Zirabev 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zirabev 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum 25 mg bevacizumabot* tartalmaz milliliterenként. 100 mg bevacizumabot tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként. 400 mg bevacizumabot tartalmaz 16 ml-es injekciós üvegenként. A hígításra és egyéb kezelésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. *A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amit DNS-technológiával, kínai hörcsög petefészek-sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok 3,0 mg nátriumot és 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként. 12,1 mg nátriumot és 3,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 16 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványbarna folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A fluoropirimidin alapú kemoterápiákkal kombinációban alkalmazva a Zirabev felnőtt betegek metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomájának kezelésére javallott. A paklitaxellel kombinációban alkalmazva a Zirabev felnőtt betegek metasztatikus emlőcarcinomájának elsővonalbeli kezelésére javallott. A további, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) státuszra vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. A Zirabev kapecitabinnal kombinálva az olyan, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél az egyéb kemoterápiás kezelési lehetőségeket, köztük a taxánokat vagy antraciklineket nem tartják megfelelőnek. Azok a betegek, akik az elmúlt 12 hónapban adjuváns taxán- és antraciklin-tartalmú kezelést kaptak, nem kezelhetők a Zirabev és kapecitabin kombinációjával. A HER2 státuszra vonatkozó további információkért lásd az 5.1 pontot. Platina alapú kemoterápiához hozzáadva a Zirabev felnőtt betegek nem reszekálható, előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőcarcinomájának elsővonalbeli kezelésére javallott a hisztológiailag túlnyomóan laphámsejtes daganatok kivételével. A Zirabev erlotinibbel kombinálva az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktiváló mutációjával együtt járó, nem reszekálható, előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Interferon alfa-2a-val kombinálva a Zirabev felnőtt betegek előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinomájának elsővonalbeli kezelésére javallott. A Zirabev karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva az előrehaladott (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) III B, III C és IV stádiumú) epithelialis petefészek-, petevezetékvagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A Zirabev karboplatinnal és gemcitabinnal vagy karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva a platinaérzékeny epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegeknél a betegség első kiújulásának kezelésére javallott, azoknál, akik korábban nem részesültek bevacizumab- vagy egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben. A Zirabev paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel kombinálva kiújult, platina-rezisztens epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott azoknál, akik korábban legfeljebb két különböző kemoterápiás kezelésben részesültek és korábban nem részesültek bevacizumab- vagy egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben (lásd 5.1 pont). Paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva, illetve azoknak, akik nem kaphatnak platina-terápiát, paklitaxellel és topotekánnal kombinálva a Zirabev felnőtt betegek perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomájának kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Zirabev-et a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni. Adagolás Metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma (mCRC) A Zirabev javasolt adagja 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Metasztatikus emlőcarcinoma (mBC) A Zirabev javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Nem kissejtes tüdőcarcinoma Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése platina alapú kemoterápiával kombinálva A Zirabev platina alapú kemoterápia kiegészítéseként legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül alkalmazható, amit a betegség progressziójáig Zirabev monoterápia követ. A Zirabev javasolt adagja 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.

Az előnyös klinikai hatás mind a 7,5 mg/ttkg, mind a 15 mg/ttkg adagolás mellett bizonyított a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Az EGFR aktiváló mutációval együttjáró nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése erlotinibbel kombinálva Az EGFR mutáció vizsgálatát a kombinált Zirabev- és erlotinib- kezelés megkezdése előtt el kell végezni. Fontos, egy megfelelően validált és megbízható módszer választása az álnegatív, illetve álpozitív eredmények elkerülése érdekében. Erlotinibbel való kombinálás esetén a Zirabev javasolt dózisa 15 mg/ttkg, 3 hetente egyszer intravénás infúzióban alkalmazva. A kombinált erlotinib Zirabev-kezelést javasolt a betegség progressziójáig folytatni.. Az erlotinib adagolására és az alkalmazásának módjára vonatkozó információkért lásd az erlotinib teljes alkalmazási előírását. Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma A Zirabev javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma Elsővonalbeli kezelés: A Zirabev karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazandó legfeljebb 6 kezelési cikluson keresztül, majd a Zirabev-et monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15 hónapig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb. A Zirabev javasolt adagja 15 mg/ttkg 3-hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kiújult platina-érzékeny betegség kezelése: a Zirabev karboplatinnal és gemcitabinnel kombinálva 6 cikluson keresztül, de legfeljebb 10 cikluson át, vagy karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva 6 cikluson keresztül, de legfeljebb 8 cikluson át alkalmazandó, amelyet Zirabev monoterápia követ a betegség progressziójáig. A Zirabev javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kiújult platina-rezisztens betegség kezelése: a Zirabev a következő szerek egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel, topotekán (hetente adva) vagy pegilált liposzómás doxorubicin. A Zirabev ajánlott dózisa 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Ha Zirabev-et topotekánnal kombinálva adják (a topotekánt 3 hetente az 1-5. napokon adva), a Zirabev javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelés folytatása az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig ajánlott (lásd 5.1 pont, MO22224 vizsgálat). Cervix-carcinoma A Zirabev a következő kemoterápiás kezelések egyikével kombinálva alkalmazandó: paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán. A Zirabev javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva.

A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni (lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem kell az adagot módosítani. Vesekárosodás A biztonságosságot és a hatásosságot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A biztonságosságot és a hatásosságot májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. A bevacizumabnak gyermekek és serdülők esetén a vastagbél-, végbél-, emlő-, tüdő-, petefészek-, petevezeték-, peritoneum-, cervix- és vesedaganat kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Zirabev intravénás alkalmazásra szolgál. Az első adagot 90 perc alatt kell beadni intravénás infúzióban. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálta, a második infúziót már 60 perc alatt be lehet adni. Ha a 60 perc alatt beadott infúziót a beteg jól tolerálta, az összes többi infúziót 30 perc alatt be lehet adni. Intravénás lökés vagy bolus formájában nem alkalmazható. Az adag mellékhatások miatt történő csökkentése nem ajánlott. Amennyiben indokolt, a kezelést véglegesen be kell fejezni, vagy átmenetileg fel kell függeszteni a 4.4 pontban leírtak szerint. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Zirabev infúzió nem adható együtt, illetve nem keverhető glükózoldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a – 6.1 pontban felsorolt – bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

A kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtekben előállított készítmények vagy más rekombináns

humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Gastrointestinalis (GI) perforatiók és fistulák (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozódhat a gastrointestinalis perforatio és az epehólyagperforatio kialakulásának veszélye. Az intraabdominalis gyulladásos folyamat a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője lehet a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek kezelése során óvatosan kell eljárni. A korábbi sugárkezelés a gastrointestinalis perforatio kockázati tényezője a bevacizumabbal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomával kezelt betegeknél, és minden gastrointestinalis perforatióban szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A kezelést véglegesen be kell fejezni, ha a betegben gastrointestinalis perforatio alakul ki. GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban A bevacizumabbal kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegeknél nő a vagina és a gastrointestinalis traktus közötti fistulák (gastrointestino-vaginalis fistulák) kialakulásának veszélye. A korábbi sugárkezelés jelentős kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának, és minden GI-vaginalis fistulában szenvedő beteg kórtörténetében szerepelt korábbi sugárkezelés. A carcinoma kiújulása a korábban besugárzott területen belül egy további fontos kockázati tényezője a GI-vaginalis fistulák kialakulásának. Nem gastrointestinalis fistulák (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozódhat a fistulák kialakulásának veszélye. Véglegesen meg kell szakítani a Zirabev-kezelést tracheo-oesophagealis (TE) fistula vagy bármilyen 4. fokozatú fistula [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)] esetén. Csak kevés információ áll rendelkezésre a bevacizumab folyamatos alkalmazásáról más fistulákkal bíró betegeknél. Olyan belső fistulák esetében, amelyek nem a gastrointestinalis traktusból indultak ki, a Zirabevkezelés megszakítása megfontolandó. Sebgyógyulási szövődmények (lásd 4.8 pont) A bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulási folyamatot. Halálos kimenetelű, súlyos sebgyógyulási szövődményeket is jelentettek, beleértve az anastomosis-szövődményeket is. A terápiát egy nagyműtét után legalább 28 napig vagy a teljes sebgyógyulásig nem szabad elkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia során sebgyógyulási szövődmény alakult ki, a kezelést a seb teljes begyógyulásáig fel kell függeszteni. Elektív műtét esetén a kezelést fel kell függeszteni. A bevacizumabbal kezelt betegeknél ritkán nekrotizáló fasciitist jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ez az állapot rendszerint sebgyógyulási szövődmények, gastrointestinalis perforatio vagy fistulaképződés következménye. Azoknál a betegeknél, akiknél nekrotizáló fasciitis alakul ki, a Zirabev-kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. Hypertonia (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt betegek esetében a hypertonia incidenciájának növekedését észlelték. A klinikai biztonságossági adatok szerint a hypertonia incidenciája valószínűleg dózisfüggő. A már meglévő hypertoniát a Zirabev-kezelés megkezdése előtt megfelelően kontrollálni kell. A bevacizumab hatásáról nincs adat olyan betegek vonatkozásában, akiknek kontrollálatlan

hypertoniájuk volt a kezelés megkezdésekor. A kezelés során általánosan ajánlott a vérnyomást ellenőrizni. A legtöbb esetben a hypertoniát megfelelően kontrollálták az érintett beteg egyéni körülményeihez igazított standard antihypertensiv kezelés alkalmazásával. Diuretikum alkalmazása nem ajánlott a hypertonia kezelésére azoknál a betegeknél, akik ciszplatin alapú kemoterápiás kezelésében részesülnek. A Zirabev-kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha az orvosilag jelentős hypertonia nem kontrollálható megfelelően az antihypertensiv terápiával, vagy ha a betegnél hypertensiv krízis vagy hypertensiv encephalopathia fejlődik ki. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása hypertoniás és nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Zirabev-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt betegek kapcsán ritkán beszámoltak olyan jelek és tünetek kialakulásáról, amelyek a PRES-re, egy ritka neurológiai megbetegedésre utalnak, ami többek között a következő jelekkel és tünetekkel jelentkezhet: görcsök, fejfájás, megváltozott mentális státusz, látászavar vagy corticalis vakság hypertoniával kísérve vagy anélkül. A PRES diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) meg kell erősíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a specifikus tüneteket, ezen belül a magas vérnyomást kezelni kell, a Zirabev-kezelés abbahagyása mellett. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett. Proteinuria (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt azon betegeknél, akik anamnézisében hypertonia szerepel, fokozódhat a proteinuria kialakulásának veszélye. Vannak arra utaló adatok, hogy a proteinuria valamennyi fokozata (US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI--CTCAE v.3]) összefüggésben lehet az adag nagyságával. Ajánlott a proteinuria tesztcsíkos módszerrel történő monitorozása a terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán. A bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő 4. fokozatú proteinuria (nephrosis szindróma). Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki (NCI-CTCAE v3), a kezelést véglegesen abba kell hagyni. Artériás thromboembolia (lásd 4.8 pont) A klinikai vizsgálatokban az artériás thromboemboliás reakciók, így a cerebrovascularis események (CVA-k), a tranziens ischaemiás attakok (TIA-k) és a myocardialis infarctusok (MI-k) incidenciája nagyobb volt a bevacizumabot és kemoterápiát kombinációban kapó betegek esetében, mint a csak kemoterápiában részesülő betegek esetében. Azoknál a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében artériás thromboembolia vagy diabetes szerepel, vagy pedig 65 évnél idősebbek, nagyobb a kockázata annak, hogy a terápia során artériás thromboemboliás reakciók alakuljanak ki. Ezeknél a betegeknél fokozott óvatossággal kell eljárni a Zirabev-terápia során. A kezelést véglegesen be kell fejezni azon betegek esetében, akiknél artériás thromboemboliás reakciók alakulnak ki.

Vénás thromboembolia (lásd 4.8 pont) A bevacizumabbal kezelt betegeknél fennállhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a tüdőemboliát is. A bevacizumab, paklitaxel és ciszplatin kombinációval kezelt perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegeknél fokozódhat a vénás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata. A Zirabev-kezelést meg kell szakítani életveszélyes (4. fokozatú) thromboemboliás reakciók, köztük tüdőembolia esetén (NCI-CTCAE v.3). Azokat a betegeket, akiknél 3. vagy alacsonyabb fokozatú thromboemboliás reakciók lépnek fel, szoros megfigyelés alatt kell tartani (NCI-CTCAE v.3). Vérzések Bevacizumabbal kezelt betegeknél fokozott a vérzés, különösen a tumorral összefüggő vérzés kockázata. A Zirabev-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy

fokozatú vérzés alakul ki Zirabev-terápia során (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont).

A kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegeket rutinszerűen kizárták a bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból a képalkotó eljárások vagy a jelek és tünetek alapján. Ezért ilyen betegeknél a központi idegrendszeri vérzés kockázatát prospektíven nem értékelték a randomizált klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A központi idegrendszeri vérzések jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében a betegek állapotát monitorozni kell, és a Zirabev-kezelést abba kell hagyni intracranialis vérzések esetén. Nincsenek adatok a bevacizumab biztonságossági profiljával kapcsolatosan veleszületett haemorrhagiás diathesisben, szerzett coagulopathiában szenvedő betegek, illetve olyan betegek esetében, akik teljes dózisú antikoaguláns kezelést kaptak thromboemboliájuk kezelésére a bevacizumab-terápia megkezdése előtt, mert az ilyen betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az ilyen betegek esetében óvatosságra van szükség a terápia megkezdése előtt. Azoknál a betegeknél viszont, akiknél vénás thrombosis alakult ki a terápia során, úgy tűnt, hogy nem fordult elő nagyobb arányban 3. vagy magasabb fokozatú vérzés, ha teljes dózisú warfarint és bevacizumabot kaptak egyidejűleg (NCI-CTCAE v.3). Tüdővérzés/haemoptysis A bevacizumabbal kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeket veszélyeztetheti a súlyos, és egyes esetekben fatális kimenetelű tüdővérzés/haemoptysis. Azok a betegek, akiknél a közelmúltban tüdővérzés/haemoptysis alakult ki (> 2,5 ml piros vér), nem kaphatnak Zirabevkezelést. Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.8 pont) A klinikai vizsgálatok során a pangásos szívelégtelenségnek megfelelő reakciókat jelentettek. Az észlelt eltérések a bal kamrai ejekciós frakció tünetmentes csökkenésétől a tünetekkel járó, kezelést vagy hospitalizációt igénylő pangásos szívelégtelenségig terjedtek. Óvatosan kell eljárni klinikailag jelentős cardiovascularis betegségekben, mint például meglévő koszorúér-betegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek Zirabev-vel történő kezelése során. A legtöbb beteg, akinél pangásos szívelégtelenség alakult ki, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedett és előzőleg antraciklin-kezelést, a bal mellkasfalat érintő sugárkezelést kapott vagy más, a pangásos szívelégtelenség kialakulását kiváltó egyéb kockázati tényezők voltak jelen náluk. Az AVF3694g vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik antraciklin-kezelést kaptak, de korábban nem részesültek antraciklin-kezelésben, a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség előfordulása nem

volt gyakoribb az antraciklin + bevacizumab csoportban, mint a csak antraciklinnel kezelt csoportban. A 3-as vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség reakciók kissé gyakrabban voltak észlelhetők a kemoterápiával kombinált bevacizumabbal kezelt betegeknél, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél. Ez megfelel a metasztatikus emlőcarcinomában végzett egyéb vizsgálatokban részt vevő, egyidejű antraciklin-kezelésben nem részesülő betegeknél megfigyelt eredményeknek is (NCI-CTCAE v.3) (lásd 4.8 pont). Neutropenia és fertőzések (lásd 4.8 pont) Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló, illetve anélkül fellépő fertőzés (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is) megnövekedett arányát észlelték az egyes myelotoxikus kemoterápiás kezelések és a bevacizumab kombinációjával kezelt betegeknél azokhoz képest, akiket csak kemoterápiával kezeltek. Ezt főleg platina vagy taxán alapú kezelésekkel kombinált alkalmazásnál tapasztalták, nem kissejtes tüdőcarcinoma, metasztatikus emlőcarcinoma kezelése során, illetve paklitaxellel és topotekánnal kombinált alkalmazás esetén perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinoma kezelése során. Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd 4.8 pont) A betegeknél fennállhat az infúziós/túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) kialakulásának kockázata. A betegek szoros megfigyelése javasolt a bevacizumab alkalmazása közben és azt követően, hasonlóan bármely más, terápiás célból adott, humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Ha ilyen reakció fellép, az infúzió adagolását abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Szisztémás premedikáció nem indokolt. Állkapocs-osteonecrosis (lásd 4.8 pont) Állkapocs-osteonecrosis-eseteket jelentettek bevacizumabbal kezelt daganatos betegeknél, akiknek többsége korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést kapott, amivel összefüggésben az állkapocs-osteonecrosis azonosított kockázat. Óvatosan kell eljárni a Zirabev és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást követő alkalmazásánál. Az invazív fogászati beavatkozások további kockázati tényezőnek számítanak. Megfontolandó a Zirabev-kezelés elkezdése előtt fogászati vizsgálat és megfelelő megelőző fogászati beavatkozás elvégzése. Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelést is kaptak vagy kapnak, lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. Intravitrealis alkalmazás A Zirabev-et nem intravitrealis alkalmazásra tervezték. Szembetegségek és szemészeti tünetek Súlyos szemészeti nemkívánatos események egyedi és csoportos eseteit is jelentették a bevacizumab nem jóváhagyott intravitrealis alkalmazását követően, amit a daganatos betegek intravénás kezelésére jóváhagyott injekciós üvegekből készítettek el. Ezen események közé tartozik a fertőzéses endophthalmitis, intraocularis gyulladás, úgy, mint steril endophthalmitis, uveitis és vitritis, retinaleválás, a retina pigmenthámjának szakadása, megnövekedett intraocularis nyomás, intraocularis vérzés, úgy, mint üvegtestbevérzés vagy retinális vérzés, kötőhártyavérzés. Ezek közül egyes reakciók különböző fokú látásvesztést, köztük állandó vakságot eredményeztek. Szisztémás hatások intravitrealis alkalmazást követően Intravitrealis anti-VEGF terápiát követően a keringő VEGF koncentrációjának csökkenését igazolták. A VEGF-inhibitorok intravitrealis injektálását követően szisztémás mellékhatásokat, például nem ocularis haemorrhagiát, artériás thromboemboliás reakciókat jelentettek.

