Zokinvy 50 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zokinvy 50 mg kemény kapszula Zokinvy 75 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zokinvy 50 mg kemény kapszula 50 mg lonafarnibot tartalmaz kapszulánként. Zokinvy 75 mg kemény kapszula 75 mg lonafarnibot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) Zokinvy 50 mg kemény kapszula 4-es méretű kemény kapszula (5 mm x 14 mm), átlátszatlan sárga, fekete színű „LNF” és „50” felirattal. Zokinvy 75 mg kemény kapszula 3-as méretű kemény kapszula (6 mm x 16 mm), átlátszatlan, világos narancssárga, fekete színű „LNF” és „75” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zokinvy olyan 12 hónapos és idősebb betegek kezelésére javallott, akiknél Hutchinson–Gilfordprogéria szindróma vagy a feldolgozáshiányos progeroid laminopathia genetikailag igazol diagnózisa áll fenn, amelyhez vagy a progerinszerű fehérje felhalmozódásával járó, heterozigóta LMNA mutáció, vagy homozigóta vagy összetett heterozigóta ZMPSTE24 mutáció társul.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az igazolt progeroid szindrómákban vagy a ritka genetikai metabolikus szindrómákban szenvedő betegek kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás

Kezdő adag 2 Az ajánlott kezdő adag minden javallatban naponta kétszer 115 mg/m . A klinikai vizsgálatokban a Du Bois-képletet alkalmazták, és a testfelületet ennek segítségével kell kiszámítani az adagoláshoz. Minden teljes napi adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő adagra kell osztani (lásd az 1. táblázatot). Az adagok bevétele között (reggel és este) körülbelül 12 órának kell eltelnie. 2

1. táblázat. Ajánlott kezdő adag és adagolási rend 115 mg/m -es, testfelületen alapuló adagolás

esetén

Testfelület A teljes napi Reggeli adag Esti adag

2

mérete (m ) adag a kapszulák száma kapszulák száma

legközelebbi 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg

25 mg-ra lonafarnib lonafarnib lonafarnib lonafarnib

kerekítve

0,30 – 0,38 75 1* 1* 0,39 – 0,48 100 1 1 0,49 – 0,59 125 1 1 0,6 – 0,7 150 1 1 0,71 – 0,81 175 2 1 0,82 – 0,92 200 2 2 0,93 – 1 225 1 1 2 2 2 *A 0,30 m és 0,38 m közötti testfelületű betegek esetén a 75 mg-os kapszula tartalmát 10 ml narancslével kell összekeverni. A keverék fele (5 ml) a lonafarnib 37,5 mg-os adagjának felel meg. Ezt az adagot naponta kétszer kell elkészíteni és elfogyasztani (lásd 6.6 pont). Fenntartó adag 2 A napi kétszer 115 mg/m -es kezdőadagot alkalmazó 4 hónapos kezelést követően az adagot napi 2 kétszer (reggel és este alkalmazandó) 150 mg/m -es fenntartó adagra kell emelni. Minden teljes napi adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő adagra kell osztani (lásd 2. táblázat). 2

2. táblázat: Javasolt fenntartó adag és adagolási rend 150 mg/m -es, testfelületen alapuló

adagolás esetén

Testfelület A teljes napi Reggeli adag Esti adag

2

mérete (m ) adag a kapszulák száma kapszulák száma

legközelebbi 50 mg 75 mg 50 mg 75 mg

25 mg-ra

kerekítve

0,30 – 0,37 100 1 1 0,38 – 0,45 125 1 1 0,46 – 0,54 150 1 1 0,55 – 0,62 175 2 1 0,63 – 0,7 200 2 2 0,71 – 0,79 225 1 1 2 0,8 – 0,87 250 1 1 1 1 0,88 – 0,95 275 2 1 1 0,96 – 1 300 2 2 Kihagyott adag Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb, legfeljebb 8 órával a következő tervezett adag bevétele előtt, étkezés közben kell bevenni. Ha kevesebb mint 8 óra marad a következő tervezett adag előtt, akkor az elfelejtett adagot ki kell hagyni, és az adagolási rendet a következő tervezett adaggal kell folytatni. 2 2 2 A 115 mg/m -es kezdőadagot szedő, 0,30 m és 0,38 m közötti testfelületű betegek

A betegeknek 75 mg-os napi adagot kell kapniuk (37,5 mg naponta kétszer). A 75 mg-os lonafarnib kapszula tartalmát 10 ml narancslével kell összekeverni. A 10 ml-es keveréknek csak a felét kell elfogyasztani (lásd 6.6 pont). Dózismódosítás tartós, kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányásban és/vagy hasmenésben szenvedő betegeknél 2 Azoknál a betegeknél, akiknek az adagját naponta kétszer 150 mg/m -re növelték, és akiknél ismételten kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányás és/vagy hasmenés jelentkezik 2 (lásd 4.4 pont), az adag a napi kétszer 115 mg/m -es kezdő dózisra csökkenthető. Minden napi adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni, és két egyenlő vagy közel egyenlő adagra kell osztani (lásd 1. táblázat). Kiszáradáshoz vagy testtömegcsökkenéshez vezető hányás és/vagy hasmenés megelőzése vagy kezelése Fontolóra vehető a hányás és/vagy hasmenés hányáscsillapító és/vagy hasmenés elleni gyógyszerrel való megelőzése vagy kezelése (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás azoknál a betegeknél, akiknél nem kerülhető el egy közepes CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont) A beteg napi lonafarnib adagját 50%-kal csökkenteni kell, és a napi csökkentett adagot két egyenlő adagra kell osztani. Minden adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni. Az adagolási rend vagy naponta kétszer 25 mg, vagy naponta kétszer 50 mg, vagy naponta kétszer 75 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a csökkentett napi adag 50 mg (naponta kétszer 25 mg), az 50 mg-os lonafarrnib kapszula tartalmát 10 ml narancslével kell összekeverni a helyes adag eléréséhez. A 10 ml-es keveréknek csak a felét (5 ml) kell elfogyasztani (lásd 6.6 pont). Javasolt a QTc monitorozása, amíg a beteg egyidejűleg közepes CYP3A-gátlót is szed és a lonafarnib javallott adagjának 50%-át kapja. A betegnek a közepes CYP3A-gátló adásának leállítása után 14 nappal folytatnia kell a lonafarnib testfelület alapján javallott adagját. Dózismódosítás az egyidejűleg gyenge CYP3A-gátlót szedő és tartós toxicitást tapasztaló betegeknél (lásd 4.5 pont) A beteg napi lonafarnib adagját 50%-kal csökkenteni kell, és a napi csökkentett adagot két egyenlő adagra kell osztani. Minden adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni. Az adagolási rend vagy naponta kétszer 25 mg, vagy naponta kétszer 50 mg, vagy naponta kétszer 75 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a csökkentett napi adag 50 mg (naponta kétszer 25 mg), az 50 mg-os lonafarrnib kapszula tartalmát 10 ml narancslével kell összekeverni a helyes adag eléréséhez. A 10 ml-es keveréknek csak a felét (5 ml) kell elfogyasztani (lásd 6.6 pont). Javasolt a QTc monitorozása, amíg a beteg egyidejűleg gyenge CYP3A-gátlót is szed és a tartósan fennálló toxicitás miatt a lonafarnib javallott adagjának 50%-át kapja. A betegnek 14 nappal a toxicitás teljes megszűnése vagy a gyenge CYP3A-gátló adásának leállítása után 14 nappal folytatnia kell a lonafarnib testfelület alapján javallott adagját. Dózismódosítás a CYP3A4 ismert diszfunkcionális polimorfizmusaiban szenvedő betegeknél A beteg napi lonafarnib adagját 50%-kal csökkenteni kell, és a napi csökkentett adagot két egyenlő adagra kell osztani. Minden adagot a legközelebbi 25 mg-os adagra kell kerekíteni. Az adagolási rend vagy naponta kétszer 25 mg, vagy naponta kétszer 50 mg, vagy naponta kétszer 75 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a csökkentett napi adag 50 mg (naponta kétszer 25 mg), az 50 mg-os lonafarrnib kapszula tartalmát 10 ml narancslével kell összekeverni a helyes adag eléréséhez. A 10 ml-es keveréknek csak a felét (5 ml) kell elfogyasztani (lásd 6.6 pont). A QTc monitorozása javasolt. Dózismódosítás olyan betegeknél, akiknél valamilyen sebészeti beavatkozás miatt parenterális midazolám alkalmazására van szükség A midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél műtéti beavatkozás miatt parenterális midazolám alkalmazására van szükség, a lonafarnib adását a midazolám alkalmazása előtt 14 nappal fel kell függeszteni, egészen a midazolám alkalmazását követő 2 napig bezárólag.

