1. A GYÓGYSZER NEVE
Zinforo 600mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
600mg ceftarolin-fozamillal egyenértékű ceftarolin-fozamil ecetsav-szolvát-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként.
Feloldást követően 1ml oldat 30mg ceftarolin-fozamilt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz(por koncentrátumhoz).
Halvány sárgás-fehér vagy világossárga por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zinforo azalábbi fertőzések kezelésére javallott újszülötteknél, csecsemőknél, gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1pont):
szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések (complicated skin and soft tissue infections–cSSTI), területen szerzett pneumonia (community-acquired pneumonia–CAP).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A kezelés javasolt időtartama cSSTI esetében 5–14nap és CAP esetében 5–7nap.
1. táblázat Adagolásnormál veseműködésűfelnőtteknél,akiknek kreatinin-clearance-(CrCL-)
értéke >50ml/perc
Javallatok Adagolás Infúzió időtartam
(mg/infúzió) (perc)/gyakoriság
a Szokásos dózis
b Szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések (cSSTI) 5–60 /12óránként 600mg Területen szerzett pneumonia (CAP) b Nagy dózis
120/8óránként cSSTI, amit igazoltan vagy gyaníthatóan 2mg/l vagy c 4mg/lceftarolin MIC-értékűS.aureusokozott a Azon betegeknél, akik a szokásos dózist kapják és vese-clearence-értékük a normálisnál nagyobb, előnyösebb lehet a 60 perc infúziós időtartam. b A 60percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1pont.
c A szokásos dózis alkalmazása javasolt S.aureus kezelésére, ha a ceftarolin MIC-értéke ≤1 mg/l.
2.táblázat Adagolás normál veseműködésű gyermekeknél és serdülőknél, akiknek kreatinin-
clearance-(CrCL-) értéke >50ml/perc*
Javallatok Korcsoport Adagolás Infúzió időtartam
(mg/infúzió) (perc)/gyakoriság
12ésbetöltött18.év közötti korú, ≥33kg b 600mg 5–60 /12óránként testtömegű gyermekek és serdülők a Szokásos dózis 12és betöltött18.év közötti korú, <33kg 12mg/ttkg, testtömegű gyermekek és b Szövődményesbőr-és legfeljebb 5–60 /8óránként serdülők és lágyrészfertőzések 400mg 2ésbetöltött12.évközötti (cSSTI) korúgyermekek 2hónapésbetöltött2.év Területen szerzett b közötti korú csecsemők és 8mg/ttkg 5–60 /8óránként pneumonia (CAP) kisgyermekek újszülöttekés csecsemők születéstől 6mg/ttkg 60/8óránként b betöltött2hónapos korig b 2és betöltött18.év közötti Nagy dózis korúgyermekek és 12mg/ttkg, 120/8óránként serdülők legfeljebb cSSTI, amit igazoltan 600mg vagy gyaníthatóan 2mg/l vagy 4mg/lceftarolin 2hónap ésbetöltött2.év 10mg/ttkg 120/8óránként MIC-értékűS.aureus c közötti korú csecsemők és okozott kisgyermekek
a Azon betegeknél, akik a szokásos dózist kapják és vese-clearence-értékük a normálisnál nagyobb, előnyösebb lehet a 60 perc infúziós időtartam. b A 60percnél rövidebb infúziós időtartam, azújszülöttekre vonatkozóés a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1pont. c A szokásos dózis alkalmazása javasolt S.aureus kezelésére, ha a ceftarolinra vonatkozóMIC-érték ≤1mg/l. 2
- Agyermekekre és serdülőkre vonatkozóSchwartz képlettel (ml/perc/1,73m ) számolva.
Különleges betegcsoportok Idősek Olyan idős embereknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke >50ml/perc, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás Ha a kreatinin-clearance (CrCL) ≤50ml/perc, akkor a dózist a 3. és 4. táblázatok szerint módosítani kell (lásd4.9 és 5.2pont).A kezelés javasolt időtartama cSSTI esetében 5-14nap és CAP esetében 5-7nap.