Petefészek-elégtelenség/termékenység A bevacizumab károsíthatja a női fertilitást (lásd 4.6 és 4.8 pont). Ezért a termékenység megőrzésére irányuló módszerek alkalmazását a fogamzóképes korú nőkkel a Zirabev-kezelés elkezdése előtt meg kell beszélni. Segédanyagok Nátrium Ez a készítmény 3 mg nátriumot tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,15%-ának felnőtteknél. Ez a készítmény 12,1 mg nátriumot tartalmaz 16 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,61%-ának felnőtteknél. Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 100 mg-onként/4 ml-es injekciós üvegenként, és 3,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 400 mg-onként/16 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 0,2 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Daganatellenes szerek hatása a bevacizumab farmakokinetikájára Egy populáció-farmakokinetikai analízis eredményei alapján kemoterápiával történő együttes alkalmazás során a bevacizumab farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős interakciót nem figyeltek meg. Nem volt sem statisztikailag szignifikáns, sem klinikailag releváns különbség a bevacizumab clearance-ében olyan betegeknél, akik a bevacizumabot monoterápiában kapták, azokhoz a betegekhez hasonlítva, akik a bevacizumabot interferon alfa-2a-val, erlotinibbel vagy kemoterápiás szerrel (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin vagy ciszplatin/gemcitabin) kombinálva kapták. A bevacizumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára A bevacizumabbal együtt alkalmazott interferon alfa-2a, erlotinib (és aktív metabolitja, az OSI-420) vagy a kemoterápiás szerek, mint például az irinotekán (és aktív metabolitja, az SN38), kapecitabin, oxaliplatin (a szabad- és teljes platinamennyiség mérésével meghatározva) és ciszplatin farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős interakciót nem figyeltek meg. A bevacizumabnak a gemcitabin farmakokinetikájára kifejtett hatására vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni. Bevacizumab és szunitinib-malát kombinációja Két klinikai vizsgálatban, amelyben metasztatikus vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumab (10 mg/ttkg kéthetente) és szunitinib-malát (50 mg naponta) kombinációjával, 19 beteg közül 7 betegnél jelentettek microangiopathiás haemolitikus anaemiát (MAHA). A MAHA egy haemolitikus rendellenesség, ami a vörösvértestek fragmentációjával, anaemiával és thrombocytopeniával járhat. Ezenkívül hypertoniát (a hypertensiv krízist is beleértve), kreatininszintemelkedést és neurológiai tüneteket is megfigyeltek néhány betegnél. A bevacizumab és szunitinibmalát alkalmazásának megszakítása után minden tünet megszűnt (lásd Hypertonia, Proteinuria, PRES a 4.4 pontban).

Kombináció platina vagy taxán alapú kezelésekkel (lásd 4.4 és 4.8 pont) Súlyos neutropenia, lázas neutropenia vagy súlyos neutropeniával társuló (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is), illetve anélkül fellépő fertőzés megnövekedett arányát észlelték főleg platina vagy taxán alapú terápiákkal kezelt betegeknél, nem kissejtes tüdőcarcinoma és metasztatikus emlőcarcinoma kezelése során. Sugárkezelés A bevacizumab és a sugárkezelés együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. EGFR monoklonális antitestek bevacizumab-tartalmú kemoterápiás sémákkal kombinálva Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az EGFR monoklonális antitesteket bevacizumab-tartalmú kemoterápiával nem szabad együtt adni a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma kezelésére. A metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatok, a PACCE és a CAIRO-2 eredményei szerint a panitumumab, illetve cetuximab anti-EGFR monoklonális antitest együttes alkalmazása bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával rövidebb progressziómentes túléléshez és/vagy teljes túléléshez és megnövekedett toxicitáshoz vezet a bevacizumab plusz kemoterápia kombináció önmagában történő alkalmazásához képest.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt (és még akár 6 hónapig a kezelést követően). Terhesség A bevacizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ klinikai vizsgálatokból. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, beleértve malformációkat igazoltak (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy az IgG-k átjutnak a placentán, ezért feltételezhető, hogy a bevacizumab gátolja az angiogenesist a magzatban, és így a terhesség alatt alkalmazva vélhetően súlyos születési rendellenességet okoz. A forgalomba hozatal után magzati fejlődési rendellenességek előfordulását figyelték meg bevacizumab monoterápiával vagy bevacizumab és ismert embriotoxikus hatású kemoterápiás szer kombinációjával kezelt nők esetében (lásd 4.8 pont). A bevacizumab ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a bevacizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel az anyai IgG átjut az anyatejbe és a bevacizumab károsan befolyásolhatja a magzat növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szoptatást a terápia alatt abba kell hagyni, és az utolsó bevacizumab-adag beadása után még legalább hat hónapig nem szabad szoptatni. Termékenység Állatokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a bevacizumab káros hatással lehet a női termékenységre (lásd 5.3 pont). Egy III. fázisú, vastagbél-carcinomás betegek adjuváns kezelésére irányuló vizsgálatban egy menopauza előtti nőkön végzett alvizsgálat azt mutatta, hogy az újonnan kialakuló petefészek-elégtelenség incidenciája magasabb a bevacizumab csoportban, mint a kontroll csoportban. A bevacizumab-kezelés megszakítása után a petefészek működése a betegek többségénél helyreállt. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A bevacizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor aluszékonyságot és syncopét jelentettek a bevacizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont, 1. táblázat). Amennyiben a betegek olyan tüneteket tapasztalnak, amelyek befolyásolják a látásukat, a koncentráció- vagy reakciókészségüket, a tünetek enyhüléséig nem tanácsos gépjárművet vezetniük vagy gépeket kezelniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A bevacizumab biztonságossági profilját több mint 5 700, különböző malignus betegségben szenvedő beteg adatainak alapján állapították meg, akiket a klinikai vizsgálatokban elsősorban bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezeltek. A legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

Gastrointestinalis perforatio (lásd 4.4 pont).
Vérzés, beleértve a tüdővérzést/haemoptysist is, ami gyakrabban fordul elő nem kissejtes

tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Artériás thromboembolia (lásd 4.4 pont).

Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve a leggyakoribb mellékhatások a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a következők voltak: hypertonia, kimerültség vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom. A klinikai biztonságossági adatok analízise szerint a hypertonia és a proteinuria előfordulása a bevacizumab-terápia során valószínűleg dózisfüggő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a részben felsorolt mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő gyakorisági kategóriák szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. és 2. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, a MedDRA rendszer szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban, amelyek összefüggtek a bevacizumab különböző kemoterápiás sémákkal kombinált alkalmazásával, többféle indikációban történt kezelés esetén. Az 1. táblázat minden olyan mellékhatást tartalmaz gyakoriság alapján, amelyről megállapított a bevacizumabbal fennálló ok-okozati kapcsolat az alábbiak alapján:

a klinikai vizsgálatok kezelési karjai között észlelt összehasonlító esetek (a kontroll karhoz

képest legalább 10%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 1–5. fokozatú reakciók, vagy a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséggel fordultak elő az NCI-CTCAE 3-5. fokozatú reakciók),

•	engedélyezés utáni gyógyszer-biztonságossági vizsgálatok,
•	spontán jelentések,
•	epidemiológiai vizsgálatok/beavatkozással nem járó vagy obszervációs vizsgálatok,
•	vagy egyedi mellékhatás-bejelentések értékelése alapján.

A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3–5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a

mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat az 1. táblázat és a 2. táblázat is tartalmazza. Részletes információ ezekről a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokról a 3. táblázatban található. A mellékhatások bármely indikációban észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be az alábbi táblázatok megfelelő gyakorisági kategóriáiba. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Néhány mellékhatás a kemoterápia során is gyakran észlelhető; azonban a bevacizumab súlyosbíthatja ezeket a reakciókat, amikor kemoterápiával kombinálják. Ilyenek például a pegilált liposzómás doxorubicin vagy kapecitabin mellett a palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a paklitaxel vagy oxaliplatin mellett a perifériás szenzoros neuropathia, a paklitaxel mellett a körömbetegségek vagy a hajhullás, illetve az erlotinib mellett a paronychia kialakulása.

1. táblázat Mellékhatások gyakoriság alapján

Szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakoriság nem osztály ismert Fertőző betegségek és Sepsis, Nekrotizáló b,d a parazitafertőzések abscessus , fasciitis cellulitis, fertőzés, húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és Lázas neutropenia, Anaemia, nyirokrendszeri leukopenia, lymphopenia b betegségek és tünetek neutropenia , thrombocytopenia Immunrendszeri Túlérzékenység, Anafilaxiás a,d betegségek és tünetek infúzióval sokk kapcsolatos a,b,d reakciók Anyagcsere- és Anorexia, Dehidratáció táplálkozási hypomagnesaemia, betegségek és tünetek hyponatraemia Idegrendszeri Perifériás szenzoros Cerebrovascularis Posterior Hyperszenzití b betegségek és tünetek neuropathia , történés, syncope, reverzibilis v dysarthria, fejfájás, aluszékonyság encephalopatencephalopath a dysgeusia hia ia a,b, szindróma d Szembetegségek és Szembetegség, szemészeti tünetek fokozott könnyezés Szívbetegségek és a Pangásos b,d szívvel kapcsolatos szívelégtelenség tünetek , supraventricularis tachycardia b,d Érbetegségek és tüneteHk ypertonia , Thromboembolia Aneurizmák és b,d thromboembolia (artériás) , arteria-dissectiók, b,d b,d (vénás) vérzés , Hyalinos okkluzív mélyvénás glomerularis a thrombosis microangiopathia , Renalis thromboticus

Szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakoriság nem osztály ismert a, microangiopathia b Légzőrendszeri, Dyspnoea, rhinitis, Tüdővérzés/haem Pulmonalis b,d a mellkasi és epistaxis, köhögés optysis , hypertonia , mediastinalis tüdőembolia, orrsövénya betegségek és tünetek hypoxia, perforatio a dysphonia Emésztőrendszeri Rectalis vérzés, Emésztőrendszeri Emésztőrendszeri b,d a betegségek és tünetek stomatitis, perforatio , fekély constipatio, bélperforatio, hasmenés, ileus, hányinger, hányás, bélelzáródás, hasi fájdalom recto-vaginalis d,e fistulák , emésztőrendszeri rendellenesség, proctalgia Máj- és Epehólyag a,b epebetegségek, illetve perforáció tünetek A bőr és a bőr alatti Sebgyógyulási Palmaris-plantaris b,d szövet betegségei és szövődmények , erythrodysaesthesi tünetei dermatitis a szindróma exfoliativa, száraz bőr, bőr elszíneződése b,d A csont- és Arthralgia, Fistula , Állkapocs a,b izomrendszer, myalgia izomgyengeség, osteonecrosis , valamint a kötőszövet hátfájás nem mandibularis a,f betegségei és tünetei osteonecrosis b,d Vese- és húgyúti Proteinuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel és Petefészek- Kismedencei b,c,d az emlőkkel elégtelenség fájdalom kapcsolatos betegségek és tünetek Veleszületett, Magzati fejlődési a,b örökletes, és genetikai rendellenességek rendellenességek Általános tünetek, az Asthenia, fáradtság, Lethargia alkalmazás helyén láz, fájdalom, fellépő reakciók nyálkahártyagyulladás Laboratóriumi és Testtömegcsökkené egyéb vizsgálatok s eredményei Klinikai vizsgálatokban az események feljegyzésekor az összes súlyossági fokozatú mellékhatás esetében és a 3–

súlyossági fokozatú mellékhatások esetében a betegeknél megfigyelt legmagasabb gyakoriság került

jelentésre. Az adatok nincsenek a kezelések különböző időtartamára korrigálva. a A további információkat lásd 3. táblázat, „A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások”. b Az elnevezések az események egy csoportját jelentik, amelyek inkább orvosi terminológiák, nem pedig egyetlen betegségek vagy MedDRA által javasolt kifejezések. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakot és más artériás thromboemboliás reakciókat). c Az NSABP C-08 vizsgálat 295 betegénél elvégzett alvizsgálata alapján. d A kiegészítő információkat lásd alább a „További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról” részben.

e A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. f Kizárólag gyermekek esetében figyelték meg.

2. táblázat Súlyos mellékhatások gyakoriság alapján

SzervrendszerosNagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakoriság ztály nem ismert Fertőző Sepsis, cellulitis, Nekrotizáló a,b c betegségek és abscessus , fasciitis

parazitafertőzés	fertőzés, húgyúti
ek	fertőzések
Vérképzőszervi Lázas	Anaemia,

és neutropenia, lymphopenia nyirokrendszeri leukopenia, a betegségek és neutropenia , tünetek thrombocytopen ia Immunrendszeri Túlérzékenység, Anafilaxiás b,c betegségek és infúzióval sokk tünetek kapcsolatos a,b,c reakciók Anyagcsere- és Dehidratáció, táplálkozási hyponatraemia betegségek és tünetek Idegrendszeri Peripheriás Cerebrovasculari Posterior betegségek és szenzoros s történés, reverzibilis a tünetek neuropathia syncope, encephalopathia a,b,c aluszékonyság, szindróma , fejfájás hypertensiv encephalopathia c Szívbetegségek Pangásos a, és a szívvel szívelégtelenség b kapcsolatos , tünetek supraventriculari s tachycardia a,b Érbetegségek és Hypertonia Thromboembolia Aneurizmák és a,b tünetek (artériás) , arteriaa,b vérzés , dissectiók, thromboembolia Hyalinos a,b

(vénás) ,	okkluzív
mélyvénás	glomerularis
thrombosis	microangio-

c pathia , Renalis thromboticus microangiopathi b,c a Légzőrendszeri, Tüdővérzés/hae Pulmonalis a,b c mellkasi és moptysis , hypertonia , mediastinalis tüdőembolia, orrsövényc betegségek és epistaxis, perforatio tünetek dyspnoea, hypoxia EmésztőrendszeHasmenés, Bélperforatio, Gastriontestinal a,b ri betegségek és hányinger, ileus, is perforatio , tünetek hányás, hasi bélelzáródás, gastrointestinali c fájdalom recto-vaginalis s fekély , c,d fistulák , rectalis vérzés emésztőrendszeri rendellenesség, stomatitis, proctalgia

SzervrendszerosNagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Gyakoriság ztály nem ismert Máj- és Epehólyag b,c epebetegségek, perforáció illetve tünetek A bőr és a bőr Sebgyógyulási a,b

alatti szövet	szövődmények ,
betegségei és	palmaris-
tünetei	plantaris

erythrodysaesthe sia szindróma a,b A csont- és Fistula , Állkapocs b,c izomrendszer, myalgia, osteonecrosis ,

valamint a	arthralgia
kötőszövet	izomgyengeség,
betegségei és	hátfájás

tünetei a,b Vese- és Proteinuria húgyúti betegségek és tünetek A nemi Kismedencei Petefészeka,b szervekkel és az fájdalom elégtelenség emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Veleszületett,	Magzati
örökletes, és	fejlődési
genetikai	rendellenessége

a,c rendellenessége k k Általános Asthenia, Fájdalom, tünetek, az kimerültség lethargia, alkalmazás nyálkahártyahelyén fellépő gyulladás reakciók A 2. táblázat a súlyos mellékhatásokat tartalmazza gyakoriság alapján. A súlyos reakciók definíció alapján azok a mellékhatások, amelyek klinikai vizsgálatokban a kontroll karhoz képest legalább 2%-os különbséget mutatnak az NCI-CTCAE 3–5. fokozatú reakciókban. A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a forgalomba hozatali engedély jogosultja klinikailag jelentősnek vagy súlyosnak minősített. Ezeket a klinikailag jelentősnek minősített mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban jelentették, azonban az NCI-CTCAE 3–

fokozatú reakciók előfordulása a kontroll karhoz képest nem érte el a legalább 2%-os különbséget. A
táblázat tartalmazza a csak forgalomba hozatalt követően tapasztalt klinikailag jelentős mellékhatásokat is,

ezért a gyakoriság és az NCI-CTCAE súlyossági fokozat nem ismert. Ezeket a klinikailag jelentős mellékhatásokat a 2. táblázat „Gyakoriság nem ismert” oszlopa tartalmazza. a Az elnevezések az események egy csoportját fejezik ki, amelyek inkább orvosi terminológiák, nem pedig egyetlen betegségek vagy MedDRA által javasolt kifejezések. Az orvosi kifejezések ezen csoportjába tartozhatnak az azonos patofiziológiával rendelkező események (pl. artériás thromboemboliás reakciók, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakot és más artériás thromboemboliás reakciókat). b A kiegészítő információkat lásd alább a „További információk egyes kiválasztott súlyos mellékhatásokról” részben. c A további információkat lásd 3. táblázat, „A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások”. d A gastrointestino-vaginalis fistulák csoportján belül a recto-vaginalis fistulák a leggyakoribbak. Kiválasztott súlyos mellékhatások leírása Gastrointestinalis (GI) perforatiók és fistulák (lásd 4.4 pont) Bevacizumab-kezelés esetén súlyos gastrointestinalis perforatiók fordultak elő.

A klinikai vizsgálatok során a gastrointestinalis perforatio 1%-nál kisebb incidenciájáról számoltak be nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában, legfeljebb 1,3%-os incidenciáról a metasztatikus emlőcarcinomában, legfeljebb 2,0%-os incidenciáról a metasztatikus vesesejtes carcinomában vagy petefészek-carcinomában szenvedő betegeknél, valamint legfeljebb 2,7%-os incidenciáról (beleértve a gastrointestinalis fistulát és tályogot) metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél. Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervixcarcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat (GOG-0240 vizsgálat) során a betegek 3,2%-ánál jelentettek gastrointestinalis perforatiókat (összes súlyossági fokozat). Ezen betegek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. Ezen események megjelenési formája és súlyossága különböző volt, a natív hasi röntgenen látható szabad levegőtől kezdve, amely kezelés nélkül rendeződött, a végzetes kimenetelű, hasi abscessussal társuló intestinalis perforatióig változott. Néhány esetben alapbetegségként hasüregi gyulladás állt fenn, ami vagy gyomorfekély, tumor necrosis, diverticulitis, vagy pedig kemoterápia által okozott colitis következtében lépett fel. Fatális kimenetelű volt a súlyos gastrointestinalis perforatiók körülbelül egyharmada, ami az összes bevacizumabbal kezelt beteg 0,2%-1%-át jelenti. A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis fistulákat (összes súlyossági fokozat) legfeljebb 2%-os incidenciával jelentettek metasztatikus vastagbél-, végbélcarcinomában és petefészek-carcinomában szenvedő betegeknél, de kevésbé gyakran más típusú daganatokkal bíró betegeknél is közöltek. GI-vaginalis fistulák a GOG-0240 vizsgálatban Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a GI-vaginalis fistulák incidenciája 8,3% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, és 0,9% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében, ezeknek a betegeknek mindegyike korábban kismedencei sugárkezelésben részesült. A bevacizumab + kemoterápiával kezelt csoportban a GI-vaginalis fistulák előfordulása gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknél a korábban besugárzott területen belül újult ki a betegsége (16,7%), szemben azokkal a betegekkel, akik nem részesültek korábban sugárterápiában és/vagy a korábban besugárzott területen belül nem újult ki a betegségük (3,6%). A csak kemoterápiában részesülő kontroll csoportra vonatkozóan ugyanez az előfordulási gyakoriság 1,1% vs. 0,8% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél GI-vaginalis fistula alakul ki, bélelzáródás is előfordulhat, és sebészi beavatkozás, valamint sztómán át történő tehermentesítés válhat szükségessé. Nem gastrointestinalis fistulák (lásd 4.4 pont) A bevacizumab alkalmazása súlyos fistulákkal, ezen belül halálos kimenetelű reakciókkal járt. Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) a nem gastrointestino-vaginalis, vesicalis vagy a női genitalis traktussal kapcsolatos fistulák incidenciája 1,8% volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél és 1,4% a kontroll csoportba tartozó betegek esetében. Nem gyakran (≥ 0,1% – < 1%) a gastrointestinalis traktuson kívül kialakuló (pl. bronchopleuralis és biliaris) fistulákat ugyancsak megfigyeltek a különböző indikációkban. Fistulákat a forgalomba hozatalt követően is jelentettek. A reakciókat a bevacizumab-kezelés alatt különböző időpontokban jelentették, melyek a bevacizumab-kezelés megkezdésétől számított egy héttől 1 évnél hosszabb időn túl is jelentkeztek. A reakciók nagy része a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Sebgyógyulás (lásd 4.4 pont)