Speciális kölcsönhatások élelmiszerekkel és italokkal A lonafarnib nem szedhető együtt grépfrútot, tőzegáfonyát, gránátalmát vagy sevillai narancsot, más néven keserűnarancsot tartalmazó élelmiszerekkel (pl. narancslekvár) vagy gyümölcslevekkel (lásd 4.5 pont). A lonafarnib ilyen gyümölcsöket vagy gyümölcsleveket tartalmazó étellel vagy itallal történő bevétele fokozhatja a lonafarnib okozta mellékhatásokat. Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A. vagy B. osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A lonafarnib súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C. osztály) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A lonafarnibot nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel a lonafarnib és a HM21 metabolit csak korlátozott mértékben választódik ki a vizelettel, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az adagolás felnőttek és 12 hónapos és annál idősebb gyermekek esetén megegyezik. A lonafarnib biztonságosságát és hatásosságát 12 hónapnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A lonafarnib szájon át alkalmazandó. A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát nem szabad szétrágni. Minden adagot étkezés közben kell bevenni. Azokra a betegekre vonatkozóan, akik nem képesek a kapszulát egészben lenyelni, a kapszula tartalmának narancslével való összekeverésére vonatkozó utasítások a 6.6 pontban találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a farnezil-transzferáz osztály bármely más tagjával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Erős CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint például a midazolám, az atorvasztatin, a lovasztatin és a szimvasztatin (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C. osztály) (lásd 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Életkor a kezelés megkezdésekor A lonafarnibbal történő kezelést a diagnózis felállítása után azonnal meg kell kezdeni. A klinikai adatok azt mutatják, hogy azoknál a Hutchinson–Gilford progéria szindrómában (HGPS) szenvedő betegeknél, akik 10 évesen vagy annál idősebb korban kezdték meg a kezelést, kisebb a lonafarnibkezelés várható előnye a túlélésre nézve, mint azoknál, akik fiatalabb korban kezdték meg a kezelést (lásd 5.1 pont). Idősebb betegeknél a lonafarnib-kezelés megkezdésekor mérlegelni kell a mellékhatásokat (azaz hányás, hányinger és hasmenés) a kezelés első néhány hónapjában.

Gastrointestinalis mellékhatások és kiszáradás Elektroliteltérésekről (hypermagnesaemia, hypokalaemia, hyponatraemia) számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis mellékhatások súlyosságát szorosan ellenőrzés alatt kell tartani, különösen a kezelés első 4 hónapja során. Ha gastrointestinalis mellékhatások jelentkeznek, rendszeresen ellenőrizni kell a beteg testtömegét, illetve kalória- és folyadékbevitelét. Egyes esetekben a tartós hasmenés hypovolaemiához vezethet, amely infúziós vagy orális kezelést igényel. Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés alakul ki és ez ellen loperamid-kezelésben részesülnek, monitorozni kell a loperamid fokozott expozíciójával járó mellékhatásokat (lásd 4.5 pont). Műtét miatt parenterális midazolámot igénylő betegek A lonafarnib és a midazolám egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont) a túlzott mértékű szedáció és a légzésdepresszió fokozott kockázata miatt ellenjavallt. Azon betegek esetében, akiknél a műtéti beavatkozás során az anaesthesia részeként midazolámot kell alkalmazni, a lonafarnib-kezelést a parenterális midazolám alkalmazása előtt 14 nappal fel kell függeszteni, egészen a midazolám alkalmazását követő 2 napig bezárólag. Kóros májfunkció A májenzimek, például a glutamát-oxálacetát-transzamináz vagy a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont). A csökkent májfunkció jeleit és tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell. A májfunkciót évente, illetve a májfunkciós zavar bármely új vagy súlyosbodó jelének vagy tünetének megjelenésekor meg kell vizsgálni. Nephrotoxicitás A lonafarnib a humán dózissal megközelítőleg megegyező plazma expozíciók mellett nephrotoxicitást váltott ki patkányoknál, a klinikai kémiai és vizeletvizsgálatokban tapasztalható eltérések mellett (lásd 5.3 pont). A csökkent veseműködés jeleit és tüneteit rendszeresen ellenőrizni kell. A vesefunkciót évente, illetve a veseműködési zavar bármely új vagy súlyosbodó jelének vagy tünetének megjelenésekor meg kell vizsgálni. Retinatoxicitás A lonafarnib a humán dózishoz hasonló plazma expozíciók mellett majmokban pálcikafüggő, gyenge fény melletti látásromlást okozott (lásd 5.3 pont). Évente, valamint a kezelés alatt fellépő bármilyen új látászavar kialakulásakor szemészeti vizsgálatot kell végezni. Közepes és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása A közepes és erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a lonafarnib hatásosságát (lásd 4.5 pont). Közepes CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása A lonafarnib és a közepes CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a lonafarnib adagját 50%-kal csökkenteni kell, és javasolt a QTc ellenőrzése (lásd 4.2 és 4.5 pont). Gyenge CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása A gyenge CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a lonafarnib hatásosságát. Ha alkalmazásuk elkerülhetetlen, a lonafarnib adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.5 pont).

