Zoledronsav Hospira 5 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. AGYÓGYSZERNEVE

ZoledronsavHospira4mg/5mlkoncentrátumoldatosinfúzióhoz

Egyinjekciósüveg5ml-nyikoncentrátuma4mgzoledronsavattartalmaz(monohidrátformájában)

Egymlkoncentrátum0,8mgzoledronsavattartalmaz,monohidrátként.

Asegédanyagokteljeslistájátlásda6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátumoldatosinfúzióhoz(steril koncentrátum)

Tiszta,színtelenoldat.

4.	KLINIKAIJELLEMZŐK
4.1	Terápiásjavallatok
-	Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőfelnőtt

betegekcsontrendszertérintőeseményeinek(patológiástörések,csigolyakompresszió,acsontok besugárzásavagyműtéte,ill.tumorindukáltahypercalcaemia)megelőzésére.

Tumorindukáltahypercalcaemia(TIH)kezelésefelnőttbetegeknél.

4.2 Adagolásésalkalmazás

Abetegeknekazoledronsavatcsakazintravénásbiszfoszfonátokalkalmazásábanjártasegészségügyi szakemberírhatjafelésadhatjabe.A zoledronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Adagolás

Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése

Felnőttekésidősek

Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzéséreazajánlottadag4mgzoledronsav3–4hetenként.

Abetegeknekperosnapi500mgkalciumpótlástés400NED-vitamintiskellkapniuk.

Acsontáttétesbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésecéljábóltörténőkezeléséről hozottdöntéskortekintetbekellvenni,hogyakezeléshatásánakkialakulása2-3hónap.

ATIHkezelése

Felnőttekésidősek

Hypercalcaemiában(azalbuminrakorrigáltszérumkalciumszint≥12,0mg/dlvagy3,0mmol/l)az ajánlottadagegyegyszeri4mg-oszoledronsavdózis.

Vesekárosodás

TIH:

ATIH-benésegyúttalsúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekzoledronsav-kezelésecsakavárható kockázatéshaszonmérlegeléseutánjöhetszóba.Aklinikaivizsgálatoksoránkizártákazokata betegeket,akiknekaszérumkreatininszintjea400µmol/lvagy4,5mg/dlértéketmeghaladta.Nincs szükségdózismódosításraazonTIH-esbetegekesetében,akikszérumkreatininszintje400µmol/l vagy 4,5mg/dlalattvan(lásd4.4pont).

Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése:

Myelomamultiplexbenvagyszolidtumorokbóleredőmetasztatikuscsontelváltozásokbanszenvedő betegekzoledronsav-kezelésénekmegkezdésekormegkellhatározniaszérumkreatininszintetésa kreatinin-clearance-et.Akreatinin-clearanceaCockcroft-Gaultképletsegítségévelszámolhatókia szérumkreatininből.Azoledronsavnemjavasoltazonbetegekszámára,akiknekakezelésmegkezdése előttsúlyosvesekárosodásukvolt(aminekazepopulációravonatkozódefiníciója:kreatinin-clearance< 30ml/perc).Aklinikaivizsgálatoksoránkizártákazokatabetegeket,akiknekaszérumkreatininszintje meghaladtaa265µmol/lvagy3mg/dlértéket.

Azoncsontmetasztázisokbanszenvedőbetegekesetében,akiknekakezelésmegkezdéseelőttenyhe-, közepesfokúvesekárosodásukvolt–aminekazepopulációravonatkozódefiníciója:kreatininclearance30–60ml/perc–akövetkezőzoledronsavadagjavasolt(lásdmég4.4pont):

Kiindulásikreatinin-clearance(ml/perc) AZoledronsavHospirajavasoltdózisa*

>60	4,0mgzoledronsav
50–60	3,5mg*zoledronsav
40–49	3,3mg*zoledronsav
30–39	3,0mg*zoledronsav

*Adózisokat0,66(mg•óra/l)AUC(kreatinin-clearance=75ml/perc)célértékfeltételezésével számoltákki.AkárosodottveseműködésűbetegekcsökkentettadagjaivalvárhatóanugyanolyanAUC érhetőel,minta75ml/perckreatinin-clearance-űbetegekesetében.

Akezelésmegkezdésétkövetőenazoledronsavmindenegyesadagjánakbeadásaelőttmegkellmérnia szérumkreatininszintet,ésaveseműködésromlásaeseténakezeléstfelkellfüggeszteni.Aklinikai vizsgálatokbanavesefunkcióromlásátazalábbiakjelentették:

normálkiindulásikreatininszintű(<1,4mg/dlvagy<124µmol/l)betegekesetében,haa

növekedés0,5mg/dlvagy44µmol/l;

kóroskiindulásikreatininszintű(>1,4mg/dlvagy>124µmol/l)betegekesetében,haa

növekedés1,0mg/dlvagy88µmol/l.

Klinikaivizsgálatokbanazoledronsav-kezeléstcsakakkorkezdtékújra,amikorakreatininszintmár nemhaladtameg10%-kalakiindulásiértéket(lásd4.4pont).Azoledronsav-kezeléstaterápia megszakításaelőttiadaggalkellújrakezdeni.

Gyermekekés serdülők

Azoledronsavbiztonságosságátéshatásosságát1–17évesgyermekekesetébennemigazolták.A jelenlegrendelkezésreállóadatokleírásaaz5.1pontbantalálható,denincsazadagolásravonatkozó javallat.

Azalkalmazásmódja

Intravénásalkalmazás.

A100ml-bentovábbhígított(lásd6.6pont)ZoledronsavHospirakoncentrátum oldatos infúzióhoz-t egyszeriintravénásinfúzióban,legalább15percalattkellbeadni.

Azenyhén-közepesensúlyosanbeszűkültveseműködésűbetegeknélcsökkentettzoledronsavadagok alkalmazásajavasolt(lásdfent„Adagolás”és4.4pont).

ÚtmutatásaZoledronsavHospiracsökkentettadagjainakazelkészítéséhez

Szívjafelakoncentrátummegfelelőmennyiségét,azalábbiakszerint:

-	3,5mg-osdózishoz4,4ml-t,
-	3,3mg-osdózishoz4,1ml-t,
-	3,0mg-osdózishoz3,8ml-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban. Akoncentrátum felszívottmennyiségét100mlsteril0,9%-os(m/V)nátrium-klorid(lásd 4.4 pont)-vagy5%-os(m/V) glükóz-oldattalkellfelhígítani.Azadagotegyszeriintravénásinfúzióbankellbeadni,amelynemtarthat 15percnélrövidebbideig.

A Zoledronsav Hospira-t nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer laktát oldattal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, különinfúziósszerelékenátkellbeadni.

AbetegeketaZoledronsavHospiraalkalmazásaelőttésaztkövetőenkellőenhidráltállapotbankell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítményhatóanyagával,másbiszfoszfonáttalvagya6.1pontbanfelsoroltbármely

segédanyagávalszembenitúlérzékenység.

Szoptatás(lásd4.6pont).

4.4 Különlegesfigyelmeztetésekésazalkalmazássalkapcsolatosóvintézkedések

Általánosmegfontolások

Azoledronsavadásaelőttmegkellállapítani,hogyabetegekmegfelelőenhidráltak-e.

Aszívelégtelenségkockázatánakkitettbetegektúlzotthidrálásátkerülnikell.

Ahypercalcaemiávalkapcsolatosstandardmetabolikusparaméterek,mintaszérumkalcium-,foszfátésmagnéziumszintazoledronsav-kezelésmegkezdéseutángondosanellenőrizendők.Ha hypocalcaemia,hypophosphataemiavagyhypomagnesaemialépfel,rövidtávúkiegészítőkezelésre lehetszükség.Akezeletlenhypercalcaemiásbetegekvesefunkciójaáltalábanbizonyosmértékben beszűkült,ezértmegfontolandóavesefunkciógondosmonitorozása.

Rendelkezésreállnakmás,zoledronsavattartalmazókészítményekisosteoporosisindikációesetén, illetveacsontokPaget-kórjánakkezelésére.Azezzelakészítménnyelkezeltbetegeketnemszabad egyidejűlegbármilyenegyéb,zoledronsavattartalmazókészítménnyelvagybármilyenmás

biszfoszfonáttalkezelni,mivelezenszerekkombinálthatásainemismertek.

Veseelégtelenség

VesekárosodásbanszenvedőésTIH-esbetegekesetébengondosanmérlegelnikell,hogyvajona zoledronsav-kezeléspotenciálisterápiáselőnyefelülmúlja-ealehetségeskockázatot.

Csontmetasztázisbanszenvedőbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekpreventívkezelésének eldöntésekorfigyelembekellvenni,hogyakezeléshatása2–3hónappalakezelésmegkezdéseután érvényesül.

Azoledronsav-kezelésselkapcsolatbanisbeszámoltakvesekárosodásról.Adehidráció,ill.akezelés előttfennállóvesekárosodás,azoledronsavésmásbiszfoszfonátoktöbbszöröskezelésiciklusa, valamintmásnefrotoxikusgyógyszerekalkalmazásaolyantényezők,melyekhozzájárulhatnaka vesefunkcióromlásához.Habára 4 mg-oszoledronsav-adag15percnélhosszabbidejűbeadásávala kockázatcsökkentett,vesekárosodásígyisbekövetkezhet.A4mgzoledronsavkezdőadagjánakvagy egyszeriadagjánakalkalmazásautánvesekárosodásról,veseelégtelenségigtörténőprogresszióról, illetvedialízisrőlszámoltakbe.Néhánybetegesetébenszérumkreatininszintemelkedésiselőfordulta csontrendszertérintőeseményekprevenciójáraadottzoledronsavajánlottdózisainakkrónikus alkalmazásakor,habársokkalritkábban.

Azoledronsavmindenegyesadagjánakbeadásaelőttmegkellhatározniabetegekszérum kreatininszintjét.Azoknálacsontmetasztázisosbetegeknél,akiknekenyhe-,közepesfokú vesekárosodásukvan,akezelésmegkezdéseazoledronsavkisebbadagjaivaljavasolt.Azoledronsav alkalmazásafelfüggesztendőazonbetegekesetében,akiknélakezelésidejealattveseműködésromlás következikbe.Akezeléscsakakkorkezdhetőelújra,amennyibenaszérumkreatininszintmárnem haladjameg10%-kalakiindulásiértéket.Azoledronsav-kezeléstugyanabbanadózisbankell újrakezdeni,mintamilyendózisbanakezelésmegszakításaelőttadták.

Azoledronsavvesefunkcióragyakoroltlehetségeshatásátfigyelembevéve,mivelnemrendelkezünk kellőadattalasúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekrevonatkozóan(klinikaivizsgálatokban szérumkreatinin≥400µmol/lvagy≥4,5mg/dlaTIH-es,ill.≥265μmol/lvagy≥3,0mg/dla csontmetasztázisosdaganatos),ill.asúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekre(kreatinin-clearance <30ml/perc)vonatkozófarmakokinetikaiadatokiskorlátozottak,azoledronsav-kezelésasúlyos vesekárosodásbanszenvedőbetegekesetébennemjavasolt.

Májelégtelenség

Mivelasúlyosmájelégtelenségbenszenvedőbetegekkelkapcsolatbancsakkevésklinikaiadatáll rendelkezésre,erreabetegcsoportravonatkozóankülönösebbajánlásoknemadhatók.

Osteonecrosis Állkapocsosteonecrosis Klinikai vizsgálatok soránnem gyakranszámoltak beállkapocs osteonecrosisról(ONJ) zolendronsavat kapó betegeknél.A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatés a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabbanjelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedésekesetén (lásd 5.1pont).

Akezeléselindításátvagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat ésmegfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Akövetkezőkockázatitényezőketkellmérlegelniannakmegállapítására,hogymekkoraabetegnélaz

állkapocsosteonecroziskialakulásánakakockázata:

Abisphosphonatepotenciája(magaspotenciánálmagasabbkockázat),azalkalmazásmódja

(parenterálisalkalmazásnálmagasabbkockázat)ésabiszfoszfonátkummulatívdózisa

Daganat,kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
Egyidejű kezelések:kemoterápia,angiogenesis-inhibitorok(lásd 4.5 pont),a nyak és fej

sugárterápiája,kortikoszteroidok

Fogászatibetegségekakórtörténetben,rosszszájhigiénia,periodontálisbetegség,invazív

fogászatibeavatkozások,(pl. foghúzások)nemmegfelelőenfelhelyezettprotézis

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például afogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást.A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.Azonbetegek esetében,akiknekabiszfoszfonátkezelésalattállkapocsosteonecrosisaalakulki,aszájsebészeti beavatkozásronthatjaazállapotot.Nincsadatarravonatkozóan,hogyamennyibenfogászati beavatkozásravanszükség,abiszfoszfonátkezelésmegszakításacsökkenti-eazállkapocsosteonecrosis kockázatát.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmenetimegszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezőknem csökkennek.

Más anatómiai lokalizációkosteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették,főkénthosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zoledronsav Hospira-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél.

Csont-ésizomrendszerifájdalom

Aforgalombahozataltkövetőensúlyosésesetenkéntamunkavégzéstakadályozócsont-,ízületiés/vagyizomfájdalomrólszámoltakbeazoledronsavvalkezeltbetegekesetében.Azonbanezeka bejelentéseknemvoltakgyakoriak.Atünetekmegjelenéséigelteltidőakezelésmegkezdésétől számítottegynap–többhónapközöttváltozott.Alegtöbbbetegtüneteenyhült,miutánakezelést abbahagyták.Abetegekegyrészébenatünetekvisszatértekzoledronsavvagymásbifoszfonátújbóli alkalmazásánakhatására.

Afemuratípusostörései

Afemuratípusossubtrochanterésdiaphysistöréseirőlszámoltakbe,elsősorbanazolyanbetegeknél, akikosteoporosismiatthosszantartóbiszfoszfonát-kezeléstkaptak.Ezekaharántvagyrövidferde törésekbárholelőfordulhatnakafemuron,közvetlenülakistrochantertőllefelé,egészena supracondyluskiöblösödésfelettirészig.Ezekatörésekminimálistraumautánvagyanélkül következnekbe,ésnéhánybeteghetekkelvagyhónapokkalabekövetkezettcombcsonttörés jelentkezéseelőttcomb-vagylágyéktájifájdalmatészlel,melyekgyakranpárosulnakfáradásostörésre utalóképalkotójellemzőkkel.Atörésekgyakranbilaterálisak,ezértazoknálabiszfoszfonáttalkezelt betegeknél,akiknekigazoltfemurdiaphysis-törésükvan,azellenoldalicombcsontotismegkell vizsgálni.Ezeknélatöréseknélrosszgyógyulásihajlamrólisbeszámoltak.Azoknálabetegeknél,

akiknélfelmerülazatípusosfemur-törésgyanúja,azegyénielőny/kockázatarányértékelésealapján,a betegfolyamatbanlévővizsgálatainakidejéremérlegelnikellabiszfoszfonát-kezelésfelfüggesztését.

Abetegekfigyelmétfelkellhívniarra,hogyabiszfoszfonát-kezelésidejealattszámoljanakbe bármilyencomb-,csípő-vagylágyéktájifájdalomról,ésmindenbetegnél,akiilyentünetekkel jelentkezik,megkellvizsgálni,hogyrészlegesfemur-törésfennáll-e.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsav -val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiátés tetaniát is) jelentettek. Kórháziápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8pont).Óvatosságajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium-és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.

Segédanyagok

Eza készítmény kevesebb mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz. Alacsonynátriumtartalmú diétán lévő betegeknél megemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a készítmény hígítást igényelhet nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 4.2. pont), amelyet figyelembe kell venni a betegnek valamennyi forrásból beadott összes nátrium mennyiségének vonatkozásában.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokésegyébinterakciók

Aklinikaivizsgálatokbanazoledronsavatazáltalánosanhasználtdaganatgátlószerekkel, diuretikumokkal,antibiotikumokkalésfájdalomcsillapítókkaladtákegyüttanélkül,hogyklinikailag megállapíthatóinterakciókatészleltekvolna.Azoledronsavaligkötődikplazmafehérjékhezésinvitro nemgátoljaahumánP450enzimeketsem(lásd5.2pont),deerrevonatkozóklasszikusklinikai interakciósvizsgálatokatnemvégeztek.

Biszfoszfonátokaminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkaltörténőegyüttadása eseténóvatosságajánlott,mertezenhatóanyagcsoporttagjaiadditívhatásúaklehetnekésakelleténél tartósabb,alacsonyabbszérumkálciumszinteteredményezhetnek.(lásd 4.4pont)

Óvatosságszükséges,amikorazoledrosavatmás,potenciálisannephrotoxicusgyógyszerrel alkalmazzákegyütt.Különfigyelmetkellfordítaniakezelésalattesetlegkialakulóhypomagnesaemiára is.

Myelomamultiplexesbetegekbenavesekárodáskockázatamegnőhet,haazoledronsavattalidomiddal adjákegyütt.

Zoledronsav Hospira és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.

4.6 Termékenység,terhességésszoptatás

Terhesség

Terhesnőköntörténőalkalmazásranincsmegfelelőadatazoledronsavtekintetében.Azállatokon végzettkísérletekbenazoledronsavreprodukcióstoxicitástmutatott(lásd5.3pont).Emberbena potenciálisveszélynemismert.Azoledronsavataterhességidejealattnemszabadalkalmazni.A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést.

Szoptatás

Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A zoledronsav ellenjavallt szoptatóanyáknak(lásd4.3pont).

Termékenység

AzoledronsavszülőésF1generációfertilitásáragyakorolt,potenciálismellékhatásaitpatkányoknál értékelték.Azeredményfokozottfarmakológiaihatásokatmutatott,amelyekvélhetőenavegyületneka csontrendszerikalcium-metabolizációtgátlóhatásávalfüggnekössze,melyazelléskörüliidőszakban hypocalcaemiát,amibiszfoszfonátcsoporthatás,valamintdystociátésavizsgálatkoraibefejezését eredményezte.Ígyezekazeredményekelevekizártákazoledronsavhumánfertilitásragyakoroltpontos hatásánakameghatározását.

4.7 Akészítményhatásaiagépjárművezetéshezésa gépekkezeléséhezszükségesképességekre

Azolyanmellékhatások,mintaszédülésésasomnolenciabefolyásolhatjákagépjárművezetéshezvagy agépekkezeléséhezszükségesképességeket,ezértazoledronsavalkalmazásamellettgépjárművet vezetnivagygépeketkezelnicsakóvatosanlehet.

4.8 Nemkívánatoshatások,mellékhatások

Abiztonságosságiprofilösszefoglalása

Azoledronsavalkalmazásátkövető3naponbelülgyakranszámoltakbeegyakutfázisreakcióról, melynektüneteiközétartozikacsontfájdalom,láz,fáradtság,arthralgia,myalgia,hidegrázásés az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal.Ezekatünetekrendszerintnéhánynaponbelülelmúlnak(lásd akiválasztottmellékhatásokleírását).

Azalábbiakazoledronsavalkalmazásávaljáró,fontosazonosítottkockázatokazengedélyezett indikációkban:

Beszűkültveseműködés,azállkapocsosteonecrosisa,akutfázisreakció,hypocalcaemia, pitvarfibrilláció,anaphylaxia,intersticiális tüdőbetegség.Ezeknekazazonosítottkockázatoknaka gyakoriságaita1.táblázatmutatja.

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

A1.táblázatbanfeltüntetettmellékhatásokadataitúlnyomórészt4mgzoledronsavvalvégzettkrónikus kezelésklinikaivizsgálataibólésaforgalombahozataltkövetőjelentésekbőlszármaznak:

1.táblázat

Amellékhatásokagyakoriságcsökkenősorrendjébenvannakfelsorolva:nagyongyakori(≥1/10), gyakori(≥1/100–<1/10),nemgyakori(≥1/1000–<1/100),ritka(≥1/10000–<1/1000),nagyonritka (<1/10000),nemismert(arendelkezésreállóadatokbólnemállapíthatómeg).

Vérképzőszerviésnyirokrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori:	Anaemia
Nemgyakori:	Thrombocytopenia,leukopenia
Ritka:	Pancytopenia

Immunrendszeribetegségekéstünetek

Nemgyakori: Túlérzékenységireakció Ritka: Angioneuroticusoedema

Pszichiátriaikórképek

Nemgyakori: Szorongás,alvászavar Ritka: Zavartság

Idegrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Fejfájás Nemgyakori: Szédülés,paraesthesia,dysgeusia,hypaesthesia, hyperaesthesia,tremor,somnolencia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesiaés tetania (hypocalcaemia következtében)

Szembetegségekésszemészetitünetek

Gyakori:	Conjunctivitis
Nemgyakori:	Látászavar,scleritisésszemüregigyulladás
Ritka	Uveitis
Nagyonritka:	Episcleritis

Szívbetegségekésaszívvelkapcsolatostünetek

Nemgyakori: Hypertonia,hypotonia,pitvarfibrilláció,ájuláshozvagya keringésösszeomlásáhozvezetőhypotonia Ritka: Bradycardia,szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek

Nemgyakori: Dyspnoe,köhögés,bronchoconstrictio Ritka Intersticiálistüdőbetegség

Emésztőrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Hányinger,hányás,csökkent étvágy Nemgyakori: Diarrhoea,obstipatio,hasifájdalom,dyspepsia,stomatitis, szájszárazság

Abőrésabőralattiszövetbetegségeiéstünetei

Nemgyakori: Viszketés,bőrkiütés(beleértveazerythemásésmaculosus exanthemát),izzadékonyság

Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei

Gyakori:	Csontfájdalom,myalgia,arthralgia,generalizáltfájdalom
Nemgyakori:	Izomgörcsök,azállkapocsosteonecrosisa
Nagyon ritka:	A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalozációk, mint a femur és

a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Vese-éshúgyútibetegségekéstünetek

Gyakori:	Vesekárosodás
Nemgyakori:	Akutveseelégtelenség,haematuria,proteinuria
Ritka:	Szerzett Fanconi-szindróma

Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók

Gyakori: Láz,influenzaszerűtünetek(beleértve:fáradtság,hidegrázás, gyengélkedéséskipirulás)

Nemgyakori: Asthenia,peripheriásoedema,abeadáshelyénekreakciói (beleértve:fájdalom,irritatio,duzzanat,induratio),mellkasi fájdalom,súlygyarapodás,anaphylaxiásreakció/sokk,urticaria

Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete

Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei

Nagyon Hypophosphataemia gyakori:

Gyakori:	Avérkreatinin-ésureaszintemelkedése,hypocalcaemia
Nemgyakori:	Hypomagnesaemia,hypokalaemia
Ritka:	Hyperkalaemia,hypernatraemia

Kiválasztottmellékhatásokleírása:

Beszűkültveseműködés

Azoledronsavvalösszefüggésbenveseműködésizavarrólszámoltakbe.Egyelőrehaladott,csontotis involválórosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegekcsontrendszertérintőeseményeinek megelőzésétcélzózoledronsavregisztrációsvizsgálatbólgyűjtöttbiztonságiadatokösszesített elemzésébenazoledronsav-kezelésselvárhatóankapcsolatbahozhatóvesekárosodásnemkívánatos események(mellékhatások)gyakoriságaakövetkezőképpenalakult:myelomamultiplex(3,2%), prosztatarák(3,1%),mellrák(4,3%),tüdőésmásszolidtumorok(3,2%).Aveseműködésromlásának lehetőségétesetlegesennövelőtényezőkközétartozikadehydratio,amármeglévőbeszűkült veseműködés,azoledronsavvagyegyébbiszfoszfonátoktöbbciklusonkeresztültörténőalkalmazása, valamintanephrotoxicusgyógyszerekegyidejűalkalmazásavagyazaktuálisanajánlottnálrövidebb infúziósidőtartam.A4mgzoledronsavkezdődózisavagyegyegyszeridózisutánabetegeknéla veseműködésromlásáról,veseelégtelenségigtörténőprogressziórólésdialízisrőlszámoltakbe(lásd4.4 pont).

Azállkapocsosteonecrosisa

Túlnyomórésztacsontreszorpciójátgátlógyógyszerekkel,példáulzoledronsavvalkezeltdaganatos betegeknélazállkapocsosteonecrosisárólszámoltakbe(lásd 4.4pont)..Közülüksokbeteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükbenhelyifertőzéstüneteiálltakfenn,beleértve azosteomyelitist.A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott

Pitvarfibrilláció

Egy3évigtartórandomizált,kettős-vak,kontrollosvizsgálatban,amelyazévenkéntegyszeri5mg zoledronsavplacebóhozviszonyítotthatásosságátésbiztonságosságátértékelteapostmenopausális osteoporosis(PMO)kezelésesorán,apitvarfibrillációteljeselőfordulásigyakorisága2,5%voltaz5mg zoledronsavatkapóbetegeknél(3862-ből96),és1,9%voltaplacebótkapóbetegeknél(3852-ből75).A súlyosnemkívánatospitvarfibrillációeseményekaránya1,3%voltaz5mgzoledronsavatkapó betegeknél(3862-ből51),és0,6%voltaplacebótkapóbetegeknél(3852-ből22).Azebbena vizsgálatbanészleltaránytalanságotmás,zoledronsavvalvégzettvizsgálatokbannemészlelték, beleértveaztis,amelybenazoledronsav4mg-ot3-4-hetenteadtákonkológiaibetegeknek.A pitvarfibrillációnakazebbenazegyetlenklinikaivizsgálatbanészleltemelkedettelőfordulási gyakoriságamögöttállómechanizmusnemismert.

Akutfázisreakció

Ezagyógyszerokoztamellékhatásolyantünetekösszességébőláll,mintaláz,amyalgia,afejfájás,a végtagfájdalom,ahányinger,ahányás,ahasmenésésazarthralgiaés az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal.Kialakulásánakidejeazoledronsavinfúziótkövető≤3nap,ésareakcióraszoktákmégaz „influenzaszerű”vagyaz„adagolásutáni”tünetegyütteskifejezésthasználni.

Atípusosfemur-törések

Aforgalombahozataltkövetőenazalábbireakciókrólszámoltakbe(gyakoriságukritka):Atípusos subtrochanterésdiaphysealisfemur-törések(biszfoszfonátcsoport-mellékhatás).

Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások

A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek –convulsiók,hypoaesthesiaés teténia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Azoledronsavakuttúladagolásávalkapcsolatosklinikaitapasztalatkorlátozott.Legfeljebb48mg-os zoledronsavdózisoktévedésbőltörténőalkalmazásárólszámoltakbe.Gondosanellenőriznikellazokat abetegeket,akikazajánlottnálnagyobbadagokatkaptak(lásd4.2pont),mivelaveseműködés károsodását(beleértveaveseelégtelenségetis)ésaszérumelektrolitszintek(köztükakalcium,foszfor ésmagnézium)eltéréseitészlelték.Hypocalcaemiaeseténkalcium-glükonátinfúziókatkellalkalmazni, haazklinikailagindokolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiáscsoport:Csontbetegségekkezelésénekgyógyszerei,biszfoszfonátok,ATCkód: M05BA08

Azoledronsavabiszfoszfonátokhatóanyagcsaládbatartozik,éselsősorbanacsontrahat.Az osteoclastokcsontreszorpcióstevékenységénekgátlószere.

Abiszfoszfonátokcsontragyakoroltszelektívhatásaamineralizáltcsonthozvalóerősaffinitásukon alapszik,azonbanapontosmolekulárismechanizmus,melyazosteoclasttevékenységgátlásáhozvezet mégnemismert.Krónikusállatkísérletekbenazoledronsavgátoljaacsontreszorpciótanélkül,hogyaz újraképződést,amineralizációtvagyacsontmechanikaitulajdonságaitkárosanbefolyásolná.

Acsontreszorpcióterősengátlóhatásamellettazoledronsavszámosdaganatelleneshatássalis rendelkezik,amelyekhozzájárulnakacsontmetasztázisokkezelésébenelérthatékonyságához. Preklinikaivizsgálatokbanazalábbitulajdonságaitmutattákki:

Invivo:Azosteoclastokoztacsontreszorpciógátlása,amimegváltoztatvaacsontvelő

mikrokörnyezetétkedvezőtlenebbétesziadaganatsejteknövekedését,antiangiogenhatás, fájdalomcsökkentőhatás.

Invitro:Azosteoblastproliferációgátlása,atumorsejtekregyakoroltdirektcitosztatikuséspro-

apoptotikushatás,másdaganatgátlógyógyszerekkelvalószinergistacitosztatikushatás, antiadhéziós/inváziósaktivitás.

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésérevégzettklinikai vizsgálati eredmények

Azelső,randomizált,kettősvak,placebo-kontrollosvizsgálatbanprostatacarcinomásbetegekbena4mg zoledronsavatplacebóvalhasonlítottákössze,acsontrendszertérintőesemények(SkeletalRelated Events,SREs)prevenciójátvizsgálva.A4mgzoledronsavaplacebóvalszembenszignifikánsan csökkentettealegalábbegy,csontrendszertérintőeseményt(SRE)elszenvedőbetegekarányát,>5 hónappalmegnyújtottaazelsőSREmegjelenésénekmediánidejét,éscsökkentetteazegybetegreegy

évalattjutóeseményekincidenciáját-askeletalismorbiditásirátát.Amultiplexeseményanalízisa4 mgzoledronsavcsoportban36%-osrizikócsökkenéstmutatottazSREbekövetkezténektekintetébena placebóhozviszonyítva.A4mgzoledronsavvalkezeltbetegekfájdalomnövekedésekisebbmértékű voltaplacebocsoportbanbeszámoltakhozképest,akülönbséga3.,9.,21.és24.hónapban szignifikánssávált.Kevesebb4mgzoledronsavvalkezeltbetegszenvedettpatológiástöréstis.A kezeléshatásakevésbévoltkifejezettablastoslaesiokatmutatóbetegekben.Ahatásosságravonatkozó eredményeketa2.táblázatmutatja.

Egymásodik,szoliddaganatokat(emlő-ésprostatacarcinomátnem)felölelővizsgálatbana4mg zoledronsavszignifikánsancsökkentetteazSRE-tmutatóbetegekarányát,>2hónappalmegnyújtotta azelsőSREmegjelenésénekmediánidejét,éscsökkentetteaskeletalismorbiditásirátát.Amultiplex eseményanalízisa4mgzoledronsavcsoportban30,7%-osrizikócsökkenéstmutatottazSRE bekövetkezténektekintetébenaplacebóhozviszonyítva.Ahatásosságravonatkozóeredményeketa3. táblázatmutatja.

2. táblázat:Ahatásosságeredményei(hormonkezelésbenrészesülőprostatacarcinomásbetegek)

SRE(+TIH) Törések* Acsontirradiációskezelése

4mg Placebo 4mg Placebo 4mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 214 208 214 208 214 208 AzSRE-s 38 49 17 25 26 33 betegekaránya (%) p-érték 0,028 0,052 0,119 AzSRE-ig 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 elteltmedián idő(nap) p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbiditási ráta p-érték 0,005 0,023 0,060 Atöbbszörös 36 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése* *(%) p-érték 0,002 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

3. táblázat:Ahatásosságeredményei(szolidtumorok,emlő-ésprostatacarcinomátnemfelölelve)

SRE(+TIH) Törések* Acsontirradiációs kezelése 4mg Placebo 4mg Placebo 4mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 257 250 257 250 257 250 AzSRE-s 39 48 16 22 29 34 betegekaránya (%) p-érték 0,039 0,064 0,173 AzSRE-ig 236 155 NÉ NÉ 424 307 elteltmedián idő(nap) p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 morbiditási ráta p-érték 0,012 0,066 0,099 Atöbbszörös 30,7 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése* *(%) p-érték 0,003 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

Egyrandomizált,kettős-vak,FázisIII.vizsgálatbana4mgzoledronsavhatásátminden3-4hétbenadott 90mgpamidronáttalvetettékösszealegalábbegycsontlaesiosmyelomamultiplexbenvagy emlőcarcinomábanszenvedőbetegekesetében.Azeredményekaztmutatták,hogya4mgzoledronsav éppolyhatásosvoltazSREprevenciójában,minta90mgpamidronát.Amultiplexeseményanalízisa pamidronáttalkezeltekkelösszevetveszignifikánsrizikócsökkenést(16%)mutatotta4mg zoledronsavvalkezeltbetegekesetében.Ahatásosságravonatkozóeredményeketa4.táblázatmutatja.

