1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Teva Pharma 5 mg oldatos infúzió palackban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A palackban lévő 100 ml oldat 5 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában). 0,05 mg zoledronsav (monohidrát formájában) milliliter oldatonként.

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

z

3. GYÓGYSZERFORMA s

g

Oldatos infúzió e

m

Tiszta, színtelen oldat. e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK d

e

4.1 Terápiás javallatok g

n

Osteoporosis kezelése e  olyan postmenopausában lévő nőknél, li  olyan felnőtt férfiaknál, ta akiknél fokozott a csonttörések kockázata. Ebbe beletartaoznak a közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegek is. z

o

Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezelé sshel összefüggő osteoporosis kezelése  olyan postmenopausában lévő nőknél, a  olyan felnőtt férfiaknál, b akiknél fokozott a csonttörések kockázmata.

A csontok Paget-kórjának kezeléase felnőtteknél.

g

4.2 Adagolás és alkalmazrás

Adagolás r A Zoledronsav Tevae Pharma alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Ez különösen fontos idős korú (z≥ 65 év) betegek és vízhajtó kezelésben részesülők esetében.

s

A y

Zoledrongsav Teva Pharma alkalmazása mellett megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel javasolt.

Osteoyporosis Po sgtmenopausalis osteoporosis, férfiak osteoporosisának és hosszan tartó szisztémás Aglükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelésére az ajánlott adag egyetlen 5 mg-os Zoledronsav Teva Pharma intravénás infúzió, évente egy alkalommal. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a Zoledronsav Teva Pharma előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek a zoledronsav infúziót a csípőtáji törés műtétét követően legalább két hét elteltével javasolt beadni (lásd 5.1 pont). A közelmúltban álló helyzetből vagy alacsonyabbról történő elesést követően csípőtáji törést szenvedett betegeknek az első

zoledronsav infúzió előtt egy telítő, 50 000 – 125 000 NE D-vitamin-dózis szájon át történő vagy intramuscularis adása javasolt. Paget-kór A Paget-kór kezelésére a Zoledronsav Teva Pharma kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok által írható fel. Az ajánlott adag egyetlen Zoledronsav Teva Pharma 5 mg intravénás infúzió. Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlott legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő, adekvát kalciumpótlást biztosítani a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően legalább 10 napon keresztül (lásd 4.4 pont). A Paget-kór ismételt kezelése: a Paget-kórban a zoledronsavval végzett kezdeti kezelést követően a t reagáló betegeknél hosszan tartó remissziós periódust figyeltek meg. Az ismételt kezelés egy további n 5 mg-os zoledronsav intravénás infúzió adásából áll, a kezdeti kezelés után 1 évvel vagy később, a ű relapszusba került betegeknél. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Paget-kór z ismételt kezelésével kapcsolatban (lásd 5.1 pont). s

g

Speciális populációk e Károsodott veseműködésű betegek m A Zoledronsav Teva Pharma ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-celearance-e < 35 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont). ly

Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-cdlearence-e ≥ 35 ml/perc.

e

Károsodott májműködésű betegek g Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). n

e

Idősek (≥ 65 éves) li Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohasznosulás, atza eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok esetében hasonló volt. a

z

Gyermekek és serdülők o A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát ghyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló aadatok.

Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. m

A o

Zoledronsav Teva Pharma levegőlztetős infúziós szereléken keresztül, lassan, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúzió beadáasának ideje nem lehet rövidebb 15 percnél. A Zoledronsav Teva Pharma infúzióval kapcsolatorsg információt illetően lásd a 6.6 pontot.

o

A Zoledronsav Teva Ph arfma-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártryát.

e

4 z

.3 Ellenjavsallatok

y

• A kégszítmény hatóanyagával, bármilyen biszfoszfonáttal, vagy a készítmény 6.1 pontban

feólsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

- y

g Hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont).

• Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc

A (lásd 4.4 pont).

• Terhesség ideje alatt és szoptató nők esetében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Veseműködés A Zoledronsav Teva Pharma alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

A zoledronsav adását követően vesekárosodást észleltek (lásd 4.8 pont), különösen olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, beleértve az előrehaladott életkort, a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazását vagy az egyidejű diuretikus kezelést (lásd 4.5 pont), vagy a zoledronsav adása után kialakuló dehydratiót. Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után. Dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenség ritkán fordult elő olyan betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk volt, vagy bármelyik, fent említett kockázati tényezővel rendelkeztek. A renalis mellékhatások kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a következő óvintézkedéseket kell megtenni:  A kreatinin-clearance-t a Zoledronsav Teva Pharma minden egyes adagja előtt, az aktuális t testtömeg alapján, a Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani. n  a szérum kreatininszint átmeneti emelkedése nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek ű alapbetegségként vesekárosodásuk van. z  s a veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell a szérum kreatininszint folyamatos ellenőrzgését.  a Zoledronsav Teva Pharma-t óvatosan kell alkalmazni, ha olyan, egyéb gyógyszerekekel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek hatással lehetnek a veseműködésre (lásd 4.5 pont).

 m

a betegeket, főként az idős betegeket és azokat, akik vízhajtó-kezelést kapnak, a Zoledronsav Teva Pharma adása előtt megfelelően hidrálni kell. e  y a Zoledronsav Teva Pharma egyszeri adagja nem lehet több, mint 5 mg, ésl az infúzió időtartamának legalább 15 percnek kell lennie (lásd 4.2 pont). é

Hypocalcaemia e

A g

z előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitanmin bevitellel kell kezelni a Zoledronsav Teva Pharma terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 ponte). Az ásványi anyagcsere egyéb zavarait szintén hatékonyan kell kezelni (pl. csökkent mellékpalijz smirigy-rezervkapacitás, intestinalis kalcium malabszorpció). A kezelőorvosoknak ezen betegek aklinikai ellenőrzését mérlegelniük kell.