Minthogy a bevacizumab hátrányosan befolyásolhatja a sebgyógyulást, azokat a betegeket, akiknek 28 napon belül nagyműtétjük volt, kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból. A metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma klinikai vizsgálataiban nem fokozódott a posztoperatív vérzés vagy sebgyógyulási szövődmények kockázata olyan betegeknél, akik a bevacizumab-kezelés megkezdése előtt 28-60 nappal nagyműtéteken estek át. A nagyműtéteket követő 60 napon belül előforduló posztoperatív vérzés és sebgyógyulási szövődmények megnövekedett incidenciáját észlelték, ha a beteget a műtét idején bevacizumabbal kezelték. Az incidencia 10% (4/40) és 20% (3/15) között változott. Súlyos sebgyógyulási szövődményeket jelentettek, beleértve az anastomosist érintő szövődményeket is, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Lokálisan recidiváló és metasztatikus emlőcarcinoma vizsgálatokban 3–5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 1,1%-ánál figyeltek meg, míg a kontroll karok esetén ez a betegek legfeljebb 0,9%-ánál fordult elő (NCI-CTCAE v.3). Petefészek-carcinomában végzett klinikai vizsgálatokban 3–5. fokozatú sebgyógyulási szövődményeket a bevacizumab-karon levő betegek legfeljebb 1,8%-ánál figyeltek meg, míg a kontroll karon ez az arány 0,1% volt (NCI-CTCAE v.3). Hypertonia (lásd 4.4 pont) A klinikai vizsgálatokban, a JO25567 vizsgálat kivételével, a bevacizumabot alkalmazó karokon a hypertonia (mindegyik fokozat) teljes incidenciája legfeljebb 42,1%, míg a kontroll csoportban legfeljebb 14% volt. Az NCI-CTC 3. és 4. fokozatú hypertonia teljes incidenciája a bevacizumabbal kezelt betegek körében 0,4% és 17,9% között volt. 4. fokozatú hypertonia (hypertensiv krízis) a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 1,0%-ánál, míg az ugyanazzal a kemoterápiával önmagában kezelt betegek legfeljebb 0,2%-ánál fordult elő. A JO25567 vizsgálatban, az EGFR aktiváló mutációjával együtt járó nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek esetében a hypertonia összes fokozatát az első vonalbeli kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 77,3%-ánál, míg a csak erlotinibbel kezelt betegek 14,3%-ánál figyelték meg. 3. fokozatú hypertonia a kombinált bevacizumab- és erlotinib-kezelésben részesülő betegek 60,0%-ánál, míg a csak erlotinibkezelésben részesülő betegek 11,7%-ánál fordult elő. 4. és 5. fokozatú hypertoniás esemény nem fordult elő. A hypertoniát per os vérnyomáscsökkentőkkel, pl. angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, diuretikumokkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal általában megfelelően lehetett kontrollálni. Emiatt ritkán került sor a bevacizumab-kezelés megszakítására vagy hospitalizációra. Hypertensiv encephalopathia nagyon ritka eseteiről számoltak be, melyek némelyike végzetes volt. A bevacizumab-kezelés miatt fellépő hypertonia kockázata nem állt összefüggésben a beteg terápia kezdetén mért kiindulási értékeivel, az alapbetegséggel vagy az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiával. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (lásd 4.4 pont) A bevacizumabbal kezelt betegek esetében ritkán olyan jelek és tünetek kialakulását jelentették, amelyek megegyeznek egy ritka neurológiai betegség, a PRES tüneteivel. Jelentkezhetnek görcsök, fejfájás, megváltozott mentális állapot, látási zavarok vagy corticalis vakság, társuló magas vérnyomással vagy anélkül. A PRES klinikai megjelenése gyakran nem specifikus, ezért a PRES diagnózisa agyi képalkotó eljárással, elsősorban MRI vizsgálattal való megerősítést igényel.

Azoknál a betegeknél, akiknél PRES fejlődik ki, a tünetek korai felismerése és azonnali, megfelelő specifikus kezelése pl. a hypertonia kontrollja (amennyiben súlyos, nem kontrollált hypertoniával társul), valamint a bevacizumab-terápia megszakítása javasolt. A tünetek rendszerint megszűnnek vagy javulnak a kezelés megszakítása után néhány napon belül, azonban néhány beteg neurológiai maradványtüneteket tapasztalt. A bevacizumab-kezelés ismételt elkezdésének biztonságossága nem ismert olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES jelentkezett. Klinikai vizsgálatok körében 8 PRES esetet jelentettek. A nyolcból kettő esetben nem történt radiológiai megerősítés MRI vizsgálat által. Proteinuria (lásd 4.4 pont) A klinikai vizsgálatokban proteinuriát a bevacizumabbal kezelt betegek 0,7%–54,7%-ánál jelentettek. A proteinuria súlyossága a klinikailag tünetmentes, átmeneti, nyomokban észlelhető proteinuriától a nephrosis szindrómáig terjedt, túlnyomó többségük 1. fokozatú proteinuria volt (NCI-CTCAE v.3).

fokozatú proteinuriát a kezelt betegek legfeljebb 10,9%-ánál jelentettek. 4. fokozatú proteinuria

(nephrosis szindróma) a kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál fordult elő. A Zirabev-kezelés megkezdése előtt javasolt a proteinuria vizsgálata. Ha a vizelet proteinszintje ≥ 2 g/24 óra volt, akkor a legtöbb klinikai vizsgálatban a bevacizumab adását mindaddig felfüggesztették, amíg az vissza nem tért a < 2 g/24 óra szintre. Vérzés (lásd 4.4 pont) A klinikai vizsgálatokban, melyek mindegyik indikációs területre kiterjedtek, az NCI-CTCAE v.3 3–5. fokozatú vérzések teljes incidenciája 0,4% és 6,9% közé esett a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg a kemoterápiával kezelt kontroll csoportban ez az érték legfeljebb 4,5% volt. Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3–5. fokozatú vérzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 8,3%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 4,6%-ánál. A klinikai vizsgálatokban észlelt vérzéses reakciók elsősorban tumorral kapcsolatos vérzések (lásd alább) és enyhe mucocutan vérzések (pl. orrvérzés) voltak. Tumorral kapcsolatos vérzés (lásd 4.4 pont) A vizsgálatokban nagyfokú vagy masszív tüdővérzést/haemoptysist elsősorban nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban figyeltek meg. Kockázati tényezők lehetnek a laphámsejtes hisztológia, a reumaellenes/gyulladáscsökkentő szerekkel történő kezelés, az antikoaguláns kezelés, a korábbi sugárkezelés, a bevacizumab-terápia, atherosclerosis az anamnézisben, a tumor centrális lokalizációja és a tumorok kavitációja a terápia előtt vagy alatt. A tényezők közül csak a bevacizumab-terápia és a laphámsejtes hisztológia mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a vérzéssel. Azokat a nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeket, akiknél ismert volt, hogy hisztológiájuk laphámsejtes vagy kevert, de túlnyomóan laphámsejtes, kizárták a további III. fázisú vizsgálatokból, míg azok a betegek, akiknél a tumor hisztológiája ismeretlen volt, részt vettek a vizsgálatban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (leszámítva a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú betegeket), a különböző fokozatú reakciók gyakorisága legfeljebb 9,3% volt a bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél, a csak kemoterápiával kezelt betegeknél észlelt legfeljebb 5%-kal szemben. 3–5. fokozatú reakciókat a bevacizumab plusz kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 2,3%-ánál, míg a csak kemoterápiás kezelésben részesülő csoportban a betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg (NCI-CTCAE v.3). A nagyfokú vagy masszív tüdővérzés/haemoptysis hirtelen léphet fel, és a súlyos tüdővérzések

legfeljebb kétharmada halálos kimenetelű volt. Emésztőrendszeri vérzéseket, beleértve végbélvérzést és melaenát jelentettek vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, és ezeket a tumorral összefüggő vérzéseknek tekintették. Tumorral kapcsolatos vérzést ritkán más típusú és elhelyezkedésű tumorok esetén is megfigyeltek, így pl. a központi idegrendszerben (CNS) fellépő vérzést a CNS metasztázisos (lásd 4.4 pont) betegeknél. A központi idegrendszeri vérzés előfordulásának gyakoriságát kezeletlen CNS metasztázisos, bevacizumabot kapó betegeknél prospektíven nem értékelték randomizált klinikai vizsgálatokban. Különböző típusú tumorokban szenvedő betegeken végzett, 13 lezárt, randomizált vizsgálat adatain alapuló feltáró, retrospektív analízis szerint 91, bevacizumabbal kezelt agyi metasztázisos beteg közül 3 betegnél (3,3%) tapasztaltak CNS vérzést (mind 4. fokozatú), szemben a 96, bevacizumabbal nem kezelt beteg közül tapasztalt egy (1%) esettel (5. fokozatú). Két további vizsgálatban, amelyben már kezelt agyi metasztázisos betegeket vizsgáltak (kb. 800 beteg részvételével), az időközi biztonságossági elemzés idejéig a 83, bevacizumabbal kezelt beteg közül egy esetben (1,2%) jelentettek 2. fokozatú CNS vérzést (NCI-CTCAE v.3). Az összes klinikai vizsgálatot figyelembe véve mucocutan vérzés a bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 50%-ánál fordult elő. Ezek közül a leggyakrabban előforduló vérzés a NCI-CTCAE v.3 1. fokozatú orrvérzés volt, mely 5 percnél rövidebb ideg tartott, orvosi beavatkozás nélkül megszűnt és nem volt szükség a bevacizumab-kezelés semmiféle változtatására. A klinikai biztonságossági adatok alapján az enyhe mucocutan vérzés (pl. orrvérzés) incidenciája dózisfüggő lehet. Előfordultak kevésbé gyakori, más helyen fellépő, kisfokú mucocutan vérzéses reakciók is, pl. gingiva vérzés vagy vaginális vérzés. Thromboembolia (lásd 4.4 pont) Artériás thromboembolia Az artériás thromboemboliás reakciók incidenciájának emelkedését észlelték a bevacizumabbal kezelt betegeknél minden indikációban, beleértve a cerebrovascularis történéseket, a myocardialis infarctust, a tranziens ischaemiás attakokat és egyéb artériás thromboemboliás reakciókat. A klinikai vizsgálatokban a bevacizumabot alkalmazó karokon az artériás thromboembolia teljes incidenciája legfeljebb 3,8%, míg a kemoterápiás kontroll csoportban legfeljebb 2,1% volt. Halálos kimenetelű eseteket a bevacizumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Cerebrovascularis eseményeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakokat) a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 2,7%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,5%-ánál jelentettek. Myocardialis infarctust a bevacizumabbal kombinált kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 1,4%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 0,7%-ánál jelentettek. Az AVF2192g klinikai vizsgálatba, amelyben a bevacizumabot 5-fluorouracil/folinsavval kombinálva vizsgálták, olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeket vontak be, akiknél irinotekán-kezelés nem volt alkalmazható. Ebben a vizsgálatban artériás thromboemboliás reakciókat figyeltek meg a bevacizumabbal kezelt betegek 11%-ánál (11/100), míg a kemoterápiával kezelt kontroll-csoportban a betegek 5,8%-ánál (6/104). Vénás thromboembolia A klinikai vizsgálatokban a vénás thromboemboliás reakciók incidenciája a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt csoportban és a csak kemoterápiával kezelt kontroll csoportban hasonló volt. A vénás thromboemboliás reakciók között mélyvénás thrombosis, tüdőembolia és thrombophlebitis fordult elő.

A vénás thromboemboliás reakciók teljes incidenciája 2,8% – 17,3% között volt a bevacizumabbal kezelt betegeknél, míg 3,2% – 15,6% között volt a kontroll karoknál az összes indikációra kiterjedő klinikai vizsgálatokban. 3–5. súlyossági fokozatú (NCI-CTCAE v.3) vénás thromboemboliás reakciókat a kemoterápiával és bevacizumabbal kezelt betegek legfeljebb 7,8%-ánál, míg a csak kemoterápiával kezelt betegek legfeljebb 4,9%-ánál jelentettek (az összes indikációban, kivéve a perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomát). Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3–5. fokozatú vénás thromboemboliát jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és ciszplatin-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 15,6%-ánál, míg a paklitaxellel és ciszplatinnal kezelt betegek legfeljebb 7,0%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél vénás thromboemboliás reakció fordult elő, nagyobb lehet az ismételt kialakulás kockázata, ha bevacizumabbal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülnek, mintha csak kemoterápiát kapnak. Pangásos szívelégtelenség A bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban pangásos szívelégtelenséget minden eddig vizsgált tumor esetében megfigyeltek, de elsősorban a metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél fordult elő. Négy III. fázisú vizsgálatban (AVF2119g, E2100, BO17708 és AVF3694g) metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél 3. vagy magasabb fokozatú (NCI-CTCAE v.3) pangásos szívelégtelenséget a bevacizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegek legfeljebb 3,5%-ánál jelentettek, szemben a kontroll karon észlelt legfeljebb 0,9%-kal. Az AVF3694g vizsgálatban az antraciklinnel és bevacizumabbal kezelt betegeknél a 3. vagy magasabb fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája a megfelelő bevacizumab és kontroll karon hasonló volt a más, metasztatikus emlőcarcinomában végzett vizsgálatokban észleltekhez: 2,9% az antraciklin + bevacizumab karon és 0% az antraciklin + placebo karon. Emellett az AVF3694g vizsgálatban a bármilyen fokozatú pangásos szívelégtelenség incidenciája hasonló volt az antraciklin + bevacizumab karon (6,2%) és az antraciklin + placebo karon (6,0%). A legtöbb olyan betegnél, akiknél a metasztatikus emlőcarcinoma vizsgálatok során pangásos szívelégtelenség alakult ki, megfelelő orvosi kezelés után a tünetek és/vagy a bal kamrai működés javult. A bevacizumabbal végzett legtöbb klinikai vizsgálatban a terápia megkezdésekor NYHA (New York Heart Association) II–IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek ki voltak zárva a vizsgálatból, ezért a pangásos szívelégtelenség kockázatára vonatkozóan nincs adat ebben a populációban. A korábbi antraciklin-expozíció és/vagy a mellkasfal előzetes besugárzása, mint lehetséges kockázati tényező szerepelhet a pangásos szívelégtelenség kifejlődése szempontjából. A pangásos szívelégtelenség megnövekedett incidenciáját figyelték meg egy klinikai vizsgálatban, amelyben diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeket kezeltek bevacizumabbal és 2 300 mg/m -nél nagyobb kumulatív dózisú doxorubicinnel. Ebben a III. fázisú klinikai vizsgálatban a rituximab/ciklofoszfamid/doxorubicin/vinkrisztin/prednizon (R-CHOP) plusz bevacizumab kezelést hasonlították össze a bevacizumab nélküli R-CHOP kezeléssel. Míg a pangásos szívelégtelenség incidenciája mindkét karon a doxorubicin terápiánál korábban megfigyelt érték felett volt, ez a ráta magasabb volt az R-CHOP plusz bevacizumab karon. Ezen eredmények alapján a megfelelő cardialis vizsgálómódszerekkel végzett szoros klinikai megfigyelés megfontolandó azoknál a 2 betegeknél, akik 300 mg/m -nél nagyobb kumulatív doxorubicin dózist kaptak bevacizumabbal kombinálva.

Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/ infúzióval kapcsolatos reakciók (lásd 4.4 pont és A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok című rész alább) Néhány klinikai vizsgálatban anaphylaxiás és anaphylactoid-típusú reakciókat gyakrabban jelentettek azoknál a betegeknél, akik a bevacizumabot kemoterápiával kombinálva kapták, azokhoz a betegekhez képest, akiknél a kemoterápiát önmagában alkalmazták. Ezen reakciók incidenciája néhány bevacizumabbal végzett klinikai vizsgálatban gyakori (maximum 5% a bevacizumabbal kezelt betegeknél). Fertőzések Egy perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (GOG-0240) 3–5. fokozatú fertőzéseket jelentettek a kombinált bevacizumab-, paklitaxel- és topotekán-kezelésben részesülő betegek legfeljebb 24%-ánál, míg a paklitaxellel és topotekánnal kezelt betegek legfeljebb 13%-ánál. Petefészek elégtelenség/termékenység (lásd 4.4 és 4.6 pont) Az NSABP C-08 III. fázisú vizsgálatban, ahol a bevacizumabot a vastagbél-carcinomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére alkalmazták, az újonnan kialakuló – 3 vagy több hónapig tartó amenorrhoea, ≥ 30 mIU/ml FSH-szint és negatív szérum β-HCP terhességi teszt alapján meghatározott – petefészek-elégtelenség incidenciáját értékelték 295 menopauza előtti nőnél. Újonnan kialakuló petefészek-elégtelenséget az mFOLFOX-6 csoportban a betegek 2,6%-ánál jelentettek, szemben az mFOLFOX-6 + bevacizumab csoportban észlelt 39%-kal. A bevacizumabkezelés megszakítása után az értékelt nők 86,2%-ánál a petefészek működése helyreállt. A bevacizumab termékenységre gyakorolt hosszú távú hatásai nem ismertek. Laboratóriumi eltérések A bevacizumab-kezelés csökkent neutrophilszámot, csökkent fehérvérsejtszámot és a vizeletben fehérjeürítést okozhat. A klinikai vizsgálatokat tekintetbe véve a következő 3. és 4. fokozatú (NCI-CTCAE v.3) laboratóriumi eltérések jelentek meg a bevacizumabbal kezelt betegeknél a megfelelő kontroll csoportokhoz viszonyított legalább 2%-os különbséggel: hyperglykaemia, csökkent hemoglobin, hypokalaemia, hyponatraemia, csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR). A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a szérum kreatininszint proteinuriával együtt járó, vagy anélkül tapasztalható átmeneti emelkedése (a kiindulási érték 1,5–1,9-szeres tartományában) a bevacizumab alkalmazásához köthető. A bevacizumabbal kezelt betegeknél megfigyelt emelkedett szérum kreatininszint nem járt együtt a veseelégtelenség klinikai manifesztációjának magasabb incidenciájával. Más különleges betegcsoportok Idősek A randomizált klinikai vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a 65 év feletti életkorral összefüggésben nő az artériás thromboemboliás reakciók kialakulásának kockázata, beleértve a cerebrovascularis eseményeket (CVA-k), a tranziens ischaemiás attakokat, (TIA-k) és a myocardialis infarctusokat (MI-k). A 65 évesnél idősebb, bevacizumabbal kezelt betegeknél – a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest – gyakrabban előforduló reakciók a következők voltak: 3–

fokozatú leukopenia és thrombocytopenia (NCI-CTCAE v.3), a neutropenia minden fokozata,

hasmenés, hányinger, fejfájás és kimerültség (lásd 4.4 és 4.8 pont a Thromboembolia részben). Egy klinikai vizsgálatban a ≥ 3. fokozatú hypertonia előfordulása kétszer olyan magas volt a 65 éven felüli korosztályban, mint a fiatalabb korcsoportban (< 65 év). Egy platina-rezisztens kiújult

petefészek-carcinomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban alopeciát, nyálkahártyagyulladást, perifériás szenzoros neuropathiát, proteinuriát és hypertoniát is jelentettek, és a megjelenésük legalább 5%-kal magasabb volt a KT + BV karon bevacizumabbal kezelt 65 éves és idősebb betegek körében, szemben a bevacizumabbal kezelt 65 év alatti betegek csoportjával. A bevacizumabbal kezelt 65 év feletti betegeknél az egyéb reakciók, köztük a gastrointestinalis perforatio, a sebgyógyulási szövődmények, a pangásos szívelégtelenség és a vérzés incidenciájának növekedését nem észlelték a 65 évesekhez vagy ennél fiatalabbakhoz képest. Gyermekek és serdülők A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A BO25041 klinikai vizsgálatban a bevacizumabot újonnan diagnosztizált supratentorialis, infratentorialis, cerebellaris vagy peduncularis „high-grade” gliomában szenvedő gyermekek esetében műtétet követő sugárkezelés és egyidejűleg alkalmazott temozolomid mellett adva a biztonságossági profil hasonló volt az egyéb daganattípusok esetén bevacizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A BO20924 klinikai vizsgálatban a bevacizumab metasztatikus rhabdomyosarcomában és nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában standard kezeléssel történő együtt alkalmazása során a biztonságossági profil a bevacizumabbal kezelt gyermekek esetében hasonló volt a bevacizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A bevacizumab alkalmazása 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem engedélyezett. A szakirodalmi beszámolók alapján nem mandibularis osteonecrosis esetek előfordulását figyelték meg 18 évesnél fiatalabb, bevacizumabbal kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

3. táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszerosztály Mellékhatások (gyakoriság*)

Fertőző betegségek	Nekrotizáló fasciitis, rendszerint a sebgyógyulási szövődmények,
és	gastrointestinalis perforatio vagy fistulaképződés következménye
parazitafertőzések	(ritka) (lásd még 4.4 pont).
Immunrendszeri	Túlérzékenységi reakciók és infúzióval kapcsolatos reakciók (gyakori);
betegségek és	a következő lehetséges kísérő tünetekkel: dyspnoea/légzési nehézség,
tünetek	kipirulás/vörösség/kiütés, hypotonia vagy hypertonia, csökkent

oxigénszaturáció, mellkasi fájdalom, izommerevség és hányinger/hányás (lásd még 4.4 pont és Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot)/infúzióval kapcsolatos reakciók rész fent). Anafilaxiás sokk (ritka) (lásd még 4.4 pont).