4.táblázat:Ahatásosságeredményei(emlőcarcinomábanésmyelomamultiplexbenszenvedő

betegek)

3. SRE(+TIH) Törések* Acsontirradiációskezelése

4 mg pamidronát 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg N 561 555 561 555 561 555 AzSRE-s 48 52 37 39 19 24 betegekaránya (%) p-érték 0,198 0,653 0,037 AzSRE-ig 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ elteltmedián idő(nap) p-érték 0,151 0,672 0,026

4.táblázat:Ahatásosságeredményei(emlőcarcinomábanésmyelomamultiplexbenszenvedő

betegek)

3. SRE(+TIH) Törések* Acsontirradiációskezelése

4 mg pamidronát 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg Skeletalis 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 morbiditási ráta

p-érték 0,084 0,614 0,015 Atöbbszörös 16 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése* *(%) p-érték 0,030 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

A4mgzoledronsavatvizsgáltákezenkívülegykettős-vak,randomizált,placebo-kontrollos vizsgálatbanis,amelybe228olyanbetegetvontakbe,akiknekemlőkarcinómakövetkeztébenkialakult, bizonyítottcsontmetasztázisukvolt.Avizsgálatbana4mgzoledronsavnakacsontrendszertérintő eseményekre(SRE)gyakorolthatásátvizsgálták.AzSREarány:azSRE-kösszesszáma(kivévea hypercalcaemiát,ésakorábbitörésekrekorrigálva)osztvaateljeskockázatiidőtartammal.Abetegek egyévenkeresztülnégyhetente4mgzoledronsavatvagyplacebótkaptak.Abetegeketegyenlő aránybansoroltákazoledronsav-kezelést,illetveaplacebótkapócsoportokba.

AzSREarány(esemény/emberév)0,628voltazoledronsavés1,096aplacebomellett.Azonbetegek aránya,akiknéllegalábbegySREfellépett(hypercalcaemiakivételével)29,8%voltazoledronsavkezeléstkapócsoportban,szembenaplacebócsoportbanmért49,6%-kal(p=0,003).AzelsőSRE kialakulásáigelteltidőmediánértékétazoledronsav-kezeléstkapócsoportbanavizsgálatvégéignem értékel,ésazjelentősenhosszabbvolt,mintplacebomellett(p=0,007).A4mgzoledronsavegy többszöröseseményelemzésalapján41%-kalcsökkentetteazSRE-kkialakulásánakkockázatát (kockázatarány=0,59,p=0,019)aplacebóhozviszonyítva.

Azoledronsav-kezeléstkapócsoportbanaplacebóhozviszonyítva(1.ábra)afájdalom-pontszámok statisztikailagszignifikánsjavulását(rövidfájdalomteszttel[BPI]mérve)anegyedikhétenésa vizsgálatsoránmindentovábbiidőpontbantapasztalták.Afájdalom-pontszámazoledronsavesetében következetesenakiindulásiértékalattvolt,ésafájdalomcsökkenéstazanalgetikus-pontszám csökkenésekísérte.

1.ábra:ABPIpontszámátlagosváltozásaakiindulásiértékhezviszonyítva.Astatisztikailag

szignifikánskülönbségekjelölvevannak(*p<0,05)akétkezelés(4mgzoledronsavvs.placebo)

összehasonlításánakcéljából.

Vizsgálatiidő(hetek)

CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat

Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.

A 3491 értékelhető beteg közül 87esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1.évben és 2,0% volt a 2.évben. A 3év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedőbetegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedőbetegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexbenszenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen.

Klinikaivizsgálatieredményekatumorindukáltahypercalcaemiakezelésében

Tumorindukáltahypercalcaemiában(TIH-ben)végzettklinikaivizsgálatokigazolták,hogya zoledronsavcsökkentiaszérumkalciumszintetésavizeletteltörténőkalciumürítést.AFázisI., dóziskeresővizsgálatokbanenyhe-középsúlyosTIH-benszenvedőbetegekbenahatásosadagaz1,2– 2,5mg-osdózistartománybanvolt.

TIH-esbetegekben,hatásmeghatározásérdekébena4mgzoledronsavat90mgpamidronáttal hasonlítottákössze,egyelőremeghatározottanalízistalkalmazva,kétmulticentrikusalapvizsgálat (pivotálvizsgálat)eredményeinekösszevetésével.Akorrigáltszérumkalciumszintgyorsabban normalizálódotta4.napon8mgzoledronsav,ill.a7.napon4mgés8mgzoledronsavalkalmazása esetén.Azalábbiválaszarányokatfigyeltékmeg:

táblázat:AkomplettválasztadókarányaiakombináltTIHvizsgálatokban

4.nap 7.nap 10.nap 4mgzoledronsav(N=86) 45,3%(p=0,104) 82,6%(p=0,005)* 88,4%(p=0,002)* 8mgzoledronsav(N=90) 55,6%(p=0,021)* 83,3%(p=0,010)* 86,7%(p=0,015)*

Pamidronát90mg(N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékekapamidronáttalösszehasonlítva.

Anormocalcaemiakialakulásáigamediánidő4napvolt.Arelapszuskialakulásáigamediánidő (ismételtemelkedéseazalbuminrakorrigáltszérumkalciumszintnek≥2,9mmol/l)30–40napvolta zoledronsavvalkezeltcsoportban,szembena90mg-ospamidronátcsoport17napjával(p-érték:0,001 a4mgés0,007a8mgzoledronsavalkalmazásaesetén).Akétzoledronsavdózishatásaközöttnem voltstatisztikailagszignifikánskülönbség.

Klinikaivizsgálatokban69,relapszusosvagyazelőzőkezelésre(4mg,ill.8mgzoledronsavvagy90 mgpamidronát)refrakterbetegismételt,8mg-oszoledronsav-kezeléstkapott.Ezekbenabetegekbena megfigyeltválaszarány52%körülvolt.Mivelezenbetegekismételtkezeléseeleve8mg-osadaggal történt,nincsadata4mgzoledronsavvaltörténőösszehasonlításravonatkozóan.

Atumorindukáltahypercalcaemiában(TIH-ben)szenvedőbetegekklinikaivizsgálatieredményei szerintazátfogóbiztonságosságiprofilmindháromkezelésicsoportban(zoledronsav4mg,ill.8mgés pamidronát90mg)hasonlóvoltajellegésasúlyosságtekintetében.

Gyermekekés serdülők

Asúlyososteogenesisimperfectábanszenvedő1-17évesgyermekekés serdülőkkezelésesoránkapott klinikaivizsgálatieredmények

Azintravénászoledronsavsúlyososteogenesisimperfectában(I-es,III-asésIV-estípus)gyermekek és serdülők(1-17éves)eseténmutatotthatásátintravénáspamidronáthozhasonlítottákegynemzetközi, multicentrikus,randomizált,nyíltvizsgálatban,terápiáscsoportonkéntsorrendben74és76betegnél.A vizsgálatkezelésiperiódusa12hónapvolt,amitegy4-9hetesszűrésiperióduselőzöttmeg,melynek soránlegalább2hétigD-vitaminéselemikalciumpótlástkaptak.Aklinikaiprogramsoránaz1-<3 évesbetegekháromhavonta0,025mg/kgzoledronsavatkaptak(legfeljebb0,35mg-osegyszeri maximálisdózisban)ésa3-17évesbetegekháromhavonta0,05 mg/kgzoledronsavatkaptak (legfeljebb0,83mg-osegyszerimaximálisdózisban).Kiterjesztésesvizsgálatotvégeztekannak érdekében,hogymegállapítsákazéventeegyszervagykétszeradagoltzoledronsavhosszútávú felhasználásánakbiztonságosságátmindáltalánosszempontból,mindaveseműködésregyakorolthatás szempontjából.A12hónapigtartókiterjesztésesidőszakbanolyangyermekeketkezeltek,akikaz alapvizsgálatbanmárrészesültekegyévenkeresztülzoledronsavvagypamidronátkezelésben.

Avizsgálatelsődlegesvégpontjáulalumbálisgerinccsontdenzitásának(bonemineraldensity,BMD) százalékoseltéréseszolgáltakezeléselőttialapértékhezviszonyítvaa12hónapigtartókezelést követően.BáraBMD-regyakoroltbecsülthatásokhasonlóakvoltak,avizsgálatfelépítésenemvolt elégerőteljesannakmegállapítására,hogyazoledronsavhatásosságanemgyengébb.Főkéntatörés gyakoriságábanésafájdalombanmutatotthatásosságravonatkozólagnemmutatkozottkellő bizonyíték.Súlyososteogenesisimperfectábanszenvedő,zoledronsavvalkezeltbetegekbenazalsó végtaghosszúcsontjainaktörésétazesetek24-(combcsont),illetve14%-ában(sípcsont)jelentették,a pamidronáttalkezelteknéljelentett12-és5%-kalszemben,függetlenülabetegségtípusátólésazokokozativiszonytól,azonbanazátlagoscsonttörésgyakoriságazoledronsavval,illetveapamidronáttal kezeltbetegekesetébenhasonlóvolt:43%(32/74)vs41%(31/76).Atörésikockázatértékelését megnehezítiazatény,hogyasúlyososteogenesisimperfectábanszenvedőbetegekbenmára kórfolyamatkövetkeztébenisgyakoriatörésekelőfordulása.

Azebbenapopulációbantapasztaltmellékhatásoktípusaihasonlóakvoltakazokhozareakciókhoz, melyeketkorábbanacsontrendszertérintőelőrehaladottrosszindulatúdaganatosmegbetegedésben szenvedőfelnőttekeseténmármegfigyeltek(lásd4.8.pont).Azelőfordulásigyakoriságszerint csoportosítottmellékhatásokata6.táblázatszemlélteti.Akövetkezőegyezményesbesorolása használatos:nagyongyakori(≥1/10),gyakori(≥1/100–<1/10),nemgyakori(≥1/1000–<1/100),ritka (≥1/10000–<1/1000),nagyonritka(<1/10000),nemismert(arendelkezésreállóadatokbólnem állapíthatómeg).

6.táblázat:Súlyososteogenesisimperfectábanszenvedőgyermekeknél és serdülőknélmegfigyelt

1 mellékhatások

Idegrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségekésaszívvelkapcsolatostünetek

Gyakori: Tachycardia

Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek

Gyakori: Nasopharyngitis

Emésztőrendszeribetegségekéstünetek

Nagyongyakori: Hányás,hányinger Gyakori: Hasifájdalom

Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei

Gyakori: Végtagfájdalom,ízületifájdalom,csont-és izomfájdalom

Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók

Nagyongyakori: Láz,kimerültség Gyakori: Akutfázisreakció,fájdalom

Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei

Nagyongyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia

1 Az5%-nálkisebbgyakorisággalelőfordulónemkívánatoshatásokorvosiértékeléseaztmutatja,hogy ezekazesetekkonzisztensekazoledronsaváltalánosbiztonságosságiprofiljával(lásd4.8pont).

Asúlyososteogenesisimperfectábanszenvedőgyermekek és serdülőkeseténazoledronsavkezelés fokozottabbkockázatotjelentazakutfázisreakció,ahypocalcaemiaésazismeretleneredetű tachycardiakialakulására,mintapamidronátkezelés,deezakülönbségismételtinfúziótkövetően csökkent.

AzEurópaiGyógyszerügynökséga gyermekek eseténminden korosztálynál eltekintazoledronsavtartalmú referenciakészítményvizsgálatieredményeinekbenyújtásikötelezettségétőlatumorindukálta hypercalcaemiakezelésébenéselőrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatos betegségekbenszenvedőbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésében(lásd4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozóinformációk).

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

Azalábbifarmakokinetikaiadatokat(melyeketnemtaláltakdózisfüggőnek)64csontmetasztázisban szenvedőbeteg2,4,8és16mgzoledronsavegyszeriéstöbbszöri,5és15percesinfúzióskezelése szolgáltatta.

Azoledronsavinfúziómegkezdésétkövetőenazoledronsavplazmakoncentrációjagyorsanemelkedett éselérteacsúcskoncentrációtazinfúzióalkalmazásánakbefejeztével,eztgyorscsökkenéskövettea csúcskoncentráció<10%-ára4óramúlva,majd<1%-ára24óramúlva,majdazoledronsav második,28.napiinfúziójátmegelőzőenacsúcskoncentráció0,1%-átnemmeghaladóigenkis koncentrációjú,hosszúidőszakkövetkezett.

Azintravenásanbeadottzoledronsavháromfázisbaneliminálódik:aszisztémáskeringésbőlgyors bifázisosjelleggeltűnikel,aféléletidőt½α0,24ést½β1,87óra,melyethosszúeliminációsfáziskövet, aholaterminálisféléletidő,t½γpedig146óra.Azoledronsavaplazmábannemakkumulálódik a28 napontaadottismételtadagokutánsem.Azoledronsavnemmetabolizálódik,változatlanulürülkia vesénkeresztül.Azelső24órábanabevittadag39±16%-aürülkiavizelettel,mígatöbbielsősorban acsontszövethezkötődik.Acsontszövetbőlnagyonlassanszabadulfeléskerülaszisztémás keringésbe,majdavesénkeresztülürülki.Ateljestestclearance5,04±2,5l/óra,függetlenülaz

alkalmazottadagtól,nemtől,kortól,rassztóléstesttömegtől.Azinfúziósidő5-ről15percretörténő növeléseazoledronsavkoncentráció30%-oscsökkenésétokoztaazinfúzióvégére,dea plazmakoncentráció-időgörbealattiterület(AUC)értékrenemvolthatása.

Mikéntmásbiszfoszfonátesetén,azoledronsavfarmakokinetikaiparamétereiiserősegyénivariációt mutattak.

Azoledronsavravonatkozóannincsfarmakokinetikaiadatahypercalcaemiás,vagymájelégtelenségben szenvedőbetegekesetében.AzoledronsavinvitronemgátoljaahumánP450enzimeket,nemmutat biotranszformációt,ésállatkísérletekbenazalkalmazottadagokkevesebbmint3%-avoltkimutathatóa székletben,arrautalva,hogyamájfunkciónaknincslényegesszerepeazoledronsav farmakokinetikájában.

Azoledronsavveseclearance-ekorrelációtmutatottakreatinin-clearance-szel,aveseclearancea kreatinin-clearanceértékének75±33%-a;64daganatosbetegbenvizsgálvaezátlagosan84±29 ml/percnek(szélsőértékek:22–143ml/perc)feleltmeg.Populációsvizsgálatokszerinta20ml/perc (súlyosvesekárosodás)vagy50ml/perc(mérsékeltfokúvesekárosodás)kreatinin-clearance-űbetegeket a84ml/perckreatinin-clearanceértékűekkelösszehasonlítva,amegfelelőzoledronsavclearance értékek37%,ill.72%-onvárhatók.Súlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekre(<30ml/perc kreatinin-clearance)vonatkozóancsakkorlátozottszámúfarmakokinetikaiadatállrendelkezésünkre.

Egy invitrovizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30ng/ml-től 5000ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.

Speciálisbetegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Asúlyososteogenesisimperfectábanszenvedőgyermekekeseténszerzettkorlátozottfarmakokinetikai adatarrautal,hogyazoledronsavfarmakokinetikájaa3-17évesgyermekeknél–hasonlómg/kgdózis mellett–afelnőttekéhezhasonló.Úgytűnik,hogyazéletkor,atesttömeg,anemésakreatininclearancenincshatássalazoledronsavszisztémásexpozíciójára.

5.3 Apreklinikaibiztonságosságivizsgálatokeredményei

Akuttoxicitás

Alegmagasabbnem-letálisegyszeriintravénásadag10mg/ttkgvoltegérbenés0,6mg/ttkg patkányban.

Szubkrónikuséskrónikustoxicitás

Apatkányokaszubkutánésakutyákazintravénásanalkalmazott4heteszoledronsavkezeléstjól tolerálták0,02mg/ttkgnapiadagig.Patkányoka0,001mg/ttkg/napszubkután,ill.akutyáka2–3 napontaegyszeradott0,005mg/ttkgintravénásadagokat52hétenátalkalmazvaszinténjóltolerálták.

Ismételtadagolásvizsgálatokban,aleggyakoribbeltérés-csaknemvalamennyidózisalkalmazásakoraprimerspongiosaállománymegnövekedésevoltanövekedésbenlévőállatokhosszúcsöves csontjainakmetaphysisében,amiazanyagfarmakológiai(antireszorptív)hatásávalhozható kapcsolatba.

meghaladtaamaximálisanjavasolthumánterápiásadagot.Azoledronsavhosszabbtávú,ismételt alkalmazásaamaximálisanjavasolthumánterápiásadagbantoxikushatásokateredményezettmás szervekben,beleértveagyomor-bélrendszert,amájat,lépetésatüdőt,valamintazintravénásinjekció beadásánakhelyét.