t

A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fokozott átéapülése (turnovere). A zoledronsav csontok turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt zátmeneti – néha tünetekkel járó –

h o

ypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint a hZoledronsav Teva Pharma infúziót követő első 10 napban a legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont) .

a

A Zoledronsav Teva Pharma alkalmazása mbellett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt. Ezenkívül, Paget-kóros betegek számárma fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kalciluompótlást biztosítani a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően legalább 10 napig (lásda 4.2 pont).

g

A betegeket tájékoztatni kell ra hypocalcaemia tüneteiről, és a megfelelő klinikai ellenőrzésüket

b o

iztosítani kell a kockáz aft időszakában. A Zoledronsav Teva Pharma infúzió beadása előtt javasolt a Paget-kóros betegek szrérum kalciumszintjét megmérni.

e

Ritkán súlyos, és zesetenként a munkaképességet akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalmakról

s s

zámoltak bey a biszfoszfonátokat, köztük zoledronsavat kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

g

Állkapoócs osteonecrosis Az ostyeoporosis miatt Zoledronsav Teva Pharma-t kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról sz ámgoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a Zoledronsav Teva Pharma-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbiakat kell figyelembe venni:

• a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens

vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
• egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak

sugárkezelése.

• rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő

fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatosan kell végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. t

n

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a ű kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek z szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegeslendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkegnnek.

e

A külső hallójárat osteonecrosisa m Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főkénet hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockláyzati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tarétoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figdyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, példáule krónikus fülfertőzés jelentkezik. g

n

A e

femur atípusos törései i A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltlak be, elsősorban az olyan betegeknél,

a a

kik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül aa kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törésezk minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónoapokkal a bekövetkezett combcsonttörés

j h

elentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalm at észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakaran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysibs-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gymógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-ltöorés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálataainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

g

A betegek figyelmét fel kell hrívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- fvoagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel

j

elentkezik, meg kell vrizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

e

Általános z A Zoledronsav sTeva Pharma alkalmazását követő első három napon belül kialakuló tünetek

i y

ncidenciájga a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően röviddel adott paracetamollal vagy ibuprofeónnel csökkenthető.

y

Re ngdelkezésre állnak más, onkológiai javallatokban alkalmazott zoledronsav hatóanyagot tartalmazó Akészítmények. A Zoledronsav Teva Pharma-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ezekkel a termékekkel, vagy bármely más biszfoszfonáttal kezelni, mert ezen hatóanyagok kombinált alkalmazásának hatása ismeretlen. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 100 ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vitro nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjékhez nagy fokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások nem valószínűek. A zoledronsav a vesén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a Zoledronsav Teva Pharma-t, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok vagy dehydratiót okozó vízhajtók) (lásd 4.4 pont). t

n

A károsodott veseműködésű betegeknél az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó, egyidejűleg ű adott gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet. z

s

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

e

Fogamzóképes korú nők m A Zoledronsav Teva Pharma fogamzóképes korú nők számára nem ajánlott. e

Terhesség é A Zoledronsav Teva Pharma terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhdes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérleetekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességekegt (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. n

e

Szoptatás li A Zoledronsav Teva Pharma szoptatás alatt ellenjavallt (lástda 4.3 pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. a

z

Termékenység o A zoledronsav termékenységre gyakorolt potenc ihális mellékhatásait patkányoknál, a szülői és az F1 generációban vizsgálták. Ez túlzott farmakolóagiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kalcium csbontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli időszakban kialakuló hypocalcaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást, dystociát és a vizsgálat idő előtti befejezését eredményezte. oIly módon ezek az eredmények eleve kizárják a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos lhatásának meghatározását.

a

4.7 A készítmény hatásair aggépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

o

A mellékhatások, példáu lf a szédülés befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekert.

e

4 z

.8 Nemkívásnatos hatások, mellékhatások

y

A biztonságossági profil összefoglalása A mellékóhatásokat észlelő betegek teljes aránya az első infúzió után 44,7%, a második infúzió után

1 y

6,7g% és a harmadik infúzió után 10,2% volt. Az első infúzió beadását követően kialakuló me llékhatások incidenciája: láz (17,1%), myalgia (7,8%), influenza-szerű tünetek (6,7%), arthralgia A(4,8%) és fejfájás (5,1%). Ezeknek a tüneteknek az előfordulási gyakorisága a zoledronsav következő, évente történő alkalmazásai esetén jelentősen csökkent. Ezeknek a tüneteknek a többsége a zoledronsav alkalmazását követő első három napban jelentkezett. Ezeknek a tüneteknek a többsége enyhe-, közepes fokú volt, és az esemény megjelenésétől számított három napon belül megszűnt. Az adagolást követően mellékhatásokat észlelő betegek százalékaránya egy kisebb vizsgálatban alacsonyabb volt (az első infúzió után 19,5%, a második infúzió után 10,4%, a harmadik infúzió után 10,7%), amikor az adagolást követő mellékhatásokkal szemben profilaxist alkalmaztak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: a nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Influenza, nasopharyngitis t

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori Anaemia n

betegségek és tünetek ű

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert** Túlérzékenységi reakciók, köztük z

b s

ronchoconstrictio, urticaria és g angiooedema ritka, valamint e anaphylaxiás reakció/shock nagyon ritka esetei m