Idegrendszeri	Hypertensiv encephalopathia (nagyon ritka) (lásd még 4.4 pont, valamint
betegségek és	Hypertonia, 4.8 pont).
tünetek	Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (ritka)

(lásd még 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek Renális thromboticus microangiopathia szunitinibbel történő együttes alkalmazáskor vagy anélkül, és hyalinos okkluzív glomerularis microangiopathia, ami klinikailag proteinuriaként nyilvánulhat meg (nem ismert). További információt a proteinuriáról lásd 4.4 pont, valamint Proteinuria, 4.8 pont. Légzőrendszeri, Orrsövény-perforatio (nem ismert), mellkasi és pulmonalis hypertonia (nem ismert), mediastinalis

Szervrendszerosztály Mellékhatások (gyakoriság*) betegségek és tünetek dysphonia (gyakori)

Emésztőrendszeri Emésztőrendszeri fekély (nem ismert) betegségek és tünetek Máj- és Epehólyag-perforatio (nem ismert) epebetegségek, illetve tünetek

A csont- és	Állkapocs osteonecrosis (ONJ) eseteket jelentettek bevacizumabbal
izomrendszer,	kezelt betegeknél, melyek többsége olyan betegnél jelentkezett, akinél
valamint a kötőszövet	az állkapocs osteonecrosis kockázati tényezői fennálltak, különös
betegségei és tünetei	tekintettel az intravénás biszfoszfonát-kezelésre és/vagy a

kórtörténetben invazív fogászati beavatkozásokat igénylő fogászati betegségekre (lásd még 4.4 pont). Nem mandibularis osteonecrosis esetek előfordulását figyelték meg bevacizumabbal kezelt gyermekeknél (lásd 4.8 pont, Gyermekek és serdülők).

Veleszületett,	Magzati fejlődési rendellenességek előfordulását figyelték meg
örökletes, és genetikai	bevacizumab monoterápiával vagy bevacizumab és ismert
rendellenességek	embriotoxikus hatású kemoterápiás szer kombinációjával kezelt

nőknél (lásd 4.6 pont).

a megadott gyakoriság klinikai vizsgálati adatokból származik

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb humán adag, amelyet vizsgáltak (20 mg/ttkg intravénásan 2 hetente), súlyos migrént váltott ki több betegnél.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláns szerek, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok, ATC kód: L01FG01 A Zirabev egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu.) érhető el. Hatásmechanizmus A bevacizumab kötődik a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (vascular endothelial growth factor, VEGF), a vasculogenesis és az angiogenesis legfontosabb tényezőjéhez, és ezáltal gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz, az Flt-1-hez (VEGFR-1) és a KDR-hez (VEGFR-2) az endothelsejtek felszínén. A VEGF biológiai aktivitásának semlegesítése csökkenti a tumor vascularizatióját, normalizálja a tumor megmaradó érrendszerét és gátolja a tumorban az új erek kialakulását, ezáltal gátolja a tumor növekedését. Farmakodinámiás hatások A bevacizumabot, vagy ennek eredeti egér-antitestjét adva rák xenotranszplantátum modellekhez

meztelen egéren, kiterjedt tumorellenes hatást észleltek a humán tumorokon, beleértve a vastagbél, az emlő, a pancreas és a prosztata tumorjait. A metasztázis progressziója megállt, és csökkent a microvascularis permeabilitás. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma (mCRC) Az ajánlott adagolás (5 mg/ttkg, 2 hetente) biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában vizsgálták három randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, fluoropirimidin alapú, elsővonalbeli kemoterápiával kombinálva. A bevacizumabot két különböző kemoterápiás kezeléssel kombinálták:

AVF2107g: ciklusonként hetente irinotekán/bolus 5-fluorouracil/folinsav (IFL) kezelés

összesen 4 hétig adva a 6 hetes ciklusokban (Saltz kezelési séma).

AVF0780g: ciklusonként kombinációban bolus 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA)

kezelés összesen 6 hétig adva a 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma).

AVF2192g: ciklusonként kombinációban bolus 5-FU/FA kezelés összesen 6 hétig

adva a 8 hetes ciklusokban (Roswell Park kezelési séma) olyan betegeken, akik nem voltak optimális jelöltek az elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. További három vizsgálatot végeztek bevacizumabbal a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegekkel: elsővonalbeli kezelés (NO16966), másodvonalbeli, előzőleg bevacizumab-kezelésben nem részesült betegekkel végzett kezelés (E3200), valamint másodvonalbeli, korábban bevacizumab-kezelésben részesült betegekkel végzett kezelés a betegségük elsővonalbeli progresszióját követően (ML18147). Ezekben a vizsgálatokban a bevacizumab kombinálva FOLFOX-4-gyel (5FU/leukovorin/oxaliplatin), XELOX-szal (kapecitabin/oxaliplatin), illetve fluoropirimidinnel/irinotekánnal és fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal a következő adagolási sémákban került beadásra:

NO16966: 7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente szájon át adott kapecitabinnal és intravénás

oxaliplatinnal (XELOX) kombinálva, vagy 5 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követett.

E3200: 10 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente leukovorinnal és bolus 5-fluorouracillal

kombinálva, amit intravénás oxaliplatinnal adott 5-fluorouracil infúzió (FOLFOX-4) követett a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél.

ML18147: 5,0 mg/ttkg bevacizumab 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg bevacizumab 3 hetente

fluoropirimidinnel/irinotekánnal vagy fluoropirimidinnel/oxaliplatinnal kombinálva olyan betegeknél, ahol az elsővonalbeli bevacizumab-kezelést követően a betegség progressziója következett be. Irinotekán- vagy oxaliplatin-tartalmú kezelésre váltottak az oxaliplatin vagy az irinotekán elsővonalbeli használatától függően. AVF2107g Ez egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és IFL kombinációját értékelték a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma elsővonalbeli kezelésében. Nyolcszáztizenhárom beteg kapott random módon IFL + placebo kezelést (1. kar) vagy IFL + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. kar) kezelést. Egy harmadik, 110 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + bevacizumab (3. kar) kezelést kapott. A 3. karba való beválogatást az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor a bevacizumab + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az összesített átlagos életkor 59,4 év volt, a betegek 56,6%ának volt 0, 43%-ának 1 és 0,4%-ának 2 az ECOG (European Cooperative Group) teljesítménystátusza. 15,5% kapott előzetesen sugárkezelést és 28,4% kemoterápiát.

A vizsgálatban az elsődleges hatásossági paraméter a teljes túlélés volt. Az IFL kiegészítése bevacizumabbal statisztikailag szignifikánsan növelte a teljes túlélést, a progressziómentes túlélést és a teljes válaszarányt (lásd 4. táblázat). Az előnyös klinikai hatást, melyet a teljes túléléssel mértek, megfigyelték mindegyik, előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező beteg-alcsoportban, beleértve a kor, nem, teljesítménystátusz, primer tumor helye, érintett szervek száma és metasztatikus betegség időtartama szerint meghatározottakat. A bevacizumabbal kombinált IFL-kemoterápia hatásosságra vonatkozó eredményeit a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat Az AVF2107g vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

AVF2107g

kar 2. kar

a IFL + placebo IFL + bevacizumab Betegszám 411 402 Teljes túlélés Medián idő (hónap) 15,6 20,3 95%-os CI 14,29–16,99 18,46–24,18 b Kockázati arány 0,660 (p-érték = 0,00004) Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 6,2 10,6 Kockázati arány 0,54 (p-érték < 0,0001) Teljes válaszarány Arány (%) 34,8 44,8 (p-érték = 0,0036) a 5 mg/ttkg 2 hetente. b A kontroll karhoz viszonyítva. A 3. karba (5-FU/FA + bevacizumab) randomizált 110 beteg esetében ennek a karnak a leállítását megelőzően a medián teljes túlélés 18,3 hónap és a medián progressziómentes túlélés 8,8 hónap volt. AVF2192g Ez egy II. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelték 5-FU/FA-val kombinálva elsővonalbeli kezelésként olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomás betegek esetében, akik nem voltak optimális jelöltek elsővonalbeli irinotekán-kezelésre. Százöt beteget randomizáltak az 5- FU/FA + placebo karba és 104 beteget az 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/ttkg 2 hetente) karba. A kezeléseket a betegség progressziójáig folytatták. Az 5-FU/FA terápiát bevacizumabbal (5 mg/ttkg kéthetente) kiegészítve nőtt az objektív válaszarány, szignifikánsan megnyúlt a progressziómentes túlélési idő és a túlélés hosszabbodásának tendenciája volt megfigyelhető a csak 5-FU/FA kemoterápiához hasonlítva. AVF0780g Ez egy II. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és 5-FU/FA kombinációt vizsgálták a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinoma elsővonalbeli kezeléseként. A medián életkor 64 év volt. A betegek 19%-a kapott előzetesen kemoterápiát és 14%-a sugárkezelést. Hetvenegy beteget randomizáltan kezeltek bolus 5-FU/FA-val vagy 5-FU/FA + bevacizumabbal (5 mg/ttkg 2 hetente). Egy harmadik, 33 betegből álló csoport bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/ttkg 2 hetente) kezelést kapott. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontjai az objektív válaszarány és a progressziómentes túlélés voltak. A 2 hetente 5 mg/ttkg bevacizumab hozzáadása az 5-FU/FAkezeléshez nagyobb objektív válaszarányt, hosszabb progressziómentes túlélést és a túlélés

hosszabbodásának tendenciáját eredményezte a csak 5-FU/FA kemoterápiához viszonyítva (lásd

táblázat). Ezek a hatásossági adatok összhangban vannak az AVF2107g vizsgálat eredményeivel.

Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálatban a bevacizumab és 5-FU/FA kemoterápia kombinációjának hatásossági eredményeit az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat Az AVF0780g és AVF2192g vizsgálat hatásossági eredményei

AVF0780g AVF2192g 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + a b 5-FU/FA bevacizumab bevacizumab placebo bevacizumab Betegszám 36 35 33 105 104 Teljes túlélés Medián idő (hónap) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95%-os CI 10,35–16,95 13,63–19,32 c Kockázati arány – 0,52 1,01 0,79 p-érték 0,073 0,978 0,16 Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Kockázati arány 0,44 0,69 0,5 p-érték – 0,0049 0,217 0,0002 Teljes válaszarány Arány (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95%-os CI 7,0–33,5 24,4–57,8 11,7–42,6 9,2–23,9 18,1–35,6 p-érték 0,029 0,43 0,055 A válasz időtartama Medián idő (hónap) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75. percentilis (hónap) 5,5–NR 6,1–NR 3,8–7,8 5,59–9,17 5,88–13,01 a 5 mg/ttkg 2 hetente. b 10 mg/ttkg 2 hetente. c A kontroll karhoz viszonyítva. NR= nem érte el (not reached). NO16966 Ez egy III. fázisú, randomizált, (a bevacizumab tekintetében) kettős vak klinikai vizsgálat volt, ami a 3 hetente alkalmazott bevacizumab (7,5 mg/ttkg dózisban) és XELOX-kezelés (szájon át adott kapecitabin és intravénás oxaliplatin) kombinációját, illetve a 2 hetente alkalmazott bevacizumab (5 mg/ttkg dózisban) és FOLFOX-4-kezelés (leukovorin, bolusban adott 5-fluorouracillal kombinálva, amit infúzióban adott 5-fluorouracil és intravénás oxaliplatin kombinációja követett) együttes alkalmazását vizsgálta. A vizsgálat két részből állt: egy kezdeti, nem vak, két karos részből (I. rész), amelyben a betegeket két különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX- és FOLFOX-4csoport); ezt egy 2 × 2 faktoriális, négy karos rész követte (II. rész), melyben a betegeket négy különböző kezelési csoportba randomizálták (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, illetve FOLFOX-4 + bevacizumab). A II. részben a kezelési séma a bevacizumabra nézve kettős vak volt. A vizsgálat II. részének mind a 4 vizsgálati karjába kb. 350 beteget randomizáltak.

6. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

Kezelés Kezdő adag Adagolási rend 2 FOLFOX-4 Oxaliplatin 85 mg/m Oxaliplatin az 1. napon vagy intravénásan, 2 óra Leukovorin Leukovorin az 1. és 2. napon FOLFOX-4 + 2 200 mg/m bevacizumab 5-fluorouracil 5-fluorouracil intravénás intravénásan 2 óra bolus/infúzió, mindegyik az 1. 2 400 mg/m és 2. napon intravénásan bolus, 2 600 mg/m intravénásan 22 óra Placebo vagy 5 mg/ttkg 1. nap, FOLFOX-4 adása bevacizumab intravénásan 30– előtt, 2 hetente 90 perc 2 XELOX Oxaliplatin 130 mg/m Oxaliplatin az 1. napon vagy XELOX + intravénásan 2 óra Kapecitabin Kapecitabin szájon át naponta bevacizumab 2 1000 mg/m szájon át kétszer 2 héten át (utána 1 hét naponta kétszer szünet)

Placebo vagy 7,5 mg/ttkg 1. nap, XELOX adása bevacizumab intravénásan 30– előtt, 3 hetente 90 perc 5-fluorouracil: intravénásan bolus injekció közvetlenül a leukovorin után A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a progressziómentes túlélés időtartama volt. Ebben a vizsgálatban két elsődleges cél volt: kimutatni, hogy a XELOX nem rosszabb, mint a FOLFOX-4, valamint, hogy a bevacizumab és a FOLFOX-4 vagy XELOX kombinált kemoterápia jobb, mint az adott kemoterápia önmagában. Mindkét elsődleges cél teljesült:

A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében a megfelelő protokoll szerinti

betegpopulációra vonatkozó általános összehasonlításban igazolták, hogy a XELOXtartalmú karok nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-et tartalmazó karok.

A progressziómentes túlélés tekintetében a bevacizumab-tartalmú karok eredményei

jobbnak bizonyultak, mint a csak kemoterápiával kezelt csoportoké a kezelni kívánt populációra (ITT) vonatkozó általános összehasonlításban (7. táblázat). A progressziómentes túlélésre vonatkozó másodlagos analízisek a kezelés alatt adott terápiás válaszok értékelése alapján megerősítették a bevacizumabbal kezelt betegeknél tapasztalt szignifikánsan jobb klinikai eredményeket (az analíziseket lásd a 7. táblázatban) az összevont analízisben tapasztalt, statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeknek megfelelően.

7. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a szuperioritási analízisben (ITT

populáció, NO16966 vizsgálat)

Végpont (hónap) FOLFOX-4 vagy FOLFOX-4 vagy P-érték XELOX XELOX + placebo (n = 701) + bevacizumab (n = 699) Elsődleges végpont Medián PFS** 8,0 9,4 0,0023 a Kockázatarány (97,5%-os CI) 0,83 (0,72–0,95) Másodlagos végpontok Medián PFS (kezelés alatt)** 7,9 10,4 < 0,0001 Kockázatarány (97,5%-os CI) 0,63 (0,52–0,75) Teljes válaszarány 49,2% 46,5% (vizsgáló értékelése)** Medián teljes túlélés* 19,9 21,2 0,0769 Kockázatarány (97,5%-os CI) 0,89 (0,76–1,03)

Teljes túlélés analízis a 2007. január 31-i klinikai zárópontnál.

** Elsődleges analízis a 2006. január 31-i klinikai zárópontnál. a A kontroll karhoz viszonyítva. A FOLFOX-szal kezelt alcsoportban a medián PFS 8,6 hónap volt a placebóval és 9,4 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében, HR = 0,89, 97,5%-os CI = [0,73–1,08]; p-érték = 0,1871, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 7,4 illetve 9,3 hónap, HR = 0,77, 97,5%-os CI = [0,63–0,94]; p-érték = 0,0026 voltak. A medián teljes túlélés 20,3 hónap volt a placebóval és 21,2 hónap a bevacizumabbal kezelt betegek esetében a FOLFOX-szal kezelt alcsoportban, HR = 0,94, 97,5%-os CI = [0,75–1,16]; pérték = 0,4937, míg az ennek megfelelő eredmények a XELOX-szal kezelt alcsoportban 19,2 illetve 21,4 hónap, HR = 0,84, 97,5%-os CI = [0,68–1,04]; p-érték = 0,0698 voltak. ECOG E3200 Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot értékelték leukovorinnal és bolus 5fluorouracillal kombinálva, amit 5-fluorouracil infúzió intravénás oxaliplatinnal (FOLFOX-4) követett olyan előrehaladott vastagbél- vagy végbélcarcinomás betegségben szenvedő betegeknél, akik előzőleg már részesültek kezelésben (második vonal). A kemoterápiás karokon a FOLFOX- 4-kezelés a NO16966 vizsgálatra vonatkozó, a 6. táblázatban feltüntetett adagokban és kezelési séma szerint történt. A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a teljes túlélés volt, a randomizálástól a bármely okból bekövetkező halálozásig számítva. Összesen nyolcszázhuszonkilenc beteget randomizáltak (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 és 244 bevacizumab monoterápia). A FOLFOX- 4 kiegészítése bevacizumabbal statisztikailag szignifikánsan növelte a túlélést. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány tekintetében szintén statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak (lásd 8. táblázat).