3.táblázat Adagolás vesekárosodásban szenvedőfelnőtteknél, akiknek kreatinin-clearance-
(CrCL-) értéke ≤50ml/perc
Javallatok Kreatinin-clearance Adagolás Infúzió időtartam
a
(ml/perc) (mg/infúzió) (perc)/gyakoriság
Szokásos dózis >30 –≤50 400mg
Szövődményesbőr-és ≥15 –≤30 300mg lágyrészfertőzések c 5–60/12óránként (cSSTI) Végstádiumú 200mg vesebetegség (ESRD), Területen szerzett a haemodialysist is pneumonia (CAP) b beleértve c Nagy dózis >30 –≤50 400mg ≥15 –≤30 300mg
- aureusáltal okozott
szövődményesbőr-és Végstádiumú lágyrészfertőzések 120/8óránként vesebetegség (ESRD), (cSSTI), ahol igazoltan 200mg a haemodialysist is vagy gyaníthatóan a b beleértve ceftarolin MIC-értéke d 2mg/l vagy 4mg/l a A felnőttek esetében Cockcroft–Gault-képlettel számolva. A dózis a CrCL-értéken alapul. A CrCL-értéket szorosan monitorozni kell, és adózist a változó vesefunkciónak megfelelően kell módosítani. b A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel, így ahaemodialízises napokon a Zinforo-t a haemodialízis után kell alkalmazni. c A 60percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagydózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1pont. d A szokásos dózis alkalmazása javasolt S.aureus kezelésére, ha a ceftarolin MIC-értéke ≤1 mg/l.
Az újszülöttek, csecsemők, gyermekek és serdülők számára javasolt dózisok farmakokinetikai modellezésen alapulnak.
Nem áll rendelkezésre elegendő információahhoz, hogy javaslatot lehessen tenniavégstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease–ESRD) szenvedő,12 és betöltött18 éves korközötti, 33kg-nál kisebb testtömegűgyermekeknél és serdülőknél, valaminta2 és betöltött12éveskor közötti gyermekeknél szükséges dózismódosításra.
Nem áll rendelkezésre elegendő információahhoz, hogy javaslatot lehessen tennia 2 évesnél fiatalabb, közepesensúlyosvagy súlyosvesekárosodásbanvagy ESRD-ben szenvedő gyermekeknél szükséges dózismódosításra.
4.táblázat Adagolás vesekárosodásban szenvedőgyermekeknél és serdülőknél, akiknek
kreatinin-clearance-(CrCL-) értéke ≤50ml/perc
Javallatok Korcsoport Kreatinin- Adagolás Infúzió
clearance (mg/infúzió) időtartam
a
(ml/perc) (perc)/gyakori-
ság
>30 –≤50 400mg 12 és betöltött ≥15 –≤30 300mg 18.év közötti Végstádiumú c Szokásos dózis korú, ≥33 kg 5–60/ vesebetegség testtömegű 12óránként (ESRD), a 200mg gyermekek és haemodialysist Szövődményesbőr-és serdülők b is beleértve lágyrészfertőzések 12 és 8mg/ttkg, (cSSTI) betöltött18.év >30 –≤50 legfeljebb közötti korú, 300mg <33kg testtömegű c 5–60/ gyermekek és Területenszerzett 6mg/ttkg, 8óránként serdülők és pneumonia (CAP) ≥15 –≤30 legfeljebb 2ésbetöltött 200mg 12.év közötti korú gyermekek c Nagy dózis 10mg/ttkg >30 –≤50 legfeljebb 2 és betöltött cSSTI, amitigazoltan 400mg 18.év közötti korú vagy gyaníthatóan 120/8óránként gyermekek és 8mg/ttkg 2mg/l vagy 4mg/l serdülők ≥15 –≤30 legfeljebb ceftarolin MIC-értékű d 300mg S.aureusokozott a A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó Schwartz képlettel (ml/perc/1,73m2) számolva. A dózis a CrCL-értéken alapul. A CrCL-értéket szorosan monitorozni kell, és az adagot a változó vesefunkciónak megfelelően kell módosítani. b A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel, így a haemodialysises napokon a Zinforo-t a haemodialysis után kell alkalmazni. c A 60percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1pont. d A szokásos dózis alkalmazása javasolt S.aureus kezelésére, ahol a ceftarolinra vonatkozóMIC-érték ≤1mg/l.
Májkárosodás A májkárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosításanem szükséges (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Zinforo szokásos dózisnál 5–60perces,nagy dózisnál (S.aureusáltal okozottszövődményesbőr-és lágyrészfertőzések kezelésére, haa ceftarolinra vonatkozóMIC-érték 2vagy 4mg/l)120percesintravénás infúzióban kerül beadásra 50ml, 100ml vagy 250mlinfúziós térfogatban(lásd 6.6pont).Az infúzióval kapcsolatos reakciók (pl.phlebitis) az infúzió beadási idejének megnyújtásával kezelhetők.
Gyermekeknél és serdülőknélaz infúzióstérfogatok a gyermekvagy serdülőtesttömegeszerint fognak változni.Elkészítés és beadásalatt az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 12mg/ml ceftarolin-fozamilt.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsoroltbármelysegédanyagával szembeni túlérzékenység. A cefalosporin osztályba tartozó antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység. Bármilyen más, béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szembeni azonnali és súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciók Súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciók lehetségesek (lásd 4.3 és 4.8pont).