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori Hypocalcaemia* e

és tünetek Nem gyakori Étvágycsökkenés ly

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Insomnia é

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédüdlés

Nem gyakori Lethargia, pearaesthesia, somnolencia, tremor, ájgulás, ízérzészavar

O n

Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori cuelaris hyperaemia

Nem gyakori Coi njunctivitis, szemfájdalom Ritka Ulveitis, episcleritis, iritis

aS

Nem ismert** t cleritisről és parophtalmiáról számoltak a be

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakzori Vertigo

b o

etegségei és tünetei h

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Gya kori Pitvarfibrilláció

tünetek Naem gyakori Palpitatio Érbetegségek és tünetek bNem gyakori Hypertonia, kipirulás m Nem ismert** Hypotensio (bizonyos betegek mögöttes lo kockázati tényezőkkel rendelkeztek) Légzőrendszeri, mellkasi és a Nem gyakori Köhögés, dyspnoe

mediastinalis betegségek és trügnetek

Emésztőrendszeri betegségoek és tünetek Gyakori Nausea, hányás, diarrhoea

f Nem gyakori Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi r fájdalom, gastrooesophagealis reflux e betegség, székrekedés, szájszárazság, z o # s esophagitis, fogfájás, gastritis A bőr és a bőyr alatti szövet betegségei és Nem gyakori Bőrkiütés, hyperhidrosis, pruritus, tünetei g erythema A csont-ó és izomrendszer, valamint a Gyakori Myalgia, arthralgia, csontfájdalom,

kötőszyövet betegségei és tünetei hátfájás, végtagfájdalom

g Nem gyakori Nyakfájás, a mozgásszervek merevsége, A ízületi duzzanat, izomspazmus, vállfájás, mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi fájdalom, ízületi merevség, arthritis, izomgyengeség Ritka Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† (biszfoszfonát csoport-mellékhatás) Nagyon ritka A külső hallójárat osteonecrosisa† (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Nem ismert** Az állkapocs osteonecrosisa (lásd 4.4 és 4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző hatások) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori A vér kreatininszint emelkedése, pollakisuria, proteinuria Nem ismert** Vesekárosodás. Ritka esetben számoltak be dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenségről olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, például t előrehaladott életkor, nephrotoxicus n gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagyű egyidejű diuretikus kezelés, vagy az z infúzió adását követő időszakban s kialakuló dehydratio (lásd 4.4 ésg 4.8 pont, A gyógyszercsoportrea jellemző hatások) m

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nagyon Láz e

fellépő reakciók gyakori ly

Gyakori Influenza-szerű téünetek, hidegrázás, fáradtság, gyendgeség, fájdalom, rossz közérzet, reaekció az infúzió beadása helyén g Nem gyakori Periférniás oedema, szomjúság, akut fázis rea keció, nem szív eredetű mellkasi fálijdalom Nem ismert** taA beadást követő tünetek, például a láz, a a hányás és a hasmenés következtében z kialakuló dehydratio Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakoroi C-reaktív proteinszint emelkedése

eredményei h

# Naem gyakori Csökkent kalciumszint a vérben Egyidejűleg glükokortikoidokat szedő betegbeknél észlelték.

*	Csak Paget-kórban gyakori.
**	A forgalomba hozatalt követő jelentésemk alapján. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.
†	A forgalomba hozatalt követő tapaslzotalatok alapján.

a

Egyes kiválasztott mellékhatásgok leírása

r

Pitvarfibrilláció fo A HORIZON – „Pivotral Fracture Trial” [PFT] (lásd 5.1 pont) vizsgálatban a pitvarfibrilláció teljes incidenciája a zolederonsavat kapó betegeknél 2,5% (3862-ből 96), míg a placebo esetén 1,9% volt (3852-ből 75). A szúlyos mellékhatásként fellépő pitvarfibrillációk aránya a zoledronsavat kapó betegeknél (1,3s%) (3862-ből 51) megnövekedett a placebót kapó betegekéhez (0,6%) (3852-ből 22)

k y

épest. A pgitvarfibrilláció megnövekedett incidenciájának hátterében álló mechanizmus nem ismert. Az osteoóporosis vizsgálatokban (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) a pitvarfibrilláció teljes yösszesített incidenciája hasonló volt a zoledronsav (2,6%) és a placebo (2,1%) esetén. A pit vgarfibrilláció, mint súlyos nemkívánatos esemény, összesített incidenciája 1,3% volt a zoledronsav Aés 0,8% a placebo esetén. A gyógyszercsoportra jellemző hatások: Vesekárosodás A zoledronsav vesekárosodással járt, ami a vesefunkció romlásában (azaz a szérum kreatininszint emelkedése) és ritka esetekben heveny veseelégtelenségben nyilvánult meg. A zoledronsav alkalmazását követően vesekárosodást figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló veseműködési zavara vagy további rizikófaktoraik (például előrehaladott életkor, kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxicus gyógyszeres kezelés, egyidejű diuretikus kezelés, súlyos dehydratio) voltak, emellett többségük 3-4 hetente 4 mg-os adagot kapott, de megfigyelték betegeknél ezt egyszeri alkalmazás után is.

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance változása (évente mérve az adagolás előtt) és a veseelégtelenség és a veseműködés romlás incidenciája a három év alatt mind a zoledronsavval mind a placebóval kezelt csoportban hasonló volt. A szérum kreatininszint átmeneti emelkedését figyelték meg 10 napon belül a zoledronsavval kezelt betegek 1,8%-ánál a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben. Hypocalcaemia Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 0,2%-ánál csökkent jelentősen a szérum kalciumszint (kevesebb mint 1,87 mmol/l) a zoledronsav alkalmazását követően. Tünetekkel járó hypocalcaemiás eseteket nem észleltek. t

n

A Paget-kórban végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%-ánál figyeltek meg tünetekkel járó ű hypocalcaemiát, ami mindenkinél megszűnt. z

s

Egy nagy klinikai vizsgálatban a laboratóriumi vizsgálatok alapján átmeneti, tünetmentes, a nogrmál referencia-tartománynál alacsonyabb (kevesebb mint 2,10 mmol/l) kalciumszint alakult ki ae zoledronsavval kezelt betegek 2,3%-ánál, a Paget-kór miatt zoledronsavval kezelt bete gmek 21%-ával szemben. A hypocalcaemia gyakorisága a későbbi infúziókat követően sokkal kisebeb volt.