8. táblázat Az E3200 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + a bevacizumab Betegszám 292 293 Teljes túlélés Medián idő (hónap) 10,8 13,0 95%-os CI 10,12–11,86 12,09–14,03 b Kockázati arány 0,751 (p-érték = 0,0012) Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 4,5 7,5 Kockázati arány 0,518 (p-érték < 0,0001) Objektív válaszarány Arány 8,6% 22,2% (p-érték < 0,0001) a 10 mg/ttkg 2 hetente. b A kontroll karhoz viszonyítva. A teljes túlélés időtartamában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a bevacizumab monoterápiás kezelésben és a FOLFOX-4-kezelésben részesülő betegek között. A progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány rosszabb volt a bevacizumab monoterápiával kezelt karon a FOLFOX-4-gyel kezelt karhoz képest. ML18147 Ez egy III. fázisú randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a 2 hetente 5,0 mg/ttkg vagy 3 hetente 7,5 mg/ttkg dózisban adott bevacizumabot vizsgálták fluoropirimidin alapú kemoterápiával kombinálva az önmagában fluoropirimidin alapú kemoterápiával szemben olyan metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot tartalmazó terápia után progresszió következett be. A szövettanilag igazolt metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeket, akiknél a betegség progressziója következett be 3 hónapon belül az elsővonalbeli bevacizumab terápia megszakítása után, 1:1 arányban randomizálták úgy, hogy vagy fluoropirimidin/oxaliplatin vagy fluoropirimidin/irinotekán alapú kemoterápiát kaptak (a kemoterápia-váltás az elsővonalbeli kemoterápiától függően történt), bevacizumabbal vagy anélkül. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt, a randomizációtól a bármely okból bekövetkező elhalálozásig eltelt időként definiálva. Összesen 820 beteget randomizáltak. A bevacizumab hozzáadása a fluoropirimidin alapú kemoterápiához a túlélés statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte azoknál a metasztatikus vastagbél- vagy végbélcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél az elsővonalbeli bevacizumabot is tartalmazó terápia után progresszió következett be (beválasztás szerinti [ITT] populáció = 819) (lásd 9. táblázat).

9. táblázat Az ML18147 vizsgálat hatásossági eredményei (ITT populáció)

ML18147 fluoropirimidin/irinotekán fluoropirimidin/irinotekán vagy vagy fluoropirimidin/oxaliplatin fluoropirimidin/oxaliplatin alapú kemoterápia alapú kemoterápia a + bevacizumab Betegszám 410 409

Teljes túlélés

Medián idő (hónap) 9,8 11,2 0,81 (0,69–0,94) Kockázatarány (95%-os CI) (p-érték = 0,0062)

Progressziómentes túlélés

Medián idő (hónap) 4,1 5,7 0,68 (0,59–0,78) Kockázatarány (95%-os CI) (p-érték < 0,0001)

Objektív válaszarány (ORR)

Analízisben szereplő betegek 406 404 Arány 3,9% 5,4% (p-érték = 0,3113) a 5,0 mg/ttkg 2 hetente vagy 7,5 mg/ttkg 3 hetente. A progressziómentes túlélés vonatkozásában is statisztikailag szignifikáns javulást tapasztaltak. Az objektív válaszarány mindkét kezelési karon alacsony volt, és a különbség nem volt szignifikáns. Az E3200 vizsgálatban heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő dózis bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumabbal korábban nem kezelt betegeknél, míg az ML18147 vizsgálatban heti 2,5 mg/ttkgnak megfelelő bevacizumabot alkalmaztak a bevacizumab-kezelésben már részesült betegeknél. A vizsgálatok hatásossági és biztonságossági adatainak összevetése a vizsgálatok közötti különbségek, elsősorban a betegpopuláció, a korábbi bevacizumab-kezelés és a kemoterápiás kezelés miatt korlátozott. Mind a heti 5 mg/ttkg-nak megfelelő, mind a heti 2,5 mg/ttkg-nak megfelelő bevacizumab dózisok statisztikailag szignifikáns előny jelentettek a teljes túlélés tekintetében (HR az E3200 vizsgálatban: 0,751, az ML18147 vizsgálatban: 0,81) és a progressziómentes túlélés (HR az E3200 vizsgálatban: 0,518, az ML18147 vizsgálatban: 0,68). A gyógyszer-biztonságosság vonatkozásában az E3200 vizsgálatban a 3–5. fokozatú nemkívánatos események összességében magasabb incidenciával fordultak elő az ML18147 vizsgálathoz képest. Metasztatikus emlőcarcinoma (mBC) Két nagy fázis III vizsgálatot terveztek a bevacizumab terápiás hatásának vizsgálatára, két különböző kemoterápiás szerrel kombinálva, elsődleges végpontként a progressziómentes túlélést (PFS) mérve. A PFS klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulása volt tapasztalható mindkét vizsgálatban. Az indikációban foglalt egyes kemoterápiás szerekre vonatkozó PFS eredmények összegzése a következő:

E2100-vizsgálat (paklitaxel)

o Medián PFS növekedés 5,6 hónap, relatív hazárd (HR) 0,421 (p < 0.0001, 95% CI 0,343-0,516)

AVF3694g-vizsgálat (kapecitabin)

o Medián PFS növekedés 2,9 hónap, HR 0,69 (p = 0,0002, 95%-os CI 0,56 - 0,84)

Az egyes vizsgálatokra vonatkozó további részletek és eredmények az alábbiakban találhatók. ECOG E2100 Az E2100 vizsgálat egy nyílt, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab és paklitaxel kombináció hatását olyan lokálisan recidiváló vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő betegeknél értékelték, akik előzőleg nem kaptak kemoterápiás kezelést lokálisan recidiváló vagy metasztatikus betegségükre. A betegeket csak 2 paklitaxellel (90 mg/m intravénásan, 1 óra alatt beadva, hetente egyszer, 3 héten keresztül egy négy hetes ciklusban), illetve paklitaxel és bevacizumab (10 mg/ttkg intravénás infúzió kéthetente) kombinációjával kezelt csoportokba randomizálták. A metasztatikus betegség kezelésére előzetesen kapott hormonterápia megengedett volt. Adjuváns taxán-terápia csak akkor volt megengedett, ha legalább 12 hónappal a jelen vizsgálatba történő belépés előtt befejeződött. A vizsgálatban részt vett 722 beteg többségének HER2-negatív betegsége volt (90%), kisszámú beteg ismeretlen (8%) vagy igazolt HER2-pozitív státuszú (2%) volt, akiket előzőleg vagy kezeltek trasztuzumabbal, vagy úgy ítélték meg, hogy a trasztuzumab-kezelés náluk nem alkalmazható. Továbbá, a betegek 65%-a kapott előzetesen adjuváns kemoterápiát, 19% taxánokat és 49% antraciklineket. A központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegeket, beleértve az előzőleg kezelt vagy eltávolított agyi léziójú betegeket is, kizárták a vizsgálatból. Az E2100 vizsgálatban a betegeket a betegség progressziójáig kezelték. Azokban az esetekben, ahol a kemoterápia idő előtti abbahagyására volt szükség, a monoterápiában adott bevacizumabbal a betegség progressziójáig folytatták a kezelést. A betegek jellemző adatai hasonlók voltak a kezelési csoportokban. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt, amely a betegség progressziójának a vizsgálók által történő értékelésén alapult. Ezenkívül az elsődleges végpont független felülvizsgálatát is elvégezték. A vizsgálat eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat Az E2100 vizsgálat hatásossági eredményei

Progressziómentes túlélés Vizsgáló értékelése* Független felülvizsgálat értékelése Paklitaxel Paklitaxel / Paklitaxel Paklitaxel / bevacizumab bevacizumab (n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368) Medián 5,8 11,4 5,8 11,3 progressziómentes túlélés (hónap) Relatív hazárd 0,421 0,483 (95%-os CI) (0,343–0,516) (0,385–0,607) p-érték < 0,0001 < 0,0001

Válaszarányok (mérhető betegséggel rendelkező betegeknél) Vizsgáló értékelése Független felülvizsgálat értékelése Paklitaxel Paklitaxel / Paklitaxel Paklitaxel / bevacizumab bevacizumab (n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = 229) Objektív választ 23,4 48,0 22,2 49,8 mutató betegek %-os aránya p-érték < 0,0001 < 0,0001

Elsődleges analízis.

Teljes túlélés Paklitaxel Paklitaxel / bevacizumab (n = 354) (n = 368) Medián teljes túlélés 24,8 26,5 (hónap) Relatív hazárd 0,869 (95%-os CI) (0,722–1,046) p-érték 0,1374 Minden előzetesen meghatározott beteg-alcsoportban (beleértve a betegségmentes időszakot, a metasztatikus helyek számát, az előzetesen kapott adjuváns kemoterápiát és az ösztrogén-receptor státuszt) igazolták a bevacizumab-kezelés előnyös klinikai hatását a progressziómentes túlélés vonatkozásában. AVF3694g Az AVF3694g-vizsgálat egy fázis III, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a kemoterápiával kombinált bevacizumab hatásosságának és biztonságosságának vizsgálata a placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, HER-2 negatív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A kemoterápiát a vizsgáló mérlegelése alapján választották ki a randomizáció előtt úgy, hogy a betegek 2:1 arányban kemoterápia plusz bevacizumab vagy kemoterápia plusz placebo-kezelést kaptak. A választott kemoterápiás kezelések között a kapecitabint, a taxánt (fehérjéhez kötött paklitaxel, docetaxel) és az antraciklin alapú szereket (doxorubicin/ ciklofoszfamid, epirubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciklofoszfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ ciklofoszfamid) adták háromhetente. A bevacizumabot vagy placebót 15 mg/ttkg dózisban háromhetente adták. Ez a vizsgálat egy vak kezelési fázisból, egy opcionális nyílt, progresszió utáni fázisból és egy túlélés követéses fázisból állt. A vak kezelési fázis alatt a betegek háromhetente kapták a kemoterápiát és a gyógyszerkészítményt (bevacizumabot vagy placebót) a betegség progressziójáig, a kezelést korlátozó mértékű toxicitásig vagy a halálig. A betegség dokumentált progressziójánál az opcionális nyílt fázisba átlépő betegek nyílt elrendezésben bevacizumabot kaphattak többféle másodvonalbeli kemoterápiával kombinálva. Független statisztikai analízist végeztek 1) azoknál a betegeknél, akik kapecitabint kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva; 2) azoknál a betegeknél, akik taxán vagy antraciklin alapú kemoterápiát kaptak bevacizumabbal vagy placebóval kombinálva. Az elsődleges végpont a vizsgáló értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) volt. Ezen kívül az elsődleges végpont egy független felülvizsgálatát is elvégezték. Az AVF3694g-vizsgálat végső protokoll által meghatározott, a kapecitabin kohorsz progressziómentes túlélésre és a válaszarányokra vonatkozó független statisztikai értékelésének eredményei a 11. táblázatban láthatóak. A teljes túlélés, egy további 7 hónapos követést (a betegek kb. 46%-a halt meg) is magában foglaló feltáró elemzésének eredményei szintén feltüntetésre kerültek. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik nyílt elrendezésben bevacizumabot kaptak 62,1% volt a kapecitabin+placebo-karon és 49,9% a kapecitabin+ bevacizumab-karon.

a

11. táblázat Az AVF3694g-vizsgálat hatásossági eredményei: Kapecitabin és Bevacizumab

/Placebo (Kap + Bevacizumab/Pl)

b Progressziómentes túlélés Vizsgáló értékelése alapján Független felülvizsgálat értékelése alapján Kap + Pl Kap + Kap + Pl Kap + (n=206) bevacizumab (n=206) bevacizumab (n=409) (n=409) Medián PFS (hónap) 5,7 8,6 6,2 9,8 Relatív hazárd vs 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) placebo-kar (95%-os CI) p-érték 0,0002 0,0011

b Válaszarány (mérhető betegséggel bíró betegeknél) Kap + Pl (n=161) Kap + Bevacizumab (n=325) Objektív választ 23,6 35,4 mutató betegek aránya (%) p-érték 0,0097

b Teljes túlélés Relatív 0,88 (0,69; 1,13) hazárd (95%-os CI)

p-érték (feltáró) 0,33 a 2 háromhetente 14 napon keresztül naponta kétszer per os adott 1000 mg/m b Stratifikált analízis, amely minden progressziót és halálesetet tartalmazott, kivéve azokat az eseteket, ahol a protokollban meghatározottól eltérő kezelést alkalmaztak a dokumentált progresszió előtt; ezen beteg adatait kizárták az utolsó tumor értékelésnél a protokolltól eltérő kezelés megkezdése előtt. Egy nem stratifikált PFS elemzést (vizsgáló által értékelt) is elvégeztek, amelyből nem zárták ki azokat az eseteket, ahol a protokollban meghatározottól eltérő kezelést alkalmaztak a betegség progressziója előtt. Ezen elemzések eredményei az elsődleges PFS eredményekhez nagyon hasonlóak voltak. Nem kissejtes tüdőcarcinoma Nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése platina alapú kemoterápiával kombinálva A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát platina alapú kemoterápiával kombinálva a nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében az E4599 és BO17704 vizsgálatban tanulmányozták. Az E4599 vizsgálat bizonyította a 3 hetente 15 mg/ttkg dózisban adott bevacizumab teljes túlélésre gyakorolt előnyös hatását. A BO17704 vizsgálat azt bizonyította, hogy mind a 7,5 mg/ttkg-os, mind a 15 mg/ttkg-os dózisban 3 hetente adott bevacizumab növeli a progressziómentes túlélést és a válaszarányt. E4599 Az E4599 nyílt, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban, a bevacizumabot mint elsővonalbeli terápiát értékelték lokálisan előrehaladott (IIIb stádium, malignus pleuralis

folyadékgyülemmel), metasztatikus vagy kiújuló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, a túlnyomóan laphámsejtes hisztológiájú eseteket kivéve. 2 A betegeket platina alapú kemoterápiás kezelésre randomizálták: paklitaxel 200 mg/m és karboplatin AUC = 6,0, mindkettő intravénás infúzióban adva (PC) a 3 hetes ciklusok 1. napján, összesen legfeljebb 6 cikluson keresztül vagy paklitaxelt és karboplatint bevacizumabbal kombinálva, ahol a bevacizumabot 15 mg/ttkg intravénás infúzióban, minden 3 hetes ciklus

napján alkalmazták. A bevacizumab és karboplatin + paklitaxel kombinációjával kezelt karban

lévő betegek a karboplatin + paklitaxel kemoterápia hat ciklusának befejezése után vagy a kemoterápia idő előtti abbahagyását követően monoterápiában tovább kapták a bevacizumabot, 3 hetente alkalmazva, a betegség progressziójáig. A két karba 878 beteget randomizáltak. A vizsgálat során azon betegek közül, akik a vizsgálati kezelésben részesültek, 32,2% (422 beteg közül 136 beteg) kapott 7-12 alkalommal, és 21,1% (422 beteg közül 89 beteg) kapott 13 vagy több alkalommal bevacizumabot. Az elsődleges végpont a túlélés időtartama volt. Az eredményeket a 12. táblázat mutatja.

12. táblázat Az E4599 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

kar 2. kar

Karboplatin/ Karboplatin/ Paklitaxel Paklitaxel + bevacizumab 15 mg/ttkg 3 hetente Betegszám 444 434 Teljes túlélés Medián idő (hónap) 10,3 12,3 Relatív hazárd 0,80 (p = 0,003) 95%-os CI (0,69–0,93) Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 4,8 6,4 Relatív hazárd 0,65 (p < 0,0001) 95%-os CI (0,56–0,76) Teljes válaszarány Arány (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001) Egy feltáró jellegű analízis szerint a bevacizumab előnyös hatásának mértéke a teljes túlélés tekintetében kevésbé volt kifejezett a betegek azon alcsoportjában, akik hisztológiai típusa nem adenocarcinoma volt. BO17704 A BO17704 egy randomizált, kettős vak, III. fázisú bevacizumab-vizsgálat volt, amelyben a ciszplatin és gemcitabin kombinációhoz hozzáadott bevacizumabot és placebót hasonlították össze olyan lokálisan előrehaladott (IIIb stádiumú, supraclavicularis nyirokcsomó metasztázissal vagy malignus pleuralis vagy pericardialis folyadékgyülemmel rendelkező), metasztatikus vagy kiújuló, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akik előzőleg még nem kaptak kemoterápiát. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt, a teljes túlélés időtartama a vizsgálat másodlagos végpontjai között szerepelt. A betegeket platina alapú kemoterápiás kezelésre randomizálták, egyik csoport ciszplatint kapott 2 2 80 mg/m intravénás infúzióban a 3 hetes ciklus 1. napján, illetve gemcitabint 1250 mg/m intravénás infúzióban a 3 hetes ciklus 1. és 8. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül (CG) placebóval kombinálva, a másik csoport ugyanezt a CG-kezelést bevacizumabbal kombinálva kapta, ahol a bevacizumabot 7,5 vagy 15 mg/ttkg intravénás infúzióban alkalmazták minden 3 hetes ciklus

napján. A bevacizumabot tartalmazó kezelésben részesülő betegek tovább kaphatták a

bevacizumabot monoterápiában 3 hetente egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazva. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a beválasztott betegek 94%-a (296 beteg közül 277) folytatta a bevacizumab monoterápiát a 7. ciklusban. A betegek nagy része (kb. 62%) kapott a továbbiakban a protokollban meghatározottól eltérő daganatellenes kezelést, ami befolyásolhatta a teljes túlélés analízisét. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat mutatja.

13. táblázat A BO17704 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

Ciszplatin /Gemcitabin Ciszplatin /Gemcitabin Ciszplatin / Gemcitabin + bevacizumab + bevacizumab + placebo 7,5 mg/ttkg 3 hetente 15 mg/ttkg 3 hetente Betegszám 347 345 351 Progressziómentes túlélés 6,1 6,7 6,5 Medián idő (hónap) (p = 0,0026) (p = 0,0301) Relatív hazárd 0,75 0,82 [0,62–0,91] [0,68–0,98] Legjobb teljes 20,1% 34,1% 30,4% a válaszarány (p < 0,0001) (p = 0,0023) Teljes túlélés Medián idő (hónap) 13,1 13,6 13,4 (p = 0,4203) (p = 0,7613) Relatív hazárd 0,93 1,03 [0,78–1,11] [0,86–1,23] a A vizsgálat megkezdésekor mérhető betegséggel rendelkező betegek. Az EGFR aktiváló mutációval együtt járó, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése erlotinibbel kombinálva JO25567 A JO25567 egy Japánban végzett, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálat volt az elrotinib mellett alkalmazott bevacizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére EGFR aktiváló mutációkkal (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) együtt járó, nem laphámsejtes, nem kissejtes tűdőcarcinomás betegek körében, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést a IIIB./IV. stádiumú vagy kiújuló betegségükre. A vizsgálat elsődleges végpontja a független felülvizsgáló értékelése alapján megállapított progressziómentes túlélés (PFS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a válaszarány, a betegségkontroll aránya, a válasz időtartama és a biztonságosság. A betegek szűrését megelőzően minden betegnél meghatározták az EGFR mutációs státuszt, és 154 beteget randomizáltak az erlotinibbel + bevacizumabbal kezelt csoportba (naponta 150 mg erlotinib szájon át alkalmazva + bevacizumab [3 hetente 15 mg/kg intravénásan alkalmazva]) vagy az erlotinib monoterápiával (naponta 150 mg erlotinib szájon át alkalmazva) kezelt csoportjáb; a kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. Ha a betegség progressziója nem következett be, a vizsgálati protokollnak megfelelően, az erlotinib + bevacizumab karon a kezelés egyik komponenségnek abbahagyása nem vezetett a kezelés másik komponensének abbahagyásához. A vizsgálat hatásossági ereményei a 14. táblázatban láthatók.

