Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zinbryta 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Zinbryta 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

n

2 ű

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL z

s

Minden előretöltött fecskendő 150 mg béta-daklizumabot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban. g

e

Minden előretöltött injekciós toll 150 mg béta-daklizumabot tartalmaz 1 ml oldatos inj emkcióban.

e

A béta-daklizumabot egy emlős sejtvonalon (NS0) rekombináns DNS-technológliáyval állítják elő.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. d

e

g

3. GYÓGYSZERFORMA n

e

Oldatos injekció (injekció). li

Színtelen vagy enyhén sárga, tiszta vagy enyhén opálos afolyadék, amelynek pH-értéke 6.

z

o

4. KLINIKAI JELLEMZŐK h

a

4.1 Terápiás javallatok b

m

A Zinbryta a sclerosis multiplex rellaopszáló formáiban (RSM) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalábba két betegségmódosító kezelésre (DMT) nem reagáltak megfelelően, és akiknél bármely más DMTr-gkezelés ellenjavallt vagy más okból nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

o

4.2 Adagolás és alka lmfazás

r

A kezelést a scleroseis multiplex kezelésében járatos orvosnak kell elkezdenie.

z

A s

dagolás y

g

A Zinbryóta javasolt adagja havonta egyszer 150 mg, subcutan beadva.

y

Ag

b ban az esetben, ha egy adag kimaradt, és a kihagyott adag beadási idejétől számítva legfeljebb 2 hét Atelt el, akkor a betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal adják be a kihagyott adagot, majd folytassák az eredeti havi adagolási rendet. Abban az esetben, ha egy adag kimaradt, és a kihagyott adag beadási idejétől számítva több mint 2 hét telt el, akkor a betegeket arra kell utasítani, hogy hagyják el a kihagyott adagot, várjanak az adagolási rend szerinti soron következő adag beadására, majd folytassák az eredeti havi adagolási rendet. Egy kihagyott adag pótlására egyszerre csak egy adagot szabad beadni.

Különleges betegcsoportok Idősek A béta-daklizumabbal folytatott klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55 évesnél idősebb betegek expozíciója. Nem határozták meg, hogy ezen betegek a fiatalabb betegekkel összehasonlítva eltérően reagálnak-e. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a béta-daklizumabbal nem végeztek vizsgálatot. Mivel a vesén keresztüli kiválasztás nem az elimináció fő útja, az adag módosítása vesekárosodásban nem szükséges (lásd 5.2 pont). t

n

Májkárosodás ű

M z

ájkárosodásban szenvedő betegeknél a béta-daklizumabbal nem végeztek vizsgálatot. Korábbrsól fennálló májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zinbryta ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). g

e

Gyermekek és serdülők m A Zinbryta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülő k esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. e

Az alkalmazás módja é

Zinbryta subcutan alkalmazandó. g

n

Ajánlott megtanítani a betegeknek a megfelelő technikát, amelly eel beadhatják maguknak a gyógyszert a bőr alá az előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll haslzinálatával. A subcutan injekciók szokásos beadási helyei a comb, a has és a felkar hátsó résztea.

a

A Zinbryta előre csatlakoztatott injekciós tűvel együttz kapható. Az előretöltött fecskendők/előretöltött injekciós tollak kizárólag egyszer használatosak, éso használat után eldobandók.

h

Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkaalmazása előtt A hűtőszekrényből kivett Zinbryta-t az injebkció beadása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre (20°C-30°C) melegedni (körülbelül 30 mperc). Tilos külső hőforrást, pl. forró vizet használni a Zinbryta felmelegítéséhez. lo

a

Ez a gyógyszer nem használhagtó fel, ha:

• a fecskendő/injekciós troll megrepedt vagy törött
• az oldat zavaros vafgoy lebegő részecskék láthatók benne

•

az oldatnak a szríntelentől vagy halványsárgától eltérő bármilyen más színe van

• az injekciós toell leesett vagy láthatóan sérült.

z

4 s

.3 Ellenjayvallatok

g

A Zinbryóta ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében a daklizumab bármely formáyjával vagy a Zinbryta bármely segédanyagával szemben súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxia

v g

a gy anaphylaxiás reakciók) szerepel (lásd 6.1 pont).

Korábbról fennálló májbetegség vagy májkárosodás (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májkárosodás kockázata miatt a Zinbryta alkalmazása korlátozott (lásd 4.1 pont). A Zinbryta-val kezelt betegeknél súlyos májkárosodás fordult elő, beleértve a szérum transzaminázszintek emelkedését, valamint az autoimmun hepatitis és a fulmináns májelégtelenség

halálos kimenetelű eseteit is (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek röviddel a kezelés megkezdése után, ismételt kezelésben részesülő betegeknél, és több hónappal a kezelés leállítása után is előfordultak. A Zinbryta-kezelés megkezdése előtt a szérum transzaminázok (ALAT és ASAT) és az összbilirubin szintjét meg kell mérni, és a betegeknél el kell végezni a hepatitis B (HBV) és C (HCV) szűrését. A kezelés megkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél az ALAT vagy ASAT szintje eléri vagy meghaladja a normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 2-szeresét. A korábbról fennálló májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zinbryta-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV vagy a HCV vizsgálat eredménye pozitív, ajánlott a HBV vagy a HCV kezelésében jártas szakorvossal konzultálni. A kezelés megkezdése nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében a sclerosis multiplexen kívül egyéb, egyidejűleg t fennálló autoimmun betegségek szerepelnek. n

ű

A z

betegek szérum transzaminázszintjeit és összbilirubinszintjeit a kezelés során legalább havontas, és az egyes gyógyszerbeadási időpontokhoz a lehető legközelebbi időpontban, illetve klinikailagg indokolt esetben gyakrabban, valamint a Zinbryta utolsó dózisát követő 6 hónapig monitorozni kell. eAzoknál a betegeknél, akiknél az ALAT vagy ASAT szintje meghaladja az ULN 3-szorosát, a bilirmubinszinttől függetlenül, a kezelés abbahagyása javasolt.

e

A ly

betegeket tájékoztatni kell a májkárosodás kockázatáról, a rendszeres ellenőrzések szükségességéről, valamint fel kell hívni a figyelmüket a májműködési zavarraé utaló panaszokra és tünetekre. Ha a betegnél májműködési zavarra utaló panaszok vagy tünetek dalakulnak ki (pl.

m e

agyarázat nélküli hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexgia vagy icterus és/vagy sötét színű vizelet), javasolt a szérum transzaminázszinteket azonnal megmnérni, az eredménytől függően a Zinbryta-kezelést leállítani, és a beteget azonnal hepatológushoz uetalni.