A postmenopausalis osteoporosis vizsgálatban, a csípőtáji törések utáni klinikaéi törések prevenciós vizsgálatában és a Paget-kórban végzett vizsgálatokban minden beteg megfedlelő D-vitamin- és kalciumpótlásban részesült (lásd még 4.2 pont). A közelmúltban történt cesípőtáji törés utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában nem mérték rutinszerűen a D-vitaming-szintet, de a betegek többsége a zoledronsav alkalmazása előtt egy telítő dózis D-vitamint kapott (lnásd 4.2 pont).

e

Lokális reakciók li Egy nagy klinikai vizsgálatban az infúzió helyén jelentkezőt alokális reakciókról, például kivörösödésről, feldagadásról és/vagy fájdalomról számoaltak be (0,7%) a zoledronsav adását követően. z

o

Az állkapocs osteonecrosisa h Főként az olyan daganatos betegeknél, akiketa csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük zoledronsavval kezeltek, az állkapocs osteobnecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egy 7736 betegen végzett, nagy klinikai vizsgálatban egy zoledronsavval és egy placebóval kezelt betegnél számoltak be az állkapocs ostemonecrosisáról. A Zoledronsav Teva Pharma forgalomba

h o

ozatalát követően állkapocs osteonlecrosis esetekről számoltak be.

a

Feltételezett mellékhatások brejgelentése A gyógyszer engedélyezésoét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, h ofgy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügryi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h e

atóság részére azz V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

s

4.9 Túladaygolás

g

Az akut ótúladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Gondosan ellenőrizni kell azokat a

b y

eteggeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túl adagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát Aintravénás infúzióval normalizálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

Hatásmechanizmus A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclast-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere. Farmakodinámiás hatások A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való nagy affinitásukon alapul. Az osteoclastban a zoledronsav fő molekuláris célpontja a farnezil-pirofoszfát-szintetáz. A zoledronsav hosszú hatástartama a farnezil-pirofoszfát (FPP) -szintetáz aktív centrumához való nagy kötődési affinitásának és a csont ásványianyagához való erős kötődési affinitásának tulajdonítható. t

n

A zoledronsav-kezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkentette a csont-turnoveűr sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7. napon, míg a képződési markerekét a 12. hétenz figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartományban stabilizálódtak. Asz ismételt éves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek progresszíven. g

e

A postmenopausalis osteoporosis kezelésének klinikai hatékonysága (PFT) m A 3 egymást követő évben, évenként egyszer adott 5 mg zoledronsav hatásosságát ées biztonságosságát postmenopausalis nőknél igazolták (7736, 65-89 éves), akiknek vagy: a combnyalky csont ásványianyag sűrűség (BMD) T-score-ja ≤ –1,5 volt, és legalább két enyhe vagy egy közepeésen súlyos, meglévő csigolyatörése volt, vagy a combnyak BMD T-score-ja ≤ –2,5 volt, meglévőd csigolyatörésre utaló jel nélkül. A betegek 85%-a biszfoszfonát-naív volt. Azok a nők, akiknél érteékelték a csigolyatörések incidenciáját, nem kaptak egyidejű osteoporosis kezelést, ami viszont mgegengedett volt azoknál a nőknél, akiknél értékelésre kerültek a csípőtáji törések és minden klinikai törés. Az egyidejű osteoporosis kezelésbe tartozott: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen , ehormonpótló kezelés, tibolon, de az egyéb biszfoszfonátokat kizárták. Minden nő 1000-1500 mg elleimi kalciumot, plussz 400-1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. ta

a

A morfometrikus csigolyatörésekre gyakorolt hatás z A zoledronsav jelentősen csökkentette az egy vagy otöbb új csigolyatörés incidenciáját a 3 év alatt, és már az első éves időpontban is (lásd 2. táblázat) . h

a

2. táblázat: A csigolyatörésekkel szembebni hatásosság a 12., 24. és 36. hónapokban, összefoglalás

Kimenetel Zoledronsamv Placebo A törések A törések

o i

(%)l (%) incidenciájának ncidenciájának relatív a abszolút %-os %-os csökkenése (CI) rg csökkenése (CI) Legalább egy új fo 1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43, 72)** csigolyatörés (0-1 év) r Legalább egy új e 2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62, 78)** csigolyatörés (0-2z év) Legalább egy úsj 3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62, 76)** csigolyatörésy (0-3 év) ** p <0,00g01

A y

zgoledronsavval kezelt 75 éves és idősebb betegeknél 60%-kal csökkent a csigolyatörések kockázata, a p lacebót kapó betegekhez képest (p<0,0001).