14. táblázat A JO25567 vizsgálat hatásossági eredményei

Erlotinib Erlotinib + Bevacizumab # # N = 77 N = 75 Progressziómentes túlélés^ (hónap) 9,7 16,0 Medián HR (95%-os CI) 0,54 (0,36; 0,79) p-érték 0,0015 Teljes válaszarány Arány (n) 63,6% (49) 69,3% (52) p-érték 0,4951 Teljes túlélés* (hónap) Medián 47,4 47,0 HR (95%-os CI) 0,81 (0,53; 1,23) p-érték 0,3267 # Összesen 154 beteget (0-s vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz) randomizáltak. Azonban két randomizált beteg még azelőtt befejezte a vizsgálatot, mielőtt bármilyen vizsgálati kezelésben részesült volna. ^ Vak független felülvizsgálat (protokollban meghatározott elsődleges analízis).

Feltáró analízis: a teljes túlélés végső analízise a 2017. október 31-i klinikai lezáráskor történt; a betegek kb.

59%-a halt meg. CI: konfidencia intervalum; HR: kockázati arány nem rétegzett Cox-féle regressziós analízisből; NR: not reached (nem került elérésre). Előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma Bevacizumab és interferon alfa-2a kombináció alkalmazása az előrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma elsővonalbeli kezelésére (BO17705) Ebben a III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN) alfa-2a-val kombinációban az önmagában adott interferon alfa-2a-val összehasonlítva metasztatikus vesesejtes carcinoma elsővonalbeli kezeléseként. A 649 randomizált beteg (641 kezelt) Karnofsky-féle teljesítmény státusza (KPS) ≥ 70% volt, nem volt központi idegrendszeri metasztázisuk és szervfunkcióik megfelelők voltak. A primer vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket nephrectomizálták. A bevacizumabot 2 hetente 10 mg/ttkg dózisban alkalmazták a betegség progressziójáig. IFN alfa-2a-kezelést 52 hétig vagy a betegség progressziójáig, az ajánlott kezdő adagban kapták (9 millió NE-t hetente háromszor), és az adagot 2 lépésben hetente háromszor 3 millió NE-re lehetett csökkenteni. A betegeket ország és Motzer-pontszám szerint rétegezték, a kezelési karok a prognosztikus faktorokat tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt, a vizsgálat másodlagos végpontjai között pedig szerepelt a progressziómentes túlélés. A bevacizumabbal kiegészített IFN alfa-2a-kezelés esetén szignifikánsan emelkedett a progressziómentes túlélés és az objektív tumor válaszarány. Ezeket az eredményeket egy független radiológiai felülvizsgálat során is megerősítették. Az elsődleges végpontban, a teljes túlélésben tapasztalt 2 hónapos növekedés azonban nem volt szignifikáns (HR = 0,91). A betegek nagy része (kb. 63% az IFN/placebo; 55% a bevacizumab/IFN karban) kapott különböző, nem meghatározott, vizsgálaton túli daganatellenes kezelést, köztük antineoplasztikus szereket, amelyek befolyásolhatták a teljes túlélés analízisét. A hatásossági eredményeket a 15. táblázat mutatja.

15. táblázat A BO17705 vizsgálat hatásosságra vonatkozó eredményei

BO17705 a b a Placebo + IFN Bevacizumab + IFN Betegszám 322 327 Progressziómentes túlélés 5,4 10,2 Medián idő (hónap) 0,63 Relatív hazárd 0,52–0,75 95%-os CI (p-érték < 0,0001) Objektív válaszarány (%) mérhető betegséggel bíró betegeknél N 289 306 Válaszarány 12,8% 31,4% (p-érték < 0,0001) Teljes túlélés 21,3 23,3 Medián idő (hónap) 0,91 Relatív hazárd 0,76–1,10 95%-os CI (p-érték = 0,3360) a Interferon alfa-2a 9 millió NE hetente 3-szor. b Bevacizumab 10 mg/ttkg 2 hetente Egy feltáró, többváltozós, fordított lépésenkénti kiválasztást alkalmazó Cox-féle regressziós modell azt mutatta, hogy a következő kiindulási prognosztikai faktorok szorosan összefüggtek a túléléssel a kezeléstől függetlenül: nem, fehérvérsejtszám, vérlemezkeszám, testtömegcsökkenés a vizsgálatba történő belépést megelőző 6 hónapban, a metasztázisok száma, a célléziók összesített legnagyobb átmérője, Motzer-pontszám. Ezekhez a kiindulási faktorokhoz való igazodás 0,78 (95%-os CI [0,63–0,96], p = 0,0219) kezelési kockázatarányt eredményezett, a halálozási kockázat 22%-os csökkenését mutatva a bevacizumab + IFN alfa-2a karon, az IFN alfa-2a karhoz képest. Kilencvenhét (97) beteg az IFN alfa-2a karban és 131 beteg a bevacizumab karban a hetente háromszor alkalmazott 9 millió NE-ről 6 vagy 3 millió NE-re csökkentette az IFN alfa-2a adagját a protokoll előírása szerint. Egy alcsoport-analízis szerint az eseménymentes, progressziómentes túlélés idejét alapul véve az IFN alfa-2a dózisának csökkentése nem befolyásolta a bevacizumab és IFN alfa-2a kombináció hatásosságát. A 131 betegnél a bevacizumab + IFN alfa-2a-csoportban, akiknek az IFN alfa-2a adagját 6 vagy 3 millió NE-re csökkentették, majd ezt az adagolást fenntartották a vizsgálat folyamán, a progressziómentes túlélés 6., 12. és 18. hónapjában az eseménymentes időszakok 73, 52 és 21%-os arányát tapasztalták, szemben a bevacizumab + IFN alfa-2a kombinációval kezelt teljes populáció 61, 43 és 17%-os arányával. AVF2938 Ebben a randomizált, kettős vak, II. fázisú klinikai vizsgálatban, 2 hetente adott 10 mg/ttkg bevacizumab hatását és ugyanilyen dózisú bevacizumab és napi 150 mg erlotinib kombinációját vizsgálták metasztatikus világossejtes vesesejtes carcinomás betegeknél. A vizsgálatba összesen 104 beteget randomizáltak, 53 beteg kapott 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és placebót, 51 beteg pedig 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot és naponta 150 mg erlotinibet. Az elsődleges végponti elemzés nem mutatott ki különbséget a bevacizumab + placebo és a bevacizumab + erlotinib kar között (a progressziómentes túlélés medián értéke 8,5 hónap volt, szemben a 9,9 hónappal). Mindkét karon hét beteg mutatott objektív választ. A bevacizumab erlotinibbel történő kiegészítése nem eredményezte a teljes túlélés (HR = 1,764; p = 0,1789), az objektív válasz időtartam (6,7 hónap, vs. 9,1 hónap) vagy a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR = 1,172; p = 0,5076) javulását.

AVF0890 Ez egy randomizált, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlították a placebóéhoz. Összesen 116 beteg kapott random módon bevacizumabot 3 mg/ttkg adagban, 2 hetente (n = 39), 10 mg/ttkg adagban 2 hetente (n = 37) vagy placebót (n = 40). Egy időközi elemzés azt mutatta, hogy a betegség progressziójáig eltelt idő szignifikánsan megnőtt a 10 mg/ttkg csoportban a placebo-csoporthoz hasonlítva (HR = 2,55; p < 0,001). Kis, a szignifikancia határán lévő különbség volt a betegség progressziójáig eltelt időben a 3 mg/ttkg csoport és a placebo-csoport között (HR = 1,26; p = 0,053). Négy beteg adott objektív (részleges) választ, ők mindannyian 10 mg/ttkg dózisban bevacizumabot kaptak. Az objektív válaszarány (ORR) a 10 mg/ttkg adagra vonatkozóan 10% volt. Epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinóma Petefészek karcinóma elsővonalbeli kezelése A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelése során két olyan fázis III vizsgálatban (GOG-0218 és BO17707) elemezték, amelyben összehasonlították a bevacizumabbal kiegészített karboplatin és paklitaxel hatását az önmagában adott kemoterápia hatásával. GOG-0218 A GOG-0218 egy fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, három-karú vizsgálat volt, amelyben a bevacizumab egy jóváhagyott kemoterápiás kezeléshez (karboplatin és paklitaxel) történő hozzáadásának hatását elemezték előrehaladott (a FIGO stádium beosztás 1988-as verziója szerinti IIIB, IIIC és IV stádium) epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél. Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vagy korábban szisztémás tumorelleneskezelést kaptak a petefészek karciómára (pl. kemoterápia, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz inhibitor-kezelés vagy hormonkezelés) vagy korábban hasi-vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból. Összesen 1873 beteget randomizáltak egyenlő arányban az alábbi három karra:

CPP-kar: Öt ciklus placebo (a második ciklustól kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és

2 paklitaxellel (175 mg/m ) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott placebo követ, összesen legfeljebb 15 hónapig

CPB15-kar: Öt ciklus bevacizumab (15 mg/kg háromhetente a második ciklustól

2 kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m ) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott placebo követ, összesen legfeljebb 15 hónapig

CPB15+-kar: Öt ciklus bevacizumab (15 mg/kg háromhetente a második ciklustól

2 kezdve) karboplatinnal (AUC 6) és paklitaxellel (175 mg/m ) kombinálva 6 cikluson keresztül, amit önmagában adott bevacizumab követ (15 mg/kg háromhetente), összesen legfeljebb 15 hónapig A vizsgálatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (87% mindhárom karon); a medián életkor 60 év volt a CPP- és CPB15-karokon és 59 év a CPB15+-karon; valamint a betegek 29%-a a CPPvagy CPB15-karokon és 26%-a a CPB15+-karon 65 évnél idősebb volt. Összesen a betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor a GOG PS pontszáma 0, 43%-ának a GOG PS pontszáma 1, és 7%-ának a GOG PS pontszáma 2 volt. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinómában (82% a CPP- és CPB15-karokon, 85% a CPB15+-karon), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (16% a CPP-, 15% a CPB15-karokon, 13% a CPB15+-karon) és petevezeték karcinómában szenvedett (1% a CPP-, 3% a CPB15-, 2% a CPB15+-karon). A betegek többségének szerózus szövettani típusú adenokarcinómája volt (85% a CPP- és CPB15-karokon, 86% a CPB15+-karon). Összesen a betegek körülbelül 34%-a volt FIGO III stádiumban, optimális tumorméret csökkentő műtétet követően jelentős reziduális betegséggel, 40%-a III stádiumban szub-optimálisan csökkentett tumormérettel, és 26%-a volt IV stádiumban.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a radiológiai vizsgálatok vagy a CA 125-szint által meghatározott betegség progresszió alapján vagy a protokoll által meghatározott tüneti romlás alapján a vizsgáló értékelésén alapult. Ezen kívül a CA 125 által meghatározott progresszió események cenzorálásával nyert adatok egy előre meghatározott elemzését, valamint a radiológiai vizsgálatok alapján meghatározott PFS-értékek egy független elemzését is elvégezték. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasonlítva klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 15 mg/kg bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan kapták a bevacizumabot monoterápiában (CPB15+). Nem észleltek klinikailag jelentős PFS javulást azoknál a betegeknél, akiknél a kemoterápiával kombinált bevacizumab-kezelést nem követte a bevacizumab monoterápia (CPB15). A vizsgálat eredményenek összefoglalása a 16. táblázatban látható.

16. táblázat A GOG-0218 vizsgálat hatásossági eredményei

1 Progressziómentes túlélés CPP CPB15 CPB15+ (n=625) (n= 625) (n=623) Medián PFS (hónapok) 10,6 11,6 14,7 2 Relatív hazárd (95% CI) 0,89 0,70 (0,78, 1,02) (0,61, 0,81) 3,4 p-érték 0,0437 < 0,0001 5 Objektív válaszarány CPP CPB15 CPB15 + (n=396) (n=393) (n=403) Objektív választ mutató 63,4 66,2 66,0 betegek p-érték 0,2341 0,2041 6 Teljes túlélés CPP CPB15 CPB15 + (n=625) (n=625) (n=623) Medián teljes túlélés 40,6 38,8 43,8 (hónapok) 2 Relatív hazard (95% CI) 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) 3 p-érték 0,2197 0,0641 1 GOG protokoll által meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progresszió, ill. a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) 2010. február 25-i adatzárással. 2 Kontroll karhoz viszonyítva; stratifikált relatív hazárd. 3 Egyoldalas lograng p-érték. 4 p-érték határ 0,0116 5 A vizsgálat megkezdésekor lemérhető nagyságú betegséggel bíró betegek 6 A végső teljes túlélés elemzését akkor végezték, amikor a betegek 46,9%-a elhalálozott. Előre meghatározott PFS elemzéseket végeztek 2009. szeptember 29-i adatzárással. Ezen előre meghatározott elemzések eredményei a következők szerint alakultak:

A vizsgáló által értékelt PFS protokoll által meghatározott elemzése során (a CA-125-

által meghatározott progresszió vagy a nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, egyoldalas lograng p-érték <0,0001) a CPP-karon a PFS medián értéke 10,4 hónap, míg a CPB15+-karon 14,1 hónap volt.

A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése során (CA-125 által meghatározott

progresszió és a nem protokoll szerinti kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPPkar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, egyoldalas lograng p-érték <0,0001); a CPP-karon a PFS medián értéke 12,0 hónap, míg a CPB15+-karon 18,2 hónap volt.

A független értékelő bizottság által meghatározott PFS elemzése során (a nem protokoll

szerinti kezelések cenzorálásával) a CPB15+- és a CPP-kar összehasonlításának stratifikált relatív hazárd értéke 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, egyoldalas lograng p-érték <0,0001); a CPP-karon a PFS medián értéke 13,1 hónap, míg a CPB15+-karon 19,1 hónap volt. A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott alcsoport PFS analízisének összefoglalása a 17. táblázatban található. Ezek az eredmények a 16. táblázatban látható PFS analízis robusztusságát mutatják. 1

17. táblázat PFS eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet

követő státusz alapján a GOG-0218 vizsgálatban

2,3 III stádiumú randomizált betegek optmálisan csökkentett tumorméretű betegséggel CPP CPB15 CPB15+ (n=219) (n=204) (n=216) Medián PFS (hónapok) 12,4 14,3 17,5 4 Relatív hazárd (95% CI) 0,81 0,66 (0,62, 1,05) (0,50, 0,86) 3 III. stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel CPP CPB15 CPB15+ (n=253) (n=256) (n=242) Medián PFS (hónapok) 10,1 10,9 13,9 4 Relatív hazárd (95% CI) 0,93 0,78 (0,77, 1,14) (0,63, 0,96) Randomizált betegek IV stádiumú betegséggel CPP CPB15 CPB15+ (n=153) (n=165) (n=165) Medián PFS (hónapok) 9,5 10,4 12,8 4 Relatív hazárd (95% CI) 0,90 0,64 (0,70, 1,16) (0,49, 0,82) 1 GOG protokoll által meghatározott, vizsgáló által értékelt PFS (a CA-125 által meghatározott progresszió, ill. a progresszió előtt végzett nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták) 2010. február 25-i adatzárással. 2 Jelentős reziduális betegséggel. 3 A teljes randomizált betegpopuláció 3,7%-ának volt IIIB stádiumú betegsége. 4 A kontroll karhoz képest. BO17707 (ICON7) A BO17707 egy fázis III, két-karú, multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt vizsgálat volt, amelyben a bevacizumabbal kiegészített karboplatin és paklitaxel hatását elemezték FIGO I vagy IIA (3. fokozatú vagy csak világossejtes szövettani kép; n=142) vagy FIGO IIB – IV stádiumú (minden fokozat és szövettani típus, n=1386) epithelialis petefészek-, petevezeték- és primer peritonealis karcinómában szenvedő, műtéten átesett betegeknél (NCI-CTCAE v.3). Ebben a vizsgálatban a FIGO stádium beosztás 1988-as verzióját használták. Azokat a betegeket, akik korábban bevacizumab-kezelést vagy korábban szisztémás tumorelleneskezelést kaptak a petefészek karcinómára (pl. kemoterápia, monoklonális antitest-terápia, tirozin-kináz inhibitor-kezelés vagy hormonkezelés) vagy korábban hasi- vagy kismedencei sugárkezelést kaptak, kizárták a vizsgálatból.

Összesen 1528 beteget randomizáltak egyenlő arányban az alábbi két karra: 2

CP-kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m ) 6 háromhetes cikluson keresztül

CPB7,5+-kar: karboplatin (AUC 6) és paklitaxel (175 mg/m ) 6 háromhetes cikluson

keresztül bevacizumabbal kiegészítve (7,5 mg/kg háromhetente) legfeljebb 12 hónapig (a bevacizumabbal a kemoterápia második ciklusában adták először, ha a kezelést a műtétet követő 4 héten belül elkezdték vagy a kemoterápia első ciklusában, ha a kezelést több mint 4 héttel a műtét után kezdték el). A vizsgálatba beválasztott betegek többsége fehérbőrű volt (96%); a medián életkor 57 év volt mindkét kezelési karon, valamint a betegek 25%-a mindkét karon 65 éves vagy idősebb volt. A betegek körülbelül 50%-ának a vizsgálat megkezdésekor az ECOG PS pontszáma 1; 7%-ának az ECOG PS pontszáma 2 volt mindkét karon. A betegek többsége epithelialis petefészek karcinómában (87,7%), kisebb részük primer peritonealis karcinómában (6,9%) és petevezeték karcinómában (3,7%) vagy mindhárom különböző karcinóma típusban (1,7%) szenvedett. A betegek többsége FIGO III stádiumban (68% mindkét karon), kisebb részük FIGO IV stádiumban (13% és 14%), FIGO II stádiumban (10% és 11%) és FIGO I stádiumban (9% és 7%) volt. A betegek többségének mindkét karon karon (74% és 71%) a vizsgálat megkezdésekor rosszul differenciált (3. fokozatú) primer tumora volt. Az epithelialis petefészek karcinóma egyes hisztológiai altípusainak előfordulása hasonló volt a kezelési karok között; a betegek 69%-ának mindkét karon szerózus hisztológiai típusú adenokarcinómája volt. Az elsődleges végpont a vizsgáló által a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) szerint értékelt PFS volt. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Az elsővonalban csak kemoterápiával (karboplatin és paklitaxel) kezelt betegekkel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik 7,5 mg/kg bevacizumabot kaptak háromhetente kemoterápiával kombinálva, majd folyamatosan kapták a bevacizumabot monoterápiában 18 cikluson keresztül. A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 18. táblázatban látható.