A CYP3A4 ismert diszfunkcionális polimorfizmusával rendelkező betegek A CYP3A4 diszfunkcionális polimorfizmusa esetén a kezelést a javasolt adag 50%-ával kell megkezdeni. A QTc monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont). Egyéb progeroid szindrómák A lonafarnib várhatóan nem hatásos az LMNA-tól vagy a ZMPSTE24-től eltérő gének mutációi által okozott progeroid szindrómák, valamint a progerinszerű fehérjék felhalmozódásával nem összefüggő laminopathiák kezelésében. A lonafarnib várhatóan nem hatásos a következő progeroid szindrómák kezelésében: Werner-szindróma, Bloom-szindróma, Rothmund–Thomson-szindróma, Cockayneszindróma, xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophia és ataxia-telangiectasia. Ismert hatású segédanyagok A Zokinvy kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Erős CYP3A-gátlók Egészséges felnőtteknél a lonafarnib és az erős CYP3A-gátló ketokonazol együttes alkalmazásakor a ketokonazol (200 mg 5 adaghoz) a lonafarnib (egyszeri 50 mg-os adag) Cmax-értékét 270%-kal, az AUC-értékét pedig 425%-kal növelte. Ez a mellékhatások fokozott kockázatához vezethet. Ezért a lonafarnib és az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepes CYP3A-gátlók Interakciós vizsgálatokat közepes CYP3A-gátlókra vonatkozóan nem végeztek. A lonafarnib és a közepes CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szelektív HMG-CoA-reduktáz-gátlók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az atorvasztatin, a lovasztatin és a szimvasztatin HMG-CoAreduktáz-gátlók mindegyikének metabolizmusa a CYP3A enzimtől függ. A lonafarnib egy erős, in vivo CYP3A mechanizmuson alapuló gátló, és atorvasztatinnal, lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal együtt adva várhatóan növeli ezeknek a sztatinoknak a plazmakoncentrációját. Ez a myopathia, így a rhabdomyolysis fokozott kockázatát eredményezi. Ezért a lonafarnib és az atorvasztatin, lovasztatin, illetve szimvasztatin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Midazolám Amikor a lonafarnibot egészséges felnőtt alanyoknál midazolámmal együtt alkalmazták, a többszöri adagban alkalmazott lonafarnib (naponta kétszer 100 mg, 5 egymást követő napon keresztül) 180%kal növelte a midazolám (egyszeri 3 mg-os orális adag) Cmax-értékét és 639%-kal az AUC-értékét. Ez az interakció tehát növeli a túlzott szedáció és a légzésdepresszió kockázatát. Ezért a lonafarnib és a midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Erős CYP3A-induktorok Egy (100 mg ritonavir egyszeri orális adagjával kombinált) 50 mg-os egyszeri orális lonafarnib-adag 600 mg rifampin 8 napig történő, napi egyszeri alkalmazását követő egyidejű alkalmazása a lonafarnib Cmax-értékét 92%-kal, AUC-étékét pedig 98%-kal csökkentette az egészséges felnőtteknél önmagában alkalmazott rifampinhez képest. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha erős CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák.

Ezért a lonafarnib és egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.4 pont). Közepes CYP3A-induktorok Interakciós vizsgálatokat közepesen erős CYP3A induktorokra vonatkozóan nem végeztek. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha közepes CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák. Ezért a lonafarnib és egy közepes CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.4 pont). Gyenge CYP3A-induktorok Interakciós vizsgálatokat gyenge CYP3A induktorokkal nem végeztek. Nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, amelyek igazolnák, hogy a lonafarnib továbbra is hatékony marad, ha gyenge CYP3A-induktorral egyidejűleg alkalmazzák. Ezért a lonafarnib és egy gyenge CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása kerülendő, és más terápiás alternatívákat kell keresni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha elkerülhetetlen a gyenge CYP3A-induktorral való együttes alkalmazás, a lonafarnib aktuális adagját 2 kell fenntartani. Ha a betegnél még nem vezették be a napi kétszeri 150 mg/m fenntartó dózist, a tervezett dózisemelés időzítését nem szabad megváltoztatni. A lonafarnib anyagcseréjét befolyásoló bizonyos élelmiszerek és gyümölcslevek A grépfrút, a tőzegáfonya, a gránátalma és a sevillai, más néven keserűnarancs (pl. narancslekvár formájában) gátolja a CYP3A-rendszert. A lonafarnib szedése alatt kerülni kell az ilyen gyümölcsöket tartalmazó étel vagy gyümölcslé fogyasztását (lásd 4.2 pont). Gyenge CYP3A-gátlók Interakciós vizsgálatokat gyenge CYP3A-gátlókkal nem végeztek. A dózis módosítása nem szükséges, azonban ha a gyenge CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása tartós toxicitást idéz elő, a lonafarnib adagját 50%-kal csökkenteni kell, és javasolt a QTc monitorozása (lásd 4.2 és 6.6 pont). Loperamid Amikor egészséges felnőtt alanyokban a lonafarnib és loperamid kombinációját alkalmazták, a több adagban alkalmazott lonafarnib (naponta kétszer 100 mg, 5 egymást követő napon keresztül) 214%kal növelte a loperamid (egyszeri 2 mg-os orális adag) Cmax-értékét és 299%-kal az AUC-t. A loperamid adagja nem haladhatja meg a napi 1 mg-ot (lásd 4.4 pont). Amennyiben naponta több mint 1 mg loperamid alkalmazása szükséges, az adagot lassan, elővigyázatosan, a hasmenés kezeléséhez szükséges mértékben kell emelni. CYP2C19-szubsztrátok Egészséges felnőtt alanyoknál a lonafarnib és a CYP2C19-szubsztrát omeprazol egyidejű alkalmazásakor a több adagban alkalmazott lonafarnib (naponta kétszer 75 mg, 5 egymást követő napon) 28%-kal növelte az omeprazol (egyszeri 40 mg-os orális adag) Cmax-értékét, illetve 60%-kal az AUC-értékét. A CYP2C19-szubsztrátnak minősülő gyógyszereket szedő betegeket ebben az időszakban meg kell figyelni a lehetséges mellékhatások szempontjából, és szükség esetén módosítani kell az adagot. MATE1 és MATE2-K In vitro adatok alapján a lonafarnib klinikailag releváns maximális szisztémás koncentrációkban MATE1/MATE2-K-gátló, és potenciálisan klinikailag releváns kölcsönhatást válthat ki. Jelenleg a MATE1/MATE2-K egyetlen klinikailag releváns ismert szubsztrátja a metformin. A metformin és a