Aceftarolin-kezeléssel összefüggésbenbőrt érintő,súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN)és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) eseteit jelentették, amelyek életveszélyesek vagy haláloskimenetelűek lehetnek (lásd 4.8pont).
Béta-laktám antibiotikumokkal (beleértve a cefalosporinokat is) történő kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosisról (AGEP) számoltak be.
A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről,és a bőrreakciók tekintetében szoros megfigyelés alatt kell őket tartani.
Amennyiben ilyenreakciókra utaló jelek vagy tünetekjelentkeznek, a ceftarolinnal végzett kezelést azonnal le kell állítani,és alternatív kezeléstkell fontolóra venni.
Ha a betegnél a ceftarolin alkalmazásakorsúlyos bőrreakció, pl. SJS, TENvagyDRESSjelentkezik, a ceftarolinnal való kezelést soha többénemszabad újrakezdeni ennél abetegnél.
Azok a betegek, akiknek az anamnaesisében cefalosporinokra, penicillinekre vagy más, béta-laktám antibiotikumokra adott túlérzékenység szerepel, túlérzékenyek lehetnek a ceftarolin-fozamilra is. A ceftarolin körültekintéssel alkalmazandóazoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében bármilyen más, béta-laktám antibiotikummal (például penicillinek vagy karbapenemek) szemben nem súlyos túlérzékenységi reakció szerepel. Ha a Zinforo-kezelés során súlyos allergiás reakcióvagy SCAR alakul ki, akkor a gyógyszer adását abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni.
Más béta-laktám antibiotikumok alkalmazásakor olyan túlérzékenységi reakciókat is jelentettek, amelyek Kounis-szindrómába (akut allergiás coronaria arteriospasmus, ami akár myocardialis infarctust is okozhat, lásd 4.8 pont) progrediáltak.
Clostridium difficile-vel összefüggő diarrhoea Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be a ceftarolin-fozamillal kapcsolatosan, melyek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért az olyan betegeknél, akiknél a ceftarolin-fozamil alkalmazása alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik, ezt a diagnózist fontos mérlegelni (lásd 4.8pont). Ilyen körülmények között a ceftarolin-fozamil-kezelés abbahagyását és szupportív intézkedések megtételét, valamint a Clostridiumdifficile-re specifikus terápia alkalmazását kell mérlegelni.
Nem érzékeny organizmusok Szuperinfekciók jelentkezhetnek a Zinforo-kezelés ideje alatt vagy azt követően.
A már meglévő görcsrohamokkal járómegbetegedésben szenvedő betegek A toxikológiai vizsgálatokban a humán ceftarolin Cmax-szint 7-szerese és 25-szöröse közötti tartományban görcsrohamok alakultak ki (lásd 5.3pont). A már meglévő görcsrohamokkal járó
megbetegedésben szenvedő betegek esetén a ceftarolin-fozamillal szerzett klinikai vizsgálati tapasztalat nagyon korlátozott. Ezért a Zinforo-t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni.
Direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió és a haemolyticus anaemia lehetséges kockázata A cefalosporinokkal végzett kezelés alatt a direkt antiglobulin teszt (DAGT) pozitív eredményt adhat. A ceftarolin-fozamilt kapó betegeknél pozitív direkt antiglobulin teszt szerokonverzió kialakulásának előfordulási gyakorisága azötösszesített kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 12óránkénti alkalmazáskor (600mg adagolása 60perc alatt minden 12órában)11,2% voltés egy másik vizsgálatban,ahol a betegek minden 8órában kaptak ceftarolin-fozamilt (600mg adagolása 120perc alatt minden 8órában) 32,3% volt (lásd4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem volt haemolysisre utaló bizonyíték azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt pozitív DAGT alakult ki. Nem lehet azonban kizárni annak a lehetőségét, hogy a cefalosporinokkal, így a Zinforo-kezeléssel összefüggésben haemolyticus anaemia fordulhat elő. Azokat a betegeket, akiknél a Zinforo-kezelés alatt vagy azt követően anaemiát tapasztalnak, meg kell vizsgálni erre a lehetőségre nézve.
A klinikai adatok korlátozottsága Az alábbi betegcsoportok esetén a területen szerzett pneumonia kezelésével nincs tapasztalat a ceftarolinnal: legyengült immunrendszerű, súlyos sepsisben/septicus shockban, alapbetegségként súlyos tüdőbetegségben (például cisztás fibrózisban, lásd 5.2 pont) szenvedő, a PORT pneumonia index szerint V. kockázati csoportba tartozó és/vagy a kórházba történő felvételkor lélegeztetést igénylő, területen szerzett pneumoniában szenvedő, meticillin-rezisztens S.aureusokozta, területen szerzett pneumoniában szenvedő vagy intenzív ápolást igénylő betegek. Azilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság javasolt.