18. táblázat A BO17707 (ICON7) vizsgálat hatásossági eredményei

Progressziómentes túlélés CP CPB7,5+ (n=764) (n=764) 2 Medián PFS (hónapok) 16,9 19,3 2 Relatív hazárd [95% CI] 0,86 [0,75; 0,98] (p-érték = 0,0185) 1 Objektív válaszarány CP CPB7,5+ (n=277) (n=272) Válaszarány 54,9% 64,7% (p-érték = 0.0188) 3 Teljes túlélés CP CPB7.5+ (n=764) (n=764) Medián (hónapok) 58,0 57,4 Relatív hazárd [95% CI] 0,99 [0,85;1,15] (p-érték = 0,8910) 1 A vizsgálat megkezdésekor lemérhető nagyságú betegséggel bíró betegeknél 2 Vizsgáló által értékelt PFS elemzés, 2010. november 30-i adatzárással. 3 A végső teljes túlélés elemzése, 2013. március 31-i adatzárással, akkor készült, amikor a betegek kb. 46,7%-a elhalálozott.

A vizsgáló által értékelt PFS elsődleges elemzése 2010. február 28-i adatzárással azt mutatta, hogy a nem stratifikált relatív hazárd 0,79 volt (95% CI: 0,68-0,91, kétoldalas lograng p-érték 0,0010); a medián PFS a CP-karon 16,0 hónap, míg a CPB7,5+-karon 18,3 hónap volt. A betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet követő státusz alapján meghatározott alcsoport PFS analízisének összefoglalása a 19. táblázatban található. Ezek az eredmények a 18. táblázatban látható PFS analízis robusztusságát mutatják. 1

19. táblázat PFS eredmények a betegség stádiuma és a tumorméret-csökkentő műtétet

követő státusz alapján az BO17707 (ICON7) vizsgálatban

2,3 III stádiumú randomizált betegek optimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel CP CPB7,5+ (n=368) (n=383) Medián PFS (hónapok) 17,7 19,3 4 Relatív hazárd (95% CI) 0,89 (0,74, 1,07) III stádiumú randomizált betegek szuboptimálisan csökkentett tumorméretű betegséggel 3 CP CPB7,5+ (n=154) (n=140) Medián PFS (hónapok) 10,1 16,9 4 Relatív hazárd (95% CI) 0,67 (0,52, 0,87) Randomizált betegek IV stádiumú betegséggel CP CPB7,5+ (n=97) (n=104) Medián PFS (hónapok) 10,1 13,5 0,74 4 Relatív hazárd (95% CI) (0,55, 1,01) 1 A vizsgáló által értékelt PFS analízis 2010 november 30-I adatzárással 2 Jelentős reziduális betegséggel vagy anélkül. 3 A teljes randomizált betegpopuláció 5,8%-ának volt IIIB stádiumú betegsége. 4 A kontroll karhoz képest. Kiújult petefészek karcinóma A bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát a kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinóma kezelésében három fázis III vizsgálatban (AVF4095g, MO22224 és GOG-0213) elemezték különböző betegpopulációkban, különböző kemoterápiás rezsimek mellett.

Az AVF4095g vizsgálat a karboplatinnal és gemcitabinnel kombinált bevacizumab

hatásosságát és biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platinaérzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

GOG- 0213 vizsgálat a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált bevacizumab hatásosságát és

biztonságosságát értékelte, melyet bevacizumab monoterápia követett, platina-érzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

Az MO22224 vizsgálat a paklitaxellel, topotekánnal vagy pegilált liposzómás doxorubicinnel

kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta platina-rezisztens, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegeknél.

AVF4095g Ez egy fázis III, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (AVF4095g) volt, amelyben a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták kiújult, platina-érzékeny, epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedő betegeknél, akik nem kaptak először kemoterápiát a kiújult fázisban vagy a bevacizumab kezelést megelőzően. A vizsgálat összehasonlította a karboplatin és gemcitabin kemoterápiához hozzáadott, majd önállóan a monoterápiaként a progresszióig adagolt bevacizumab hatását, valamint az önmagában alkalmazott karboplatin és gemcitabin terápiát. Csak azok a betegek kerültek beválasztásra a vizsgálatba, akik szövettanilag dokumentált petefészek-, petevezeték- vagy primer peritoneális karcinomában szenvedtek és betegségük ˃6 hónappal a platina alapú kemoterápia után kiújult és akik nem részesültek kemoterápiában a kiújulást követően és akik a terápiát megelőzően nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF inhibitort vagy VEGF receptort célzó szert. Összesen 484 beteget randomizáltak mérhető megbetegedéssel egyenlő arányban: 2

Karboplatin (AUC4, 1.nap) és gemcitabin (1000 mg/m 1. és 8. napokon) egyidejűleg

placebóval kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 10 cikluson át, amit (3 hetente) önmagában adott placebo követ, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig 2

Karboplatin (AUC4, 1.nap) és gemcitabin (1000 mg/m 1. és 8. napokon) egyidejűleg

bevacizumabbal (15 mg/kg 1. nap) kombinálva 3 hetente 6 cikluson keresztül legfeljebb 10 cikluson át, amit önmagában adott bevacizumab (15 mg/kg 3 hetente) követ, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig. Az elsődleges végpont a vizsgáló által a módosított RECIST 1.0 szerint értékelt progressziómentes túlélés volt. További végpontok voltak még: objektív válasz, objektív válasz időtartam, tejes túlélés és a biztonságosság. Az elsődleges végpontra vonatkozóan egy független felülvizsgálatot is végeztek. A vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 20. táblázatban található.

20. táblázat AVF4095 vizsgálat hatásossági eredményi

Progressziómentes túlélés Vizsgáló értékelése alapján Független felülvizsgálat

Placebo+ Bevacizumab Placebo+a Kla/pGjá n Bevacizumab K/G + K/G (n=242) + K/G (n=242) (n=242) (n=242) Nem protokoll szerinti kezeléseket nem cenzorálták Medián PFS (hónapok) 8,4 12,4 8,6 12,3 Relatív 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613] hazárd (95% CI) p-érték <0,0001 <0,0001 Nem protokoll szerinti kezeléseket cenzorálták Medián PFS (hónapok) 8,4 12,4 8,6 12,3 Relatív hazárd 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580] (95% CI) p-érték < 0,0001 <0,0001

Objectiv válasz aránya Vizsgáló értékelése alapján Független felülvizsgálat alapján Placebo+ Bevacizumab Placebo+ K/G Bevacizumab K/G + K/G (n = 242) + K/G (n=242) (n=242) (n = 242) Objektív választ mutató 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% betegek %-a p-érték < 0,0001 < 0,0001 Teljes túlélés Placebo+ K/G Bevacizumab (n=242) + K/G (n=242) Medián teljes túlélés 32,9 33,6 (hónap) Relatív 0,952 [0,771, 1,176] hazárd (95%) p-érték 0,6479 A PFS alcsoport analízis az utolsó platina-terápia óta történt kiújulás függvényében a 21. táblázatban található összefoglalva.

21. táblázat Progressziómentes túlélés az utolsó platina-terápiától a kiújulásig eltelt idő

függvényében

Vizsgáló értékelése alapján Az utolsó platina-terápiától Placebo + K/G Bevacizumab a kiújulásig eltelt idő (n=242) + K/G

(n=242)

6 - 12 hónap (n=202)

Medián 8,0 11,9 Relatív hazárd (95% CI) 0,41 (0,29 - 0.,8)

> 12 hónap (n=282)

Medián 9,7 12,4 Relatív hazárd (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)

GOG-0213 A GOG-0213 fázis III, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat a bevacizumab biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta platina-érzékeny, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában szenvedő betegek kezelése során, akik a kiújult betegségükre korábban nem kaptak kemoterápiát. A korábbi angiogenezis-gátló terápia nem volt kizáró ok. A vizsgálat a karboplatin plusz paklitaxel mellé adott bevacizumabot, majd ezt követően a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig monoterápiában folytatott bevacizumab hatásosságát értékelte az önmagában alkalmazott karboplatin plusz paklitaxel kezeléshez képest. Összesen 673 beteget randomizáltak egyenlően elosztva az alábbi két kezelési kar között:

CP kar: karboplatin (AUC5) és paklitaxel (175 mg/m intravénásan) 3 hetente, 6, de legfeljebb

8 cikluson keresztül. 2

CPB kar: karboplatin (AUC5) és paklitaxel (175 mg/m intravénásan) valamint egyidejűleg

alkalmazott bevacizumab (15 mg/ttkg) 3 hetente, 6, de legfeljebb 8 cikluson keresztül, melyet bevacizumab monoterápia (15 mg/ttkg 3 hetente) követ a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.

A legtöbb beteg mind a CP karon (80,4%), mind a CPB karon (78,9%) fehérbőrű volt. A betegek median életkora a CP karon 60,0 év, a CPB karon pedig 59,0 év volt. A betegek többsége (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) 65 év alatti korcsoportba tartozott. Kiinduláskor mindkét kezelési karon a betegek többségének GOG PS pontszáma 0 (CP: 82,4%; CBP: 80,7%) vagy 1 volt (CP: 16,7%: CPB; 18,1%). A CP karon a betegek 0,9%-ánál, a CPB karon a betegek 1,2%-ánál jelentettek a kiinduláskor GOG PS 2-es pontszámot. Az elsődleges hatékonysági végpont a teljes túlélés volt (OS). A fő másodlagos hatékonysági végpont a progressziómentes túlélés volt (PFS). Az eredményeket a 22. táblázat mutatja.

22. táblázat A GOG-0213 vizsgálat hatásossági eredményei táblázat

Elsődleges végpont

Teljes túlélés (OS) CP CPB

(n=336) (n=337) Medián túlélés (hónapok) 37,3 42,6 Relatív hazard 0,823 [CI: 0,680, 0,996] a (95% CI) (eCRF)

p-érték 0,0447 Relatív hazárd (95% CI) (regisztrációs 0,838 [CI: 0,693, 1,014] )b formanyomtatvány p-érték 0,0683

Másodlagos végpont

Progressziómentes túlélés (PFS) CP CPB

(n=336) (n=337) Medián progressziómentes túlélés 10,2 13,8 (hónapok) Relatív hazárd (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721] p-érték <0.0001 1 Végső elemzés 2 A tumor értékeléseket és a válasz értékeléseket a vizsgálók határozták meg a GOG RECIST kritériumok alkapján (Felülvizsgált RECIST iránymutatás (1.1 verzió) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a A relatív hazárdot a vizsgálatba való beválasztást megelőző, eCRF (elektronikus Case Report Form) szerinti platina-mentes időintervallum hossza és a másodlagos tumorméret-csökkentő műtétet (Interval Debulking Surgery) követő Igen/Nem státusz (Igen=citoredukcióra randomizált vagy nem citoredukcióra randomizált; Nem=nem alkalmas vagy nem egyezett bele a citoredukcióba) alapján stratifikált Cox-féle proporcionális hazárd modellek segítségével becsülték meg. b A regisztrációs formanyomtatvány szerint megállapított (a vizsgálatba való beválasztást megelőző) kezelésmentes időintervallum hossz és a másodlagos tumorméret-csökkentő műtétet követő Igen/Nem státusz alapján stratifikált relatív hazárd. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, az OS javulását. A kemoterápiával kombináltan (karboplatin és paklitaxel), 15 mg/ttkg dózisban, 3 hetente, 6, legfeljebb 8 cikluson keresztül alkalmazott bevacizumab kezelés, melyet a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig bevacizumab monoterápia követett, az eCRF-ből származó adatok alapján klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a teljes túlélés tekintetében a csak karboplatin és paklitaxel kezeléssel összehasonlítva. MO22224 Az MO22224 vizsgálat a kemoterápiával kombinált bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelte platina-rezisztens, kiújult epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómában. A vizsgálat elrendezését tekintve egy nyílt, randomizált, kétkaros, fázis III vizsgálat volt a bevacizumab plusz kemoterápia (KT + BV) versus önmagában adott kemoterápia (KT) összehasonlítására.

A vizsgálatba összesen 361 beteget vontak be, akik a kemoterápiát (paklitaxel, topotekán vagy pegilált liposzómás doxorubicin (PLD)) vagy önmagában vagy bevacizumabbal kombinálva kapták:

KT kar (önmagában kemoterápia):

2 o Paklitaxel 80 mg/m 1 órás intravénás infúzióban 4 hetente az 1., 8., 15. és 22. napon. 2 o Topotekán 4 mg/m 30 perces intravénás infúzióban 4 hetente az 1., 8. és 15. napon, 2 vagy 1,25 mg/m -es adag 30 perces infúzióban 3 hetente az 1-5. napokon. 2 o PLD 40 mg/m 1 mg/perc sebességű intravénás infúzióban 4 hetente az 1. napon. Az első ciklust követően a gyógyszert 1 órás infúzióban is lehetett adni.

KT+BV kar (kemoterápia plusz bevacizumab):

o A választott kemoterápiát 2 hetente intravénásan adott, 10 mg/ttkg dózisú bevacizumabbal kombinálták (vagy 15 mg/ttkg bevacizumabbal 3 hetente adva, ha 2 1,25 mg/m dózisú, 3 hetente az 1-5. napokon adott topotekánnal kombinálva alkalmazták). A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknek epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis karcinómája az előző, legalább négyterápiás ciklusból álló platina-kezelés befejezése után 6 hónapon belül progrediált. A betegeknek legalább 12 hónapnál hosszabb várható élettartammal kellett rendelkezniük és nem kaphattak előzőleg sugárterápiát a has vagy a medence területére. A legtöbb beteg FIGO IIIC és IV stádiumú volt. A betegek nagy részének mindkét karon 0 volt az ECOG teljesítmény státusza (KT:56,4% vs KT+BV:61,2%). A betegek 38,7%-a illetve 5%-a a KT karon és 29,8%-a, ill 9,8%-a KT+BV karon ECOG 1 vagy ≥2 teljesítmény státuszú volt. Rasszra vonatkozó információ a betegek 29,3%-ánál áll rendelkezésre, és majdnem minden beteg fehérbőrű volt. A betegek median életkora 61,0 (tartomány: 25-84) év volt. Az összes beteg közül 16 (4,4%) volt 75 éven felüli. A mellékhatások miatti kezelés felfüggesztések aránya 8,8% volt a KT karon és 43,6% a KT+BV karon (többnyire 2.-3. fokozatú mellékhatások miatt), és a felfüggesztésig eltelt medián időtartam a KT+BV karon 5,2 hónap volt, szemben 2,4 hónappal a KT karon. A nemkívánatos események miatt történt kezelésfelfüggesztések aránya a >65 éves betegek alcsoportjában 8,8% volt a KT karon és 50,0% a KT+BV karon. A PFS-re vonatkozó HR 0,47 (95% CI:035, 0,62) és 0,45 (95% CI:0,31, 0,67) volt a <65 éves, illetve ≥65 éves alcsoportokra vonatkozóan. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés, a másodlagos végpontok az objektív válaszarány és a teljes túlélés voltak. Az eredményeket a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat Az MO22224 vizsgálat hatásossági eredményei

Elsődleges végpont Progressziómentes túlélés* KT KT+BV (n=182) (n=179) Medián (hónapok) 3,4 6,7 Relatív 0,379 [0,296, 0,485] hazárd (95% CI) p-érték <0,0001

Másodlagos végpontok Objektív válaszarány** CT CT+BV (n=144) (n=142) Objektív választ mutató betegek (%) 18 (12.5%) 40 (28.2%) p –érték 0, 0007 Teljes túlélés (végső elemzés)*** KT KT+BV (n=182) (n=179) Medián teljes túlélés (hónapok) 13,3 16,6 Relatív 0,870 [0,678, 1,116] hazárd (95% CI) p-érték 0,2711 A táblázatban szereplő sszes elemzés rétegzett elemzés.

Az elsődleges elemzést 2011. november 14-I adatzárással végezték.

** Kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező randomizált betegek. *** A teljes túlélés végső elemzését akkor végezték el, amikor a beválasztott betegek 73,7%-ának megfelelő 266 haláleset megfigyelésre került. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzést, a PFS javulását. Kiújult, platina-rezisztens betegségben a csak kemoterápiával (paklitaxel, topotekán vagy PLD) kezelt betegekkel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS azoknál a betegeknél, akik a kemoterápiával kombinálva 2 hetente 10 mg/ttkg bevacizumabot kaptak (vagy 3 hetente 15 mg/ttkg-ot, 2 ha a bevacizumabot 3 hetente az 1-5. napokon adott, 1,25 mg/m dózisú topotekánnal kombinálva alkalmazták), majd folyamatosan kapták a bevacizumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A PFS és teljes túlélés kemoterápiás kohorszonként elvégzett feltáró analízise valamennyi kohorszban (paklitaxel, topotekán és PLD) javulást mutatott bevacizumab hozzáadásával. Az eredmények a 24. táblázatban kerültek összefoglalásra

24. táblázat A PFS és teljes túlélés kemoterápiás kohorszonként végzett feltáró analízise

KT KT+BV

Paklitaxel n=115

Medián PFS (hónapok) 3,9 9,2 Relatív hazárd (95%) 0,47 [0,31, 0,72] Medián teljes túlélés 13,2 22,4 (hónapok) Relatív hazárd (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]

Topotekán n=120

Medián PFS (hónapok) 2,1 6,2 Relatív hazárd (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44] Medián teljes túlélés 13,3 13,8 (hónapok) Relatív hazárd (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63] PLD n=126 Medián PFS (hónapok) 3,5 5,1 Relatív hazárd (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77] Medián teljes túlélés 14,1 13,7 (hónapok) Relatív hazárd (95% CL) 0,91 [0,61, 1,35] (95% CI) Cervix-carcinoma GOG-0240 A kemoterápiával kombinált (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és topotekán) bevacizumab hatásosságát és biztonságosságát perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix-carcinomában a GOG-0240 randomizált, négy karos, nyílt, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat értékelte. A vizsgálatba összesen 452 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezelések valamelyikében részesültek: 2 2

Paklitaxel 135 mg/m 24 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m

intravénás infúzióban a 2. napon, 3 hetente; vagy 2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m intravénás infúzióban a 2. napon, 3 hetente; vagy 2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m intravénás infúzióban az 1. napon, 3 hetente. 2 2

Paklitaxel 135 mg/m 24 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m

intravénás infúzióban a 2. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban a

napon, 3 hetente; vagy

2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m intravénás infúzióban a 2. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban a

napon, 3 hetente; vagy

2 2 Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és ciszplatin 50 mg/m intravénásan az 1. napon, 3 hetente, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban az

napon, 3 hetente.