lonafarnib együttes alkalmazása kerülendő. Ha metformin alkalmazása szükséges, az orvosnak gondosan figyelemmel kell kísérnie, hogy nem alakul-e ki gyógyszerkölcsönhatás a lonafarnibbal. P- glikoprotein szubsztrátok Egészséges felnőtt alanyoknál a lonafarnib és a P-glikoprotein szubsztrát fexofenadin egyidejű alkalmazásakor a többszöri adagban adott lonafarnib (naponta kétszer 100 mg, 5 egymást követő napon keresztül) 21%-kal növelte a fexofenadin (egyszeri 180 mg-os orális adag) Cmax-értékét és 24%kal az AUC-t. Amennyiben a lonafarnibet P-glikoprotein szubsztrátokkal (pl. digoxin, dabigatrán) együtt alkalmazzák, amelyeknél a minimális koncentrációváltozás is súlyos vagy életveszélyes toxicitáshoz vezethet, monitorozni kell a mellékhatásokat, és a P-glikoprotein szubsztrát adagját a készítmény engedélyezett kísérőiratainak megfelelően csökkenteni kell. OCT1-szubsztrátok In vitro vizsgálatok alapján a lonafarnib klinikailag releváns szisztémás koncentrációk mellett OCT1gátló. Ennek klinikai jelentősége azonban jelenleg nem ismert. Orális fogamzásgátlók Az egyidejűleg alkalmazott lonafarnib és orális fogamzásgátló kölcsönhatásának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és legalább egy hétig az utolsó adag bevételét követően (lásd 4.6 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és legalább egy hétig az utolsó adag bevételét követően. A fogamzóképes korú, női partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Zokinvy-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább három hónapig. A Zokinvy fogamzásgátló szteroidokra kifejtett hatását nem vizsgálták. Ha szisztémásan alkalmazott szteroidokat alkalmaznak fogamzásgátlásra, barrier-elvű módszert kell alkalmazni. Terhesség Az lonafarnib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lonafarnib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a lonafarnib kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a lonafarnib kiválasztódik az anyatejbe (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a lonafarnib kezelést szakítják-e meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a lonafarnib emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan. Állatkísérletekben a lonafarnib elváltozásokat okozott a férfi és női reproduktív traktusokban és a reszorpciós folyamatokban (lásd 5.3 pont). A lonafarnib emberi termékenységre gyakorolt lehetséges hatása jelenleg nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lonafarnib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lonafarnib alkalmazása után fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők: hányás (86%), hasmenés (78%), a glutamátoxálacetát-transzamináz emelkedett szintje (64%), a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje (50%), étvágycsökkenés (41%), hányinger (38%), hasi fájdalom (35%), fáradtság (29%), testtömegcsökkenés (27%), székrekedés (18%) és felső légúti fertőzés (11%). A legtöbb mellékhatás a kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelentkezett, és általában a kezelés időtartamának növekedésével folyamatosan csökkent. A legsúlyosabb mellékhatások a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje (3,6%), a glutamátoxálacetát-transzamináz emelkedett szintje (3,6%), az agyi ischaemia (3,2%), a láz (1,6%) és a kiszáradás (1,6%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentkező mellékhatásokat a 3. táblázat ismerteti szervrendszerek és javasolt kifejezések szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint csökkenő sorrendben kerülnek feltüntetésre az egyes szervrendszerek esetében.

3. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Fertőzés parazitafertőzések Rhinitis Gastroenteritis Influenza Oralis pustula Perirectalis tályog Pneumonia Sinusitis Vérképzőszervi és Csökkent haemoglobinszint Csökkent fehérvérsejtszám nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Étvágycsökkenés Kiszáradás táplálkozási betegségek Testtömegcsökkenés Hypermagnesaemia és tünetek Hypokalaemia Hypalbuminaemia Hyponatraemia

Pszichiátriai kórképek	Depressziós hangulat
Idegrendszeri	Agyi ischaemia
betegségek és tünetek	Fejfájás

Szédülés Paraesthesia

Légzőszervi, mellkasi	Köhögés
és mediastinalis	Orrvérzés
betegségek és tünetek	Laryngealis/oropharyngealis

fájdalom Orrdugulás Emésztőrendszeri Hányás Szélgörcs betegségek és tünetek Diarrhoea Colitis Nausea Dyspepsia a Hasi fájdalom Gastritis Székrekedés Alsó gastrointestinalis vérzés Máj- és epebetegségek, Emelkedett glutamát-oxálacetát- Csökkent vérkreatininszint illetve tünetek transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Csökkent vérbikarbonátszint

A bőr és a bőr alatti	Bőrkiütés
szövet betegségei és	Pruritus
tünetei	Bőrszárazság

Bőr hyperpigmentatio

A csont-izomrendszer	Musculoskeletalis fájdalom
és a kötőszövet	Hátfájás
betegségei és tünetei	Végtagfájdalom

Általános tünetek, az Fáradtság Láz

alkalmazás helyén	Mellkasi fájdalom
fellépő reakciók	Hidegrázás
Sérülés, mérgezés és a	Fogtörés

beavatkozással kapcsolatos szövődmények a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a gyomortáji fájdalmat. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Gastrointestinalis mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a gastrointestinalis mellékhatások (hányás [85,7%], hasmenés [77,8%], hányinger [38,1%]) voltak. A kezeléssel összefüggő hányásban szenvedő betegek közül 29-nél (53,7%) jelentkezett 1. fokú (a meghatározás szerint beavatkozást nem igénylő) hányás és 25-nél (46,3%) 2. fokú (a meghatározás szerint járóbeteg-ellátás keretében alkalmazott intravénás hidratálást; orvosi beavatkozást igénylő) hányás. A kezeléssel összefüggő hányingertől szenvedő betegek közül 23-nál (95,8%) jelentkezett 1. fokú hányinger (az étvágy elvesztése az étkezési szokások megváltoztatása nélkül), 1-nél (4,2%) pedig 2. fokú hányinger (az orális bevitel jelentős csökkenése jelentős testtömegcsökkenés, kiszáradás vagy alultápláltság nélkül). A ProLon1 vizsgálatban a kezelés első 4 hónapjában 19 betegnél (67,9%) jelentkezett hányás, és 10 betegnél (35,7%) jelentkezett hányinger. A kezelés végéig 4 betegnek (14,3%) volt szüksége hányáscsillapítókra vagy hányinger elleni készítményekre (lásd 4.4 pont). Összesen 4 beteg hagyta abba a kezelést, főként hányinger vagy hányás miatt. A kezeléssel összefüggő hasmenésben szenvedő betegek többsége (körülbelül 94%) enyhe vagy közepesen súlyos hasmenést tapasztalt; 38 beteg (77,6%) 1. fokú (a meghatározás szerint a kiindulási értékhez képest naponta 4 alkalomnál kevesebbel nőtt a székelések száma) és 8 beteg (16,3%) 2. fokú kezeléssel összefüggő hasmenést jelentett (a meghatározás szerint a kiindulási értékhez képest napi 4– 6 alkalommal nőtt a székelések száma; korlátozva a mindennapi alapvető tevékenységeket). Három beteg (6,1%) 3. fokú hasmenésről számolt be (a meghatározás szerint napi legalább 7 alkalommal több széklet a kiindulási értékhez képest; kórházi ápolás javallott; az osztómiás kimenet súlyos mértékben növekedett a kiindulási értékhez képest; korlátozva a napi önellátási tevékenységeket). A ProLon1 vizsgálatban a kezelés első 4 hónapjában 23 betegnek (82,1%) volt hasmenése; a kezelés végéig pedig 3 betegnek (10,7%) volt hasmenése. Tizenkét beteget (42,9%) loperamiddal kezeltek. Elektroliteltérések Elektroliteltérések (hypermagnesaemia, hypokalaemia, hyponatraemia) 4 betegnél (6,3%) fordultak elő. A hypermagnaesemiát tapasztaló 2 beteg közül 2-nél (100%) jelentkezett 1. fokú hypermagnaesemia (a meghatározás szerint a normálérték felső határát meghaladó, legfeljebb 3,0 mg/dl-es érték; a normálérték felső határát meghaladó, legfeljebb 1,23 mmol/l-es érték). A hypokalaemiát tapasztaló 2 beteg közül 1-nél (50%) jelentkezett 1. fokú hypokalaemia (a meghatározás szerint a normál tartomány alsó határát meghaladó, legfeljebb 3,0 mmol/l-es érték), 1 betegnél pedig (50%) 3. fokú hypokalaemia (a meghatározás szerint legalább 3,0–2,5 mmol/l közötti érték; kórházi ellátás javallott). A hyponatraemiában szenvedő 1 beteg közül 1-nél (100%) jelentkezett 1-es fokozatú hyponatraemia (a meghatározás szerint a normál tartomány alsó határát meghaladó, legfeljebb 130 mmol/l-es érték). Kiszáradást 3 (4,8%) beteg tapasztalt. A kiszáradást tapasztaló 3 beteg közül 1 betegnél (33,3%) fordult elő 1. fokú kiszáradás (a meghatározás szerint javallott a fokozott folyadékbevitel szájon át; száraz nyálkahártyák; csökkent bőrturgor), 2 betegnél (66,7%) pedig 2. fokú kiszáradás (a meghatározás szerint intravénás folyadékbevitel javallott). Az transzamináz szintjének emelkedése A glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedését 14 (a betegek 50,0%-ánál) beteg esetén jegyezték fel a ProLon1 vizsgálatban. Az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szinttel rendelkező betegek közül 11 (78,6%) betegnél észleltek 1. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a normál érték felső határának több mint 3,0-szerese, ha a kiindulási érték rendellenes volt), 1 betegnél (7,1%) 2. fokú emelkedést (a normálérték felső határának több mint 3,0-5,0-szerese, ha a kiindulási érték rendellenes volt), 2 betegnél (14,3%) pedig 3. fokú emelkedést (a normálérték felső határának több mint 5,0-20,0-szerese, ha a kiindulási érték rendellenes volt). A glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedését 18 (64,3%) betegnél jegyezték fel a ProLon1 vizsgálatban. Ezen betegek közül 17-nél (94,4%) tapasztaltak 1. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a normálérték felső határának több mint 3,0-szerese, ha a kiindulási érték normális volt; a kiindulási érték 1,5-3,0-szerese, ha a kiindulási érték rendellenes volt) és 1-nél (5,6%)