Megfontolandó a kezelés leállítása azoknál a betegeknél, atkaiknél nem sikerül megfelelő terápiás választ elérni, vagy akik nem vesznek részt a májműködaés ellenőrzésére előírt vizsgálatokon.

z

Óvatosság szükséges ismerten hepatotoxikus potencoiálú gyógyszerek, köztük a vény nélkül kapható készítmények és a gyógynövény tartalmú készít mhények Zinbryta-val történő egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). a

Lásd alább, az „Oktatási útmutató” címmű szakaszban a hepaticus kockázat kezelésére vonatkozó orvosoknak szóló útmutató és a beteogkártya részleteit, amelyek használata javasolt a gyógyszer alkalmazása esetén. l

a

O rg

ktatási útmutató Gondoskodni kell arról, hfogy minden, a Zinbryta-t rendelni szándékozó orvos ismerje a hepaticus kockázat kezelésére vornatkozó orvosoknak szóló útmutató tartalmát.

e

Az orvosnak megz kell beszélnie a betegekkel a májkárosodás kockázatát, és át kell adnia a betegeknek

e s

gy betegkártyyát.

g

A kártyaó tájékoztatja a betegeket a súlyos májkárosodás kockázatáról és annak lehetséges tüneteiről, így a byetegek értesülnek azokról a helyzetekről, amikor időben fel kell keresniük egy egészségügyi sz akgembert. Továbbá a kártya elmagyarázza a májfunkció monitorozásának szükségességét, és a Abetegeket a havi vérvizsgálataik betartásának fontosságára tanítja. Bőrreakciók Néhány esetben súlyos bőrreakciókról (pl. hámló bőrkiütés vagy dermatitis, toxikus bőrkiütés) számoltak be a Zinbryta alkalmazása során. A bőrreakciók standard ellátással, ideértve a lokális vagy szisztémás szteroidokkal történő kezelést is, rendszerint megszűntek. Ha a betegnél diffúz vagy erős gyulladásos kiütés alakul ki, szükségessé válhat a beteg dermatológushoz történő átirányítása, valamint a Zinbryta-kezelés befejezése (lásd 4.8 pont).

Depresszió A Zinbryta csak óvatosan adható a korábban vagy aktuálisan depressziós kórképekben szenvedő betegeknek. A Zinbryta-val kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal tájékoztassák a gyógyszert felíró kezelőorvosukat az újonnan fellépő vagy súlyosbodó depresszió bármely tünetéről és/vagy szuicid késztetésükről. Ha súlyos depresszió és/vagy szuicid késztetés alakul ki, mérlegelni kell a Zinbryta-kezelés befejezését (lásd 4.8 pont). Fertőzések Néhány esetben súlyos fertőzésekről (pl. pneumonia és bronchitis) számoltak be a Zinbryta alkalmazása során. Ha súlyos fertőzés alakul ki, a fertőzés megszűnéséig szükségessé válhat a Zinbryta-kezelés felfüggesztése. t

n

A Zinbryta-val kezelt betegeknél tuberculosis fertőzésről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik ű

k z

orábban tuberculosisban szenvedtek, vagy a betegség endémiás területein élnek, a kezelés s megkezdése előtt aktív tuberculosis szűrést kell végezni, és a betegeket a kezelés ideje alatt g monitorozni kell. e

m

A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mérlegelni kell a Zinbryta-kezelés me gkezdésének késleltetését (lásd 4.8 pont). e

Immunhiányos szindrómákban szenvedő betegeknél a Zinbryta-val nem végezétek vizsgálatot.

utoimmun haemolyticus anaemia g Zinbryta-val kezelt betegeknél autoimmun haemolyticus anaemiáróln számoltak be, amely a standard kezelésre és a Zinbryta alkalmazásának abbahagyására rendeződ öett. Amennyiben a betegnél autoimmun haemolyticus anaemiára ultailó jelek és tünetek alakulnak ki (például sápadtság, fáradtság, sötét színű vizelet, icterus, létgaszomj), meg kell fontolni a beteg szakorvoshoz irányítását és a Zinbryta-kezelés leállításáta (lásd 4.8 pont).

z

Emésztőrendszeri betegségek o A Zinbryta alkalmazásakor colitis megjelenésér őhl számoltak be. A colitis a Zinbryta-kezelés befejezésére és standard kezelésre javult. A caolitis tüneteit (pl. hasi fájdalom, láz, hosszú ideig fennálló hasmenés) mutató betegeket ajánlbott szakorvoshoz átirányítani (lásd 4.8 pont).

m

Lymphopenia lo A Zinbryta-val folytatott klinikaia viz3sgálatok során megfigyelt lymphopenia leggyakrabban enyhe 3 vagy közepes súlyosságú (≥50g0/mm) volt. Hosszú ideig fennálló súlyos lymphopeniát (< 500/mm) a Zinbryta-val folytatott klinikari vizsgálatokban nem figyeltek meg. Elővigyázatosságból azonban 3 havonta a teljes vérkép fmoonitorozása javasolt.

r

A Zinbryta-kezeléssel összefüggésbe hozható progresszív multifokális leukoencephalopathia kockázatát nem igzazolták.

s

S y

egédanyaggokra vonatkozó megfontolások A készítómény adagonként 0,14 mmol nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes, így a csökkyentett nátriumtartalmú diétát követő betegek is alkalmazhatják.

g

A4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem várható, hogy a Zinbryta májenzimek általi metabolizmuson, vagy a vesén keresztüli elimináción esik át. A Zinbryta és a tüneti SM kezelések egyidejű alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