A csípőtáji törésekre gyakorolt hatás A zoledronsav a csípőtáji törések kockázatának hasonló, 41%-os csökkenését mutatta 3 év alatt (95%-os CI, 17%-58%). A csípőtáji törés események aránya 1,44% volt a zoledronsav-kezelést kapó betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 2,49%-kal szemben. A kockázatcsökkenés 51% volt a biszfoszfonát-naív betegeknél és 42% azoknál a betegeknél, akiknek megengedték, hogy egyidejűleg osteoporosis elleni kezelést kapjanak.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás Minden klinikai törést radiológiai és/vagy klinikai bizonyítékok alapján igazoltak. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti

összehasonlítása a 3 év alatt

Kimenetel Zoledronsav Placebo A törések A törések (N=3875) (N=3861) esemény-rátájának incidenciájának %-os esemény-ráta esemény-ráta abszolút %-os relatív (%) (%) csökkenése (CI) kockázatcsökkenéste (CI) n

Bármilyen klinikai törés (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42ű)**
Klinikai csigolyatörés (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 8z6)**
Nem csigolyatörés (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (1s3; 36)*

* g

p-érték <0,001, **p-érték <0,0001 e (1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket (2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket m

e

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás ly A zoledronsav a placebo-kezeléshez képest minden időpontban (6, 12, 24 és 3é6 hónap) jelentősen növelte a lumbalis csigolya, a csípő és a radius distalis végének BMD-jét. Ad zoledronsav-kezelés 3 év alatt a placebóhoz viszonyítva a lumbalis gerincben a BMD 6,7%-os, a teljes csípőben 6,0%-os, a combnyakban 5,1%-os és a radius distalis végében 3,2%-os emelkedésgét idézi elő.

n

Csont hisztológia e

A i

harmadik éves adag után egy évvel csontbiopsziát vettek a clsípőlapátból 152 postmenopausában lévő, zoledronsavval (N=82) vagy placebóval (N=70) kezetlta osteoporosisos nőbetegtől. A hisztomorfometriás analízis a csont-turnover 63%-os csöakkenését mutatta. A zoledronsavval kezelt betegeknél nem mutattak ki osteomalaciát, csontvelő-fzibrosist vagy fonatos csontképződést. A zoledronsavval kezelt betegektől nyert 82 biopszia moindegyikében volt kimutatható tetraciklinszint, egy kivételével. A mikrokompúteres tomográfiá sh (μCT) elemzés a csont-trabekulák térfogatának növekedését és a csont-trabekulák struktúrájáanak megmaradását igazolta a zoledronsavval kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest. b

m

Csont-turnover markerek o A csont-specifikus alkalikus foszfatláz (BSAP), az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidjének

( a

P1NP) szérumszintjét és a szégrum béta-C-telopeptideket (b-CTx) a vizsgálat ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként értérkelték egy 517-1246 betegből álló alcsoportban. A zoledronsav 5 mg-os adagjával végzett évenkéfnoti kezelés a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 30%-kal csökkentette a BSAP-tr, ami a 36. hónapra 28%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A P1NP a

1. hónapra jelentőseen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 52%-kal a

kiindulási szint alzatt maradt. A B-CTx a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 3s6. hónapra 55%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Ezalatt a teljes időszak alatt a csont-turnoveyr markerek minden év végén a premenopausalis tartományon belül voltak. Az ismételt adagolás ngem idézte elő a csont-turnover markerek szintjének további csökkenését.

A y

mgagasságra gyakorolt hatás A hároméves osteoporosis vizsgálatban álló testhelyzetben stadiométerrel évente mérték a Atestmagasságot. A zoledronsav-csoportban kb. 2,5 mm-rel kisebb testmagasság-csökkenést észleltek a placebo-csoporthoz képest (95%-os CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Az akadályoztatott napok száma A zoledronsav a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 17,9-del, illetve 11,3-del csökkentette a hátfájás miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát, illetve a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 2,9-del, illetve 0,5-del csökkentette a törések miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát (az összes p<0,01).

A közelmúltban elszenvedett csípőtáji törés után fokozott törési kockázatú betegek osteoporosisa kezelésének klinikai hatásossága (RFT) A klinikai törések, köztük a csigolya-, nem csigolya- és csípőtáji törések előfordulási gyakoriságát 2127 olyan, 50-95 éves (átlagéletkor 74,5 év) férfinél és nőnél értékelték, akik a közelmúltban (90 napon belül) kistraumás csípőtáji törést szenvedtek, és akiket átlagosan két évig követtek, miközben a vizsgált gyógyszert kapták. A betegek kb. 42%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 alatt, és a betegek kb. 45%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 felett. A zoledronsavat évente egyszer alkalmazták, amíg a vizsgált populáció legalább 211 betegénél nem igazoltak klinikai törést. A D-vitamin-szintet nem mérték rutinszerűen, de a betegek többségének 2 héttel az infúzió előtt egy telítő D-vitamin adagot adtak (50 000 – 125 000 NE per os vagy intramuscularisan). Az összes résztvevő 1000 – 1500 mg elemi kalciumot plusz 800 – 1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A t betegek kilencvenöt százaléka a csípőtáji törés műtétét követően két héttel vagy még később kapta az n infúziót. Az infúziót átlagosan hat héttel a csípőtáji törés műtétet követően adták be. Az elsődleges ű hatékonysági változó a vizsgálat időtartama alatti klinikai törések incidenciája volt. z

s

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás g A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának aránya a 4. táblázatban látható. e

m

4. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenekénti

összehasonlítása ly

Kimenetel Zoledronsav Placebo A törésdek A törések (N=1065) (N=1062) esemeény- incidenciájának esemény-ráta esemény-ráta rátájángak abszolút %-os relatív (%) (%) %-ons csökkenése kockázat e (CI) csökkenése (CI) Bármilyen klinikai törés (1) 8,6 13,9 li 5,3 (2,3; 8,3) 35 (16; 50)** Klinikai csigolyatörés (2) 1,7 3,8 ta 2,1 (0,5; 3,7) 46 (8; 68)* Nem csigolyatörés (1) 7,6 10,7a 3,1 (0,3; 5,9) 27 (2; 45)* *p-érték <0,05; **p-érték <0,01 z (1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttörésekoet (2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigoly ahtöréseket

a

A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy felmbérje a csípőtáji törésekben mutatkozó szignifikáns különbségeket, de az új csípőtáji törésemk csökkenése irányába mutató tendencia volt észlelhető.