1. fokú emelkedést (a meghatározás szerint a kiindulási érték több mint 5,0-20,0-szerese, ha a

kiindulási érték normális volt; több mint 5,0-20,0-szerese a kiindulási értéknek, ha a kiindulási érték rendellenes volt). Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Akut túladagolás esetén a klinikai indikációnak megfelelően támogató orvosi ellátást kell nyújtani, beleértve az elektrolit-egyensúly felborulásának elkerülése érdekében történő folyadékpótlást és a vitális jelek szoros monitorozását is. A lonafarnibnak nincs a túladagolás visszafordítására szolgáló antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX20 Hatásmechanizmus A lonafarnib egy betegségmódosító szer, amely megakadályozza a farnezilációt, ezáltal csökkentve a rendellenes progrein és progerinszerű fehérjék felhalmozódását a sejt belső nukleáris membránjában. Ez a sejtek integritásának és normális működésének fenntartását eredményezi. A progerin és a progerinszerű fehérjék nagyerek falában található sejtekben történő felhalmozódása gyulladást és fibrózist okoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság A lonafarnib klinikai hatásosságát és biztonságosságát két II. fázisú vizsgálatban (ProLon1 és ProLon2) értékelték. Mindkét vizsgálat egycentrumos, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amely a lonafarnib hatásosságát és biztonságosságát értékelte genetikailag igazolt HGPS-ben vagy feldolgozáshiányos progeroid laminopathiában szenvedő betegeknél. A vizsgálatokat egy összevont elemzés keretében értékelték, összevetve a lonafarnib-kezelésben részesülő, illetve lonafarnibkezelésben nem részesülő HGPS-ben szenvedő betegeknél a túlélésben tapasztalt különbségeket. A túlélési elemzéseket 1, 2 és 3 év elteltével végezték el a ProLon1 vagy ProLon2 vizsgálatban monoterápia formájában alkalmazott lonafarnib terápiás időszaka alapján, a 2021. augusztus 1-jei, más néven utolsó utánkövetéskor ismert vitális státuszt felhasználva. A ProLon1 vizsgálatban 28 beteg vett részt (26 szenvedett klasszikus HGPS-ben, 1 nem klasszikus HGPS-ben és egy az LMNA heterozigóta mutációjával társuló, a progerinszerű fehérje akkumulációval járó geroid laminopathiában). A betegek 24–30 hónapon keresztül kaptak lonafarnibot. A betegek 2 naponta kétszer 115 mg/m lonafarnibbal kezdték meg a kezelést. 4 hónapig tartó kezelést követően a 2 kezelést toleráló betegeknél az adagot naponta kétszer 150 mg/m -re emelték. A 28 kezelt beteg közül 27, HGPS-ben szenvedő beteget (16 nő, 11 férfi) vontak be a túlélési értékelésbe. A medián életkor a kezelés megkezdésekor a 27 beteg esetében 7,5 év volt (tartomány: 3 – 16 év). A vizsgálat kezdetekor minden beteg 18 évesnél fiatalabb volt. A ProLon2 vizsgálatban 35 beteg vett részt (34 klasszikus HGPS-ben és 1 nem klasszikus HGPS-ben szenvedő beteg). A betegek 12–36 hónapon keresztül kaptak lonafarnibot. A betegeket naponta kétszer 2 150 mg/m lonafarnibbal kezelték. A 35 kezelt beteg közül mindegyik szerepelt a túlélési értékelésben. A medián életkor a kezelés megkezdésekor 6,0 év volt (tartomány: 2–17 év). A vizsgálat kezdetekor minden beteg 18 évesnél fiatalabb volt.