Az alábbi betegcsoportok esetén a szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések kezelésével nincs tapasztalat a ceftarolinnal: legyengült immunrendszerű, súlyos sepsisben/septicus shockban, fasciitis necrotisansban, abscessus perirectalisban szenvedő betegek, valamint azok a betegek, akiknek harmadfokú és kiterjedt égési sérülése van. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a diabéteszes láb fertőzéseiben szenvedő betegek kezelésében. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság javasolt.
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a ceftarolin alkalmazásáról S. aureusokozta bőr-és lágyrészfertőzések kezelésére1mg/lfeletti MIC-érték esetén. Az 1–4.táblázat tartalmazza a Zinforo javasolt adagolását S. aureusokozta bőr-és lágyrészfertőzések kezelésében, ha a MIC-értéke 2 vagy 4mg/l;ezek azadatok farmakokinetikai és farmakodinámiás modellezésen és szimuláción alapulnak(lásd 4.2 és 5.1 pont). A Zinforo alkalmazása nem javasolt S. aureus okozta olyan bőr-és lágyrészfertőzések kezelésére, ahol a ceftarolinra vonatkozóMIC-érték >4mg/l.
A Zinforo2hónaposnál fiatalabb újszülötteknek és csecsemőknekajánlott dózisai(lásd 2.táblázat) farmakokinetikai és farmakodinámiás modellen és szimuláción alapulnak.
A 60percnél rövidebb infúziós időtartam kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A ceftarolin-fozamillal klinikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A ceftarolinnak vagy a ceftarolin-fozamilnak a CYP450 enzimeken metabolizált gyógyszerekre gyakorolt interakciós potenciálja várhatóan alacsony, mivel invitronem inhibitorai vagy induktorai a CYP450enzimeknek. A ceftarolint és a ceftarolin-fozamilt invitronem metabolizálják a CYP450enzimek, ezért nem valószínű, hogy az egyidejűleg alkalmazott CYP450-induktorok vagy -inhibitorok befolyásolják a ceftarolin farmakokinetikáját.
A ceftarolin invitrose nem szubsztrátja, se nem inhibitora a renális uptake transzportereknek (OCT2, OAT1 és OAT3). Ezért nem várható, hogy a ceftarolin kölcsönhatásba lép az olyan gyógyszerekkel, amelyek szubsztrátjai vagy inhibitorai ezeknek a transzportereknek (pl. probenecid).
Gyermekek és serdülők A felnőttekhez hasonlóan, azinterakcióspotenciálgyermekeknél és serdülőknél is várhatóan alacsony.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A ceftarolin-fozamil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott információ áll rendelkezésre. A patkányokkal és nyulakkal a terápiás koncentrációkhoz hasonló expozíciók mellett végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Patkányoknál a vemhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazást követően nem volt semmilyen hatás az utódok születési súlyára és növekedésére, azonban a magzati testtömeg csekély változásait, és az interparietalis csont késői elcsontosodását észlelték, amikor a ceftarolin-fozamilt az organogenezis alatt alkalmazták (lásd 5.3pont).
Óvintézkedésként a Zinforo terhesség alatt történő alkalmazása lehetőség szerint kerülendő, kivéve, ha a nő klinikai állapota a Zinforo antibakteriális profiljával egyező antibiotikummal történő kezelést igényel.
Szoptatás Nem ismert, hogy a ceftarolin-fozamil vagy a ceftarolin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.Az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.A Zinforo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység A ceftarolin-fozamil emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A ceftarolin-fozamillal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nemkívánatos hatások,mint a szédülés,előfordulhatnakés hatással lehetneka gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a mintegy 3242,Zinforo-val kezelt beteg≥3%-ánál jelentkeztek a klinikaivizsgálatokban,a hasmenés, fejfájás, hányinger és pruritus voltak, és általánosságben enyhékvagy közepesensúlyosak voltak. Clostridiumdifficile-associated disease– Clostridium difficile okozta betegség(CDAD) és súlyos túlérzékenységi reakciók szintén felléphetnek.