Reprodukcióstoxicitás

Patkányokbana≥0,2mg/ttkgszubkutánzoledronsavadagteratogénvolt.Bárnyulakbansem teratogenitást,semfoetotoxicitástnemészleltek,dematernalistoxicitástigen.Patkányokbana legkisebbvizsgáltadagmellett(0,01mg/ttkg)dystociátészleltek.Emberbenapotenciálisveszélynem ismert.

Mutagenitáséskarcinogenitás

Azoledronsavamutagenitástesztekbennembizonyultmutagénnek,ésakarcinogenitástesztekben semmutattaannakjelét,hogybármineműkarcinogénhatássalbírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagokfelsorolása

Mannit

Nátrium-citrát

Injekcióhozvalóvíz

6.2 Inkompatibilitások

AzesetlegesinkompatibilitásokelkerülésevégettaZoledronsavHospira-koncentrátumot0,9%-os (m/V)nátrium-kloridoldatosinjekcióvalvagy5m/V%-osglükóz-oldattalkellhígítani.

Eztagyógyszerttiloskalciummalvagymás,kétvegyértékűkationttartalmazóinfúziósoldattal,például Ringer-laktátoldattalkeverni,ésegyedüliintravénásoldatként,elkülönítettinfúziósszerelékenátkell beadni

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

3év

Feloldásután:Mikrobiológiaiszempontbólafeloldottinfúziósoldatotazonnalfelkellhasználni.Ha nemkerülazonnalfelhasználásra,afelhasználásközbenitárolásidejéértésafelhasználáselőttitárolás körülményeiértafelhasználóafelelős.Eznemlehethosszabb,mint24óra,2°C–8°Cközötttárolva. Ahűtőszekrénybentároltoldatotezutánazalkalmazáselőtthagynikellszobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különlegestárolásielőírások

Ezagyógyszernemigényelkülönlegestárolást.

Azelkészítettgyógyszerrevonatkozótárolásielőírásokatlásda6.3pontban.

6.5 Csomagolástípusaéskiszerelése

6 ml-es, I-es típusú üvegből készült, átlátszó injekciós üveg vagy 5 ml-es, műanyag injekciós üveg, fluorpolimerrelbevonthalobutildugóvaléslepattinthatóvédőlaposaluminiumkupakkallezárva.

Kiszerelés

AZoledronsavHospiracsomagolásonként1injekciósüvegettartalmaz.

6.6 Amegsemmisítésrevonatkozókülönlegesóvintézkedésekésegyéb,akészítmény

kezelésévelkapcsolatosinformációk

Azalkalmazáselőttazinjekciósüvegbenlévő5,0mlkoncentrátumotvagyakoncentrátumbólfelszívott szükségesmennyiségettovábbkellhígítani100mlkalciummentesinfúziós0,9%-os(m/V)nátriumkloridoldatosinjekcióvalvagy5%-os(m/v)glükóz-oldattal.

AZoledronsavHospirakezelésévelkapcsolatostovábbiinformációk,köztükacsökkentettadagok elkészítésérevonatkozóútmutatása4.2pontbantalálható.

Azinfúzióelkészítésesoránaszeptikusmódszereketkellkövetni.Kizárólagegyszerialkalmazásra.

Kizárólagtiszta,részecskéktőléselszíneződéstőlmentesoldatotszabadalkalmazni.

Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zoledronsav Hospira-t nem a szennyvízelvezetőrendszerenkeresztülsemmisítikmeg.

Bármilyenfelnemhasználtkészítmény,illetvehulladékanyagmegsemmisítésétahelyielőírások szerintkellvégrehajtani.

7. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/12/800/001 EU/1/12/800/002

9. AZFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYELSŐKIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2012. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2017. augusztus 24.

10. ASZÖVEGELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA

AgyógyszerrőlrészletesinformációazEurópaiGyógyszerügynökséginterneteshonlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

1. AGYÓGYSZERNEVE

ZoledronsavHospira4mg/100mloldatosinfúzió

Egyinfúziószsákbanlévő100mloldat4mgzoledronsavattartalmaz(monohidrátformájában).

Egymilliliteroldat0,04mgzoledronsavattartalmaz(monohidrátformájában)

Ismert hatású segédanyagok

A Zolendrosav Hospira 4 mg/100 ml oldatos infúzió 360 mg nátriumot tartalmaz adagolási egységenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatosinfúzió

Tisztaésszíntelenoldat

4.	KLINIKAIJELLEMZŐK
4.1	Terápiásjavallatok
-	Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőfelnőtt

betegekcsontrendszertérintőeseményeinek(patológiástörések,csigolyakompresszió,acsontok besugárzásavagyműtéte,ill.tumorindukáltahypercalcaemia)megelőzésére.

Tumorindukáltahypercalcaemia(TIH)kezelésefelnőttbetegeknél.

4.2 Adagolásésalkalmazás

Abetegeknekazoledronsavatcsakazintravénásbiszfoszfonátokalkalmazásábanjártasegészségügyi szakemberíthatjafelésadhatjabe.A zoledronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Adagolás

Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése

Felnőttekésidősek Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzéséreazajánlottadag4mgzoledronsav3-4hetenként.

Abetegeknekperosnapi500mgkalciumpótlástés400NED-vitamintiskellkapniuk.

Acsontáttétesbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésecéljábóltörténőkezeléséről hozottdöntéskortekintetbekellvenni,hogyakezeléshatásánakkialakulása2-3hónap.

ATIHkezelése

Felnőttekésidősek

Hypercalcaemiában(azalbuminrakorrigáltszérumkalciumszint≥12,0mg/dlvagy3,0mmol/l)az ajánlottadagegyegyszeri4mg-oszoledronsavdózis.

Vesekárosodás

TIH:

ATIH-benésegyúttalsúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekZoledronsavHospira-kezelésecsaka várhatókockázatéshaszonmérlegeléseutánjöhetszóba.Aklinikaivizsgálatoksoránkizártákazokata betegeket,akiknekaszérumkreatininszintjea400µmol/lvagy4,5mg/dlértéketmeghaladta.Nincs szükségdózismódosításraazonTIH-esbetegekesetében,akikszérumkreatininszintje400µmol/lvagy 4,5mg/dlalattvan(lásd4.4pont).

Előrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatosbetegségekbenszenvedőbetegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzése:

Myelomamultiplexbenvagyszolidtumorokbóleredőmetasztatikuscsontelváltozásokbanszenvedő betegekzoledronsav-kezelésénekmegkezdésekormegkellhatározniaszérumkreatininszintetésa kreatinin-clearance-et.Akreatinin-clearanceaCockcroft-Gaultképletsegítségévelszámolhatókia szérumkreatininből.Azoledronsavnemjavasoltazonbetegekszámára,akiknekakezelésmegkezdése előttsúlyosvesekárosodásukvolt(aminekazepopulációravonatkozódefiníciója:kreatinin-clearance <30ml/perc).Azoledronsavklinikaivizsgálataisoránkizártákazokatabetegeket,akiknekaszérum kreatininszintjemeghaladtaa265µmol/lvagy3mg/dlértéket.

Azegészségesveseműködésűbetegeknek(adefiníciószerintakreatinin-clearance>60ml/perc)a zoledronsav4mg/100mloldatosinfúziótközvetlenül,mindentovábbielőkészítésnélkülbelehetadni. Azoncsontmetasztázisokbanszenvedőbetegekesetében,akiknekakezelésmegkezdéseelőttenyhe-, közepesfokúvesekárosodásukvolt-aminekazepopulációravonatkozódefiníciója:kreatininclearance30-60ml/perc-aZoledronsavHospiracsökkentettadagjajavasolt(lásdmég4.4pont).

Kiindulásikreatinin-clearance(ml/perc) AZoledronsavHospirajavasoltdózisa*

>60	4,0mgzoledronsav
50–60	3,5mg*zoledronsav
40–49	3,3mg*zoledronsav
30–39	3,0mg*zoledronsav

*Adózisokat0,66(mg•óra/l)AUC(kreatinin-clearance=75ml/perc)célértékfeltételezésévelszámolták ki.AkárosodottveseműködésűbetegekcsökkentettadagjaivalvárhatóanugyanolyanAUCérhetőel, mintaa75ml/perckreatinin-clearance-űbetegekesetében.

A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Hospira minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatininszintet, és a veseműködésromlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. Aklinikaivizsgálatokbanavesefunkcióromlásátazalábbiakjelentették:

normálkiindulásikreatininszintű(<1,4mg/dlvagy<124µmol/l)betegekesetében,ha

növekedés0,5mg/dlvagy44µmol/l;

kóroskiindulásikreatiniszintű(>1,4mg/dlvagy>124µmol/l)betegekesetében,haanövekedés

1mg/dlvagy88µmol/l.

Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Hospira-kezelést a terápiamegszakításaelőttadottadaggalkellújrakezdeni.

Gyermekekés serdülők

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozójavallat.

Azalkalmazásmódja

Intravénásalkalmazás.

AZoledronsavHospiraoldatos infúziótegyszeriintravénásinfúzióban,legalább15percalattkell beadni. Azegészségesveseműködésűbetegeknél,melynekdefiníciója,hogyakreatinin-clearance>60ml/perc, azoledronsav4mg/100mloldatosinfúzióttilostovábbhígítani.

Az enyhén -közepesen súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél csökkentettZoledronsavHospira adagokalkalmazásajavasolt(lásdfent„Adagolás"és4.4pont).

Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ≥ 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki az infúziós zsákból aZoledronsavHospira oldatjavallottdózisátadagoláselőtt.

1.táblázat:AZoledronsavHospira4mg/100mloldatosinfúziócsökkentettdózisainakelkészítése

Kiindulásikreatinin-clearance Szívjakiazalábbi Korrigáltdózis(mgzoledronsav)

(ml/perc) mennyiségetaZoledronsav

Hospira4mg/100mloldatos

infúzióból(ml)

50-60	12,0	3,5
40-49	18,0	3,3
30-39	25,0	3,0

AZoledronsavHospira-ttilosmásinfúziósoldatokkalkeverni,ésegyszeriintravénásoldatként,külön infúziósszerelékenátkellbeadni.

A betegeket a Zoledronsav Hospira alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítményhatóanyagával,másbiszfoszfonáttalvagybármelysegédanyaggal(alistátlásda

6.1pontban)szembenitúlérzékenység.

Szoptatás(lásd4.6pont).

4.4 Különlegesfigyelmeztetésekésazalkalmazássalkapcsolatosóvintézkedések

Általánosmegfontolások

Azoledronsavadásaelőttmegkellállapítani,hogyabetegekmegfelelőenhidráltak-e.

Aszívelégtelenségkockázatánakkitettbetegektúlzotthidrálásátkerülnikell.

lehetszükség.Akezeletlenhypercalcaemiásbetegekvesefunkciójaáltalábanbizonyosmértékben beszűkült,ezértmegfontolandóavesefunkciógondosmonitorozása.

Veseelégtelenség

Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a zoledronsav-kezeléspotenciálisterápiáselőnyefelülmúlja-ealehetségeskockázatot.

Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül.

Azoledronsav-kezelésselkapcsolatbanisbeszámoltakvesekárosodásról.Adehidráció,ill.akezelés előttfennállóvesekárosodás,azoledronsavésmásbiszfoszfonátoktöbbszöröskezelésiciklusa, valamintmásnefrotoxikusgyógyszerekalkalmazásaolyantényezők,melyekhozzájárulhatnaka vesefunkcióromlásához.Habáregy4mg-os zoledronsavadag15percnélhosszabbidejűbeadásávala kockázatcsökkentett,vesekárosodásígyisbekövetkezhet.A4mgzoledronsavkezdőadagjánakvagy egyszeriadagjánakalkalmazásautánvesekárosodásról,veseelégtelenségigtörténőprogresszióról, illetvedialízisrőlszámoltakbe.Néhánybetegesetébenszérumkreatininszintemelkedésiselőfordulta csontrendszertérintőeseményekprevenciójáraadottzoledronsavajánlottdózisainakkrónikus alkalmazásakor,habársokkalritkábban.

Azoledronsavvesefunkcióragyakoroltlehetségeshatásátfigyelembevéve,mivelnemrendelkezünk kellőadattalasúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekrevonatkozóan(klinikaivizsgálatokban szérumkreatinin≥400µmol/lvagy≥4,5mg/dlaTIH-es,ill.≥265µmol/lvagy≥3,0mg/dla csontmetasztázisosdaganatos),ill.asúlyosvesekárosodásbanszenvedőbetegekre(kreatinin-clearance <30ml/perc)vonatkozófarmakokinetikaiadatokiskorlátozottak,azoledronsav-kezelésasúlyos vesekárosodásbanszenvedőbetegekesetébennemjavasolt.

Májelégtelenség

Mivelasúlyosmájelégtelenségbenszenvedőbetegekkelkapcsolatbancsakkevésklinikaiadatáll rendelkezésre,erreabetegcsoportravonatkozóankülönösebbajánlásoknemadhatók.

Osteonecrosis Állkapocsosteonecrosis

A zoledronsavat kapó betegeknélnem gyakran az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően.A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalatés a szakirodalomaztmutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakoabbanjelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1pont).

Akezelés elinditását vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Akövetkezőkockázatitényezőketkellmérlegelniannakmegállapítására,hogymekkoraabetegnélaz állkapocsosteonecroziskialakulásánakakockázata:

Abisphosphonatepotenciája(magaspotenciánálmagasabbkockázat),azalkalmazásmódja

(parenterálisalkalmazásnálmagasabbkockázat)ésabiszfoszfonátkummulatívdózisa

Daganat,kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
Egyidejű kezelések:kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok(lásd 4.5 pont), a nyak és fej

sugárterápiája,kortikoszteroidok

Fogászati betegségek a kórtörténetben,rossz szájhigiénia,periodontális betegség,invazív

fogászati beavatkozások,(pl foghúzások) nem megfelelően felhelyezett protézis

A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.Azonbetegekesetében,akikneka biszfoszfonátkezelésalattállkapocsosteonecrosisaalakulki,aszájsebészetibeavatkozásronthatjaaz állapotot.Nincsadatarravonatkozóan,hogyamennyibenfogászatibevatkozásravanszükség,a biszfoszfonátkezelésmegszakításacsökkenti-eazállkapocsosteonecrosiskockázatát. Azoknak a betegeknek akezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosanegyüttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

Más anatómiai lokalizációkosteonecrosisa

Biszfoszfonátokalkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették,főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisánaklehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg ZoledronsavHospira-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél.

Csont-ésizomrendszerifájdalom

Aforgalombahozataltkövetőensúlyosésesetenkéntamunkavégzéstakadályozócsont-,ízületiés/vagyizomfájdalomrólszámoltakbeazoledronsavvalkezeltbetegekesetében.Azonbanezeka bejelentéseknemvoltakgyakoriak.Atünetekmegjelenéséigelteltidőakezelésmegkezdésétől számítottegynap-többhónapközöttváltozott.Alegtöbbbetegtüneteenyhült,miutánakezelést abbahagyták.Abetegekegyrészébenatünetekvisszatértekazoledronsavvagymásbiszfoszfonát újbólialkalmazásánakhatására.

Afemuratípusostörései

Afemuratípusossubtrochanterésdiaphysistöréseirőlszámoltakbe,elsősorbanazolyanbetegeknél, akikosteoporosismiatthosszantartóbiszfoszfonát-kezeléstkaptak.Ezekaharántvagyrövidferde

törésekbárholelőfordulhatnakafemuron,közvetlenülakistrochantertőllefelé,egészena supracondyluskiöblösödésfelettirészig.Ezekatörésekminimálistraumautánvagyanélkül következnekbe,ésnéhánybeteghetekkelvagyhónapokkalabekövetkezettcombcsonttörés jelentkezéseelőttcomb-vagylágyéktájifájdalmatészlel,melyekgyakranpárosulnakfáradásostörésre utalóképalkotójellemzőkkel.Atörésekgyakranbilaterálisak,ezértazoknálabiszfoszfonáttalkezelt betegeknél,akiknekigazoltfemurdiaphysis-törésükvan,azellenoldalicombcsontotismegkell vizsgálni.Ezeknélatöréseknélrosszgyógyulásihajlamrólisbeszámoltak.Azoknálabetegeknél, akiknélfelmerülazatípusosfemur-törésgyanúja,azegyénielőny/kockázatarányértékelésealapján,a betegfolyamatbanlévővizsgálatainakidejéremérlegelnikellabiszfoszfonát-kezelésfelfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy abiszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő-vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsav -val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiátés tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8pont).Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5pont). A zoledronsav-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium-és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.

