1. A GYÓGYSZER NEVE
Zoledronsav Teva 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
5 ml-nyi koncentrátum 4 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában) injekciós üvegenként. 0,8 mg zoledronsav (monohidrát formájában) 1 ml koncentrátumban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta és színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
- Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt
betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, illetve tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.
- Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A betegeknek a Zoledronsav Teva-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Teva-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és idősek Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2–3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és idősek Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalcium-szint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav-dózis.
Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Teva-kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azoknál a TIH-es betegeknél, akik szérumkreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Teva-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-ét. A kreatinin-clearance a Cockcroft–Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zoledronsav Teva nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A zoledronsav klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3 mg/dl értéket. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a következő Zoledronsav Teva-adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont):
Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zoledronsav Teva-dózis*
| > 60 | 4,0 mg zoledronsav |
| 50–60 | 3,5 mg* zoledronsav |
| 40–49 | 3,3 mg* zoledronsav |
| 30–39 | 3,0 mg* zoledronsav |
*A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance =75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében. A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Teva minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:
- normál kiindulási kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha a
növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l;
- kóros kiindulási kreatininszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a
növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A zoledronsav-kezelést a terápia megszakítása előtt adott adaggal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Teva 4 mg/5 ml koncentrátumot oldatos infúzióhoz egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett zoledronsav adagok alkalmazása javasolt (lásd fent „Adagolás” és 4.4 pont).
Útmutatás a Zoledronsav Teva csökkentett adagjainak az elkészítéséhez Szívja fel a koncentrátum megfelelő mennyiségét, szükség szerint:
| - | 3,5 mg-os adaghoz 4,4 ml-t; |
| - | 3,3 mg-os adaghoz 4,1 ml-t; |
| - | 3,0 mg-os adaghoz 3,8 ml-t. |
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal kell tovább hígítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig. A Zoledronsav Teva-koncentrátumot nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát-oldattal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zoledronsav Teva alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely
segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános megfontolások A Zoledronsav Teva adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérumkalcium-, szérumfoszfát- és szérummagnézium-szint a Zoledronsav Teva-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. Osteoporosis indikáció esetén, illetve a csontok Paget-kórjának kezelésére rendelkezésre állnak más, zoledronsavat tartalmazó gyógyszerek is. A Zoledronsav Teva-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel, vagy semmilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zoledronsav Teva-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. A zoledronsavval kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, illetve a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a zoledronsav és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav-adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a
csontrendszert érintő események prevenciójára adott zoledronsav ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár ritkábban. A zoledronsav minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zoledronsav Teva alkalmazása felfüggesztendő azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A Zoledronsav Teva-kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Teva-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem áll rendelkezésre kellő mennyiségű adat a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-es, illetve ≥ 265 μmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zoledronsav Teva-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) Zoledronsav Teva-t kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakorabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat-felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:
- A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat),
a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.
- Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
- Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és a fej
sugárterápiája, kortikoszteroidok.
- Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati
beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zoledronsav Teva-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az
állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg zoledronsavval kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be a zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására a tünetek visszatértek. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter- és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondyler kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyhajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be minden comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy fennáll-e inkomplett femur-törés. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek Zoledronsav Teva-val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zoledronsav Teva-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zoledronsav Teva-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.
Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálatokban a zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez, és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek, és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a Zoledronsav Teva-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexes betegeknél a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha a Zoledronsav Teva-t talidomiddal adják együtt. Zoledronsav Teva és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A zoledronsav terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Zoledronsav Teva-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismert, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Teva alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Teva alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak óvatosan lehet.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsav alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be egy akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását). Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a
- táblázat mutatja.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:
1. táblázat
A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | Anaemia |
| Nem gyakori: | Thrombocytopenia, leukopenia |
| Ritka: | Pancytopenia |
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében)
Szembetegségek és szemészeti tünetek
| Gyakori: | Conjunctivitis |
| Nem gyakori: | Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás |
| Ritka: | Uveitis |
| Nagyon ritka: | Episcleritis |
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy
Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), fokozott verejtékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
| Gyakori: | Vesekárosodás |
| Nem gyakori: | Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria |
| Ritka: | Szerzett Fanconi-szindróma |
| Nem ismert: | tubulointerstitialis nephritis |
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyén kialakuló reakciók (köztük fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, testtömeg-növekedés, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása Vesekárosodás A zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav-regisztrációs-vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő vesekárosodás, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve
az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben 4 mg zoledronsavat 34 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a zoledronsav-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zoledronsav Teva elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zoledronsav Teva-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – görcsök, hypaesthesia és tetánia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav-dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel vesekárosodást (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérumelektrolit-szintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát-infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08
A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet, még nem ismert. Krónikus állatkísérleteknél a zoledronsav anélkül gátolja a csontreszorpciót, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:
- In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő
mikrokörnyezetét, kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogén hatás, valamint fájdalomcsökkentő hatás.
- In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és
pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló gyógyszerekkel való szinergista-citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálatok eredményei Az első randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegeknél a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban jelentetthez képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a
- táblázat mutatja.
- táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)
SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 214 208 214 208 214 208 Az SRE-s 38 49 17 25 26 33 betegek aránya (%) p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 eltelt medián idő (nap) p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 morbiditási ráta p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös 36 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,002 NA NA
| * | Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. |
| ** | Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). |
| NÉ | Nem érte el. |
| NA | Nem alkalmazható. |
- táblázat: A hatásosság eredményei (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostatacarcinomát)
SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s 39 48 16 22 29 34 betegek aránya (%) p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt 236 155 NÉ NÉ 424 307 medián idő (nap) p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 morbiditási ráta p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös 30,7 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,003 NA NA
| * | Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. |
| ** | Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). |
| NÉ | Nem érte el. |
| NA | Nem alkalmazható. |
Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3-4. hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesiós myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav épp oly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.