A zoledronsavval kezelt csoportbaan az összmortalitás 10%-os volt (101 beteg), a placebo-csoportban észlelt 13%-kal szemben (141 gbeteg). Ez 28%-os összmortalitás kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,01). r

Az elhúzódó csípőtáji rtö résgyógyulás incidenciája hasonló volt a zoledronsav (34 [3,2%]) és a placebo (29 [2,7%]) esetén. e

z

A csont ásványisanyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás A HORIZONy-RFT-vizsgálatban a zoledronsav-kezelés a placebóval végzett kezeléshez viszonyítva

m g

inden óidőpontban jelentősen emelte a teljes csípő és a combnyak BMD-t. A zoledronsav-kezelés a placebyóhoz viszonyítva 24 hónap alatt a teljes csípő BMD 5,4%-os és a combnyak BMD 4,3%-os emeglkedését eredményezte. AKlinikai hatásosság férfiak esetén A HORIZON-RFT-vizsgálatba 508 férfit randomizáltak, és 185 beteg BMD-jét mérték meg a

1. hónapban. A 24. hónapban a teljes csípő BMD hasonlóan jelentős, 3,6%-os emelkedését figyelték

meg a zoledronsavval kezelt betegeknél, ahhoz a hatáshoz hasonlót, mint amilyet a HORIZON-PFT-vizsgálatban a postmenopausában lévő nőknél észleltek. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy a férfiaknál kimutassa a klinikai törések csökkenését. A klinikai törések incidenciája 7,5% volt a zoledronsavat kapó és 8,7% volt a placebót kapó férfiaknál.

Egy másik, férfiakon végzett vizsgálatban (CZOL446M2308-vizsgálat) a lumbalis gerinc BMD-jének a 24. hónapban mért, kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása a zoledronsav évenkénti infúziója esetén nem volt rosszabb, mint a hetente adott alendronát mellett. Klinikai hatásosság hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosisban A zoledronsavnak a hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosis kezelése és megelőzése során nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus kettős-vak, rétegzett (stratifikált), aktív kontrollos vizsgálat során 833, 18-85 éves férfi és nő esetén értékelték (a férfiak átlagéletkora 56,4 év, a nőké 53,5 év), akiket > 7,5 mg/nap per os prednizonnal (vagy azzal egyenértékű szerrel) kezeltek. A betegeket a randomizációt megelőzően végzett glükokortikoid-kezelés időtartamának figyelembe vételével alcsoportokba sorolták (≤ 3 hónap versus t > 3 hónap). A vizsgálat időtartama 1 év volt. A betegeket vagy egyszeri 5 mg zoledronsav infúzióra n vagy egy éven át adott napi egyszeri, per os 5 mg rizedronátra randomizálták. Az összes résztvevő ű 1000 mg elemi kalciumot plussz 400 – 1000 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A hatásosság a z terápiás és a prevenciós szubpopulációban bizonyított volt, ha a rizedronáthoz viszonyítva a lumsbalis gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban bekövetkezett százalékos változágs tekintetében a non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) sorozatosan kimutatták. A betegek teöbbsége a vizsgálat egy éves időtartama alatt is tovább kapta a glükokortikoidokat. m

e

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás ly A lumbalis gerinc és a combnyak területén a BMD növekedése a rizedronáthoéz képest a 12. hónapban szignifikánsan magasabb volt a zoledronsavval kezelt csoportban (az összesd p<0,03). Azon betegek alcsoportjában, akik a randomizáció előtt több mint 3 hónapig kaptak glüekokortikoidot, a zoledronsav a lumbalis gerinc BMD-t 4,06%-kal, míg a rizedronát 2,71%-kal emeltge (átlagos különbség: 1,36%; p<0,001). Azoknak a betegeknek a szubpopulációjában, akik a randonmizáció előtt 3 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak glükokortikoidot, a zoledronsav a lumbalis egerinc BMD-t 2,60%-kal, míg a rizedronát 0,64%-kal emelte (átlagos különbség: 1,96%; p<0,0l0i1). A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a klinikai törések rizedronátthaoz viszonyított csökkenését. A törések incidenciája a zoledronsavval kezelt betegeknél 8, míg aa rizedronáttal kezelt betegeknél 7 volt (p = 0,8055). z

o

Klinikai hatásosság a csontok Paget-kórjának ke zhelésében A zoledronsavat olyan 30 évnél idősebb nő ésa férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhe-, közepbes fokú Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus-foszfatázszintjük mediánértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az életkoruknak megfelelő normális referemnciatartomány felső határának).

Két, 6 hónapon át tartó összehasoanlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió hatásosabb, mint a két hónaprong át adott 30 mg/nap rizedronát. Hat hónap után a zoledronsav esetében a terápiás válasz aránya 96o% (169/176), a szérum alkalikus-foszfatázszint (SAP) normalizálódási arány pedig 89% (156/1 7f6) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) képest (valamrennyi p < 0,001).

e

A z

z összesített asdatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának értékeiben a kyiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg a zoledronsav és a rizedronát esetében. g

A y

zogk a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, be léphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont A153 zoledronsavval kezelt és 115 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 3,8 éves utánkövetéses időszak után a kiterjesztett obszervációs időszakot az ismételt kezelés szükségessége miatt (klinikai megítélés alapján) befejező betegek aránya magasabb volt a rizedronát (48 beteg vagy 41,7%), mint a zoledronsav esetén (11 beteg vagy 7,2%). A kiterjesztett obszervációs időszaknak a Paget-kór ismételt kezelése szükségessége miatti befejezésének a kezdő adagtól számított átlagos időtartama hosszabb volt a zoledronsav (7,7 év), mint a rizedronát esetén (5,1 év). A zoledronsav kezelés után 6 hónappal terápiás választ elérő, majd később, a kiterjesztett követési időszakban, a betegség relapszusát mutató hat beteget átlagosan 6,5 évvel az első kezelés után kezelték