A ProLon1 és ProLon2 vizsgálatban részt vevő 63 beteg közül 15 (24%) esetében volt szükség valamilyen dózismódosításra. Egy beteg (2%) abbahagyta a kezelést, 11 betegnél (17%) megszakították az adagolást, 3 betegnél pedig (5%) csökkentették az adagot. 10 beteg esetében (10/63, 16%) az intézkedésekre gastrointestnalis zavar, a lonafarnib ismert és gyakori mellékhatása miatt került sor. A retrospektív 3 éves túlélési elemzés 62 HGPS-ben szenvedő beteg (27, kezelésben korábban még nem részesült beteg a ProLon1 vizsgálatban; 35, kezelésben korábban még nem részesült beteg a ProLon2 vizsgálatban) mortalitási adatain alapult, akiket lonafarnib monoterápiával kezeltek, összevetve egy külön, természetes kórlefolyású kohorsz nem kezelt betegeinek adataival. A HGPS-ben szenvedő, lonafarnib-kezelésben részesülő betegek átlagos élettartama átlagosan 0,44– 0,47 évvel nőtt (a kezelés kezdetekori életkor szerinti korrigálással, illetve anélkül) az utánkövetés első 3 évében. A rendelkezésre álló adatokban fennálló bizonytalanságok miatt azonban előfordulhat, hogy ez csupán 2,4 hónap. Az utolsó utánkövetési időpontra (azaz 2021. augusztus 1-re) a lonafarnibbal kezelt, HGPS-ben szenvedő betegek átlagos élettartama átlagosan 4,3 évvel nőtt. Mivel az adatkészletek korlátozott mértékű információt tartalmaznak, előfordulhat, hogy ez csupán 2,6 év. Az utolsó utánkövetési időpontra vonatkozó eredményeket némi körültekintéssel kell értelmezni, mivel a betegek további (potenciálisan előnyös) kezeléseken estek át. A túlélési elemzés összefoglalása a 4. táblázatban található.

4. táblázat: A túlélési elemzés összefoglalása Hutchinson–Gilford progéria szindrómában

szenvedő betegeknél (a lonafarnib-kezelést kapó betegek, illetve a külső, természetes

kórlefolyású kohorsz)

Az RMST*-ben tapasztalt Relatív hazárd* (95%-os CI)

különbség években (95%-os

CI)

3 éves utánkövetés 0,466 (0,204–0,728) P1+P2 0,28 (0,107–0,756) P1+P2 0,414 (0,042–0,785) P1 0,15 (0,017–1,263) P1 0,172 (–0,101-től 0,445-ig) P2 0,71 (0,199–2,556) P2 utolsó utánkövetés (2021. 4,338 (2,551–6,126) P1+P2 0,28 (0,154–0,521) P1+P2 augusztus 1.) 2 éves utánkövetés 0,237 (0,074–0,401) P1+P2 0,29 (0,097–0,838) P1+P2 1 éves utánkövetés 0,094 (0,034–0,154) P1+P2 0,20 (0,054– 0,732) P1+P2 CI = megbízhatósági tartomány; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST = korlátozott átlagos túlélési idő A ProLon1 csoportban 27, a ProLon2 csoportban 35 beteg volt.

• A becslések az alábbiak szerinti összepárosításon alapulnak: minden egyes lonafarnibot kapó beteg

esetében véletlenszerűen kiválasztottak egy hozzá párosított, azonos nemű és azonos földrészen élő, kezeletlen beteget. A lonafarnibbal kezelt betegeket sorra a legidősebb korú betegtől a legfiatalabbig párosították össze. A kezeletlen beteg életkora a kezelés megkezdésekor az illesztett párban a lonafarnibot kapó betegéhez volt igazítva. Ha az illesztett párban a nem kezelt beteg esetén hosszabb volt az utánkövetés, mint a lonafarnibbal kezelt betegnél, az utánkövetést a lonafarnibbal kezelt beteg utánkövetésének hosszánál cenzúrázták. Az RMST regresszióanalízise és a Cox-féle arányos hazárdregresszió során a relatív hazárd vonatkozásában rétegzési faktorként a nem és a földrész szerepelt, kovariánsként pedig az életkor a kezelés megkezdésekor. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A gyógyszer abszolút biohasznosulását nem értékelték. A lonafarnib orális úton szívódik fel. A maximális csúcskoncentráció eléréséig eltelt medián idő (tmax) 2–4 óra volt. A lonafarnib (100 mg naponta kétszer 5 napig) ismételt dózisának egészséges önkénteseknek történő beadását követően az átlagos maximális csúcskoncentráció 964 ng/ml volt, amit átlagosan 4 órás időpontban (2–5 órás tartomány) figyeltek meg. Egészséges önkénteseknél a lonafarnib ép kapszula formájában bevett 75 mg-os egyszeri orális dózisát követő expozíciót hasonlították össze a 75 mg-os lonafarnib kapszula narancslével kevert tartalmát követő expozícióval (a kapszula tartalmának narancslével való összekeverésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). Amikor a kapszula tartalmát narancslével keverték, a lonafarnib Cmax -értéke 9%kal, az AUC-értéke pedig 8%-kal csökkent ahhoz képest, amikor ép kapszulaként alkalmazták. Egészséges önkénteseknél egy egyszeri 100 mg-os orális adagot követően az étkezés csökkentette a lonafarnib felszívódását, és a relatív orális biohasznosulás étkezés utáni állapotban 48% és 77% volt a Cmax, illetve az AUC alapján az éhomi állapothoz képest. A lonafarnib ismételt adagolása étellel egészséges felnőtt egyéneknél nem befolyásolta jelentősen a biohasznosulást, és az egyének közötti kisebb variabilitást (~16%) eredményezett. Egészséges önkénteseknél az akkumulációs arányt az AUCTAU/AUC0-12 esetében 4,46-ra, a Cmax esetében pedig 3,36-ra becsülik. Az egyénen belüli variabilitás 20,79% a Cmax és 21,13% az AUCTAU esetén, az egyének közötti variabilitás pedig 36,92% a Cmax és 50,75% az AUCTAU esetén. Eloszlás In vitro a lonafarnib plazmafehérje-kötődése ≥99% volt a 0,5 és 40,0 mikrogramm/ml közötti koncentrációtartományban. A vér/plazma arány 0,992 és 1,56 között volt. A lonafarnib farmakokinetikája időfüggő. Egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett, a lonafarnib naponta egyszeri 75 mg-os és naponta kétszer 75 mg-os, 5 napig alkalmazott adagját összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a lonafarnib látszólagos eloszlási térfogata 60%-kal csökken (242 l, illetve 97,4 l) több adag lonafarnib 5 napig történő alkalmazását követően. Biotranszformáció A lonafarnib nagymértékben metabolizálódik a májban. A lonafarnib a profilozott plazma radioaktivitás 50–57%-áért volt felelős. A vizsgált két metabolit teljes plazma visszanyerése: HM17 (15,1%) és HM21 (13,9%), vagyis a plazma radioaktivitás összesen 79–86%-át nyerték vissza. A közös metabolikus útvonalak közé tartozott az oxidáció, a dehidrogénezés és e két folyamat kombinációja. A legtöbb metabolit a lonafarnib csatlakozó piperidingyűrű régiójának szerkezeti változásaiból származott. A HM21 farmakológiailag aktív metabolit. Napi kétszer 100 mg lonafarnib 5 napon át, szájon át történő alkalmazását követően a HM21 plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 óra elteltével (tartomány: 3–6), az AUCTAU-értéke 864 ng óra/ml. Naponta kétszer 75 mg lonafarnib 5 napon át, szájon át történő alkalmazását követően a HM21 plazma csúcskoncentrációja körülbelül 3 óra elteltével 82,1 ng/ml (tartomány: 3-5), az AUCTAU 767 ng óra/ml volt. Az in vitro metabolikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP3A4 és a CYP3A5 főként a lonafarnib oxidatív metabolizmusáért felelős, és a lonafarnib egy in vivo érzékeny CYP3A4-szubsztrát. Huszonegy metabolitot határoztak meg/azonosítottak a vizeletben és a székletben. Egyetlen nem meghatározott metabolit sem haladta meg a dózis 5%-át.

