérhető mintavételi terv alapján, a 7. táblázatban láthatók. A zanidatamab farmakokinetikáját intravénás infúziót követően, HER2-expresszáló daganatban szenvedő résztvevőknél egy 279 résztvevőt magában foglaló populációs farmakokinetikai modell elemzésével értékelték ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az epeúti daganatos résztvevők körében az előrejelzett jellemző CL: 0,0115 liter/óra, a jellemző Vc: 3,51 liter, a jellemző Vp 3,95 liter, a becsült t1/2 pedig körülbelül 21 nap volt. A becsült t1/2 alapján körülbelül 3,5 hónapba (vagyis a felezési idő 5-szörösébe) telne a dinamikus egyensúlyi állapot elérése a zanidatamab ismétlődő dózisának beadása után.

7. táblázat. 203-as vizsgálat: a zanidatamab farmakokinetikai paraméterei (mértani átlag

[százalékos variációs együttható]) a 2 hetente 20 mg/kg dózisban alkalmazott zanidatamab

1. ciklusban történő első beadása után, valamint dinamikus egyensúlyi állapotban, epeúti

daganatos betegeknél

AUC0-tau

Ciklus Cmax (µg/ml) Cmélyponti (µg/ml)

(nap*µg/ml)

1. ciklus

455 (16,3) 68,3 (42,9) 2280 (22,7) n = 19

1. vagy későbbi

ciklus (dinamikus 600 (22,2) 178 (29,6) 3980 (22,5) egyensúlyi állapot) n = 8 Rövidítések: AUC0-tau = görbe alatti terület az adagolási intervallum során; Cmax = maximális koncentráció; Cmélyponti = mélyponti koncentráció Megjegyzés: Az 1. ciklusra „első dózisként”, a 4. ciklusra „dinamikus egyensúlyi állapotként” hivatkoznak; ezek a kifejezések egymással felcserélhetők. Felszívódás A Ziihera-t intravénás infúzióként kell beadni. Eloszlás Intravénás adagolást követően a zanidatamab eliminációja a keringésből két fázisban történik. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a HER2-amplifikált epeúti daganatos résztvevőknél 3,51 liter jellemző Vc-értéket és 3,95 liter jellemző Vp-értéket jeleztek előre. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az epeúti daganatos résztvevők körében az előrejelzett jellemző CL 0,0115 liter/óra, a becsült t1/2 pedig körülbelül 21 nap volt a 2 hetente 20 mg/kg dózisban alkalmazott zanidatamab dinamikus egyensúlyi állapotában. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában az életkor (24–88 év), a nem, a rassz (fehér bőrű, fekete bőrű, ázsiai) és a testtömeg (35,4–128 kg) függvényében. Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (a CKD-EPI képlet használatával becsült eGFR 30–89 ml/perc) esetén. A zanidatamab farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve végstádiumú vesebetegséggel élő, hemodializált vagy nem

hemodializált betegeknél nem ismert. Mivel azonban az IgG monoklonális antitestek nem elsősorban a vesén keresztül eliminálódnak, a vesefunkció változása várhatóan nem befolyásolja a zanidatamabexpozíciót. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában enyhe májkárosodás (összbilirubinszint ≤ felső normálérték [ULN] és GOT-szint > ULN, illetve összbilirubinszint 1–1,5× ULN és bármekkora GOT-szint) esetén. A zanidatamab farmakokinetikája közepesen súlyos (összbilirubinszint >1,5× ULN és ≤3× ULN és bármekkora GOT-szint), illetve súlyos (összbilirubinszint >3× ULN és bármekkora GOT-szint) májkárosodás esetén nem ismert. Mivel azonban az IgG monoklonális antitestek nem elsősorban a májon keresztül eliminálódnak, a májfunkció változása várhatóan nem befolyásolja a zanidatamab-expozíciót.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás Nem végeztek a zanidatamab karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatot. Genotoxicitás Nem végeztek a zanidatamab mutagén potenciálját értékelő vizsgálatot. Ismételt adagolású dózistoxicitás A zanidatamab általánosságban jól tolerálható volt egy 13 hetes, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban, amelyben közönséges makákókat kezeltek heti egyszer (intravénásan) olyan dózisszintekkel, amelyek legalább 10-szer akkora expozíciót eredményeztek, mint a humán expozíció a betegeknél. A lágy vagy híg széklet nem súlyos, átmeneti, nem dózisfüggő, kezeléssel összefüggő előfordulását figyelték meg klinikailag releváns expozíció mellett. Néhány, de nem minden állat esetén a lágy vagy híg széklet korrelált a vér karbamid-nitrogén- (BUN-) és albuminszintjének nem súlyos változásával. A 22. naptól kezdve a BUN általában emelkedett (akár 45%-kal), az albuminszint pedig az adagolási fázis során általában csökkent (akár 12%-kal). Ezek az értékek azonban nem függtek össze az alkalmazott dózissal, és a korábbi (historikus) kontrolltartományokon belül voltak. Fejlődésre és reprodukcióra kifejtett toxicitás A zanidatamabbal kapcsolatban nem végeztek reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatot. A HER2-höz kötődő antitestek esetén azonban azt figyelték meg, hogy súlyos embryofoetalis toxicitást okoznak. A zanidatamabbal kapcsolatban termékenységi vizsgálatot nem végeztek. Egy 13 hetes, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban, amelyben közönséges makákókat kezeltek heti egyszer (intravénásan) olyan dózisszintekkel, amelyek legalább 10-szer akkora expozíciót eredményeztek, mint a humán expozíció a betegeknél, a zanidatamab nem volt hatással a hím és nőstény nemi szervekre azok tömegének és kórszövettanának vizsgálata alapján.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 20 (E432) dinátrium-szukcinát borostyánkősav (E363) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év. Elkészített oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (18–24 °C-on) legfeljebb 6 óráig, illetve 2–8 °C-on legfeljebb 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő nem haladhatja meg a 4 órát szobahőmérsékleten (18–24 ℃-on) vagy hűtőszekrényben (2–8 °C-on) történő tároláskor. Hígított oldat A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (18–24 °C-on) és 2–8 °C-on legfeljebb 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő nem haladhatja meg a 12 órát szobahőmérsékleten (18–24 ℃-on), illetve a 24 órát hűtőszekrényben (2–8 °C-on) történő tároláskor. Ezt a tárolási időt a feloldás időpontjától kell számítani.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es I-es típusú injekciós üveg klórbutil dugóval és lepattintható kupakkal. Csomagolásonként 1 vagy 2 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Ziihera-t steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval kell hígítani. A Ziihera feloldása és hígítása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás

• A beteg testtömege alapján számítsa ki a Ziihera javasolt dózisát, hogy megállapíthassa az

injekciós üvegek szükséges számát.

• Vegye ki az injekciós üveg(ek)et a hűtőszekrényből, és hagyja őket szobahőmérsékletűre

melegedni.

• Oldja fel az egyes injekciós üvegek tartalmát 5,7 ml steril injekcióhoz való vízzel, hogy

50 mg/ml-es koncentrációt kapjon 6 ml felszívható térfogatban.

• Finoman mozgassa körkörösen az injekciós üveget, amíg a készítmény teljesen fel nem oldódik.

Ne rázza! A feloldás nem tarthat 10 percnél hosszabb ideig.

• Hagyja állni az elkészített oldatot az injekciós üvegben, hogy a buborékok távozhassanak

belőle.

• Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy nem észlelhető-e szemcse vagy elszíneződés az elkészített

oldatban. A feloldott készítménynek színtelen vagy világossárga, tiszta vagy enyhén opálos oldatnak kell lennie, amely természetszerűleg szemcsementes. Semmisítse meg az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveget, ha bármilyen elszíneződést vagy szemcsét észlel benne. Hígítás

• Szívja fel az egyes injekciós üveg(ek)ből a kiszámított dózishoz szükséges térfogatot.
• Lassan fecskendezze a szükséges térfogatot megfelelő méretű, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-

klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükóz oldatos infúziótt tartalmazó infúziós zsákba. A hígított oldat végkoncentrációjának 0,4 mg/ml és 6 mg/ml között kell lennie.

• Az infúziós zsák többszöri, óvatos átfordításával keverje össze a hígított oldatot. Ne rázza!
• Az infúziós oldatnak tiszta, színtelen, látható szemcséket nem tartalmazó oldatnak kell lennie.

Ha szemcsét vagy elszíneződést észlelnek, az oldatot meg kell semmisíteni.

• A hígított Ziihera oldat és a következő anyagokból készült, intravénás gyógyszeralkalmazáshoz

használt eszközök között igazoltak kompatibilitást: o Infúziós zsák: poli(vinil-klorid) (PVC), poliolefin (PO), etil-vinil-acetát (EVA), polipropilén (PP) és etilén-propilén kopolimer. o Infúziós szerelék: poli(vinil-klorid)/bisz-(2-etilhexil)-ftalát (PVC/DEHP), poliuretán (PUR), polietilénnel bélelt (PE-bélelt) akrilnitril-butadién-sztirol (ABS). o In-line filterek: poliéterszulfon (PES) oldatszűrő, polivinilidén-fluorid (PVDF) levegőszűrő. o Zárt rendszerű gyógyszerátviteli eszközök (CSTD): akrilnitril-butadién-sztirol (ABS), akril kopolimer, polikarbonát (PC), poliizoprén (PI), poliészter polipropilén (PP), poli(tetrafluoretilén) (PTFE), szilikon és rozsdamentes acél (SS). Alkalmazás

• A Ziihera-t intravénás infúzióként, 0,2 vagy 0,22 mikrométeres szűrőn keresztül kell beadni.
• Ne adja be egyidejűleg a Ziihera-t más intravénás gyógyszerekkel ugyanazon az intravénás

kanülön keresztül. Megsemmisítés A Ziihera injekciós üvegek tartalma kizárólag egy egyszeri dózis beadásához használható fel. A megmaradt, fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd th 5 Floor, Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1931/001 EU/1/25/1931/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. június 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.