A Zinbryta-t más hepatotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazó betegeknél májkárosodás esetei fordultak elő, bár ezeknek a gyógyszerek a szerepe bizonytalan. Óvatosság szükséges ismerten

hepatotoxikus potenciálú gyógyszerek, köztük a vény nélkül kapható készítmények és a gyógynövény tartalmú készítmények Zinbryta-val történő egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). Immunizálások A Zinbryta-val folytatott kezelés ideje alatt az élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizálások biztonságosságát nem vizsgálták. Élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett védőoltások alkalmazása a kezelés alatt és az utolsó dózist követő 4 hónapig nem javasolt. Egy klinikai vizsgálatban a hosszú távú Zinbryta-kezelésben részesülő betegek (n = 90) megfelelő immunválaszt adtak az inaktivált, trivalens szezonális influenza elleni védőoltásra. A szezonális influenza elleni védőoltással szembeni immunválasz nagyságrendje, valamint a szerokonverzión t átesett, és szerológiai védelemmel rendelkező betegek aránya összemérhető volt az egészséges n önkéntesek populációjánál megfigyeltekkel. A Zinbryta-val kezelt betegek kaphatnak elölt kórokozótű

t z

artalmazó vakcinákat. s

g

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

m

Terhesség A Zinbryta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiséegű információ áll

r ly

endelkezésre. Az állatkísérletek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában nem jeleznek direkt vagy indirekt káros hatásokat (lásd 5.3 pont). é

Zinbryta csak akkor alkalmazandó terhesség alatt, ha a potenciális eglőnyök meghaladják a magzatra eső potenciális kockázatot. n

e

Szoptatás li A rendelkezésre álló toxikológiai adatok laktáló makákókntáal a béta-daklizumab anyatejbe történő kiválasztódását mutatták (a részleteket lásd az 5.3 pontbaan). Nem ismert, hogy a Zinbryta kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Noha a humán IgGz kiválasztódik az emberi anyatejbe, ám a közzétett adatok arra utalnak, hogy az anyatejben léovő antitestek számottevő mennyiségben nem jutnak be az újszülött és a csecsemő keringésébe .h Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. a

Ha egy nő a Zinbryta-kezelés ideje alatmt szoptatni kíván, figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápialo előnyét a nőre nézve.

a

Termékenység g Állatkísérletekben fertilitási irndexek alapján nem észleltek a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Nefmo állnak rendelkezésre adatok a Zinbryta humán termékenységre gyakorolt

h

atásairól. r

e

4.7 A készítmézny hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

s

A y

Zinbrytag nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséóhez szükséges képességeket.

y

4.8 gNemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A placebokontrollos vizsgálatban (a SELECT vizsgálat) 417 beteg (150 mg, n = 208; 300 mg, n = 209; minden 4. héten) kapott Zinbryta-t legfeljebb 1 évig. A hatóanyag-kontrollos vizsgálatban (a DECIDE vizsgálat) 919 beteg kapott Zinbryta-t (150 mg, minden 4. héten), és 922 beteg kapott béta-1a interferont intramuscularisan (hetente 30 mikrogramm) legalább 2, de legfeljebb 3 évig. A Zinbryta-val kezelt betegeknél a kezelés befejezéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a hepaticus reakciók, ideértve a szérum transzaminázok szintjének emelkedését (5%) is, valamint a bőrt érintő reakciók (4%) voltak (lásd 4.4 pont).

A Zinbryta-kezelés esetén a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT)-szint, depresszió, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés, influenza, oropharyngealis fájdalom és lymphadenopathia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriság és előfordulás alapján a MedDRA szervrendszerek szerint, a MedDRA előnyben részesített kifejezéseivel kerülnek bemutatásra. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások előfordulási gyakorisága az alábbi kategóriák szerint van kifejezve:

• Nagyon gyakori (≥ 1/10) t
• Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) n
• Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ű

• z

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) s

• Nagyon ritka (< 1/10 000) g
• Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

s

y

g

ó

y

g

1. táblázat: A Zinbryta 150 mg alkalmazása során jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés† Nagyon gyakori Nasopharyngitis† Nagyon gyakori

Pneumonia	Gyakori
Légúti fertőzés	Gyakori
Bronchitis	Gyakori
Vírusfertőzés	Gyakori
Influenza†	Gyakori

Laryngitis Gyakori t Tonsillitis† Gyakori n

Pharyngitis	Gyakori ű
Folliculitis	Gyakozri
Rhinitis*	Gyaskori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és Lymphadenopathia† Ggyakori tünetek Lymphadenitis eGyakori Anaemia* m Gyakori Autoimmun haemolyticus anaemia e Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Sarcoidosis ly Nem gyakori Pszichiátriai kórképek Depresszió* é Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek é Oropharyngealis fájdalom†d Gyakori s tünetek e Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea g Gyakori Colitis n Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dermatitis e Gyakori

Allergiás derlmiatitis	Gyakori
Ekzema†t a	Gyakori
Psoriaasis	Gyakori
Sebzorrhoeás dermatitis†	Gyakori
Boőrhámlás	Gyakori

hBőrkiütés*† Gyakori a Maculopapularis bőrkiütés Gyakori b Acne† Gyakori Erythema Gyakori m Pruritus Gyakori lo Bőrszárazság Gyakori a Hámló bőrkiütés Nem gyakori rg Toxikus bőrkiütés Nem gyakori o Nummularis ekzema Nem gyakori

Á f

ltalános tünetek, az alkalm azás helyén fellépő L r r áz* Gyakori eakciók e Máj- és epebetegségzek, illetve tünetek Emelkedett transzaminázszintek Nagyon gyakori s A y utoimmun hepatitis Nem gyakori

g Fulmináns hepatitis Nem ismert

ó Kóros májfunkciós vizsgálati Laboraytóriumi vizsgálatok eredményei e Nagyon gyakori redmény g C sökkent lymphocytaszám Gyakori A*A placebóhoz képest ≥ 2%-kal magasabb incidenciával figyelték meg †Az (intramuscularis) béta-1a interferonhoz képest ≥ 2%-kal magasabb incidenciával figyelték meg Egyes mellékhatások leírása

Zinbryta-val kezelt betegeknél súlyos májkárosodás fordult elő, beleértve az autoimmun hepatitis és a fulmináns májelégtelenség halálos kimenetelű eseteit is. Klinikai vizsgálatokban súlyos reakciókat, ideértve az autoimmun hepatitist, a hepatitist és az icterust is, a betegek 1,7%-ánál figyeltek meg.

A klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázszintek emelkedése a kezelés során bármikor, és a Zinbryta utolsó dózisát követő 6 hónapig előfordult. A legtöbb betegnél enyhe mértékű, legfeljebb az ULN 3-szorosa alatti avagy azt elérő emelkedés fordult elő és spontán rendeződött. Klinikai vizsgálatokban a Zinbryta-val kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentettek ALAT/ASAT emelkedést a placebóval vagy az (intramuscularis) béta-1a interferonnal összehasonlítva. A kezelés gyógyszer-eredetű májbetegségek miatti abbahagyásának előfordulása a Zinbryta-val kezelt betegeknél 5%, az (intramuscularis) béta-1a interferonnal kezelt betegeknél 4% volt.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban megfigyelt maximális ALAT- vagy ASAT emelkedés kumulatív

incidenciája (laboratóriumi adatok alapján)

Daklizumab 150 mg Béta-1a interferon Placebo n (N = 1943) (N = 922) (N = 204) ű

T z

eljes expozíció (betegév) 7011 1884 210 s ≥ 3 × ULN 13,6% 8,5% 3,4% g > 5 × ULN 9,0% 3,4% 0,5% e > 10 × ULN 4,3% 1,3% 0, 0m% > 20 × ULN 1,4% 0,4% e0,0% ASAT vagy ALAT ≥ 3 × ULN és 0,77% 0,1% ly 0,5% összbilirubin ≥ × 2 ULN é

e

Bőrreakciók g A klinikai vizsgálatokban a Zinbryta-kezelés a placebóval és a béta-n1a interferonnal összehasonlítva növelte a bőrreakciók [18% vs. 13% (placebo); 37% vs. 19% (bé tea-1a interferon (intramuscularis))] és

a li

súlyos bőrreakciók [< 1% vs. 0% (placebo); 2% vs. <1% (béta-1a interferon (intramuscularis))] előfordulási gyakoriságát. ta

a

A leggyakoribb bőrreakció a bőrkiütés, a dermatitis ész az ekzema volt. A betegek többségénél enyhe vagy közepesen súlyos bőrreakció fordult elő. A keozelés bőrreakciók miatti abbahagyásának aránya

4 h

% volt a Zinbryta-val kezelt betegeknél.

a

Depresszió b A klinikai vizsgálatokban a Zinbryta-kemzelés növelte a depresszió előfordulási gyakoriságát [5% vs. 1% (placebo); 8% vs. 6% (béta-1a ilnoterferon (intramuscularis))] a súlyos depressziós reakciók előfordulási gyakorisága < 1% voalt a Zinbryta alkalmazása esetén.

Fertőzések o A klinikai vizsgálatokba nf a Zinbryta-kezelés a placebóval és a béta-1a interferonnal összehasonlítva növelte a fertőzések [5r0% vs. 44% (placebo); 65% vs. 57% (béta-1a interferon (intramuscularis))] és a

s e

úlyos fertőzések z[< 3% vs. 0% (placebo); 4% vs. <2% (béta-1a interferon (intramuscularis))] előfordulási gyaskoriságát. A fertőzések leggyakoribb típusai a felső légúti fertőzések és a vírusfertőzéseyk voltak. A fertőzések medián időtartama a kezelési csoportok között hasonló volt. A fertőzések gés súlyos fertőzések aránya az idő előrehaladtával nem emelkedett. A fertőzésben szenvedő betegek ótöbbsége folytatta a Zinbryta-kezelést. A Zinbryta-kezelés fertőzés miatti abbahagyása < 1%

v y

oltg. Autoimmun haemolyticus anaemia A klinikai vizsgálatok során Zinbryta-val kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál autoimmun haemolyticus anaemiáról számoltak be. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A klinikai vizsgálatokban Zinbryta-val kezelt betegeknél a súlyos colitis fokozott előfordulásáról (< 1%) számoltak be.

Lymphadenopathia A klinikai vizsgálatokban a Zinbryta-kezelés növelte a lymphadenopathia előfordulását, melynek kialakulása a teljes kezelési idő alatt előfordult. A kezelés lymphadenopathia miatti abbahagyásának aránya < 1% volt a Zinbryta-val kezelt betegeknél. A lymphadenopathiában szenvedő betegek többsége folytatta a Zinbryta-kezelést, és az esetek többsége 3 hónapon belül rendeződött. Immunogenitás A DECIDE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegeknél a 4. héten és ezt követően körülbelül minden

1. hónapban vizsgálták a gyógyszer- (béta-daklizumab-) ellenes antitesteket. A kezelés következtében

megjelenő gyógyszerellenes antitesteket és semlegesítő antitesteket a vizsgálati betegek sorrendben 19%-ánál (175/913) és 8%-ánál (71/913) figyeltek meg. A kezelés következtében megjelenő t gyógyszerellenes antitestválaszok többsége átmeneti (12% [110/913]), míg a fennmaradó kisebb n hányad (7% [65/913]) tartós volt. Az értékelhető betegek közül a kezelés következtében megjelenő ű

s z

emlegesítő antitestválaszok többsége átmeneti (6% [56 a 913-ból]), míg a betegek 2%-ánál (15 sa 913-ból) tartós volt. A kezelés következtében megjelenő gyógyszerellenes antitestválaszok és g neutralizáló antitestválaszok túlnyomórészt a kezelés első éve alatt fordultak elő, és gyakorieságuk a Zinbryta-kezelés folytatásával csökkent. m A neutralizáló antitesteket termelő betegeknél a béta-daklizumab-clearance átlagosaen 19%-kal

e ly

melkedett (lásd 5.2 pont). Nem volt nyilvánvaló összefüggés a gyógyszerellenes antitestek vagy a neutralizáló antitestek kialakulása és a béta-daklizumabra adott klinikai válaszé, a mellékhatások és a béta-daklizumab farmakodinámiás profilja között. d

e

F g

eltételezett mellékhatások bejelentése n A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett me lelékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljláit folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenttasék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

A túladagolással kapcsolatban szerzett tapaszatalatokról szóló jelentések korlátozottak. A subcutan alkalmazott 300 mg, illetve az intravénásanb alkalmazott 400 mg fölötti adagok biztonságosságát nem értékelték. Az ez alatti adagok jól tolermálhatók voltak, akut toxicitásra utaló bizonyíték nélkül. E szint fölött a lehetséges mellékhatások válrohatóan megfelelnek a béta-daklizumab SM-ben szenvedő betegekre vonatkozó biztonságosasági profiljával.