A cSSTI-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálata során, amit 8 óránként, 120 percen keresztül adott 600mg Zinforo-val végeztek, ázsiai betegeknéla kiütések (lásd alább),valamint a DAGTszerokonverzió (lásd 4.4pont) magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat a Zinforo-val végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosították. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyongyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka(≥1/10000-<1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
5.táblázatA klinikai vizsgálatokból származó és aforgalomba hozatalt követően észlelt
mellékhatások szervrendszeri kategóriánkénti gyakorisága
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
i kategóriák gyakori
Fertőző Clostridium difficile betegségek és colitis (lásd 4.4pont) parazitafertőzé -sek Vérképzőszerv Anaemia, leucopenia, Agranulo-
- *
i és neutropenia , cytosis , * nyirokrendszer thrombocytopenia, eosinophilia i betegségek és megnyúlt prothrombin tünetek idő (PT), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTI), emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR) Immunrendsze Bőrkiütés, Anaphylaxia, ri betegségek pruritus túlérzékenység (pl. és tünetek urticaria, az ajak és az arc feldagadása) (lásd 4.3 és 4.4pont)
*,+ Idegrendszeri Fejfájás, Encephalopathia betegségek és szédülés tünetek Érbetegségek Phlebitis és tünetek Légzőrendszeri Eosinophil * , mellkasi és pneumonia mediastinalis betegségek és tünetek
| Emésztőrendsz | Hasmenés, |
| eri betegségek | hányinger, |
| és tünetek | hányás, |
hasi fájdalom
| Máj-és | Emelkedet |
| epebetegségek, | t |
| illetve tünetek | transzamin |
ázszintek
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
i kategóriák gyakori
| A bőr és a bőr | Stevens– |
| alatti szövet | Johnson- |
| betegségei és | szindróma |
* tünetei (SJS) , toxicus epidermalis necrolysis * (TEN), eosinophiliáv al és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció * (DRESS) (lásd 4.4 pont) Vese-és Emelkedett húgyúti kreatininszint betegségek és tünetek
| Általános | Láz, az |
| tünetek, az | infúzió |
| alkalmazás | helyén |
| helyén fellépő | kialakuló |
| reakciók | reakciók |
(erythema, phlebitis, fájdalom)
| Laboratóriumi | Pozitív |
| és egyéb | direkt |
| vizsgálatok | Coombs |
| eredményei | -teszt |
(lásd 4.4pont ) * A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások. + Az encephalopathia kockázata magasabb azoknál a vesekárosodásban szenvedőbetegeknél, akiknéla ceftarolin adagját nem csökkentették megfelelő mértékben (lásd 4.2 és 4.9pont).
Kiválasztott mellékhatások leírása Kounis-szindróma Más béta-laktám antibiotikumokalkalmazásakorallergiás reakciókhoztársulóakut coronaria szindrómát(Kounis-szindróma)jelentettek.
Bőrkiütés Bőrkiütést figyeltek meg gyakori előfordulással a bőr-és lágyrészfertőzésbenvégzettvizsgálatokban mind azösszesítettIII.fázisúvizsgálatokban a 12óránkéntadagolt Zinforo-val(600mg adagolása 60perc alatt minden 12órában),mind a 8óránkénti adagolás vizsgálatban (600mg adagolása 120perc alatt minden 8órában). Azonbana kiütés gyakoriságaa 8óránként adagolt Zinforo-tkapó ázsiai betegek alcsoportjában nagyongyakorivolt (18,5%).
Gyermekekés serdülők
A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél2olyanvizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul, melyekben 227, 2 hónapos és 17 éves korközötti,cSSTI-ben vagy CAP-ban szenvedő betegkapott Zinforo-t. Általában ennél a 227 betegnél a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyelttel.
Ezenfelül a biztonságosság értékelése csecsemőknél 2 olyan vizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul, amelyekben 34 beteg (születéstől betöltött60 napos korig) kapott Zinforo-t, ezen betegek közül 23 csak egyszeri dózisú Zinforo-t kapott. Általánosságbanazezenvizsgálatoksorán jelentett mellékhatások összhangban voltak a Zinforo ismert biztonságossági profiljával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A javasoltnál nagyobb Zinforo-adagokat kapó betegektől származó, korlátozott mennyiségű adatok hasonló mellékhatásokat mutatnak, mint amit a javasolt adagokat kapó betegeknél észleltek. A túladagolás esetén végzett kezelésnek a szokásos orvosi gyakorlatot kell követnie.
Vesekárosodásban szenvedőbetegek A közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknélrelatív túladagolás jelentkezhet. Egyes esetekben, amikor a vesekárosodásban szenvedőbetegeknek béta-laktám antibiotikumokat (többek közöttcefalosporinokat) adtak anélkül, hogy az adagot csökkentették volna,neurológiai szövődményeket (azencephalopathiátis beleértve) figyeltek meg (lásd 4.2pont).
A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel. Egy 4órás dialysis-periódus alatt az alkalmazottdózis körülbelül 74%-át nyerték vissza a dialysatumból.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Egyéb cephalosporinokés penemek, ATCkód: J01DI02
A Zinforo alkalmazását követően a ceftarolin a hatásért felelős aktív metabolit.