újra zoledronsavval. A 6. hónapban a 6 beteg közül 5-nek a szérum alkalikus-foszfatázszintje a normál tartományba esett (az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, LOCF). A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zoledronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra. Ezen eredmények összhangban voltak a csont-turnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csont Pagetkórjában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett nők postmenopausalis osteoporosisában, a t csonttörés fokozott kockázatának kitett férfiak osteoporosisában és férfiaknál és nőknél a csípőtáji n törés után a klinikai törés prevenciójában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozűó információk). z

s

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

e

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 beteg 2 ,m 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. e

Eloszlás é A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag plazmakoncentrádciója gyorsan emelkedett, és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés köveette, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (g24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó igen kis koncentnrációjú, hosszú időszak következett. e

Elimináció ta Az intravénásan beadott zoledronsav három fázisban elimainálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½ 0,24 és t½ 1z,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½ 146 óra. A hatóanyaog a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A korai diszpoz íchiós fázisokban (α és β, t½-értékkel, fent) feltételezhetően a csontokba történő gyors felavételt és a veséken keresztüli gyors kiürülést jelent.

A zoledronsav nem metabolizálódik, vámltozatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel,o míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. Ez, a csontba történő felvétel minden biszfoszfonlát esetén általános, és feltehetőleg a pirofoszfáttal való szerkezeti analógia következménye. Más biaszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav csontokban töltött

r g

etenciós ideje nagyon hosszúr. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémás keringésbe, ésf ao vesén keresztül ürül ki. A teljestest-clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtólr, n emtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazma-clearance interés intraindividuális veáltozása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav konczentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terüslet (AUC) értékre nem volt hatása.

y

Farmakokignetikai/farmakodinámiás összefüggések

I ó

nteraykciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. Mivel a zoledronsav emberekben nem metgabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kif ejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő Agátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások. Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont) Vesekárosodás A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 7533%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84  29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os

növekedése enyhe-, közepes fokú vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekhez képest, valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) és közepes fokú vesekárosodás esetén, egészen 35 ml/perces kreatinin-clearance-ig nincs szükség a zoledronsav adagjának módosítására. A zoledronsav alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás t A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. n Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján a javasolt humánű terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták, és a veseműködézst sem befolyásolta. s

g

Szubkrónikus és krónikus toxicitás e Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatóságát igazolták: am patkányok a három naponként, összesen hat alkalommal adott 0,6 mg/ttkg adagú 15 perces infúzieókat (az a kumulatív dózis, amely a körülbelül hatszoros humán terápiás expozícióhoz tartolzyó AUC-szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen öt alkalommal adéott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humán terápiás expozícdió hétszeresének felelt meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jól tolerált adagok cesökkentek a vizsgálat időtartamának növekedésével: a patkányok illetve a kutyák 4 héten kergesztül jól tolerálták a napi 0,2 mg/ttkg, illetve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 hétig adva csak 0,0n1 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg adagokat viseltek el. e

A maximálisan javasolt humán terápiás adagot elégséges mtéartékben meghaladó kumulatív expozíciókkal végzett hosszabbtávú ismételt adagolás toaxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, valamint az zintravénás beadás helyét. Ezek klinikai relevanciája nem ismert. Ismételt adagolási vizsgálaotok során a leggyakrabban észlelt jelenség

• csaknem minden adag mellett - a primer spong ihosa állomány megszaporodása volt a növekedésben

lévő állatok hosszú csöves csontjainak metapahysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi. b Reprodukciós toxicitás m

T o

eratológiai vizsgálatokat két fajjall végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyeltek meg patkányokban  0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat érintő fejlődési rendellenessérggekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált legkisebb adag (0f,o01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy embrionális/magzati hrat ásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csökkent szérum kaleciumszint következtében.

z

Mutagenitás és skarcinogenitás A zoledronsayv a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutattga annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

y

6 g

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit Nátrium-citrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. Semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap Felbontás után: A felnyitás utáni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán át 2°C – 8C-on és 25°C-on igazolták. t

n

Mikrobiológiai szempontból a készítmény azonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel ű azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabzb 2°C – 8C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős. s

g

6 e

.4 Különleges tárolási előírások

m

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. e A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontlbyan.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése d

e

Cikloolefin polimer (COP) műanyag palack, klórbutil-/butilgumi dugógval és lila színű, műanyag lepattintható védőlappal ellátott alumíniumkupakkal lezárva. n 100 ml oldatot tartalmaz palackonként. e

A Zoledronsav Teva Pharma 1 palackot tartalmazó csomagtoalásban, illetve 5 (5 x 1) vagy 10 (10 x 1) palackot tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomaba.

z

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskeodelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különaleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információbk

m

Csak egyszeri felhasználásra. o Csak tiszta, részecskéktől és elszínelződéstől mentes oldatot szabad felhasználni.

a

A g

mennyiben hűtőszekrénybern tárolják az oldatot, felhasználás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni. fo Az infúzió előkészítéserk or az aszeptikus technikákat kell követni.

e

Bármilyen fel nemz használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírsások szerint kell végrehajtani.

y

g

7 ó

. yA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

Te va B.V. ASwensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/12/772/001 EU/1/12/772/002 EU/1/12/772/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

t

n

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ű (http://www.ema.europa.eu) található. z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

ta

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Teva Pharma 5 mg oldatos infúzió zsákban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában) infúziós zsákonként. 0,05 mg zoledronsav (monohidrát formájában) milliliter oldatonként.