g

Kezelés r Túladagolás esetén a betefgoek orvosi felügyeletet igényelhetnek, valamint a megfelelő szupportív kezelést kell kapniuk. r

e

z

5 s

. FARMyAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

g

5.1 Faórmakodinámiás tulajdonságok

y

Fa rgmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, interleukin-gátlók ATC kód: L04AC01 Hatásmechanizmus A béta-daklizumab egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, ami a CD25-höz (IL-2Rα) kötődik és megakadályozza az IL-2-nek a CD25-höz való kötődését. A béta-daklizumab a CD25-függő, nagy affinitású IL-2 receptori jelátvitel gátlásával modulálja az IL-2 jelátvitelt, ami így a közepes affinitású IL-2 receptoron keresztüli jelátvitel számára magasabb elérhető IL-2-szinteket eredményez. Ezen IL-2 jelátviteli mechanizmusok kulcsfontosságú hatásai, amelyek valószínűleg összefüggnek a béta-daklizumab SM-ben mutatott terápiás hatásaival, magukban foglalják az aktivált T-sejtes bright válaszok szelektív antagonizmusát, valamint az immunregulátor CD56 természetes ölősejtek

(natuaral killer, NK) expanzióját, amelyekről kimutatták, hogy szelektíven csökkentik az aktivált T-sejtek mennyiségét. A béta-daklizumab ezen együttes immunmodulációs hatásairól úgy vélik, hogy SM-ben mérséklik a központi idegrendszeri kórfolyamatot, és ezáltal csökkentik a relapszusok előfordulási gyakoriságát és a mozgáskorlátozottság progresszióját. Farmakodinámiás hatások A klinikai vizsgálatokban a négyhetente, szubkután alkalmazott 150 mg Zinbryta farmakodinámiás hatásai összhangban álltak az IL-2 jelátvitel modulálásával, amelyet a CD-25 célreceptoroknak a keringő T-sejteken történő gyors és hosszan tartó szaturációja, valamint a szérum IL-2 koncentráció bright hosszan tartó, körülbelül kétszeres emelkedése igazolt. Ezen felül, a CD56 NK-sejtek + low + mennyiségének emelkedését, és a szabályozó T-sejtek (CD4 CD127 FoxP3 T-sejtekként t meghatározva) mennyiségébnek csökkenését figyelték meg 2 héttel az első adagot követően, amelyhez n a right ű kezelési fázisban a CD56 NK-sejtek mennyiségének hosszan tartó, a kiindulási szinthez z viszonyított ötszörös emelkedése, valamint a szabályozó T-sejtek mennyiségének körülbelül 60%s-os csökkenése társult oly módon, hogy a kiindulási értékek az utolsó adagot követő körülbelül 20g-24 hét elteltével álltak vissza. A Zinbryta-kezelés ideje alatt a nagyobb immunsejtcsoportok (T-, Be- és NK-sejtek) átlagos sejtszáma a normálérték-tartományokon belül maradt, az össz-lymphmocytaszám, valamint a T- és B-sejtek száma átlagosan ≤10%-kal csökkentek a kiindulási értékekhe z képest a kezelés első éve alatt. Az össz-lymphocytaszám a Zinbryta (150 mg) utolsó adagja uetán körülbelül

8 ly

-12 héttel tért vissza a kiindulási szintre. A SELECT vizsgálatban a placebóval kezelt betegek 4%-ánál, a Zinbryta-val kezelt betegek 5%-ánál, illetve a DECIDE vizsgálatbaén a béta-1a interferonnal (intramuscularisan) kezelt betegek 9%-ánál és a Zinbryta-val kdezelt betegek 8%-ánál

9 e

alakult ki < 0,8 × 10 sejt/l értékű (nemkívánatos események kritériumagira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for Adverse Ebvents – CnTCAE] szerinti 2-es fokozat; right legalább egy mérés esetén) össz-lymphocytaszám. A CD56 N eK-sejtek változásának eredményeként az NK-sejtek teljes száma körülbelül 1,5-szerelsiére nőtt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság a A Zinbryta hatásosságát két vizsgálattal (SELECT és zDECIDE) igazolták RSM-ben szenvedő betegeknél. A kettős vak, randomizált elrendezésű, oplacebo-kontrollos SELECT vizsgálatot 52 héten keresztül négyhetente adott 150 mg (n = 208) va ghy 300 mg (n = 209) Zinbryta-val vagy placebóval (n = 204) végezték. A kettős vak, randomizálat elrendezésű, párhuzamos csoportokkal, hatóanyag kontroll mellett végzett DECIDE vizsgálatbot legalább 2 és legfeljebb 3 évig (96-144 hét) négyhetente adott 150 mg Zinbryta-val (n = 919) vamgy hetente adott 30 mikrogramm (n = 922) béta-1a interferonnal végezték. A vizsgálatolko elrendezése és a kiindulási jellemzők a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra. a

g

1. táblázat: A SELECT és a DrECIDE vizsgálatok elrendezése és kiindulási jellemzői

V

izsgálat neve r SELECT DECIDE

Vizsgálati elrendezeés

Kezelés z 52 hét 96-144 hét

K s

órelőzményy RSM-ben szenvedő betegek, akiknek legalább 1 relapszusuk g (klinikai és/vagy MRI) volt a randomizációt megelőző évben, ó és EDSS-pontszámuk 0-5,0 között van. A y DECIDE vizsgálathoz a vizsgálatot megelőző 3 évben legalább

g 2

relapszusra (amelyből egy klinikai relapszus) is szükség volt.

AKiindulási jellemzők

Átlagos életkor (év) 35,7 36,3 A betegség fennállásának átlagos 4,1 4,2 időtartama (év)

A relapszusok átlagos száma a 1,4 1,6 vizsgálatot megelőző 12 hónapban Medián EDSS-pontszám 2,5 2,0 ≥ 3,5 EDSS-pontszámmal bírók 36% 30% aránya ≥ 1 gadolíniumot halmozó léziót 44% (1,8) 46% (2,1) mutatók aránya (átlag) A vizsgálatot megelőző évben 31% 46% ≥ 2 relapszust mutatók aránya Korábbi betegségmódosító 20% 41% t terápiában részesültek aránya n

( ű

%) z

s

A SELECT vizsgálat eredményei a 4. táblázatban kerülnek bemutatásra. A négyhetente adott 1g50 mg Zinbryta-val folytatott kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette az évees relapszusrátát (annualised relapse rate, ARR) és a relapszus kockázatát. Továbbá, a Zin bmryta-val kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns hatás volt megfigyelhető a 24 hetes igazolt roekkantsági progresszióban, 0,24 [95%-os CI: 0,09, 0,63] relatív hazárd mellett. A 150 mg-osl ydózishoz képest a 300 mg-os dózis nem járt további előnyökkel. é