Segédanyagok

Ez a készítmény 360mg nátriumot tartalmaz adagolási egységenként,ami megfelela WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 18 %-ának.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokésegyébinterakciók

Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkaltörténő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen a kéthatóanyagcsoporttagjaiadditívhatásúaklehetnek ésa kelleténéltartósabb,alacsonyabb szérumkálciumszinteteredményezhetnek.(lásd 4.4pont)

Óvatosság szükséges, amikor a zoledronsavat más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt.Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.

Myeloma multiplexes betegekben a vesekárodás kockázata megnőhet, ha a Zoledronsav Hospira-t talidomiddal adják együtt.

4.6 Termékenység,terhességésszoptatás

Terhesség

Szoptatás

Nemismeretes,vajonazoledronsavkiválasztódik-eahumánanyatejbe.AZoledronsavHospira ellenjavalltszoptatóanyáknak(lásd4.3pont).

Termékenység

4.7 Akészítményhatásaiagépjárművezetéshezésa gépekkezeléséhezszükségesképességekre

Azolyanmellékhatások,mintaszédülésésasomnolenciabefolyásolhatjákagépjárművezetéshezvagy agépekkezeléséhezszükségesképességeket,ezértaZoledronsavHospiraalkalmazásamellett gépjárművetvezetnivagygépeketkezelnicsakóvatosanlehet.

4.8 Nemkívánatoshatások,mellékhatások

Abiztonságosságiprofilösszefoglalása

Azoledronsavalkalmazásátkövető3naponbelülgyakranszámoltakbeegyakutfázisreakcióról, melynektüneteiközétartozikacsontfájdalom,láz,fáradtság,arthralgia,myalgia,hidegrázásés az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. E.Ezekatünetekrendszerintnéhánynaponbelülelmúlnak (lásdakiválasztottmellékhatásokleírását).

Azalábbiakazoledronsavalkalmazásávaljáró,fontosazonosítottkockázatokazengedélyezett indikációkban:

Beszűkültveseműködés,azállkapocsosteonecrosisa,akutfázisreakció,hypocalcaemia, pitvarfibrilláció,anaphylaxia,intersticiális tüdőbetegség. Ezeknekazazonosítottkockázatoknaka gyakoriságaita2.táblázatmutatja.

Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása

A2.táblázatbanfeltüntetettmellékhatásokadataitúlnyomórészta4mgzoledronsavvalvégzett krónikuskezelésklinikaivizsgálataibólésaforgalombahozataltkövetőjelentésekbőlszármaznak:

2.táblázat

Amellékhatásokagyakoriságcsökkenősorrendjébenvannakfelsorolva:nagyongyakori(≥1/10), gyakori(≥1/100-<1/10),nemgyakori(≥1/1000-<1/100),ritka(≥1/10000-<1/1000),nagyonritka (<1/10000),nemismert(arendelkezésreállóadatokbólnemállapíthatómeg).

Vérképzőszerviésnyirokrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Anaemia Nem Thrombocytopenia,leukopenia gyakori: Ritka: Pancytopenia

Immunrendszeribetegségekéstünetek

Nem Túlérzékenységireakció gyakori: Ritka: Angioneuroticusoedema

Pszichiátriaikórképek

Nem Szorongás,alvászavar gyakori: Ritka: Zavartság

Idegrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Fejfájás Nemgyakori: Szédülés,paraesthesia, dysgeusia,hypaesthesia,hyperaesthesia,tremor, somnolencia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesiaés tetania (hypocalcaemia következtében)

Szembetegségekésszemészetitünetek

Gyakori:	Conjunctivitis
Nemgyakori:	Látászavar,scleritisésszemüregigyulladás
Ritka	Uveitis
Nagyon ritka:	Episcleritis

Szívbetegségekésaszívvelkapcsolatostünetek

Nem Hypertonia,hypotonia,pitvarfibrilláció,ájuláshozvagyakeringés gyakori: összeomlásához vezetőhypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri,mellkasiésmediastinalisbetegségekéstünetek

Nem Dyspnoe,köhögés,bronchoconstrictio gyakori: Ritka Intersticiálistüdőbetegség

Emésztőrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Hányinger,hányás,csökkent étvágy Nem Diarrhoea,obstipatio,hasifájdalom,dyspepsia,stomatitis,szájszárazság gyakori:

Abőrésabőralattiszövetbetegségeiéstünetei

Nemgyakori: Viszketés,bőrkiütés(beleértveazerythemásésmaculosusexanthemát), izzadékonyság Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalozációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei

Gyakori: Csontfájdalom,myalgia,arthralgia,generalizáltfájdalom

Nem Izomgörcsök,azállkapocsosteonecrosisa gyakori:

Vese-éshúgyútibetegségekéstünetek

Gyakori:	Vesekárosodás
Nemgyakori:	Akutveseelégtelenség,haematuria,proteinuria
Ritka:	Szerzett Fanconi-szindróma

Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók

Gyakori: Láz,influenzaszerűtünetek(beleértve:fáradtság,hidegrázás,gyengélkedésés kipirulás) Nem Asthenia,peripheriásoedema,abeadáshelyénekreakciói(beleértve: gyakori: fájdalom, irritatio, duzzanat,induratio),mellkasifájdalom,súlygyarapodás,anaphylaxiás reakció/sokk,urticaria Rika Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete

Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei

Nagyon Hypophosphataemia gyakori: Gyakori: Avérkreatinin-ésureaszintemelkedése,hypocalcaemia

Nem Hypomagnesaemia,hypokalaemia gyakori: Ritka: Hyperkalaemia,hypernatraemia

Kiválasztottmellékhatásokleírása:

Beszűkültveseműködés

Azállkapocsosteonecrosisa

Túlnyomórésztacsontreszorpciójátgátlógyógyszerekkel,példáulzoledronsavvalkezeltdaganatos betegeknélazállkapocsosteonecrosisárólszámoltakbe.(lásd 4.4pont).Közülüksokbetegkemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükbenhelyifertőzéstüneteiálltakfenn,beleértveaz osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.

Pitvarfibrilláció

beleértveaztis,amelybenazoledronsav4mg-ot 3–4-hetenteadtákonkológiaibetegeknek.A pitvarfibrillációnakazebbenazegyetlenklinikaivizsgálatbanészleltemelkedettelőfordulási gyakoriságamögöttállómechanizmusnemismert.

Akutfázisreakció

Ezagyógyszerokoztamellékhatásolyantünetekösszességébőláll,mintaláz,amyalgia,afejfájás,a végtagfájdalom,ahányinger,ahányás,ahasmenés,arthralgiaés az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal.Kialakulásánakidejeazoledronsavinfúziótkövető≥3nap,ésareakcióraszoktákmégaz „influenzaszerű"vagyaz„adagolásutáni"tünetegyütteskifejezésthasználni.

Atípusosfemur-törések

Aforgalombahozataltkövetőenazalábbireakciókrólszámoltakbe(gyakoriságukritka):Atípusos subtrochanterésdiaphysealisfemur-törések(biszfoszfonátcsoport-mellékhatás).

Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogya gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiáscsoport:Csontbetegségekkezelésénekgyógyszerei,biszfoszfonátok,ATCkód: M05BA08

Azoledronsavabiszfoszfonátokhatóanyagcsaládbatartozik,éselsősorbanacsontrahat.Az osteoclastokcsontreszorpcióstevékenységénekgátlószere.

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná.

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához.

Preklinikaivizsgálatokbanazalábbitulajdonságaitmutattákki:

Invivo:Azosteoclastokoztacsontreszorpciógátlása,amimegváltoztatvaacsontvelő

mikrokörnyezetétkedvezőtlenebbétesziadaganatsejteknövekedését,antiangiogenhatás, fájdalomcsökkentőhatás.

Invitro:Azosteoblastproliferációgátlása,atumorsejtekregyakoroltdirektcitosztatikuséspro-

apoptotikushatás,másdaganatgátlógyógyszerekkelvalószinergistacitosztatikushatás, antiadhéziós/inváziósaktivitás

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésérevégzettklinikai vizsgálati eredmények

Azelső,randomizált,kettősvak,placebo-kontrollosvizsgálatbanprostatacarcinomásbetegekbena4mg zoledronsavatplacebóvalhasolítottákössze,acsontrendszertérintőesemények(SkeletalRelated Events,SREs)prevenciójátvizsgálva.A4mgzoledronsavaplacebóvalszembenszignifikánsan csökkentettealegalábbegy,csontrendszertérintőeseményt(SRE)elszenvedőbetegekarányát,> 5hónappalmegnyújtottaazelsőSREmegjelenésénekmediánidejét,éscsökkentetteazegybetegreegy évalattjutóeseményekincidenciáját-askeletalismorbiditásirátát.Amultiplexeseményanalízisa 4mgzoledronsavcsoportban36%-osrizikócsökkenéstmutatottazSREbekövetkezténektekintetébena placebóhozviszonyítva.A4mgzoledronsavvalkezeltbetegekfájdalomnövekedésekisebbmértékű voltaplacebocsoportbanbeszámoltakhozképest,akülönbséga3.,9.,21.,és24.hónapban szignifikánssávált.Kevesebb4mgzoledronsavvalkezeltbetegszenvedettpatológiástöréstis.A kezeléshatásakevésbévoltkifejezettablastoslaesiokatmutatóbetegekben.Ahatásosságravonatkozó eredményeketa3.táblázatmutatja.

3. táblázat:Ahatásosságeredményei(hormonkezelésbenrészesülőprostatacarcinomásbetegek)

SRE(+TIH) Törések* Acsontirradiációs kezelése 4mg Placebo 4mg Placebo 4mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 214 208 214 208 214 208 AzSRE-s 38 49 17 25 26 33 betegekaránya (%) p-érték 0,028 0,052 0,119 AzSRE-ig 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 elteltmedián idő(nap) p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbiditási ráta

p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös 36 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%)

p-érték 0,002 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

4. táblázat:Ahatásosságeredményei(szolidtumorok,emlő-ésprostatacarcinomátnemfelölelve)

p-érték 0,003 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

táblázat:Ahatásosságeredményei(emlőcarcinomábanésmyelomamultiplexbenszenvedőbetegek)

SRE (+TIH) Törések* A csontirradiációs kezelése 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg N 561 555 561 555 561 555 AzSRE-s 48 52 37 39 19 24 betegek aránya(%) p-érték 0,198 0,653 0,037

AzSRE-ig 376 356 NE 714 NE NE elteltmedián idő(nap) p-érték 0,151 0,672 0,026

Skeletalis 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 morbiditási ráta p-érték 0,084 0,614 0,015

Atöbbszörös 16 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%)

p-érték 0,030 NA NA

Beleértveacsigolya-ésnem-csigolyafrakturákat.

** Azösszesskeletalisesemény(összmennyiségésazegyeseseményekigelteltidőavizsgálat alatt). NÉ Nemérteel. NA Nemalkalmazható.

A4mgzoledronsavatvizsgáltákezenkívülegykettős-vak,randomizált,placebo-kontrollos vizsgálatbanis,amelybe228olyanbetegetvontakbe,akiknekemlőkarcinómakövetkeztében kialakult, bizonyítottcsontmetasztázisukvolt.Avizsgálatbana4mgzoledronsavnakacsontrendszertérintő eseményekre(SRE)gyakorolthatásátvizsgálták.AzSREarány:azSRE-kösszesszáma (kivévea hypercalcaemiát,ésakorábbitörésekrekorrigálva)osztvaateljeskockázatiidőtartammal.Abetegek egyévenkeresztülnégyhetente4mgzoledronsavatvagyplacebótkaptak.Abetegeket egyenlő aránybansoroltákazoledronsav-kezelést,illetveaplacebótkapócsoportokba.

AzSREarány(esemény/emberév)0,628voltazoledronsavés1,096aplacebomellett.Azonbetegek aránya,akiknéllegalábbegySREfellépett(hypercalcaemiakivételével)29,8%voltazoledronsavkezeléstkapócsoportban,szembenaplacebócsoportbanmért49,6%-kal(p=0,003).AzelsőSRE kialakulásáigelteltidőmediánértékétazoledronsav-kezeléstkapócsoportbanavizsgálatvégéignem értékel,ésazjelentősenhosszabbvolt,mintplacebomellett(p=0,007).Azoledronsavegytöbbszörös eseményelemzésalapján41%-kalcsökkentetteazSRE-kkialakulásánakkockázatát(kockázat arány=0,59,p=0,019)aplacebóhozviszonyítva.

csökkenésekísérte.

1.ábra:ABPIpontszámátlagosváltozásaakiindulásiértékhezviszonyítva.Astatisztikailag

szignifikánskülönbségekjelölvevannak(*p<0,05)akétkezelés(4mgzoledronsavvs.placebo)

összehasonlításánakcéljából.

Vizsgálatiidő(hetek)

CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat

Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnakmegfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást.Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező.

Klinikaivizsgálatieredményekatumorindukáltahypercalcaemiakezelésében

Tumorindukáltahypercalcaemiában(TIH-ben)végzettklinikaivizsgálatokigazolták,hogya zoledronsavcsökkentiaszérumkalciumszintetésavizeletteltörténőkalciumürítést.AFázisI., dóziskeresővizsgálatbanenyhe-középsúlyosTIH-benszenvedőbetegekbenahatásosadagaz1,2-2,5 mg-osdózistartománybanvolt.

táblázat:AkomplettválasztadókarányaiakombináltTIHvizsgálatokban

4.nap 7.nap 10.nap

4mgzoledronsav(N=86)	45,3%(p=0,104)	82,6%(p=0,005)*	88,4%(p=0,002)*
8mgzoledronsav(N=90)	55,6%(p=0,021)*	83,3%(p=0,010)*	86,7%(p=0,015)*
Pamidronát90mg(N=99)	33,3%	63,6%	69,7%

*p-értékekapamidronáttal összehasonlítva.

Anormocalcaemiakialakulásáigamediánidő4napvolt.Arelapszuskialakulásáigamediánidő (ismételtemelkedéseazalbuminrakorrigáltszérumkalciumszintnek≥2,9mmol/l)30-40napvolta zoledronsavvalkezeltcsoportban,szembena90mg-ospamidronátcsoport17napjával(p-érték:0,001 a4mgés0,007a8mgzoledronsavalkalmazásaesetén).Akétzoledronsavdózishatásaközöttnem voltstatisztikailagszignifikánskülönbség.

Gyermekekés serdülők

Asúlyososteogenesisimperfectábanszenvedő1-17évesgyermekekés serdülők kezelésesoránkapott klinikaivizsgálatieredmények

Azintravénászoledronsavsúlyososteogenesisimperfectában(I-es,III-asésIV-estípus)gyermekek és serdülők(1-17éves)eseténmutatotthatásátintravénáspamidronáthozhasonlítottákegynemzetközi, multicentrikus,randomizált,nyíltvizsgálatban,terápiáscsoportonkéntsorrendben74és76betegnél.A vizsgálatkezelésiperiódusa12hónapvolt,amitegy4-9hetesszűrésiperióduselőzöttmeg,melynek soránlegalább2hétigD-vitaminéselemikalciumpótlástkaptak.Aklinikaiprogramsoránaz1-<3 évesbetegekháromhavonta0,025mg/kgzoledronsavatkaptak(legfeljebb0,35mg-osegyszeri maximálisdózisban)ésa3-17évesbetegekháromhavonta0,05mg/kgzoledronsavatkaptak(legfeljebb 0,83mg-osegyszerimaximálisdózisban).Kiterjesztésesvizsgálatotvégeztekannakérdekében,hogy megállapítsákazéventeegyszervagykétszeradagoltzoledronsavhosszútávúfelhasználásának biztonságosságátmindáltalánosszempontból,mindaveseműködésregyakorolthatásszempontjából.A 12hónapigtartókiterjesztésesidőszakbanolyangyermekeketkezeltek,akikazalapvizsgálatbanmár részesültekegyévenkeresztülzoledronsavvagypamidronátkezelésben.