Transzporterek Az in vitro adatok alapján a lonafarnib valószínűleg a P-glikoprotein szubsztrátja, a BCRP, OCT1, OATP1B1 és OATP1B3 enzimeknek pedig nem szubszrátja. Elimináció 14 A C- felszívódását, metabolizmusát és exkrécióját tanulmányozó vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken végeztek a lonafarnib egyszeri dózisának beadását követően, azt mutatta, hogy a gyógyszerből származó radioaktivitás elsősorban a széklettel ürült. A radioaktivitás átlagos kumulatív kiválasztása 61% volt a székletben és kevesebb mint 1% a vizeletben az adag beadását követő 24 órában (a teljes visszanyerés kb. 62% volt a tömegegyensúly vizsgálatban). A lonafarnib farmakokinetikája időfüggő. Egészséges, felnőtt önkéntesekkel végzett, a naponta egyszer 75 mg lonafarnib és naponta kétszer 75 mg lonafarnib 5 napig tartó alkalmazását összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a lonafarnib-clearance 75%-kal csökkent (48,2 l/óra, illetve 12,1 l/óra), a t1/2 pedig 60%-kal nőtt (3,5 óra, illetve 5,6 óra) a több adagban alkalmazott lonafarnib 5 napig történő alkalmazását követően. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A lonafarnibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a lonafarnib egyetlen 50 mg-os orális adagjának (100 mg ritonavir egyszeri orális dózisával kombinálva) alkalmazása esetén a lonafarnib expozíciója hasonlónak mutatkozott, mint a megfelelő normál kontrollcsoportban (normál májműködés). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont). A lonafarnib súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont) a hasmenés kockázata miatti dekompenzáció előre jelzett biztonságossági problémája miatt ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.8 pont). A lonafarnib (és valószínűleg a HM21) nagymértékben metabolizálódik a májban. Ezért a csökkent májműködés minden valószínűség szerint a lonafarnib-expozíció növekedéséhez vezet (a HM21-re gyakorolt hatás nem ismert) (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A lonafarnibot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). A lonafarnib és a HM21 csak korlátozott mértékben választódik ki a vizelettel. Ezért a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a lonafarnib és a HM21 expozícióját. Nem Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os egyszeri orális adagot követően a farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a lonafarnib-expozíció (AUC0-inf) magasabb a nőknél (44%-kal magasabb), mint a férfiaknál. A nem kevésbé befolyásolta a Cmax-értékét (26%), mint az AUC0-inf-értéket. Életkor Egészséges önkénteseknél a lonafarnib egyszeri 100 mg-os orális dózisának beadását követően a farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a lonafarnib-expozíció (AUC0-inf) idős betegeknél magasabb (59%-kal magasabb a 65 éves vagy idősebb személyeknél), mint fiatalabb, 18–45 éves személyeknél. Az életkor az AUC0-inf-értékhez képest kevésbé befolyásolta a Cmax-értéket (27%).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lonafarnib tengerimalacok esetén nem volt hatással a QT- vagy QTc-szakaszra, és majmoknál sem figyeltek meg változásokat az EKG-ban (elektrokardiogramban). A lonafarnib patkányoknál az embernél megfigyelthez hasonló becsült expozíciók mellett mérsékelt és izolált hatást gyakorolt a QTszakaszra.

Megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (NOAEL) majmokon végzett, legfeljebb 1 éves időtartamú vizsgálatokban nem lehetett megállapítani. 3 hónapos, illetve 1 éves toxicitási vizsgálatokban patkányoknál és majmoknál szisztémás toxicitást figyeltek meg a lonafarnib 30 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb, illetve 10 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb adagban történő, ismételt orális alkalmazását követően, ami a betegeknél megfigyeltnél alacsonyabb expozíciónak felel meg. A toxicitási eredmények patkányoknál és majmoknál többek között a csontvelőszuppresszió, a heréket érintő toxicitás és a lymphoid toxicitás; patkányoknál a vese elváltozásai (vakuolizáció, a belső vese medulla mineralizációja és nekrózisa); illetve majmoknál a hasmenés és az elektroretinográfiás elváltozások voltak. Egy 3 hónapos, majmoknál végzett toxicitási vizsgálatban a több szervet érintő vérzés miatti akut morbiditást figyeltek meg kis számú, napi 60 mg/ttkg adaggal kezelt majomnál, amely adag hasonló expozíciónak felel meg, mint az embereknél megfigyelt 2 expozíció (napi kétszer 150 mg/m -es adag mellett). Majmoknál végzett toxicitási vizsgálatokban a retinális fotoreceptorok egysejti nekrózisát figyelték meg napi 40 mg/ttkg vagy nagyobb adag esetén. Egy 3 hónapos utánkövetéses vizsgálatban 15 mg/ttkg/nap vagy nagyobb dózis mellett elektroretinográfiás elváltozásokat figyeltek meg, beleértve a 60 mg/ttkg/napi dózis esetén a scotopiás amplitúdók jelentős módosulását, ami a pálcikasejtek zavarát és az éjszakai látás károsodását jelzi. A lonafarnib szemészeti toxicitására vonatkozó NOAEL-értéket naponta 20 mg/ttkg-ban állapították meg, ami hasonló expozíciónak felel meg, mint amit embereknél tapasztaltak (naponta kétszer 2 150 mg/m esetén). A lonafarnib nőstény patkányoknál fokozta a beágyazódás előtti és utáni vetélés gyakoriságát, és csökkentette az élő magzatok számát naponta 30 mg/ttkg vagy nagyobb adagok esetén. Ennél a dózisszintnél az anyai testtömeg csökkenését és a magzati testtömeg csökkenését egyaránt megfigyelték. Az anyai toxicitásra és az F1 almokra vonatkozó NOAEL-értéket napi 10 mg/ttkg-os dózisban állapították meg, és a becsült expozíciós szint alacsonyabb volt, mint amit embereknél napi 2 kétszer 150 mg/m mellett tapasztaltak. Hím patkányoknál és majmoknál reprodukciós szervi toxicitást figyeltek meg, beleértve a here és mellékhere csökkent súlyát, aspermiát, megváltozott spermatogenesist és spermatogoniális törmeléket hím patkányoknál napi 90 mg/ttkg vagy nagyobb dózis, illetve csökkent súlyú heréket hím majmoknál a legalacsonyabb vizsgált dózis (10 mg/ttkg/nap) mellett. E hatások tekintetében a NOAEL vagy a 2 legalacsonyabb vizsgált dózis a naponta kétszer 150 mg/m -nél alacsonyabb expozíciós szintnek felel meg. A lonafarnib klinikailag releváns expozíció esetén teratogén potenciált mutatott nyulaknál anyai toxicitás nélkül, a fejlődési rendellenességek és a magzati vázrendszer fejlődési rendellenességeinek megnövekedett incidenciájával a legalacsonyabb vizsgált dózis, napi 10 mg/ttkg esetén, ami a naponta 2 kétszer 150 mg/m melletti emberi expozíciónál alacsonyabb szintnek felel meg. Anyai toxicitást figyeltek meg napi 40 mg/ttkg vagy nagyobb adagnál, valamint anyai és embryofoetalis toxicitást, beleértve a vetélést, elszíneződött vizeletet, testtömegvesztést, a beágyazódás utáni gyakoribb vetélést és csökkent magzati testtömeget egyaránt megfigyeltek napi 120 mg/ttkg-os adagnál, amely a 2 embereknél megfigyelteknél nagyobb expozíciónak felel meg (rendre a napi kétszer 150 mg/m humán expozíció 2-szerese és 25-szöröse). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban patkányoknál a lonafarnib nem gyakorolt káros hatást az F1 és F2 generációkra. A lonafarnib szoptató patkányokban szájon át történő alkalmazást követően kiválasztódik a tejbe, az átlagos tej/plazma koncentráció arány 1,5 12 óra elteltével. Összességében a lonafarnib nem jelent genotoxikus aggályt az in vitro vizsgálatok eredményei alapján, beleértve a bakteriális reverz mutációs vizsgálatokat és egy emberi perifériás vérből származó limfocitákat felhasználó kromoszómaaberrációs vizsgálatot is. Az in vivo egércsont mikronukleusz vizsgálatban a lonafarnib hím, illetve nőstény egereknél nem volt genotoxikus napi 50 mg/ttkg, illetve napi 60 mg/ttkg-os adagokig bezárólag (intraperitoneális injekció). Ezek a dózisszintek azonban alacsonyabbak, mint a klinikai szempontból releváns dózis. A lonafarnib karcinogén potenciálját nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma povidon poloxamer kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Kapszulahéj zselatin (E 171) titán-dioxid sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172) (csak a 75 mg-os kapszulák) napraforgólecitin (E 322) Fekete tinta sellak fekete vas-oxid (E 172) propilén-glikol ammónia-oldat kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy dobozban nedvességmegkötő anyagot és kapszulákat tartalmazó HDPE tartály, indukciós zárógyűrűvel és polipropilén kupakkal ellátva. 30 db kemény kapszula csomagonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A kapszulát egészben lenyelni képtelen betegek Ha a kapszulát valaki nem tudja egészben lenyelni, azokat szét lehet nyitni, és a kapszula tartalma narancslével keverhető.