Hatásmechanizmus A ceftarolin egy cefalosporinantibiotikum,invitroGram-pozitiv és Gram-negativ baktériumokkal szembenis aktív. A ceftarolin baktericid hatását a baktérium számára nélkülözhetetlenpenicillin-kötő proteinekhez (PBP-ek)való kötődéssel fejti ki. Biokémiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a ceftarolin nagy affinitással kötődika meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) PBP2a és a penicillinre nem érzékeny Streptococcus pneumoniae(PNSP)PBP2x fehérjéjéhez.
Ennek eredményeként a ceftarolin minimális gátló koncentrációi (MIC) a vizsgált mikroorganizmusok egy részénél az érzékeny sávba esnek (lásd alább a Rezisztencia fejezetet).
Rezisztencia A ceftarolin nem aktíva TEM, SHV vagy CTX-M családokból származó kiterjedt spektrumú béta-laktamázokat (ESBL), szerin-karbapenemázokat (példáulKPC), Bcsoportú metallo-béta-laktamázokat vagy Ccsoportú (AmpC) cefalosporinázokat termelő Enterobacterales-törzsek ellen. Ezen enzimeket termelő baktériumok, amelyek emiatt rezisztensek a
ceftarolinra, nagyon változó mértékben fordulnak elő az egyes országokban és az egészségügyi intézményekben az egyes országokon belül. Amennyiben a ceftarolin alkalmazását még azelőtt megkezdik, hogy az érzékenységi vizsgálat eredményei rendelkezésre állnak, figyelembe kell venni az ezeket az enzimeket termelő baktériumoklehetséges előfordulásának kockázatáravonatkozó helyi információt. A rezisztencia bakteriális impermeabilitáson vagy effluxpumpa-mechanizmusokon alapuló is lehet. Ezek közül a mechanizmusok közül egy vagy több is előfordulhat egyetlen bakteriális izolátumban.
Kölcsönhatások más antibakteriális szerekkel Az invitrovizsgálatok nem igazoltak semmilyen antagonista hatást a ceftarolinnal kombinációban adott más, gyakran alkalmazott antibakteriális szerrel (pl. amikacin, azitromicin, aztreonám, daptomicin, levofloxacin, linezolid, meropenem, tigeciklin és vankomicin) szemben.
Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a ceftarolin-fozamil vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Más béta-laktám antibiotikumokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a ceftarolin hatásosságával legjobban korreláló paraméter azon időtartamnak a százalékos aránya, amíg az adagolási intervallum alatt a ceftarolin koncentrációja a fertőző mikroorganizmusra vonatkozóminimális gátló koncentrációt(MIC) meghaladja.
Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Az alább felsorolt, invitroa ceftarolinra érzékeny patogének elleni hatásosságot mindegyik indikációban klinikai vizsgálatokban igazolták.
Szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések Gram-pozitív baktériumok
| | Staphylococcus aureus(beleértve a meticillin-rezisztens törzseket is) |
| | Streptococcus pyogenes |
| | Streptococcus agalactiae |
| | Streptococcus anginosuscsoport (beleértve a S. anginosus-t, S. intermedius-t és S. constellatus-t |
is) Streptococcus dysgalactiae
Gram-negatív baktériumok
| | Escherichia coli |
| | Klebsiella pneumoniae |
| | Klebsiella oxytoca |
| | Morganella morganii |
Területenszerzett pneumonia A vizsgálatokba nem vontak be MRSAokozta területen szerzett pneumonia eseteit. A rendelkezésre álló adatok nem bizonyítják a penicillin-rezisztens S. pneumoniaetörzsekkel szembeni hatékonyságot.
Gram-pozitív baktériumok Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus(csak a meticillinre érzékeny törzsek)
Gram-negatív baktériumok Escherichia coli Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae
Más releváns patogénekkel szembeni antibakteriális aktivitás
Az alábbi patogénekkel szemben a klinikai hatásosságot nem igazolták, noha az invitrovizsgálatok arra utalnak, hogy azok a szerzett rezisztencia-mechanizmusok hiányában érzékenyek lehetnek a ceftarolinra:
Anaerob baktériumok Gram-pozitív baktériumok Peptostreptococcusspp.
Gram-negatív baktériumok Fusobacteriumspp.