Azebbenapopulációbantapasztaltmellékhatásoktípusaihasonlóakvoltakazokhozareakciókhoz,

melyeketkorábbanacsontrendszertérintőelőrehaladottrosszindulatúdaganatosmegbetegedésben szenvedőfelnőttekeseténmármegfigyeltek(lásd4.8.pont).Azelőfordulásigyakoriságszerint csoportosítottmellékhatásokata7.táblázatszemlélteti.Akövetkezőegyezményesbesorolása használatos:nagyongyakori(≥1/10),gyakori(≥1/100-<1/10),nemgyakori(≥1/1000-<1/100),ritka (≥1/10000—<1/1000),nagyonritka(<1/10000),nemismert(arendelkezésreállóadatokbólnem állapíthatómeg).

táblázat:Súlyososteogenesisimperfectábanszenvedőgyermekeknél és serdülőknélmegfigyelt

1 mellékhatások

Idegrendszeribetegségekéstünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségekésaszívvelkapcsolatostünetek

Gyakori: Tachycardia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Nasopharyngitis

Emésztőrendszeribetegségekéstünetek

Nagyongyakori: Hányás,hányinger Gyakori: Hasifájdalom

Acsont-ésizomrendszer,valamintakötőszövetbetegségeiéstünetei

Gyakori: Végtagfájdalom,ízületifájdalom,csont-és izomfájdalom

Általánostünetek,azalkalmazáshelyénfellépőreakciók

Nagyongyakori: Láz,kimerültség Gyakori: Akutfázisreakció,fájdalom

Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei

Nagyongyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia

1 Az5%-nálkisebbgyakorisággalelőfordulónemkívánatoshatásokorvosiértékeléseaztmutatja,hogy ezekazesetekkonzisztensekazoledronsaváltalánosbiztonságosságiprofiljával(lásd4.8pont).

AzEurópaiGyógyszerügynökséga gyermekek esetén minden korosztálynáleltekintazoledronsavtartalmú referenciakészítményvizsgálatieredményeinekbenyújtásikötelezettségétőlatumorindukálta hypercalcaemiakezelésébenéselőrehaladott,csontotisinvolváló,rosszindulatúdaganatos betegségekbenszenvedőbetegekcsontrendszertérintőeseményeinekmegelőzésében(lásd4.2pont, gyermekgyógyászatialkalmazásra vonatkozóinformációk).

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

Azalábbifarmakokinetikaiadatokat(melyeketnemtaláltakdózisfüggőnek)64csontmetasztázisban szenvedőbeteg2,4,8és16mgzoledronsavegyszeriéstöbbszöri,5és15percesinfúzióskezelése szolgáltatta.

Azoledronsavinfúziómegkezdésétkövetőenazoledronsavplazmakoncentrációjagyorsanemelkedett éselérteacsúcskoncentrációtazinfúzióalkalmazásánakbefejeztével,eztgyorscsökkenéskövettea csúcskoncentráció<10%-ára4óramúlva,majd<1%-ára24óramúlva,majdazoledronsavmásodik, 28.napiinfúziójátmegelőzőenacsúcskoncentráció0,1%-átnemmeghaladóigenkiskoncentrációjú, hosszúidőszakkövetkezett.

Azintravenásanbeadottzoledronsavháromfázisbaneliminálódik:aszisztémáskeringésbőlgyors bifázisosjelleggeltűnikel,aféléletidőt½α0,24ést½β1,87óra,melyethosszúeliminációsfáziskövet, aholaterminálisféléletidő,t½γpedig146óra.Azoledronsavaplazmábannemakkumulálódika28 napontaadottismételtadagokutánsem.Azoledronsavnemmetabolizálódik,változatlanulürülkia vesénkeresztül.Azelső24órábanabevittadag39±16%-aürülkiavizelettel,mígatöbbielsősorban acsontszövethezkötődik.Acsontszövetbőlnagyonlassanszabadulfeléskerülaszisztémás keringésbe,majdavesénkeresztülürülki.Ateljestestclearance5,04±2,5l/óra,függetlenülaz alkalmazottadagtól,nemtől,kortól,rassztóléstesttömegtől.Azinfúziósidő5-ről15percretörténő növeléseazoledronsavkoncentráció30%-oscsökkenésétokoztaazinfúzióvégére,dea plazmakoncentráció-időgörbealattiterület(AUC)értékrenemvolthatása.

Mikéntmásbiszfoszfonátesetén,azoledronsavfarmakokinetikaiparamétereiiserősegyénivariációt mutattak.

Speciálisbetegcsoportok

Gyermekek és serdülők

5.3 Apreklinikaibiztonságosságivizsgálatokeredményei

Akuttoxicitás

Alegmagasabbnem-letálisegyszeriintravénásadag10mg/ttkgvoltegérbenés0,6mg/ttkg patkányban.

Szubkrónikuséskrónikustoxicitás

Ismételtadagolásvizsgálatokban,aleggyakoribbeltérés-csaknemvalamennyidózisalkalmazásakor-

aprimerspongiosaállománymegnövekedésevoltanövekedésbenlévőállatokhosszúcsöves csontjainakmetaphysisében,amiazanyagfarmakológiai(antireszorptív)hatásávalhozható kapcsolatba.

Állatkísérletekbenakrónikus,ismételtparenterálisadagoláseseténavesérevonatkozóbiztonságisáv keskenyvolt,deazegyszeri(1,6mg/ttkg)dózisésazegyhónaponáttartóismételt(0,06–0,6 mg/ttkg/nap)adagolásúvizsgálatokbanakumulatívmellékhatásmentesszintek("noadverseevent level"NOAEL)nemutaltakvesérekifejtetthatásraabbanamennyiségben,amelymegfeleltvagy meghaladtaamaximálisanjavasolthumánterápiásadagot.Azoledronsavhosszabbtávú,ismételt alkalmazásaamaximálisanjavasolthumánterápiásadagbantoxikushatásokateredményezettmás szervekben,beleértveagyomor-bélrendszert,amájat,lépetésatüdőt,valamintazintravénásinjekció beadásánakhelyét.

Reprodukcióstoxicitás

Mutagenitáséskarcinogenitás

Azoledronsavamutagenitástesztekbennembizonyultmutagénnek,ésakarcinogenitástesztekben semmutattaannakjelét,hogybármineműkarcinogénhatássalbírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagokfelsorolása

Mannit

Nátrium-citrát

Nátrium-klorid

Injekcióhozvalóvíz

6.2 Inkompatibilitások

Ezagyógyszernemkerülhetérintkezésbesemmilyenkalcium-tartalmúoldattal,éstilosbármilyenmás gyógyszerrelösszekevernivagyugyanazonazinfúziósszerelékenkeresztülintravénásanadni.

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

Bontatlanzsák:2év.

Azelsőfelnyitásután:Mikrobiológiaiszempontbólazoldatotazonnalfelkellhasználni.Hanemkerül azonnalfelhasználásra,afelhasználásközbenitárolásidejéértésafelhasználáselőttitárolás körülményeiértafelhasználóafelelős.Eznemlehethosszabb,mint24óra,2°C-8°Cközötttárolva. Ahűtőszekrénybentároltoldatotezutánazalkalmazáselőtthagynikellszobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különlegestárolásielőírások

Ezagyógyszernemigényelkülönlegestárolást.

Azelsőfelnyitásutánagyógyszerrevonatkozótárolásielőírásokatlásda6.3pontban.

6.5 Csomagolástípusaéskiszerelése

100ml-es,polipropiléninfúziószsák,kupakkalellátott,lecsavarhatócsatlakozócsonkkalés poliészter/polipropilénkülsőborítással.

Kiszerelés

AZoledronsavHospira1infúziószsákottartalmazókiszerelésbenkerülforgalomba.

6.6 Amegsemmisítésrevonatkozókülönlegesóvintézkedésekésegyéb,akészítmény

kezelésévelkapcsolatosinformációk

Azinfúzióelkészítésesoránaszeptikusmódszereketkellkövetni.Kizárólagegyszerialkalmazásra.

Kizárólagtiszta,részecskéktőléselszíneződéstőlmentesoldatotszabadalkalmazni.

Helyes,haazegészségügyiszakemberekafelnemhasználtZoledronsavHospira-tnema szennyvízelvezetőrendszerenkeresztülsemmisítikmeg.

Bármilyenfelnemhasználtkészítmény,illetvehulladékanyagmegsemmisítésétahelyielőírások szerintkellvégrehajtani.

7. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/12/800/003

9. AZFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2012. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2017. augusztus 24.

10. ASZÖVEGELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA

AgyógyszerrőlrészletesinformációazEurópaiGyógyszerügynökséginterneteshonlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

1 AGYÓGYSZERNEVE

ZoledronsavHospira5mg/100mloldatosinfúzió

Egyinfúziószsákbanlévő100mloldat5mgzoledronsavattartalmaz(monohidrátformájában).

Egymilliliteroldat0,05mgvízmentes zoledronsavattartalmaz(monohidrátformájában)

Asegédanyagokteljeslistájátlásda6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatosinfúzió.

Tiszta,színtelenoldat.

4. KLINIKAIJELLEMZŐK

4.1 Terápiásjavallatok

AcsontokPaget-kórjánakkezelésefelnőtteknél.

4.2 Adagolásésalkalmazás

Adagolás

A Zoledronsav Hospira alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Ez különösen fontos időskorú (≥65év)betegekés vízhajtó kezelésben részesülők esetében.

A Zoledronsav Hospira alkalmazása mellett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt.

APaget-kórkezeléséreaZoledronsavHospirakizárólagacsontokPaget-kórjánakkezelésébenjártas orvosokáltalírhatófel.Azajánlottadagegyetlen,5mg-oszoledronsavintravénásinfúzió.Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlott legalább napi kétszer 500mg elemi kalciumnak megfelelő, adekvát kalciumpótlást biztosítani a Zoledronsav Hospira alkalmazását követően legalább 10napon keresztül (lásd 4.4pont).

APaget-kórismételtkezelése:aPaget-kórbanazoledronsavvalvégzettkezdetikezeléstkövetőena reagálóbetegeknélhosszantartóremissziósperiódustfigyeltekmeg.Azismételtkezelésegytovábbi, 5mgzoledronsavattartalmazóintravénásinfúzióadásábóláll,akezdetikezelésután1évvelvagy később,arelapszusbakerültbetegeknél.KorlátozottmennyiségűinformációállrendelkezésreaPagetkórismételtkezelésévelkapcsolatban(lásd5.1pont).

Speciális populációk

Károsodott veseműködésű betegek

Azoledronsavellenjavalltazoknálabetegeknél,akiknekakreatinin-clearance-e<35ml/perc(lásd4.3 és4.4pont).

Nincsszükségdózismódosításraazoknálabetegeknél,akiknekakreatinin-clearence-e≥35ml/perc.

Károsodott májműködésű betegek

Nincsszükségdózismódosításra(lásd5.2pont).

Idősek(≥65év)

Nincsszükségdózismódosításra,mivelabiohasznosulás,azeloszlásésakiürülésidősekésfiatalok esetébenhasonlóvolt.

Gyermekekés serdülők

AZoledronsavHospira gyermekeknélés 18év alatti serdülőknélnem alkalmazható. 5évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az 5–17évesgyermekekre vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatok leírásaaz 5.1pontban található.

Azalkalmazásmódja

Intravénásalkalmazásra.

A Zoledronsav Hospira (100 ml, beadásra kész infúziós oldatban 5 mg) levegőztetős infúziós szereléken keresztül,lassan, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúzió beadásának ideje nem lehetrövidebb 15 percnél. A Zoledronsav Hospira infúzióval kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6pontot.

A ZoledronsavHospira-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítményhatóanyagával,bármilyenbiszfoszfonáttal,vagyakészítmény6.1.pontbanfelsorolt

bármelysegédanyagávalszembenitúlérzékenység.

Hypocalcaemiásbetegekesetében(lásd4.4pont).
Súlyosankárosodottveseműködésűbetegeknél,akiknekakreatinin-clearance-e<35ml/perc

(lásd 4.4pont).

Terhességidejealattésszoptatónőkesetében(lásd4.6pont).

4.4 Különlegesfigyelmeztetésekésazalkalmazássalkapcsolatosóvintézkedések

Veseműködés

AZoledronsavHospiraalkalmazásasúlyosankárosodottveseműködésűbetegekesetén(kreatininclearance<35ml/perc)ellenjavallt,mivelaveseelégtelenségkockázataebbenapopulációbanfokozott.

Azoledronsavadásátkövetőenvesekárosodástészleltek(lásd4.8pont),különösenolyanbetegeknél, akiknekkorábbanveseműködésizavarukvagyegyébkockázatitényezőjükvolt,beleértveaz előrehaladottéletkort,anephrotoxicusgyógyszerekegyidejűalkalmazásátvagyazegyidejűdiuretikus kezelést(lásd4.5pont),vagyazoledronsavadásautánkialakulódehydratiót.Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után.Dialysistigénylővagyhaláloskimenetelűveseelégtelenségritkán fordultelőolyanbetegeknél,akiknekalapbetegségkéntvesekárosodásukvolt,vagybármelyik,fent említettkockázatitényezővelrendelkeztek.

Arenalismellékhatásokkockázatánakalehetőlegkisebbretörténőcsökkentéseérdekébenakövetkező óvintézkedéseketkellmegtenni:

akreatinin-clearance-eta Zoledronsav Hospira minden egyes adagja előtt, az aktuális testtömeg

alapján, a Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani.

aszérumkreatininszintátmenetiemelkedésenagyobblehetazoknálabetegeknél,akiknek

alapbetegségkéntvesekárosodásukvan.

aveszélyeztetettbetegeknélmérlegelnikellaszérumkreatininszintfolyamatosellenőrzését.
azoledronsavatóvatosankellalkalmazni,haolyan,egyébgyógyszerekkelalkalmazzák

egyidejűleg,amelyekhatássallehetnekaveseműködésre(lásd4.5pont).

abetegeket,főkéntazidősbetegeketésazokat,akikvízhajtó-kezeléstkapnak,azoledronsav

adásaelőttmegfelelőenhidrálnikell.

azoledronsavegyszeriadagjanemlehettöbb,mint5mg,ésazinfúzióidőtartamánaklegalább

15percnekkelllennie(lásd4.2pont).

Hypocalcaemia

AzelőzetesenfennállóhypocalcaemiátmegfelelőkalciumésD-vitaminbevitellelkellkezelnia zoledronsav-terápiamegkezdéseelőtt(lásd4.3pont).Azásványianyagcsereegyébzavaraitszintén hatékonyankellkezelni(pl.csökkentmellékpajzsmirigy-rezervkapacitás,intestinaliskalcium malabszorpció).Akezelőorvosoknakmérlegelniükkellezenbetegekklinikaiellenőrzését.

AcsontokPaget-kórjárajellemzőacsontokfokozottátépülése(turnovere).Azoledronsavcsontok turnoveréregyakorolthatásánakgyorsfellépésemiattátmeneti-néhatünetekkeljáró-hypocalcaemia alakulhatki,amelyrendszerintazoledronsavinfúziótkövetőelső10napbanalegnagyobbmértékű (lásd4.8pont).

AzoledronsavalkalmazásamellettmegfelelőkalciumésD-vitaminbeviteljavasolt.Ezenkívül,Pagetkórosbetegekszámárafokozottanajánlatosadekvát-legalábbnapikétszer500mgelemikalciumnak megfelelő-kalciumpótlástbiztosítaniazoledronsavalkalmazásátkövetőenlegalább10napig(lásd 4.2pont).Abetegekettájékoztatnikellahypocalcaemiatüneteiről,ésamegfelelőklinikai ellenőrzésüketbiztosítanikellakockázatidőszakában.Azoledronsavinfúzióbeadásaelőttjavasolta Paget-kórosbetegekszérumkalciumszintjétmegmérni.

Ritkánsúlyos,ésesetenkéntamunkaképességetakadályozócsont-,ízületiés/vagyizomfájdalmakról számoltakbeabiszfoszfonátokat,köztükzoledronsavatkapóbetegeknél.(lásd4.8pontot)

Állkapocsosteonecrosis(ONJ)

Az osteoporosisra zoledronsavat-t kapó betegeknélaz állkapocs osteonecrosisáról(ONJ) számoltak be a forgalomba hozatalt követően(lásd 4.8pont)

A kezelés elindítását vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.A kísérő kockázatitényezőkkel bíró betegeknél a Zoledronsav Hospira-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Akövetkezőkockázatitényezőketkellmérlegelniannakmegállapítására,hogymekkoraabetegnélaz állkapocsosteonecrosiskialakulásánakakockázata:

Agyógyszer potenciája(magaspotenciánálmagasabbkockázat),azalkalmazásmódja

(parenterálisalkalmazásnálmagasabbkockázat)ésabiszfoszfonátkummulatívdózisa

Daganat,kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
Egyidejű kezelések:kortikoszteroidok,kemoterápia,angiogenesis-inhibitorok,a nyak és fej

sugárterápiája

Rosszszájhigiénia,periodontálisbetegség, nem megfelelően rögzített műfogsor, fogbetegségek

a kórtörténetben, invazív fogászatibeavatkozások,pl. foghúzások

szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

A külső hallójárat osteonecrozisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külsőhallójárat oszteonekrózisát jelentették,főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Afemuratípusostörései

Akutfázis-reakciók

Megfigyeltek akutfázis-reakciókat (AFR) vagy az adag beadása utáni tüneteket, például lázat, myalgiát, influenzaszerű tüneteket, arthralgiát és fejfájást; ezek többsége aZolendronsav Hospira beadásátkövető három napon belül jelentkezett.