- táblázat: A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő
betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát 4 mg pamidronát zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg zoledronsav 90 mg N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s 48 52 37 39 19 24 betegek aránya (%) p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ eltelt medián idő (nap) p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 morbiditási ráta p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös 16 - NA NA NA NA események kockázatának csökkenése** (%) p-érték 0,030 NA NA
| * | Beleértve a csigolya- és a nem csigolyafraktúrákat. |
| ** | Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). |
| NÉ | Nem érte el. |
| NA | Nem alkalmazható. |
A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE-arány az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba. Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebocsoportban mért 49,6%-kal (p = 0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p = 0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázati arány = 0,59, p = 0,019) a placebóhoz viszonyítva. A zoledronsav-kezelést kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalompontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalompontszám a zoledronsav esetében
következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus pontszám csökkenése kísérte.
- ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag A BPI átlagos változása a kiindulási
szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) értékhez viszonyítva
összehasonlításának céljából.
Placebo ∆ Zoledronsav V izsgálati idő (hetek) CZOL446EUS122/SWOG vizsgálat Ebben a megfigyeléses vizsgálatban az volt az elsődleges cél, hogy megbecsüljék az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) 3 év utáni összesített incidenciáját zoledronsavat kapó, csontáttétes rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és közegészségügyi ellátást. Kiinduláskor fogászati kivizsgálást javasoltak, ám az nem volt kötelező. A 3491 értékelhető beteg közül 87 esetben igazolták az ONJ diagnózisát. Összességében az igazolt ONJ becsült, kumulatív incidenciája 3 év után 2,8% volt (95%-os CI: 2,3–3,5%). Az arány 0,8% volt az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb (4,3%) és az emlőrákban szenvedő betegeknél volt a legritkább (2,4%). Az igazolt ONJ esetei statisztikailag szignifikánsan gyakoribbak voltak myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (p=0,03), mint az összes többi daganatbetegségben együttesen. Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérumkalcium-szintet és a vizelettel történő kalciumürítést. Az I. fázisú dóziskereső vizsgálatban enyhe vagy közepesen súlyos TIH-ben szenvedő betegeknél a hatásos adag az 1,2–2,5 mg-os dózistartományban volt. TIH-es betegekben, hatásmeghatározás érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus alapvizsgálat (kulcsfontosságú [pivotális] vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, illetve a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:
- táblázat: A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban
- nap 7. nap 10. nap
| 4 mg zoledronsav (N = 86) 45,3% (p = 0,104) | 82,6% (p = 0,005)* | 88,4% (p = 0,002)* |
| 8 mg zoledronsav (N = 90) 55,6% (p = 0,021)* | 83,3% (p = 0,010)* | 86,7% (p = 0,015)* |
| Pamidronát 90 mg (N = 99) 33,3% | 63,6% | 69,7% |
*p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérumkalcium-szintnek ≥ 2,9 mmol/l) 30–40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát-csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav-dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Klinikai vizsgálatokban 69 relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, illetve 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mgos adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan. A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, illetve 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekek és serdülők Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekek és serdülők (1–17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként 74, illetve 76 beteggel, a megadott sorrendben. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4–9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1 – < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban), míg a 3–17 éves betegek háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálat során már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát-kezelésben. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegeknél az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ában (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74]), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegekben már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás
használatos: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt
1 mellékhatások
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: Nasopharyngitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek összhangban vannak a zoledronsav jól ismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát-kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsav tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav-infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), illetve < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a
szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziósidő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérleteknél az alkalmazott adagok kevesebb, mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese-clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese-clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Betegcsoportos vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt-fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance értékű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva a megfelelő zoledronsav-clearance-értékek 37%, illetve 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén rendelkezésre álló korlátozott farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3–17 éves gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/ttkg dózisszint mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Akut toxicitás A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérnél és 0,6 mg/ttkg patkánynál. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a szubkután és a kutyák az intravénásan alkalmazott 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, illetve a kutyák a 2– 3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolásos vizsgálatokban a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor – a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt
vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagot magában foglaló dózisokban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav-adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogenitással rendelkezne.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit nátrium-citrát injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Az esetleges inkompatibilitások elkerülése végett a Zoledronsav Teva-koncentrátumot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal kell hígítani. Ez a gyógyszer nem keverhető kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát-oldattal, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni. Az üvegpalackokkal, valamint többféle, polivinil-kloridból, polietilénből és polipropilénből előállított (9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval és 5%-os (m/V) glükóz-oldattal előretöltött) infúziós zsákkal és infúziós szerelékkel végzett vizsgálatok nem mutattak inkompatibilitást.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Műanyag tartály 2 év. Injekciós üveg 3 év. Hígítás után: A felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán át 2°C–8°C-on és 25°C-on igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami nem lehet hosszabb 2°C–8°C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Ciklikus olefin polimerből (COP) készült műanyag injekciós üveg vagy színtelen (I-es típusú) üvegből készült injekciós üveg klórbutil/butil flurotec dugóval és műanyag lepattintható kupakos alumínium zárókupakkal. 5 ml koncentrátumot tartalmaz injekciós üvegenként. Kiszerelések: 1, 4 vagy 10 db injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Beadás előtt az injekciós üvegből kivett 5 ml vagy szükséges térfogatú koncentrátumot tovább kell hígítani 100 ml kalciummentes infúziós oldattal (9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal). A Zoledronsav Teva kezelésével kapcsolatos további információkat, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/771/001-006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. május 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.