Az invitroadatok azt mutatják, hogy az alábbi fajok nem érzékenyek a ceftarolinra:
| | Chlamydophilaspp. |
| | Legionellaspp. |
| | Mycoplasmaspp. |
| | Proteusspp. |
| | Pseudomonas aeruginosa |
| 5.2 | Farmakokinetikai tulajdonságok |
A ceftarolin Cmax-a és AUC-je az 50–1000mg-os dózistartományban egyszeri adagolás mellett megközelítőleg a dózissal arányosan növekszik. Egészséges felnőtteknél, akiknél akreatinin-clearence (CrCL) értéke >50ml/perc,a 600mg-os intravénás infúziók 8 vagy 12óránkénti, többszöri beadását követően nem észlelhető a ceftarolin mérhető akkumulációja.
Eloszlás A ceftarolin plazmafehérje-kötődése alacsony (megközelítőleg 20%), és a ceftarolin nem jut beaz erythrocytákba. A ceftarolin dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogatának mediánjafelnőtt egészséges férfiaknál egyszeri, 600mg-os, intravénásan adott, izotóppal jelölt ceftarolin-fozamil dózis után 20,3l volt, ami az extracelluláris folyadék térfogatához hasonló.
Biotranszformáció A ceftarolin-fozamil (prodrug) aktív ceftarolinná a plazmában, a foszfatáz enzimek hatására alakul át, és a prodrug koncentrációja a plazmában elsősorban az intravénás infúzió alatt mérhető. A ceftarolin béta-laktám gyűrűjének hidrolízise következik be, ami a mikrobiológiailag inaktív nyílt gyűrűs metabolitot, a ceftarolin M-1-et hozza létre. Az átlagos plazma ceftarolin M-1 –ceftarolin AUC-arány egészséges alanyoknál egyszeri, 600mg-os, intravénásan adott ceftarolin-fozamil infúzióután megközelítőleg 20-30%.
Összegyűjtött humán máj microsomákban a ceftarolin metabolikus ciklusa rövid volt, ami arra utal, hogy a ceftarolint a hepaticus P450 enzimek nem metabolizálják.
Elimináció A ceftarolint elsősorban a vesék választják ki. A ceftarolin renális clearance-e megközelítőleg azonos vagy kissé alacsonyabb, mint a vesék glomerulusfiltrációs rátája, és az invitrotranszportervizsgálatok azt mutatják, hogy az aktív szekréció nem vesz részt a ceftarolin renális eliminációjában.
A ceftarolin átlagos terminális felezési ideje egészséges felnőtteknél megközelítőleg 2,5óra.
Egy egyszeri 600mg-os, izotóppal jelölt ceftarolin-fozamil dózis intravénás adása után egészséges felnőtt férfiaknál a radioaktivitás megközelítőleg 88%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 6%-a aszékletből.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az50ml/perc-nél kisebb kreatinin-clearence-űfelnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknéla dózis módosítása szükséges(lásd 4.2 pont).
Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease –ESRD) szenvedő, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, 33kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint a 2 és betöltött 12éves kor közötti gyermekeknél szükséges dózismódosításra. Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a 2 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő gyermekeknél szükséges dózismódosításra.
Májkárosodás A ceftarolin farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedőbetegeknél nem állapították meg. Mivel úgy tűnik, hogy a ceftarolin nem megy át jelentős hepaticus metabolizmuson, ezért a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen a ceftarolin szisztémás clearance-ét. Ezért a májkárosodásban szenvedőbetegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
Idősek Egyszeri, 600mg-os ceftarolin-fozamil dózis intravénás adása után a ceftarolin farmakokinetikája az egészséges idős alanyoknál (≥65éves kor) és az egészséges fiatal felnőtt alanyoknál (18-45éves kor) hasonló volt. Az AUC0-∞33%-kal magasabb volt az időseknél, ami elsősorban a veseműködés életkorral összefüggő változásainak volt tulajdonítható. A Zinforo dózisának módosítása az olyan idős betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e magasabb, mint 50ml/perc, nem szükséges.
Gyermekekés serdülők Újszülötteknél, csecsemőknél, gyermekeknélésserdülőknél33 kg testtömegalattdózismódosítás szükséges (lásd 4.2pont).
Cisztás fibrózisban szenvedő betegek A cisztás fibrózisban szenvedő betegeket kizártáka CAP klinikai vizsgálatokból.
Néhány esetjelentésés közzétett vizsgálat utal arra, hogy a cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél magasabb ceftarolin-fozamil-dózisra van szükség a ceftarolin farmakokinetikájának lehetséges megváltozása miatt, ami szubterápiás szintekhez vezethet. Egy, különböző vizsgálatok összesített adatain alapuló, populációs farmakokinetikai vizsgálat eredményei összességében nem mutattak szignifikáns, klinikailag releváns eltéréseket a ceftarolin farmakokinetikai paraméterei tekintetében a cisztásfibrózisban szenvedő (6 éves és annál idősebb) betegeknél. A ceftarolin-clearance hasonló volt a cisztás fibrózisban, illetve a CAP-ban vagy cSSTI-ben szenvedő betegeknél, miközben a ceftarolin centráliseloszlásitérfogata hasonló volt az egészséges alanyokéhoz.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Majmoknál és patkányoknál egyaránt a vese volt a toxicitás elsődleges célszerve. A kórszövettani elváltozások közé tartozott a tubularis epithelt érintő pigmentlerakódás és gyulladás. A renális elváltozások nem voltak reverzibilisek, de súlyosságuk egy 4hetes felépülési időszak után csökkent.