2 2

Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m

30 perces intravénás infúzióban az 1–3. napon, 3 hetente. 2 2

Paklitaxel 175 mg/m 3 órás intravénás infúzióban az 1. napon és topotekán 0,75 mg/m

30 perces intravénás infúzióban az 1–3. napon, plusz bevacizumab 15 mg/ttkg intravénás infúzióban az 1. napon, 3 hetente. A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknek perzisztáló, kiújuló vagy metasztatikus cervix squamosus sejtes carcinomájuk, adenosquamosus carcinomájuk vagy adenocarcinomájuk kuratív sebészi beavatkozásra és/vagy sugárterápiára nem volt alkalmas, és akik korábban nem kaptak bevacizumabot vagy más VEGF-inhibitort vagy VEGF-receptort célzó szert. A betegek medián életkora 46,0 év (tartomány: 20–83 év) volt a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 48,0 év (tartomány: 22–85 év) a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban. A betegek 9,3%-a volt 65 évnél idősebb a csak kemoterápiában részesülő csoportban, és 7,5%-a a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban. A kezdetben beválasztott 452 beteg nagy része fehér bőrű volt (80,0% a csak kemoterápiában részesülő csoportban, és 75,3% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), squamosus sejtes carcinomával (67,1% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 69,6% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), perzisztáló/kiújuló betegséggel (83,6% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 82,8% a kemoterápia + bevacizumabkezelésben részesülő csoportban), 1-2 metasztázissal (72,0% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 76,2% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), nyirokcsomó érintettséggel (50,2% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 56,4% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban), és ≥ 6 hónapos platina-mentes időszakkal (72,5% a csak kemoterápiában részesülő csoportban és 64,4% a kemoterápia + bevacizumab-kezelésben részesülő csoportban). Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés és az objektív válaszarány. Az elsődleges elemzésből és az utánkövetési elemzésből származó eredményeket a bevacizumab-kezelés és a vizsgálati kezelések szerint a 25., illetve a 26. táblázat mutatja.

25. táblázat A GOG-0240 vizsgálat hatásossági eredményei a bevacizumab-kezelés szerint

Kemoterápia Kemoterápia + bevacizumab (n = 225) (n = 227)

Elsődleges végpont

Teljes túlélés – elsődleges elemzés

1 Medián idő (hónap) 12,9 16,8 Relatív hazárd [95%-os CI] 0,74 [0,58 – 0,94] 5 (p-érték = 0,0132) 7

Teljes túlélés – utánkövetési elemzés

1 Medián idő (hónap) 13,3 16,8 Relatív hazárd [95%-os CI] 0,76 [0,62 – 0,94] 5,8 (p-érték = 0,0126)

Másodlagos végpontok

Progressziómentes túlélés – elsődleges elemzés

1 Medián progressziómentes túlélés (hónap) 6,0 8,3 Relatív hazárd [95%-os CI] 0,66 [0,54 – 0,81] 5 (p-érték < 0,0001) 6

Legjobb teljes válaszarány – elsődleges elemzés

2 Reagálók (Válaszarány ) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 3 A válaszarányok 95%-os CI-értéke [27,6% – 40,4%] [38,8% – 52,1%] Válaszarányok különbsége 11,60% A válaszarányok különbségének 95%-os [2,4% – 20,8%] 4 CI-értéke p-érték (khi-négyzet teszt) 0,0117 1 Kaplan–Meier-féle módszerrel becsült érték. 2 Megerősített CR-t és PR-t, mint legjobb teljes választ mutató betegek száma és a betegek százalékos aránya. A százalékos arányt a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegséggel rendelkező betegek száma alapján számították ki.

3 95%-os CI az egymintás binomiális Pearson–Clopper-módszerrel meghatározott próbához. 4 A két arány közti különbségre Hauck–Anderson-módszerrel meghatározott közelítő 95%-os CI. 5 Lograng teszt (rétegzett). 6 Az elsődleges elemzést 2012. december 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek. 7 Az utánkövetési vizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték. 8 A p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre.

26. táblázat A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei a vizsgálati kezelések szerint

1 2 Kezelés Teljes túlélés – elsődleges elemzés Teljes túlélés – utánkövetési elemzés összehasonlí Egyéb tényező Relatív hazárd (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) tása Bevacizumab Ciszplatin + 0,72 (0,51 – 1,02) 0,75 (0,55 – 1,01) vs. paklitaxel (17,5 vs.15,0 hónap; p = 0,0584) (17,5 vs.14,3 hónap; p = 0,0609) bevacizumab nélkül Topotekán + 0,76 (0,55 – 1,06) 0,79 (0,59 – 1,07) Paklitaxel (14,9 vs. 11,9 hónap; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 hónap; p = 0,1342) Topotekán + Bevacizumab 1,15 (0,82 – 1,61) 1,15 (0,85 – 1,56) paklitaxel vs. (14,9 vs.17,5 hónap; p = 0,4146) (16,2 vs.17,5 hónap; p = 0,3769) Ciszplatin Bevacizumab 1,13 (0,81 – 1,57) 1,08 (0,80 – 1,45) + nélkül (11,9 vs.14,3 hónap; p = 0,4825) (12,0 vs.15,0 hónap; p = 0,6267) paklitaxel 1 Az elsődleges elemzést 2012. december 12-i adatzárással végezték, és ezt tekintették a végső elemzésnek. 2 Az utánkövetési vizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinomában, a vastagbél és a végbél adenocarcinomájában, tüdőcarcinomában (kissejtes és nem kissejtes carcinoma), vese- és vesemedence-carcinomában (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora), petefészekcarcinomában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejttumorok), petevezeték-carcinomában (kivéve rhabdomyosarcoma és csírasejttumorok), peritonealis carcinomában (kivéve blastomák és sarcomák), cervix-carcinomában és méhtestcarcinomában. „High-grade” glioma Nem figyeltek meg tumorellenes aktivitást abban a két korábbi vizsgálatban, melyben összesen 30, 3 évesnél idősebb, relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal és irinotekánnal (CPT-11). Nincs elegendő információ a bevacizumab biztonságosságának és hatásosságának meghatározásához újonnan diagnosztizált „high-grade” gliomában szenvedő gyermekeknél.

Egy egykaros vizsgálatban (PBTC-022) 18, kiújuló vagy progresszív, nem a hídban

elhelyezkedő „high-grade” gliomában (köztük 8 glioblastomában [WHO IV. fokozat], 9 anaplasztikus astrocytomában [III. fokozat] és 1 anaplasztikus oligodendrogliomában [III. fokozat]) szenvedő gyermeket kezeltek bevacizumabbal (10 mg/ttkg) két hét különbséggel, majd bevacizumab és CPT-11 (125-350 mg/m²) kombinációjával kéthetente egyszer a progresszióig. Objektív radiológiai választ (részleges vagy teljes) nem tapasztaltak (MacDonald-kritériumok). Toxicitás és a mellékhatások között artériás hypertonia és kimerültség, valamint központi idegrendszeri ischaemia akut neurológiai deficittel fordult elő.

Egy retrospektív, egyetlen intézmény betegeit magába foglaló sorozatban (2005-től 2008-ig)

12, relapszált vagy progresszív „high-grade” gliomában szenvedő (köztük 3 WHO IV. fokozat, 9 III. fokozat) gyermeket kezeltek bevacizumabbal (10 mg/ttkg) és irinotekánnal (125 mg/m²) kéthetente. Teljes válasz nem volt, 2 esetben részleges választ figyeltek meg (MacDonald-kritériumok). Egy randomizált, II. fázisú, összesen 121, 3 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, újonnan diagnosztizált supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis „high-grade” gliomában (HGG) szenvedő betegen végzett vizsgálatban (BO25041) a betegeket műtétet követően sugárterápiával (RT) és adjuváns temozolomiddal (T) kezelték bevacizumab adása mellett vagy anélkül: 10 mg/ttkg 2 hetente intravénásan adva. A vizsgálat elsődleges végpontjában, az eseménymentes túlélésben (EFS) nem mutatkozott szignifikáns javulás (a Központi Radiológiai Értékelő Bizottság (CRRC) értékelése alapján) a bevacizumab sugárkezelés és temozolomid (RT/T) mellé történő adásakor az önmagában alkalmazott RT/T terápiához képest (HR = 1,44; 95%-os CI: 0,90 – 2,30). Ezek az eredmények összhangban voltak a különféle szenzitivitási analízisekből, továbbá a klinikailag releváns alcsoportokból származó adatokkal. Az eredmények a másodlagos végpontok tekintetében (vizsgáló által megállapított EFS, valamint ORR és OS) is összhangban voltak, mert nem mutattak javulást a bevacizumab plusz RT/T kezelési kar esetében a csak RT/T karhoz képest. A bevacizumab hozzáadása az RT/T terápiához nem mutatott klinikai előnyöket a BO25041 vizsgálat során a 60 értékelhető, újonnan diagnosztizált supratentorialis vagy infratentorialis cerebellaris vagy peduncularis „high-grade” gliomában (HGG) szenvedő gyermekkorú beteg esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információk). Lágyrész-sarcoma Egy randomizált, II. fázisú, összesen 154, 6 hónapos vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti, újonnan diagnosztizált, metasztatikus rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában szenvedő betegen végzett vizsgálatban (BO20924) a gyermekeket standard terápiával (IVADO/IVA indukciós kezelés helyi kezelés mellett vagy anélkül, melyet vinorelbin és ciklofoszfamid fenntartó kezelés követett) kezelték bevacizumabbal vagy anélkül (2,5 mg/ttkg hetente), a kezelés teljes időtartama megközelítőleg 18 hónap volt. A végleges elsődleges analízisnél az elsődleges végpontban, az EFS a független központi értékelés alapján nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között, HR = 0,93 értékkel (95%-os CI: 0,61–1,41; p-érték = 0,72). A független központi értékelés alapján az ORR-értékben mutatkozó eltérés 18% volt (CI: 0,6%– 35,3%) a két kezelési csoport között annál a néhány betegnél, akik a vizsgálat megkezdésekor értékelhető tumorral rendelkeztek, és bármilyen helyi kezelést megelőzően bizonyított választ mutattak: a 75 betegből 27 (36,0%, 95%-os CI: 25,2%–47,9%) a kemoterápiás karon és a 63 betegből 34 (54,0%, 95%-os CI: 40,9%–66,6%) a bevacizumab + kemoterápia karon. Ebben a betegpopulációban a bevacizumab hozzáadása a kemoterápiához a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor nem mutatott szignifikáns klinikai előnyt. A BO20924 vizsgálat során a bevacizumab hozzáadása a standard terápiához nem mutatott klinikai előnyöket a 71 értékelhető, metasztatikus rhabdomyosarcomában vagy nem rhabdomyosarcoma lágyrész sarcomában szenvedő gyermekkorú (6 hónapos vagy annál idősebb, és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti) beteg esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A nemkívánatos események előfordulásának gyakorisága, beleértve a 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményeket és súlyos nemkívánatos eseményeket, hasonló volt a két kezelési csoport esetében. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő halálos kimenetelű nemkívánatos esemény, a halálozás minden esetben a betegség progressziójával volt összefüggésbe

hozható. Úgy tűnt, hogy a bevacizumab hozzáadása a standard kombinációs kezeléshez tolerálható volt ebben a gyermekkorú betegpopulációban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bevacizumabra vonatkozó farmakokinetikai adatok tíz klinikai vizsgálatból származnak, melyeket szolid tumoros betegek körében végeztek. A bevacizumabot mindegyik klinikai vizsgálatban intravénás infúzióban adták. Az első infúzió időtartama 90 perc volt, de az infúzió sebességét a tolerálhatóságtól tették függővé. A bevacizumab farmakokinetikája lineáris volt az 1– 10 mg/ttkg dózistartományban. Eloszlás A centrális térfogat (Vc) jellemző értéke 2,73 l volt nők és 3,28 l férfiak esetében, ami az IgG molekula és más monoklonális antitestek esetében leírt tartományon belül van. A perifériás térfogat (Vp) jellemző értéke 1,69 l volt nők és 2,35 l férfiak esetében, amikor a bevacizumabot daganatellenes szerekkel együtt adták. Testtömeg szerint korrigálva a férfiak Vc-értéke nagyobb volt (+ 20%), mint a nőké. Biotranszformáció A bevacizumab metabolizmusának értékelése nyulakon azt mutatta, hogy egyszeri intravénás adag 125 I-bevacizumab után a metabolikus profil hasonló a natív, VEGF-hez nem kötődő IgG molekula esetében várhatóhoz. A bevacizumab metabolizmusa és eliminációja hasonló az endogén IgG molekuláéhoz, vagyis elsődlegesen proteolitikus katabolizmus a szervezet egészében, beleértve az endothelsejteket is, és nem korlátozódik elsődlegesen a vesén és a májon át történő eliminációra. Az IgG-nek az FcRn-receptorhoz való kötődése eredményezi egyrészt a molekula védelmét a sejtszintű metabolizmussal szemben, másrészt a hosszú terminális felezési idejét. Elimináció A clearance értéke átlagosan 0,188 l/nap nők és 0,220 l/nap férfiak esetében. Testtömeg szerint korrigálva a férfi betegek bevacizumab clearance-értéke nagyobb volt (+ 17%), mint a nőké. A kétkompartment modell szerint az eliminációs felezési idő 18 nap egy átlagos nőbetegnél és 20 nap egy átlagos férfi betegnél. Az alacsony albuminszint és magas tumortömeg általában jellemzik a betegség súlyosságát. A bevacizumab clearance-e körülbelül 30%-kal nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek alacsony volt a szérum albumin szintjük és 7%-kal magasabb azoknál, akiknek nagyobb volt a tumortömegük, összehasonlítva egy jellemző beteggel, aki medián albuminszinttel és tumortömeggel rendelkezik. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén A populációs farmakokinetikai tulajdonságokat felnőtteknél és gyermekeknél vizsgálták, hogy értékeljék a demográfiai jellemzők hatását. Felnőtteknél az eredmények nem mutattak jelentős, a bevacizumab farmakokinetikájában mutatkozó, életkortól függő különbségeket. Vesekárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját vesekárosodott betegeken nem vizsgálták, mivel a vesének nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában. Májkárosodás A bevacizumab farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták, mivel a májnak nincs lényeges szerepe a bevacizumab metabolizmusában és kiválasztásában.

Gyermekek és serdülők A bevacizumab farmakokinetikáját 152 gyermeknél, serdülőnél és fiatal felnőttnél (7 hónapostól 21 éves korig, 5,9 kg-tól 125 kg-ig), 4 klinikai vizsgálatban értékelték egy populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával. A farmakokinetikai eredmények azt mutatják, hogy a bevacizumab testtömegre normalizált (kisebb testtömegnél trendszerűen alacsonyabb expozíció) clearance-e és eloszlási térfogata hasonló volt a gyermekek és a fiatal felnőttek esetében. A testtömeg figyelembevétele mellett az életkor nem befolyásolta a bevacizumab farmakokinetikáját. A bevacizumab farmakokinetikáját jól jellemezte az alkalmazott gyermekgyógyászati farmakokinetikai modell 70 betegnél (1,4–17,6 év közötti, 11,6–77,5 kg közötti) a BO20924 vizsgálatban és 59 betegnél (1–17 év közötti; 11,2–82,3 kg közötti) a BO25041 vizsgálatban. Azonos dózis mellett a bevacizumab-expozíció a BO20924 vizsgálatban általánosságban alacsonyabb volt, mint egy tipikus felnőtt beteg esetében. A BO25041 vizsgálatban a bevacizumabexpozíció hasonló volt egy tipikus felnőtt beteg esetében azonos dózis mellett tapasztalható expozícióhoz. A bevacizumab-expozíció mindkét vizsgálat esetében csökkenő tendenciát mutatott a testtömeg csökkenésével.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Közönséges makákó majmokon végzett, legfeljebb 26 hetes időtartamú vizsgálatokban physealis dysplasiát figyeltek meg nyílt növekedési lemezzel rendelkező fiatal állatokon, a várt átlagos humán terápiás szérumkoncentrációnál alacsonyabb bevacizumab szérumszinteknél. Nyulaknál a bevacizumab gátolta a sebgyógyulást a javasolt klinikai adagoknál kisebb adagok esetén. A sebgyógyulásra gyakorolt hatás teljes mértékben reverzibilisnek bizonyult. Nem végeztek vizsgálatokat a bevacizumab mutagén vagy karcinogén hatására vonatkozóan. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat állatokon a fertilitásra gyakorolt hatásra vonatkozóan. A női fertilitásra gyakorolt káros hatás azonban várható, mert az ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a petefészki folliculusok érésének gátlását, a sárgatest csökkenését/hiányát és az ovarium és uterus egyidejű tömegcsökkenését figyelték meg, valamint csökkent a menstruációs ciklusok száma is. A bevacizumab embriotoxikus és teratogén hatású volt nyulaknál. A megfigyelt hatások a következők voltak: anyai és magzati tömegcsökkenés, nagyobb számú felszívódott magzat és a specifikus makroszkópos és csontrendszeri magzati elváltozások nagyobb gyakorisága. Kóros magzati elváltozásokat észleltek minden vizsgált adagnál, ezek közül a legkisebb adag kb. 3-szor magasabb átlagos szérumkoncentrációt eredményezett, mint emberben a 2 hetente adott 5 mg/ttkg adag. A forgalomba hozatal után megfigyelt magzati fejlődési rendellenességekre vonatkozó információk a 4.6 pontban (Termékenység, terhesség és szoptatás), valamint a 4.8 pontban (Nemkívánatos hatások, mellékhatások) találhatók.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Borostyánkősav Dinátrium-edetát Poliszorbát 80 (E 433) Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A bevacizumab lebomlási profilja koncentrációfüggő volt, ha glükózoldattal (5%) hígították.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg (bontatlan) 3 év. Hígított gyógyszer Felbontást követően, 9 mg/ml (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal történő hígítás után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on tárolva legfeljebb 35 napig, 30°C-on vagy az alatt tárolva 48 óráig igazolt. Mikrobiológiai okokból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás közbeni eltartási idő hossza és az eltartás feltételei a felhasználó felelősségét képezik. Általában nem lehet 24 óránál hosszabb ideig 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolni, kivéve, ha a hígítást kontrollált és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml oldat dugóval (butilgumi) lezárt injekciós üvegben (I. típusú üveg), ami 100 mg bevacizumabot tartalmaz. 16 ml oldat dugóval (butilgumi) lezárt injekciós üvegben (I. típusú üveg), ami 400 mg bevacizumabot tartalmaz. Egy csomagolási egység 1 db injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ne rázza fel az injekciós üveget! A Zirabev-et egészségügyi szakembernek, az elkészített oldat sterilitásának biztosítása érdekében aszeptikus technikát alkalmazva kell elkészítenie. Steril tűt és fecskendőt kell használni a Zirabev elkészítéséhez. A szükséges mennyiségű bevacizumabot fel kell szívni és hígítani a szükséges beadási térfogat eléréséig injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldattal. A végleges, beadásra kerülő bevacizumab oldat koncentrációját az 1,4 mg/ml és 16,5 mg/ml közötti tartományon belül kell tartani. Az esetek többségében a szükséges mennyiségű Zirabev injekcióhoz való 0,9%-os nátriumklorid oldattal 100 ml össztérfogatra hígítható. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szabad szemmel látható szilárd részecskéket, illetve hogy az oldat nem színeződött-e el.

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Zirabev és a poli(vinil-klorid)-ból vagy poliolefinből készült infúziós zsákok és szerelékek között. A Zirabev egyszer használatos gyógyszer, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1344/001 100 mg/4 ml injekciós üveg EU/1/18/1344/002 400 mg/16 ml injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 06.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.