Az AFR-ek néha súlyosak lehetnek vagy hosszan elhúzódhatnak. Az adag beadásautáni tünetek incidenciája mérsékelhető, haa beteg paracetamolt vagy ibuprofént kap röviddel aZolendronsav Hospiraalkalmazása után. Továbbá a kezelés elhalasztása javasolt, amennyiben a beteg klinikailag instabil valamilyen akut egészségügyi állapot következtében és az esetleges akutfázis-reakció problémát okozhat (lásd 4.8pont).

Általános

Rendelkezésre állnak más, onkológiai javallatokban alkalmazott zoledronsav hatóanyagot tartalmazó készítmények. A Zoledronsav Hospira-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ezekkel a termékekkel, vagy bármely más biszfoszfonáttal kezelni, mert ezen hatóanyagok kombinált alkalmazásánakhatásaismeretlen

A készítménykevesebb,mint1mmol(23mg)per 100 ml-es adag nátriumot tartalmaz,azaz gyakorlatilagnátriummentes.

Segédanyagok

A készítmény kevesebbmint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz. Alacsonynátriumtartalmú diétán lévő betegeknél megemlíthető, hogy ez a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokésegyébinterakciók

Interakciósvizsgálatokatmásgyógyszerekkelnemvégeztek.Azoledronsavnemszisztémásan metabolizálódik,ésinvitronembefolyásoljaahumáncitokrómP450enzimeket(lásd5.2pont).A zoledronsavnemkötődikjelentősmértékben(kb.43-55%-ban)aplazmafehérjékhez,ezérta fehérjékheznagyfokbankötődőgyógyszerekleszorításábóladódókölcsönhatásoknemvalószínűek.

Azoledronsavavesénkeresztülkiválasztódvaürülki.Óvatosságravanszükség,haazoledronsavat olyangyógyszerekkelegyüttalkalmazzák,amelyekjelentősenbefolyásolhatjákaveseműködést (példáulaminoglikozidokvagydehydratiótokozóvízhajtók)(lásd4.4pont).

Akárosodottveseműködésűbetegeknélazelsősorbanavesékenkeresztülkiválasztódó,egyidejűleg adottgyógyszerekszisztémásexpozíciójamegnövekedhet.

4.6 Termékenység,terhességésszoptatás

Fogamzóképes nők

AZolendronic Hospirafogamzóképes nők számára nem ajánlott.

Terhesség

A Zoledronsav Hospira terhesség alattellenjavallt (lásd 4.3pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott,beleértve a fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A Zoledronsav Hospira szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Fogamzóképes nők

Azoledronsavfogamzóképesnőkszámáranemajánlott.

Termékenység

A zoledronsav termékenységre gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál a szülői és az F1 generációban vizsgálták. Ez túlzott farmakológiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kalcium csontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli időszakban kialakuló hypocalcaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást,dystociát és a vizsgálat idő előtti befejezését eredményezte.Ily módon ezek az eredmények kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának meghatározását.

4.7 Akészítményhatásaiagépjárművezetéshezésa gépekkezeléséhezszükségesképességekre

Amellékhatások,példáulaszédülésbefolyásolhatjákagépjárművezetéshezésa gépekkezeléséhez szükségesképességeket.

4.8 Nemkívánatoshatások,mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Amellékhatásokatészlelőbetegekteljesarányaazelsőinfúzióután44,7%,amásodikinfúzióután 16,7%ésaharmadikinfúzióután10,2%volt.Azelsőinfúzióbeadásátkövetőenkialakuló mellékhatásokincidenciája:pyrexia(17,1%),myalgia(7,8%),influenza-szerűtünetek(6,7%),arthralgia (4,8%)ésfejfájás(5,1%), lásd alább az „Akutfázis-reakciók” című pontban.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az1.táblázatbanamellékhatásokMedDRAszervrendszerenkéntésgyakoriságikategóriánként kerülnekmegadásra.Agyakoriságikategóriákazalábbimegállapodásszerintkerülnek meghatározásra:nagyongyakori(≥1/10),gyakori(≥1/100-<1/10),nemgyakori(≥1/1000-<1/100), ritka(≥1/10000-<1/1000),nagyonritka(<1/10000),nemismert(arendelkezésreállóadatokbólnem állapíthatómeg).Azegyesgyakoriságikategóriákonbelülamellékhatásokcsökkenősúlyosságszerint kerülnekmegadásra.

1. táblázat

Fertőzőbetegségekésparazitafertőzések Nemgyakori Influenza,nasopharyngitis

Vérképzőszerviésnyirokrendszeri Nemgyakori Anaemia

betegségekéstünetek

Immunrendszeribetegségekéstünetek Nemismert Túlérzékenységi

reakciók,köztükbronchocospasmus, urticariaésangiooedemaritka,valamint anaphylaxiásreakció/shocknagyonritka esetei

Anyagcsere-éstáplálkozásibetegségekés Gyakori Hypocalcaemia

tünetek Nemgyakori Étvágycsökkenés Ritka Hypophosphataemia

Pszichiátriaikórképek Nemgyakori Insomnia

Idegrendszeribetegségekéstünetek Gyakori Fejfájás,szédülés

Nemgyakori Lethargia,paraesthesia,somnolencia, tremor,ájulás,ízérzészavar

Szembetegségekésszemészetitünetek Gyakori Ocularishyperaemia

Nemgyakori Conjunctivitis,szemfájdalom Ritka Uveitis,episcleritis,iritis ** Nemismert Scleritisésparophthalmia

Afülésazegyensúly-érzékelőszerv Nemgyakori Vertigo

betegségeiéstünetei

Szívbetegségekésaszívvelkapcsolatos	Gyakori	Pitvarfibrilláció
tünetek	Nemgyakori	Palpitatio
Érbetegségekéstünetek	Nemgyakori	Hypertonia,kipirulás

** Nemismert Hypotensio(bizonyosbetegekmögöttes kockázatitényezőkkelrendelkeztek)

Légzőrendszeri,mellkasiés Nemgyakori Köhögés,dyspnoe

mediastinalisbetegségekéstünetek

Emésztőrendszeribetegségekéstünetek Gyakori Nausea,hányás,diarrhoea

Nemgyakori Dyspepsia,hasifájdalom,felhasi fájdalom,gastrooesophagealisreflux betegség,székrekedés,szájszárazság, # oesophagitis, fogfájás,gastritis

Abőrésabőralattiszövetbetegségeiés Nemgyakori Bőrkiütés,hyperhydrosis,

tünetei pruritus,erythema Acsont-ésizomrendszer,valaminta Gyakori Myalgia,arthralgia,csontfájdalom,

kötőszövetbetegségeiéstünetei hátfájás,végtagfájdalom

Nemgyakori Nyakfájás,amozgásszervekmerevsége, ízületiduzzanat,izomspazmus, mozgásszervieredetűmellkasifájdalom, mozgásszervifájdalom,ízületimerevség, arthritis,izomgyengeség Ritka Atípusossubtrochanterésdiaphysealis † femur-törések (biszfoszfonátcsoportmellékhatás) Nagyon ritka A külső hallójárat osteonecrozisa(a bifoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Azállkapocsosteonecrosisa(lásd4.4és 4.8pont,Agyógyszercsoportrajellemző Nemismert** hatások)

Vese-éshúgyútibetegségekéstünetek Nemgyakori Avérkreatininszintemelkedése, pollakisuria,proteinuria

Nemismert** Vesekárosodás.Ritkaesetbenszámoltak bedialysistigénylővagyhalálos kimenetelűveseelégtelenségrőlolyan betegeknél,akiknekkorábban veseműködésizavarukvagyegyéb kockázatitényezőjükvolt,például előrehaladottéletkor,nephrotoxicus gyógyszerekegyidejűalkalmazásavagy egyidejűdiuretikuskezelés,vagyazinfúzió adásátkövetőidőszakbankialakuló dehydratio(lásd4.4és4.8pont,A gyógyszercsoportrajellemzőhatások)

Általánostünetek,azalkalmazáshelyén Nagyongyakori Láz

Gyakori Influenza-szerűbetegség,hidegrázás, fáradtság,gyengeség,fájdalom,rossz közérzet,reakcióazinfúzióbeadásahelyén Perifériásoedema,szomjúság,akutfázis- Nemgyakori reakció,nemszíveredetűmellkasi fájdalom Akutfázis -reakciók (abeadástkövető ** Nemismert tünetek,példáulpyrexia,hányásés hasmenés)következtébenkialakuló dehydratio

Laboratóriumiésegyébvizsgálatok Gyakori C-reaktívproteinszintemelkedése

eredményei

Nemgyakori Csökkentkalciumszintavérben # Egyidejűlegglükokortikoidokatszedőbetegeknélészlelték. * CsakPaget-kórbangyakori. ** Aforgalombahozataltkövetőjelentésekalapján.Arendelkezésreállóadatokbólagyakoriságnem állapíthatómeg. † Aforgalombahozataltkövetőtapasztalatokalapján.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A gyógyszercsoportra jellemző hatások:

Pitvar fibrilláció

AHORIZON-„PivotalFractureTrial"[PFT](lásd5.1pont)vizsgálatbanapitvarfibrillációteljes incidenciájaazoledronsavatkapóbetegeknél2,5%(3862-ből96),mígaplaceboesetén1,9%volt (3852-ből75).Asúlyosmellékhatáskéntfellépőpitvarfibrillációkarányaazoledronsavatkapó betegeknél(1,3%)(3862-ből51)megnövekedettaplacebótkapóbetegekéhez(0,6%)(3852-ből22) képest.Apitvarfibrillációmegnövekedettincidenciájánakhátterébenállómechanizmusnemismert.Az osteoporosisvizsgálatokban(PFT,HORIZON-RecurrentFractureTrial[RFT])apitvarfibrilláció teljesösszesítettincidenciájahasonlóvoltazoledronsav(2,6%)ésaplacebo(2,1%)esetén.A pitvarfibrillációmintsúlyos,nemkívánatoseseményösszesítettincidenciája1,3%voltazoledronsavés 0,8%aplaceboesetén.

A gyógyszercsoportra jellemző hatások

Vesekárosodás

Azoledronsavvesekárosodássaljárt,amiavesefunkcióromlásában(azazaszérumkreatininszint emelkedése)ésritkaesetekbenhevenyveseelégtelenségbennyilvánultmeg.Azoledronsav alkalmazásátkövetőenvesekárosodástfigyeltekmeg,különösenolyanbetegekben,akiknekelőzetesen fennállóveseműködésizavaravagytovábbirizikófaktoraik(példáulelőrehaladottéletkor,kemoterápiát kapóonkológiaibetegek,egyidejűnephrotoxicusgyógyszereskezelés,egyidejűdiuretikuskezelés, súlyosdehydratio)voltak,emelletttöbbségük3-4hetente4mg-osadagotkapott,demegfigyelték betegeknéleztegyszerialkalmazásutánis.

Osteoporosisbanvégzettklinikaivizsgálatokbanakreatinin-clearanceváltozása(éventemérveaz adagoláselőtt)ésaveseelégtelenségésaveseműködésromlásincidenciájaaháromévalattminda zoledronsavval,mindaplacebóvalkezeltcsoportbanhasonlóvolt.Aszérumkreatininszintátmeneti emelkedésétfigyeltékmeg10naponbelülazoledronsavvalkezeltbetegek1,8%-ánálaplacebóval kezeltbetegek0,8%-ávalszemben.

Hypocalcaemia

Osteoporosisbanvégzettklinikaivizsgálatokbanabetegekkb.0,2%-ánálcsökkentjelentősenaszérum kalciumszint(kevesebb,mint1,87mmol/l)azoledronsavalkalmazásátkövetően.Tünetekkeljáró hypocalcaemiáseseteketnemészleltek.

APaget-kórbanvégzettvizsgálatokbanabetegekkb.1%-ánálfigyeltekmegtünetekkeljáró hypocalcaemiát,amimindenkinélmegszűnt.

Egynagyklinikaivizsgálatbanalaboratóriumivizsgálatokalapjánátmeneti,tünetmentes,anormál referencia-tartománynálalacsonyabb(kevesebbmint2,10mmol/l)kalciumszintalakultkia zoledronsavvalkezeltbetegek2,3%-ánál,aPaget-kórmiattzoledronsavvalkezeltbetegek21%-ával szemben.Ahypocalcaemiagyakoriságaakésőbbiinfúziókatkövetőensokkalkisebbvolt.

Apostmenopausalisosteoporosisvizsgálatban,acsípőtájitörésekutániklinikaitörésekprevenciós

vizsgálatábanésaPaget-kórbanvégzettvizsgálatokbanmindenbetegmegfelelőD-vitamin-és kalciumpótlásbanrészesült(lásdmég4.2pont).Aközelmúltbantörténtcsípőtájitörésutániklinikai törésekprevenciósvizsgálatábannemmértékrutinszerűenaD-vitamin-szintet,deabetegektöbbségea zoledronsavalkalmazásaelőttegytelítődózisD-vitamintkapott(lásd4.2pont).

Lokálisreakciók

Egynagyklinikaivizsgálatbanazinfúzióhelyénjelentkezőlokálisreakciókról,példáulkivörösödésről, feldagadásrólés/vagyfájdalomrólszámoltakbe(0,7%)azoledronsavadásátkövetően.

Azállkapocsosteonecrosisa

Elsősorbanacsontreszorpciót gátló gyógyszerekkel,köztükzoledronsavvalkezeltdaganatos betegeknélazállkapocsosteonecrosisárólszámoltakbe(lásd 4.4pont).Egy,7736betegenvégzett,nagy klinikaivizsgálatbanegyzoledronsavvalésegyplacebóvalkezeltbetegnélszámoltakbeazállkapocs osteonecrosisáról.A zoledronsavval összefüggésben állkapocsosteonecrosiseseteiről aforgalomba hozatalt követően is beszámoltak.

Akutfázis-reakciók

Az zolendronsavbeadását követően akutfázis-reakciókról vagy az adag beadása utáni tünetekről beszámoló betegek összesített százalékos aránya (a súlyos eseteket is beleértve) a következők szerint alakult (a gyakoriságok a postmenopausalis osteoporosis kezelésének vizsgálatából származnak):láz (18,1%), myalgia (9,4%), influenzaszerű tünetek(7,8%), arthralgia (6,8%) és fejfájás (6,5%), többségük azolendronsavbeadását követő 3napon belül jelentkezett. E tünetek többsége enyhe vagy középesen súlyos volt és az esemény kialakulása után 3napon belül rendeződött. E tünetek incidenciája csökkent azolendronsavtovábbi éves dózisaival. A mellékhatásokat tapasztaló betege százalékos aránya alacsonyabb volt egy kisebb vizsgálatban (az első infúzió után 19,5%, a második után 10,4%, a harmadik után 10,7%), amelybenmegelőző kezelést alkalmaztak a mellékhatások ellen (lásd 4.4pont).

4.9 Túladagolás

Azakuttúladagolással kapcsolatosklinikaitapasztalatkorlátozott.Gondosanellenőrizni kellazokata betegeket,akikazajánlottnálnagyobbadagokatkaptak.Klinikailagjelentőshypocalcaemiáhozvezető túladagoláskorakalciumszintszájonkeresztülalkalmazottkalciumpótlássalés/vagykalcium-glükonát intravénásinfúzióvalnormalizálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiástulajdonságok

Farmakoterápiáscsoport:Mineralizációraéscsontstruktúrárahatógyógyszerek,biszfoszfonátok,ATC kód:M05BA08

Hatásmechanizmus

Azoledronsavanitrogéntartalmúbiszfoszfonátokcsoportjábatartozik,éselsősorbanacsontrahat.Az osteoclast-mediáltacsontreszorpcióegyikgátlószere.

Farmakodinámiáshatások

Abiszfoszfonátokcsontragyakoroltszelektívhatásaamineralizáltcsonthozvalónagyaffinitásukon alapul.