1. táblázat: A SELECT vizsgálat klinikai és MRI eredményei (az 52. héteen)

g

Placebo Zninbryta 150 mg p-érték

e

K li

linikai végpontok

Betegek száma 196 ta 201 Éves relapszusráta 0,458 a 0,211 p < 0,0001 z Arányhányados [95%-os CI] o 0,461

h [

0,318, 0,668] A relapszusmentes betegek aránya a 64% 81% p < 0,0001

Relatív hazárd* m 0,45 [95%-os CI] lo [0,30, 0,67%] 24 hetes igazolt rokkantsági a 11% 2,6% p = 0,0037 progressziót mutatók aránya rg o Relatív hazárd f 0,24 [95%-os CI] r [0,09, 0,63]

1 e

2 hetes igazolt rozkkantsági 13% 6% p = 0,0211 progressziót mustatók aránya y Relatív hazgárd 0,43

[ ó

95%-yos CI] [0,21, 0,88] Az gMSIS-29 fizikális pontszám 3,0 pontos romlás 1,0 pontos javulás p = 0,0008 átlagos változása

AM #

RI végpontok

Új vagy újonnan megnövekedett T2 8,13 2,4 p < 0,0001 hiperintenzív léziók számának átlaga Léziók arányának átlaga 0,30 [95%-os CI] [0,22, 0,40] Gadolíniumot halmozó új T1 léziók 4,79 1,46 p < 0,0001 számának átlaga a 8. és 24. hét között (havi MRI felvételeken)

Léziók arányának átlaga 0,31 [95%-os CI] [0,20, 0,48]

• Relapszus kockázatának relatív hazárdja

# Az MRI értékelések minden végpont esetén értékelhető adatállományon alapultak; gadolíniumot halmozó T1 léziók esetén: MRI-intenzív populáció Az 5. táblázat és az 1-2. ábrák a DECIDE vizsgálat eredményeit mutatják be. A béta-1a interferonnal (intramuscularisan) kezelt betegekkel összehasonlítva a Zinbryta szignifikánsan csökkentette az éves relapszusrátát és a relapszusok kockázatát. Továbbá, a Zinbryta-val kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns hatás volt megfigyelhető a 24 hetes igazolt rokkantsági progresszióban, t 0,73 [95%-os CI: 0,55, 0,98] relatív hazárd mellett. A 96. héten a Zinbryta statisztikailag n szignifikánsan csökkentette az új vagy újonnan megnövekedett T2 hiperintenzív léziók számát, a ű

g z

adolíniumot halmozó új T1 léziók számát, valamint az új T1 hipointenzív léziók átlagos számáts. Továbbá, az (intramuscularis) béta-1a interferonnal összehasonlítva a Zinbryta csökkentette a gSM fizikális hatásának betegek által jelentett klinikailag jelentős romlását (a 96. héten az MSIS-e29 fizikális pontszámban ≥ 7,5 pontos romlás a kiindulási értéktől). m

1. táblázat: A DECIDE vizsgálat klinikai és MRI eredményei (96-144. hét) (Egyéby jelzés hiányában az

értékek a 96. heti eredményekre vonatkoznak) l

Béta-1a interferon Zinbryta 1e50 mg p-érték

(intramuscularis) g

30 mikrogramm n

Klinikai végpontok e

Betegek száma 922 li 919 Éves relapszusráta* 0,393 ta 0,216 p < 0,0001 a Arányhányados* z 0,550 [95%-os CI] o [0,469, 0,645]

A h

relapszusmentes betegek aránya 59% 73% p < 0,0001 a Relatív hazárd#* b 0,59 [95%-os CI] m [0,50, 0,69] 24 hetes igazolt rokkantsági lo 12% 9% p = 0,03 progressziót mutatók aránya a

Relatív hazárd* o 0,73 [95%-os CI] f [0,55, 0,98] 12 hetes igazolt rokkanrtsági 14% 12% p = 0,16

p e

rogressziót mutaztók aránya s Relatív hazáryd* 0,84 [95%-os CgI] [0,66, 1,07] Az MSISó-29 fizikális pontszám 23% 19% p = 0,018

k y

lingikailag jelentős romlását (≥ 7,5 pont) mutató betegek Aszázalékos aránya Esélyhányados 0,76 [95%-os CI] [0,60, 0,95]

MRI végpontok†

Új vagy újonnan megnövekedett T2 9,44 4,31 p < 0,0001 hiperintenzív léziók számának átlaga Léziók arányának átlaga 0,46 [95%-os CI] [0,39, 0,53]

Gadolíniumot halmozó új T1 léziók 1,0 0,4 p < 0,0001 számának átlaga Esélyhányados 0,25 [95%-os CI] [0,20, 0,32] Új T1 hipointenzív léziók számának 4,43 2,13 p < 0,0001 átlaga Léziók arányának átlaga 0,48 [95%-os CI] [0,42, 0,55]

• Az arányok és kockázatcsökkenések/végpontok a 144. hétig tartó kezelési időszakra számítottak. t

# Relapszusok kockázatának relatív hazárdja. n † Az MRI értékelések minden végpont esetén értékelhető adatállományon alapultak. ű

z

A s

SELECT és DECIDE vizsgálatok alcsoportelemzései igazolták a Zinbryta placebóval és az g (intramuscularis) béta-1a interferonnal összehasonlított konzisztens hatását a demográfiai pearaméterek és az SM betegség jellemzői által meghatározott alcsoportok között. A DECIDE vizsgálmat alcsoportelemzésében az éves relapszusrátának és az új vagy újonnan megnövekedett T 2 hiperintenzív léziók számának statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg az (intramusecularis) béta-1a

i ly

nterferonnal összehasonlítva az alcsoportok között (nem, életkor, korábbi SMé betegségmódosító terápia és betegségaktivitási szintek). d

e

Habár a rokkantsági progresszióra gyakorolt hatást főként a < 3,5 kiindgulási EDDS pontszámmal rendelkező betegeknél figyelték meg, a hatásosságot kimutatták olyan relapszáló másodlagos progresszív SM-ben (SPMS) szenvedő betegeknél, akiket a köve tkeezők szerint határoztak meg: kiindulási EDDS pontszám ≥ 3,5 és az alábbi három tényező klöizül legalább egy megléte: 24 hetes igazolt EDSS pontszám romlás, vagy ≥ 20%-os hanyatlás at aTimed 25-foot Walk (T25FW: 25 láb, azaz 7,62 méter megtétele időre) teszt során, vagy ≥ 20%-os haanyatlás a 9-Hole Peg Test (9-HPT: 9 lyuk rúd teszt) vizsgálat során. z

o

Hatásosság erősen aktív betegségben szenvedő bhetegeknél

a

Az erősen aktív betegség meghatározása a bkövetkező volt:

m

• 1 éven belül 2 vagy több relalposzust, valamint az agyi MRI-n 1 vagy több, gadolíniumot

halmozó léziót mutató beteagek; vagy

• Korábbi, teljes és megfeglelő (legalább 1 év) betegségmódosító terápiára nem reagáló betegek,

akiknek az előző évbenr, a kezelés ideje alatt legalább 1 relapszusuk volt, valamint a koponya