Convulsiókat viszonylag nagy expozícióknál, az egyszeri és többszöri dózisokkal patkányokon és majmokon végzett vizsgálatok során egyaránt megfigyeltek (a naponta kétszer 600mg mellett becsült ceftarolin Cmax-szint ≥ 7-szeresénél).
Más, fontos toxikológiai eltéréseket is észleltek patkányoknál és majmoknál, köztük a húgyhólyag és a lép kórszövettani elváltozásait is.
Genotoxicitás
A ceftarolin-fozamil és a ceftarolin egy invitrokromoszóma-aberráció vizsgálatban klasztogén volt, ugyanakkor egy Ames-, egér-lymphoma-és nem tervezett DNS-szintézis tesztben nem volt bizonyíték a mutagén aktivitásra. Ezenkívül a patkányokkalés egerekkelvégzett invivomicronucleus-tesztek negatívak voltak. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Reprodukciós toxicitás Patkányoknálösszességébennem figyeltek meg a termékenységre vagy a posztnatális fejlődésre gyakorolt káros hatásokat az észlelt klinikai expozíció legfeljebb 5-szörösénél. Amikor a ceftarolint az organogenesis alatt adták, akkor a klinikailag észlelt expozíciók alatti expozíció mellett patkányoknál a magzati testtömeg csekély változásait, és az interparietalis csont késői elcsontosodását észlelték. Amikor azonban a ceftarolint a vemhesség és szoptatás teljes ideje alatt alkalmazták, nem volt hatással az utódok születési súlyára vagy növekedésére. A ceftarolin alkalmazása vemhes nyulaknála klinikailag észlelt expozíciókhoz hasonló expozíciók mellett a szögletes ala ossis hyoidei foetalis előfordulási gyakoriságának növekedését eredményezte, ami a nyúl foetusoknál egy gyakori szkeletális variáció.
Juvenilis toxicitás A ceftarolin-fozamil intravénásan, bolusbanadagolva szoptatott patkányoknál a születéstől számított 7-20.napban jól tolerálható volt, megközelítőleg 2-szer magasabb plazmaexpozícióval, mint a gyermekek és serdülőkesetében. Az összes csoportban, beleértve a kontrollcsoportot is,vesekéregcisztákat figyeltek mega születéstől számított 50. napon. A ciszták a vese egy kis területét érintették, és a vesefunkció vagy a vizeletparaméterek jelentős változása nélkül jelentkeztek. Ezért ezeket a talált elváltozásokatnem tartották kedvezőtlennek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
arginin
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Száraz por: 3év
Feloldás után: Az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal fel kell hígítani.
Hígítás után: Afelhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C–8°C-on legfeljebb 12órán keresztül, 25°C-on legfeljebb 6 órán keresztüligazolt.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás, a feloldás és a hígítás módja kizárja a mikrobiológiaiszennyeződés kockázatát.Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A 20ml-es üveg (I-es típusú) injekciós üveg halobutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható kupakkal van lezárva.
A gyógyszer 10injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A port injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és a keletkező koncentrátumot az alkalmazás előtt azonnal fel kell hígítani. Az elkészített oldat halványsárga folyadék, amiben semmilyen részecske sincs.
Az oldat elkészítéséhez és beadásához standard aszeptikus technikát kell alkalmazni.
A Zinforo port 20ml steril,injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A keletkező oldatot fel kell rázni, mielőtt áttöltésre kerül a 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, az 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekciót, a 4,5mg/ml nátrium-kloridot és 25mg/ml glükózt (0,45%-os nátrium-klorid és 2,5%-os glükóz) tartalmazó oldatos injekciót vagy Ringer-laktát oldatot tartalmazó infúziós zsákba vagy palackba. A beteg volumenigényétől függőenegy 250, 100 vagy 50ml-es infúziós zsák használható az infúzió elkészítéséhez. A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió elkészítésének befejezése között eltelt teljes időtartam nem haladhatja meg a 30percet.
Gyermekek és serdülőkesetében az infúziós térfogatok a gyermekvagy serdülőtesttömegeszerint fognak változni.Elkészítés és beadásalatt az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 12mg/ml ceftarolin-fozamilt.
Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/785/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2017. április 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.