Azosteoclastbanazoledronsavfőmolekuláriscélpontjaafarnezil-pirofoszfát-szintetáz.Azoledronsav hosszúhatástartamaafarnezil-pirofoszfát(FPP)-szintetázaktívcentrumáhozvalónagykötődési affinitásánakésacsontásványianyagáhozvalóerőskötődésiaffinitásánaktulajdonítható.

Azolendronsavkezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkentette a csont-turnover sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7.napon, míg a képződési markerekét a 12.héten figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartományban stabilizálódtak. Az ismételtéves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek progresszíven.

KlinikaihatásosságacsontokPaget-kórjánakkezelésében

Azoledronsavatolyan30évnélidősebbnőésférfibetegekesetébentanulmányozták,akiknek radiológiailagigazoltfőkéntenyhe-,közepesfokúPaget-kórjukvolt(szérumalkalikusfoszfatázszintjükmediánértékeavizsgálatbalépésükidején2,6-3,0-szorosavoltazéletkoruknak megfelelőnormálisreferenciatartományfelsőhatárának).

Két,6hónaponáttartóösszehasonlítóvizsgálatszerint,azegyszeri5mgzoledronsavinfúzió hatásosabb,mintakéthónaponátadott30mg/naprizedronát.Hathónaputánazoledronsavesetébena terápiásválaszaránya96%(169/176),aszérumalkalikus-foszfatázszint(SAP)normalizálódási aránypedig89%(156/176)voltarizedronátesetébentapasztalt74%-hoz(127/171)és58%-hoz (99/171)képest(valamennyip<0,001).

Azösszesítettadatokszerinthathónapelteltévelafájdalomerősségénekészavaróhatásánakértékeiben akiinduláshozképesthasonlócsökkenéstfigyeltekmegazoledronsavésarizedronátesetében.

Azokabetegek,akiketa6hónaposalapvizsgálatvégénaválaszreakciókatadókcsoportjábasoroltak, beléphettekegykiterjesztettutánkövetésifázisba.Akiterjesztettmegfigyelésivizsgálatbabevont153 zoledronsavvalkezeltés115rizedronáttalkezeltbetegbőlazadagolásidőpontjátólszámítottátlagosan 3,8évesutánkövetésesidőszakutánakiterjesztettobszervációsidőszakotazismételtkezelés szükségességemiatt(klinikaimegítélésalapján)befejezőbetegekarányamagasabbvoltarizedronát (48betegvagy41,7%),mintazoledronsavesetén(11betegvagy7,2%).Akiterjesztettobszervációs időszaknakaPaget-kórismételtkezeléseszükségességemiattibefejezésénekakezdőadagtólszámított átlagosidőtartamahosszabbvoltazoledronsav(7,7év),mintarizedronátesetén(5,1év).

Azoledronsav-kezelésután6hónappalterápiásválasztelérő,majdkésőbb,akiterjesztettkövetési időszakban,abetegségrelapszusátmutatóhatbetegetátlagosan6,5évvelazelsőkezelésutánkezelték újrazoledronsavval.A6.hónapbana6betegközül5-nekaszérumalkalikus-foszfatázszintjeanormál tartománybaesett(azutolsóészleltadatalapjánvégzettelemzés,LOCF).

AcsontszövettaniképéthétPaget-kórosbetegesetébenértékelték6hónappalaz5mgzoledronsavval végzettkezelésután.Acsontbiopsziákeredményenormáliscsontminőségetmutatott,nemvolt bizonyítékcsontátépülésizavarra,semmineralizációsdefektusra.Ezeneredményekösszhangbanvoltak acsont-turnovernormalizálódásátjelzőbiokémiaibizonyítékokkal.

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettősvak, placebokontrollosvizsgálatot végeztek 5–17év közötti, glükokortikoidkezelés alatt álló gyermekek és serdülőkrészvételével,akiknek csont ásványianyag-sűrűségecsökkent (lumbális gerinc BMD Z-score–0,5 vagy annál alacsonyabb)és akiknél enyhe behatásra/csonttörékenységmiatttörés fordult elő.A vizsgálatbavéletlen besorolással bevont betegek (beválasztás szerinti[ITT])populáció) a reumás állapotok több altípusában, gyulladásos bélbetegségbenvagy Duchenne-féleizomdisztrófiában szenvedőbetegek köréből kerültek ki. A

vizsgálatot eredetileg 92beteg bevonásával tervezték,azonbancsak34beteget vontak be és randomizáltak egy éven át tartó kezelésre, ami évente kétszer 0,05mg/ttkg (max. 5mg) intravénás zoledronsav-infúzió vagy placebo volt. Emellett minden betegnekD-vitamin-és kalcium-terápiában is kellett részesülnie.

A zoledronsav-infúzió a placebóhoz képest a lumbálisgerinc BMD Z-scorelegkisebb négyzetes (LS) átlagos különbségének 0,41értékű növekedését eredményezte a 12.hónapban azindulási értékhez viszonyítva(95%-osCI: 0,02, 0,81; 18, illetve16betegnél). Hat hónapos kezelés után nem volt látható hatás a lumbális gerincBMD Z-scoretekintetében.A 12.hónapban statisztikailag szignifikáns (p<0,05) csökkenést észleltekhárom csont-turnover markernél(P1NP, BSAP, NTX) a zoledronsavcsoportban a placebocsoporthoz képest. Hatvagy tizenkét hónap alatt a zoledronsavval kezelt betegek és a placebocsoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes testre vonatkozotatottcsontásványianyag-tartalomban.Nincs egyértelmű bizonyíték, amely igazolná a BMD változásai és a csonttörésmegelőzése közötti kapcsolatot, növekvőcsontozatú gyermekeknél.

A zoledronsav-csoportban nem figyeltek meg új csigolyatöréseket, míg a placebocsoportban két új törést figyeltek meg.

A zoledronsav-infúzió alkalmazása után leggyakrabban jelentett nemkívánatos mellékhatásokaz arthralgia (28%),a pyrexia (22%),a hányás(22%),a fejfájás (22%),a hányinger(17%), a myalgia (17%), a fájdalom(17%), a hasmenés(11%)és ahypocalcaemia (11%)voltak.

A zoledronsav-csoportban több betegnél jelentettek súlyos mellékhatásokat, mint aplacebocsoportban (5beteg [27,8%]versus 1beteg [6,3%]).

A fent említett fő vizsgálat 12hónapos, nyílt elrendezésű kiterjesztésében nem észleltek új klinikai töréseket. Ugyanakkor 2betegnél –mindkét fő vizsgálati kezelési csoportban egy-egy betegnél (zoledronsav-csoport: 1/9, 11,1% és placebocsoport: 1/14, 7,1%) –új morfometrikus csigolyatörés következett be. Nem voltak új biztonságossági eredmények.

Hosszú távú biztonságossági adatok nem állapíthatók megerrea populációraezekből a vizsgálatokból.

5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok

Azalábbifarmakokinetikaiadatokat(melyeketnemtaláltakdózisfüggőnek)64beteg2,4,8és16mg zoledronsavegyszeriéstöbbszöri,5és15percesinfúzióskezeléseszolgáltatta.

Eloszlás Azoledronsavinfúziómegkezdésétkövetőenahatóanyagplazmakoncentrációjagyorsanemelkedett,és azinfúzióvégéreelérteacsúcskoncentrációt.Eztgyorscsökkenéskövette,aplazmakoncentráció előszöracsúcskoncentráció<10%-ára(4óramúlva),majd<1%-ára(24óramúlva)esettvissza,majd acsúcskoncentráció0,1%-átmegnemhaladóigenkiskoncentrációjú,hosszúidőszakkövetkezett.

Elimináció Azintravénásanbeadottzoledronsavháromfázisbaneliminálódik:aszisztémáskeringésbőlgyors, bifázisosjelleggeltűnikel,aféléletidőt1 0,24ést 1,87óra,melyethosszúeliminációsfáziskövet, /2α 1/2β aholaterminálisféléletidő,t1 146óra.Ahatóanyagaplazmábannemakkumulálódika28naponta /2γ adottismételtadagokutánsem.Akoraidiszpozíciósfázisokban(αésβ,t1 -értékkel,fent) /2 feltételezhetőenacsontokbatörténőgyorsfelvételtésavesékenkeresztüligyorskiürüléstjelent.

Azoledronsavnemmetabolizálódik,változatlanulürülkiavesénkeresztül.Azelső24órábanabevitt adag39±16%-aürülkiavizelettel,mígatöbbielsősorbanacsontszövethezkötődik.Ez,acsontba történőfelvételmindenbiszfoszfonáteseténáltalános,ésfeltehetőlegapirofoszfáttalvalószerkezeti

analógiakövetkezménye.Másbiszfoszfonátokhozhasonlóanazoledronsavcsontokbantöltöttretenciós idejenagyonhosszú.Acsontszövetbőlnagyonlassanszabadulfel,éskerülismételtenaszisztémás keringésbe,ésavesénkeresztülürülki.Ateljestest-clearance5,04±2,5l/óra,függetlenülaz alkalmazottadagtól,nemtől,kortól,rassztóléstesttömegtől.Azoledronsavplazma-clearanceinter-és intraindividuálisváltozása36%,illetve34%.Azinfúziósidő5-ről15percretörténőnövelésea zoledronsavkoncentráció30%-oscsökkenésétokoztaazinfúzióvégére,deaplazmakoncentráció-idő görbealattiterület(AUC)értékrenemvolthatása.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Interakciósvizsgálatokatmásgyógyszerekkelnemvégeztek.Mivelazoledronsavemberekbennem metabolizálódik,ésmivelúgytalálták,hogyavegyületnem,vagycsakkismértékbenképeshatást kifejteniaP450enzimrendszerre,annakközvetlenés/vagyirreverzibilismetabolizmusfüggő gátlójaként,ezértvalószínűtlen,hogyazoledronsavcsökkentenéacitokrómP450enzimrendszerek általmetabolizálódóanyagokmetabolikusclearance-ét.Azoledronsavnemkötődikjelentősmértékben (kb.43-55%-ban)aplazmafehérjékhez,ésakötődésekoncentrációtólfüggetlen.Ezértvalószínűtleneka fehérjékheznagyfokbankötődőgyógyszerekleszorításábóladódókölcsönhatások.

Különlegesbetegcsoportok(lásd4.2pont)

Vesekárosodás

Azoledronsavveseclearance-ekorrelációtmutatottakreatinin-clearance-szel,aveseclearancea kreatinin-clearanceértékének75±33%-a.64betegbenvizsgálva,ezátlagosan84±29ml/percnek (szélsőértékek:22-143ml/perc)feleltmeg.AzAUC(0.24óra) megfigyeltcsekély,körülbelül30-40%osnövekedéseenyhe-,közepesfokúvesekárosodáseseténnormálisveseműködésűbetegekhezképest, valamintagyógyszerakkumulációjánakhiányatöbbszöriadagolásmellett,tekintetnélküla vesefunkcióra,egyarántarrautal,hogyenyhe(kreatinin-clearance50-80ml/perc)ésközepesfokú vesekárosodásesetén,egészen35ml/perceskreatinin-clearance-ignincsszükségazoledronsav adagjánakmódosítására.Azoledronsavalkalmazásasúlyosankárosodottveseműködésűbetegekesetén (kreatinin-clearance<35ml/perc)ellenjavallt,mivelaveseelégtelenségkockázataebbena populációbanfokozott.

5.3 Apreklinikaibiztonságosságivizsgálatokeredményei

Akuttoxicitás

Alegnagyobbnemletálisegyszeriintravénásadag10mg/ttkgvoltegérbenés0,6mg/ttkgpatkányban. Egyszeriadagolásúinfúziósvizsgálatokbanaz1,0mg/ttkgadagot(azAUCalapjánajavasolthumán terápiásexpozícióhatszorosa)15percenkeresztülbeadvaakutyákjóltolerálták,ésaveseműködést sembefolyásolta.

Szubkrónikuséskrónikustoxicitás

Azintravénásinfúziósvizsgálatokbanazoledronsavrenalistolerálhatóságátigazolták:apatkányoka háromnaponként,összesenhatalkalommaladott0,6mg/ttkgadagú15percesinfúziókat(aza kumulatívdózis,amelyakörülbelülhatszoroshumánterápiásexpozícióhoztartozóAUC-szinteknek feleltmeg),mígakutyáka2-3hetesidőközönként,összesenötalkalommaladott0,25mg/ttkgadagú 15percesinfúziókat(azakumulatívdózis,amelyahumánterápiásexpozícióhétszeresénekfeleltmeg) jóltolerálták.Intravénásbolusvizsgálatokbanajóltoleráltadagokcsökkentekavizsgálat időtartamánaknövekedésével:apatkányokilletveakutyák4hétenkeresztüljóltoleráltákanapi0,2 mg/ttkg,illetve0,02mg/ttkgadagokat,de52hétigadvacsak0,01mg/ttkg,illetve0,005mg/ttkg adagokatviseltekel.

Amaximálisanjavasolthumánterápiásadagotelégségesmértékbenmeghaladókumulatív expozíciókkalvégzetthosszabbtávúismételtadagolástoxikushatásokatidézettelőegyébszervekben, beleértveagyomor-bélrendszert,amájat,valamintazintravénásbeadáshelyét.Ezekklinikai relevanciájanemismert.Ismételtadagolásivizsgálatoksoránaleggyakrabbanészleltjelenség-

csaknemmindenadagmellett-aprimerspongiosaállománymegszaporodásavoltanövekedésbenlévő állatokhosszúcsövescsontjainakmetaphysisében,amiavegyületfarmakológiai(antireszorptív)hatását tükrözi.

Reprodukcióstoxicitás

Teratológiaivizsgálatokatkétfajjalvégeztek,mindkettőesetébensubcutanadagolással.Teratogén hatástfigyeltekmegpatkányokban≥0,2mg/ttkgadagokmellett,amelyekkülső,zsigeriéscsontvázat érintőfejlődésirendellenességekbennyilvánultakmeg.Dystociátfigyeltekmegapatkányokesetében vizsgáltlegkisebbadag(0,01mg/ttkg)mellett.Nyulakesetébennemészleltekteratogénvagy embrionális/magzatihatásokat,bár0,1mg/ttkgmellettmaternalistoxicitásvoltmegfigyelhetőa csökkentszérumkalciumszintkövetkeztében.

Mutagenitáséskarcinogenitás

Azoledronsavamutagenitásitesztekbennembizonyultmutagénnek,ésakarcinogenitásitesztekben semmutattaannakjelét,hogybármineműkarcinogénhatássalbírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagokfelsorolása

Mannit

Nátrium-citrát

Injekcióhozvalóvíz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. A Zoledronsav Hospira semmilyenmásgyógyszerrelnemkeverhetőössze,illetvenemadhatóbeegyüttintravénásan.

6.3 Felhasználhatóságiidőtartam

Bontatlanzsák:2év

Felnyitásután:2-8°C-on24óra

Mikrobiológiai szempontból a készítmény azonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért - ami rendszerint nem lehet hosszabb 2-8°C-on24óránál-afelhasználóafelelős.

6.4 Különlegestárolásielőírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontásutáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.

6.5 Csomagolástípusaéskiszerelése

100ml-es,polipropiléninfúziószsák,kupakkalellátott,lecsavarhatócsatlakozócsonkkalés poliészter/polipropilénkülsőborítással.

Kiszerelés

AZoledronsavHospiraegy infúziószsákottartalmazókiszerelésbenkerülforgalomba.

6.6 Amegsemmisítésrevonatkozókülönlegesóvintézkedésekésegyéb,akészítménykezelésével

kapcsolatosinformációk

Csakegyszerifelhasználásra.

Csakvíztiszta,részecskéktőléselszíneződéstőlmentesoldatotszabadfelhasználni.

Amennyibenhűtőszekrénybentároljákazoldatot,abeadáselőtthagyjákszobahőmérsékletűre felmelegedni.Azinfúzióelőkészítésekorazaszeptikusgyakorlatotkellkövetni.

Bármilyenfelnemhasználtgyógyszerkészítmény,illetvehulladékanyagmegsemmisítésétahelyi előírásokszerintkellvégrehajtani.

7. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. AFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/12/800/004

9. AZFORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2012. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2017. augusztus 24.

10. ASZÖVEGELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA

AgyógyszerrőlrészletesinformációazEurópaiGyógyszerügynökséginterneteshonlapján http://www.ema.europa.eutalálható.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.