M o

RI-n legalább 9 , fT2 hiperintenzív léziójuk vagy legalább 1, gadolíniumot halmozó léziójuk volt, vagy akiknrél az előző évben nem változott vagy emelkedett a relapszusráta az azt megelőző 2 évehez viszonyítva.

z

A s

DECIDE vyizsgálatból származó klinikai vizsgálati adatok igazolták a konzisztens kezelési hatásokat az erősen agktív betegségben szenvedők alcsoportjában. Az intramuscularis béta-1a interferonnal (n = 440ó) összehasonlítva a Zinbryta (n = 404) a következő jellemzők csökkenéséhez vezetett: éves relapsyzusráta (arányhányados 0,52 [95%-os CI: 0,42, 0,64], p < 0,0001), új vagy újonnan

mg

e gnövekedett T2 hiperintenzív léziók száma (léziók arányának átlaga 0,46 [95%-os CI: 0,37, 0,57], Ap < 0,0001), és 24 hetes igazolt rokkantsági progresszió (relatív hazárd 0,60 [95%-os CI: 0,40, 0,89], p = 0,012).

1. ábra: A relapszusmentes betegek aránya (DECIDE vizsgálat)

n

ű

z

s

g

e

m

e

e

1. ábra: A 24 hetes igazolt rokkantságot mutató betegek aránya (DECIDgE vizsgálat)

n

e

a

z

o

h

a

m

a

g

r

r

e

z

s

y

G g

yermeókek és serdülők

y

Az gEurópai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást Aengedélyez a Zinbryta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A béta-daklizumab farmakokinetikája jól jellemezhető egy, az elsőrendű felszívódást és az eliminációt mutató kéttényezős modellel.

Felszívódás A béta-daklizumab subcutan beadását követően a maximális szérumkoncentráció (Tmax) elérésének medián ideje 5 és 7 nap közé esett. A subcutan alkalmazott 150 mg béta-daklizumab abszolút biohasznosulása körülbelül 90% volt egy, a subcutan és az intravénás adagolásokról végzett vizsgálatok közötti populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Eloszlás A négyhetenkénti 150 mg béta-daklizumab subcutan alkalmazását követően a béta-daklizumab dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációját a 4. dózissal érték el, és az egyszeri dózissal összehasonlítva a béta-daklizumab körülbelül 2,5-szeres szintig akkumulálódott. A dinamikus egyensúlyi állapotban a béta-daklizumab átlagos maximális szérumkoncentrációs (Cmax), minimális t szérumkoncentrációs a (Cmin), valamint az adagolási intervallumra felvett szérumkoncentráció-idő n görbe alatti területi (AUCt ) értékei sorrendben körülbelül 30 mikrogramm/ml, 15 mikrogramm/ml éűs au z 640 nap*mikrogramm/ml voltak, körülbelül 40%-os betegek közötti variabilitással (% CV). s

g

A vizsgálatok közötti populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-daklizumab dinameikus egyensúlyi térfogati megoszlása 6,34 l volt egy 68 kg testtömegű betegben (az értékelt bmetegek körülbelüli középértéke). A kis megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a béta-daklizumab e lsősorban a vascularis és interstitialis terekre korlátozódik. e

Biotranszformáció é A béta-daklizumab metabolizmusának pontos útjait nem jellemezték. A bétad-daklizumab, mint IgG1

m e

onoklonális antitest várhatóan peptidekké és aminosavakká történő legbomláson esik át az endogén IgG-vel azonos módon. Nem várható, hogy a béta-daklizumab olyann májenzimek általi metabolizmuson esik át, mint amilyenek a CYP izoenzimek (lásd e4.5 pont).

Elimináció ta Nem várható, hogy a béta-daklizumab, mint IgG1 monoaklonális antitest, a vesén keresztül eliminálódjon. z

o

A vizsgálatok közötti populációs farmakokinetik ahi elemzés alapján a béta-daklizumab clearance-értéke 0,212 l/nap, körülbelül 21 napos terminális fealezési idővel. A semlegesítő antitesteket termelő betegeknél a béta-daklizumab clearance-érbtéke átlagosan 19%-kal magasabb volt (lásd 4.8 pont, Immunogenitás). m

Linearitás/non-linearitás a Az egyes vizsgálatokból szármgazó eredményekkel konzisztens módon egy vizsgálatok közötti populációs farmakokinetikai relemzés azt jelezte, hogy a béta-daklizumab-expozíció az 50 mg-100 mg subcutan dózistartománybfaon több mint dózisarányos, a 100 mg-300 mg subcutan dózistartományban pedig dózisarányos. r

e

Farmakokinetikaiz/farmakodinámiás összefüggés(ek)

A s

béta-daklizyumab SM-ben szenvedő betegeknél négyhetente, subcutan adott 150 mg-os és 300 mg-os vizsgált kegzeléseinél nem volt egyértelmű összefüggés a béta-daklizumab-expozíció és a klinikai hatásossóági végpontok (éves relapszusráta, T2 léziók és gadolíniumot halmozó léziók), vagy a jelentős biztonyságossági végpontok (súlyos fertőzéses állapot, bőrrel kapcsolatos közepes vagy súlyos me lglékhatások, és ASAT/ALAT > 5 × ULN) között.

Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a béta-daklizumab farmakokinetikájának értékelésére vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A béta-daklizumab vesén keresztüli eliminációja vagy májenzimek általi metabolizmusa nem várható (lásd 4.2 pont).

Testsúly A vizsgálatok közötti populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testsúly a béta-daklizumab-clearance betegek közötti variabilitásának kevesebb mint 40%-áért volt felelős. A DECIDE vizsgálatban nem figyeltek meg jelentős különbséget az SM-ben szenvedő betegek testsúlykvartilis szerinti alcsoportjai között. Életkor és nem A vizsgálatok közötti populációs farmakokinetikai elemzés alapján a béta-daklizumab farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor (tartomány: 18-66 év; n = 1670) vagy a nem (n = 567 férfi és 1103 nő).