1. lépés: Egy tiszta gyógyszeradagoló pohár segítségével mérjen ki 5 ml vagy 10 ml narancslevet.

Választhat, hogy 5 ml vagy 10 ml narancslevet használ.

1. lépés: Öntse az 1. lépésben kimért narancslevet egy tiszta pohárba.

1. lépés: Tartsa a kapszulát a narancslevet tartalmazó pohár fölé. Tartsa a kapszulát hüvelykujja és

mutatóujja között, mindkét oldalánál fogva. Óvatosan csavarja el és húzza szét a kapszulát.

1. lépés: Ürítse a kapszula tartalmát közvetlenül a narancslevet tartalmazó pohárba.

1. lépés: Egy tiszta kanállal alaposan keverje össze a kapszula tartalmát és a narancslevet. Ha csak egy

kapszulát kell bevenni, folytassa a 7. lépéssel. Ha 2 kapszulát kell bevenni, folytassa a 6. lépéssel.

1. lépés: Ha két kapszulát kell bevenni, a második kapszulánál ismételje meg az 1–5. lépéseket. A

befejezést követően folytassa a 7., 8. és 9. lépéssel.

1. lépés: Az elkészítéstől számított körülbelül 10 percen belül vegye be az összes keveréket étkezés

közben. Az összes adagot 10 percen belül össze kell keverni és el kell fogyasztani. A keveréket csak a fogyasztás idején szabad elkészíteni.

1. lépés: Öblítse át a narancslé mérésére használt gyógyszeres poharat, és töltse fel a narancslével

elkevert kapszulánként 5 ml vízzel.

1. lépés: Öntse a 8. lépésben mért vizet a Zokinvy és a narancslé összekeverésére használt pohárba.

Óvatosan öblítse körbe vízzel a poharat. Igya meg a vizet. 2 2 0,30 m és 0,38 m közötti testfelületű betegek, Zokinvy-t és gyenge CYP3A-gátlót szedő betegek, akiknél tartós toxicitás tapasztalható, illetve olyan, diszfunkcionális CYP3A4 polimorfizmussal rendelkező betegek, akiknél a napi dózis legfeljebb 50 mg-os csökkentése szükséges 2 2 A 0,30 m és 0,38 m közötti testfelületű betegek esetén a napi adag 75 mg (naponta kétszer 37,5 mg). Egyes betegeknek, akik gyenge CYP3A-gátlóval egyidejűleg Zokinvy-t szednek és tartós mellékhatásokat tapasztalnak, vagy akiknek diszfunkcionális CYP3A4 polimorfizmusa van, napi 50 mg-os (25 mg naponta kétszer) adagra lehet szükségük. Ilyen esetekben a megfelelő adag eléréséhez 75 mg-os vagy 50 mg-os Zokinvy kapszulát kell összekeverni 10 ml narancslével. A 10 mles keveréknek csak a felét fogyasztják el, amely 25 mg vagy 37,5 mg dózist eredményez.

1. lépés: Egy tiszta gyógyszeradagoló pohár segítségével mérjen ki 5 ml vagy 10 ml narancslevet.

1. lépés: Öntse az 1. lépésben kimért narancslevet egy tiszta pohárba az összekeveréshez.

1. lépés: Kezelőorvosa utasításának megfelelően tartson egy 75 mg-os vagy egy 50 mg-os Zokinvy

kapszulát a narancslevet tartalmazó pohár fölé. Tartsa a kapszulát mindkét végén a hüvelykujja és a mutatóujja között. Óvatosan csavarja el és húzza szét a kapszulát.

1. lépés: Ürítse a kapszula tartalmát közvetlenül a narancslevet tartalmazó pohárba.

1. lépés: Egy tiszta kanállal alaposan keverje össze a kapszula tartalmát és a narancslevet.

1. lépés: Öntsön 5 ml narancslé-keveréket a keverőpohárból egy tiszta gyógyszeradagoló pohárba.

1. lépés: Az 5 ml keveréket az elkészítést követő körülbelül 10 percen belül vegye be étellel együtt.

Minden egyes adagot 10 percen belül össze kell keverni és el kell fogyasztani. A keveréket csak a fogyasztás idején szabad elkészíteni.

1. lépés: Töltse meg a keverék elfogyasztásához használt adagolópoharat 5 ml vízzel.

1. lépés: Óvatosan öblítse körbe vízzel a poharat. Igya meg a vizet.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TMC Pharma (EU) Limited, G24A ArcLabs Research & Innovation Centre, Carriganore, Waterford, X91 P20H Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1660/001 EU/1/22/1660/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 18

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.