Rassz n Nem figyeltek meg farmakokinetikai különbségeket japán és kaukázusi egészséges önkéntesek közötűt.

z

5 s

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

e

A preklinikai biztonságossági vizsgálatokat közönséges makákókkal folytatták le, mert ma béta-daklizumab fajspecifikusan csak az emberi vagy főemlős CD25-höz kötődik.

e

K ly

arcinogenitás A béta-daklizumabbal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Majmokkaél folytatott két, 9 hónapos vizsgálatban nem figyeltek meg preneoplasticus vagy neoplasticuds szöveteket.

e

M g

utagenitás n Genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. e

Reprodukcióra kifejtett toxicitás ta A béta-daklizumab nem befolyásolta a hím és nőstény maakákók reprodukciós kapacitását (AUC nőstényeknél 85-ször és hímeknél 100-szor magasabbz volt, mint a klinikai dózis szerinti expozíció). Nem gyakorolt hatást a magzati fejlődésre, és nem voolt teratogenitásra utaló bizonyíték sem. A béta-daklizumab nem volt hatással az utód peri- éhs postnatalis fejlődésére a születéstől 6 hónapos korig. E vizsgálatokban az expozíció (AUC) aa klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez képest 55– 140-szeres tartományban mozgott. A béta-dbaklizumabot 14 szoptató majomból 11-nek az anyatejéből kimutatták az anyai szérumszintek < 0,m122%-os szintjén, és az utódoknál mellékhatások nem voltak megfigyelhetők. lo

a

Toxikológia g Makákókkal folytatott két, 9 rhónapos vizsgálatban a béta-daklizumabot subcutan alkalmazták kéthetente adott 10-200 mfgo/kg dózisokban. A béta-daklizumab krórn ikus alkalmazása valamennyi dózisban növelte a bőrrel kapcsolatos megfigyelések előfoerdulási gyakoriságát (a kontrollként szolgáló állatoknál megfigyeltekkel összehasonlítva). zEzen megfigyeléseket (a kontroll-állatokkal összehasonlítva száraz, vörös,

k s

iemelkedő fyoltszerű bőrterületek, amelyek mikroszkóposan acanthosisnak/hyperkeratosisnak és szubakuttógl krónikusig terjedő gyulladásnak feleltek meg) túlnyomórészt az enyhe vagy közepes súlyossáógúnak jellemezték, egy esetet értékeltek súlyosnak.

y

A ≥g35 mg/kg (AUC a klinikai dózisnál 27-szer magasabb) dózissal kezelt majmok agyában és Agerincvelőjében a mikroglia-aggregátumok háttérértéket meghaladó előfordulási gyakoriságának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Egy, legfeljebb 12 hétig tartó felépülési időszakot követően reverzibilitást igazoltak. A majmoknál a mikroglia-aggregátumok előfordulási gyakorisága vagy súlyossága nem növekedett az adagolás időtartamának növekedésével, valamint nem társult neuronális károsodással vagy neurológiai hátterű magatartási hatásokkal. A mikroglia-aggregátumok kis alcsoportja a majmoknál nyilvánvaló funkcionális szövődmény nélküli microhaemorrhagiával társult. In vitro feltáró vizsgálatok arra utalnak, hogy a mikroglia-aggregátumokat nem a béta-daklizumab mikroglia sejtekre gyakorolt közvetlen hatása okozza, hanem ezek valószínűleg a lokálisan hozzáférhető IL-2 mennyiség emelkedésének tulajdoníthatók.

A mikroglia-aggregátumok klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor majmoknál a mikroszkópikus változásnak tulajdonítható káros neurológiai hatásokat nem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-szukcinát Borostyánkősav t Nátrium-klorid n Poliszorbát 80 ű

I z

njekcióhoz való víz s

g

6.2 Inkompatibilitások e

m

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerek kel.

e

6 ly

.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év d

e

A g

Zinbryta az eredeti csomagolásban szobahőmérsékleten (legfeljebnb 30°C-on) 30 napig tárolható. Szobahőmérsékletre történő felmelegítést követően a Zinbryta-t nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe. li Ha összesen több mint 30 napig szobahőmérsékleten tárolttáka, vagy ha nem ismert, hogy a Zinbryta mennyi ideig volt szobahőmérsékleten, akkor ki kell dobani.

z

6.4 Különleges tárolási előírások o

h

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. a Nem fagyasztható! b A fénytől való védelem érdekében az emredeti csomagolásban tárolandó.

A szobahőmérsékleten való tárolaással kapcsolatos további információkért lásd a 6.3 pontot.

g

6.5 Csomagolás típusa ésr kiszerelése

1 ml oldat I. típusú üverg előretöltött fecskendőben, gumidugattyúval és hőre lágyuló merev tűvédővel ellátva. A fecskendőere egy 29-gauge átmérőjű, 1,27 cm hosszú fix rögzítésű tű van erősítve.

z

K s

iszerelések:y

• Egy darabg 150 mg-os előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás.
• Háromó darab, egyenként 150 mg-os előretöltött fecskendőt tartalmazó háromhavi gyűjtőcsomagolás

(3 daryab, egyenként 1 fecskendőt tartalmazó doboz).

g

A Zinbryta Pen nevű rugós injekciós tollban egy darab Zinbryta előretöltött fecskendő található. Az injekciós toll belsejében lévő fecskendő 1 ml oldatot tartalmazó, I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő gumidugattyúval és hőre lágyuló, merev tűvédővel ellátva. A fecskendőre egy 29-gauge átmérőjű, 1,27 cm hosszú fix rögzítésű tű van erősítve. Kiszerelések:

• Egy darab 150 mg-os előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás.
• Három darab, egyenként 150 mg-os előretöltött injekciós tollat tartalmazó háromhavi

gyűjtőcsomagolás (3 darab, egyenként 1 fecskendőt tartalmazó doboz).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BIOGEN IDEC Limited t Innovation House n 70 Norden Road ű

M z

aidenhead s Berkshire g SL6 4AY e Egyesült Királyság m

e

8 ly

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

E d

U/1/16/1107/001 e EU/1/16/1107/002 g EU/1/16/1107/003 n EU/1/16/1107/004 e

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYa ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA z

o

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának hdátuma: 2016. július 1.

a

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNmEK DÁTUMA

a

A gyógyszerről részletes informgáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu tarlálható.

r

e

z

s

y

g

ó

y

g