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

z

3. GYÓGYSZERFORMA s

g

Oldatos infúzió e

m

Tiszta, színtelen oldat. e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK d

e

4.1 Terápiás javallatok g

n

Osteoporosis kezelése e  olyan postmenopausában lévő nőknél, li  olyan felnőtt férfiaknál, ta akiknél fokozott a csonttörések kockázata. Ebbe beletartaoznak a közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegek is. z

o

Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezelé sshel összefüggő osteoporosis kezelése  olyan postmenopausában lévő nőknél a  olyan felnőtt férfiaknál b akiknél fokozott a csonttörések kockázmata.

A csontok Paget-kórjának kezeléase felnőtteknél.

g

4.2 Adagolás és alkalmazrás

Adagolás r A Zoledronsav Tevae Pharma alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Ez különösen fontos idős korú (z≥ 65 év) betegek és vízhajtó kezelésben részesülők esetében.

s

A y

Zoledrongsav Teva Pharma alkalmazása mellett megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel javasolt.

Osteoyporosis Po sgtmenopausalis osteoporosis, férfiak osteoporosisának és hosszan tartó szisztémás Aglükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelésére az ajánlott adag egyetlen 5 mg-os Zoledronsav Teva Pharma intravénás infúzió, évente egy alkalommal. A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a Zoledronsav Teva Pharma előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után. A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek a zoledronsav infúziót a csípőtáji törés műtétét követően legalább két hét elteltével javasolt beadni (lásd 5.1 pont). A közelmúltban álló helyzetből vagy alacsonyabbról történő elesést követően csípőtáji törést szenvedett betegeknek az első

zoledronsav infúzió előtt egy telítő, 50 000 – 125 000 NE D-vitamin-dózis szájon át történő vagy intramuscularis adása javasolt. Paget-kór A Paget-kór kezelésére a Zoledronsav Teva Pharma kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok által írható fel. Az ajánlott adag egyetlen Zoledronsav Teva Pharma 5 mg intravénás infúzió. Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlott legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő, adekvát kalciumpótlást biztosítani a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően legalább 10 napon keresztül (lásd 4.4 pont). A Paget-kór ismételt kezelése: a Paget-kórban a zoledronsavval végzett kezdeti kezelést követően a t reagáló betegeknél hosszan tartó remissziós periódust figyeltek meg. Az ismételt kezelés egy további n 5 mg-os zoledronsav intravénás infúzió adásából áll, a kezdeti kezelés után 1 évvel vagy később, a ű relapszusba került betegeknél. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Paget-kór z ismételt kezelésével kapcsolatban (lásd 5.1 pont). s

g

Speciális populációk e Károsodott veseműködésű betegek m A Zoledronsav Teva Pharma ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-celearance-e < 35 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont). ly

Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-cdlearence-e ≥ 35 ml/perc.

e

Károsodott májműködésű betegek g Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). n

e

Idősek (≥ 65 éves) li Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohasznosulás, atza eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok esetében hasonló volt. a

z

Gyermekek és serdülők o A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát ghyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló aadatok.

A Zoledronsav Teva Pharma-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. m

Az alkalmazás módja a Intravénás alkalmazásra. rg

o

A Zoledronsav Teva Ph arfma levegőztetős infúziós szereléken keresztül, lassan, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúrzió beadásának ideje nem lehet rövidebb 15 percnél. A Zoledronsav Teva

P e

harma infúzióvazl kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6 pontot.

s

4.3 Ellenjayvallatok

g

• Aó készítmény hatóanyagával, bármilyen biszfoszfonáttal, vagy a készítmény 6.1 pontban

yf

g elsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont).

A- Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc (lásd 4.4 pont).

• Terhesség ideje alatt és szoptató nők esetében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Veseműködés A Zoledronsav Teva Pharma alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

A zoledronsav adását követően vesekárosodást észleltek (lásd 4.8 pont), különösen olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, beleértve az előrehaladott életkort, a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazását vagy az egyidejű diuretikus kezelést (lásd 4.5 pont), vagy a zoledronsav adása után kialakuló dehydratiót. Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után. Dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenség ritkán fordult elő olyan betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk volt, vagy bármelyik, fent említett kockázati tényezővel rendelkeztek. A renalis mellékhatások kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a következő óvintézkedéseket kell megtenni: t  A kreatinin-clearance-t a Zoledronsav Teva Pharma minden egyes adagja előtt, az aktuális n testtömeg alapján, a Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani. ű  a szérum kreatininszint átmeneti emelkedése nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek z alapbetegségként vesekárosodásuk van. s

 g

a veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell a szérum kreatininszint folyamatos ellenőerzését.  a Zoledronsav Teva Pharma-t óvatosan kell alkalmazni, ha olyan, egyéb gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek hatással lehetnek a veseműködésre (lásd 4.5 p omnt).  a betegeket, főként az idős betegeket és azokat, akik vízhajtó-kezelést kapnake, a Zoledronsav Teva Pharma adása előtt megfelelően hidrálni kell. ly  a Zoledronsav Teva Pharma egyszeri adagja nem lehet több, mint 5 mg,é és az infúzió időtartamának legalább 15 percnek kell lennie (lásd 4.2 pont). d

e

H g

ypocalcaemia n Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-veitamin bevitellel kell kezelni a Zoledronsav Teva Pharma terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 ploin t). Az ásványi anyagcsere egyéb zavarait szintén hatékonyan kell kezelni (pl. csökkent mellékapajzsmirigy-rezervkapacitás, intestinalis kalcium malabszorpció). A kezelőorvosoknak ezen betegekt klinikai ellenőrzését mérlegelniük kell.

a

A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fokozott áztépülése (turnovere). A zoledronsav csontok

t o

urnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése mhiatt átmeneti – néha tünetekkel járó – hypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint a Zoledronsav Teva Pharma infúziót követő első 10 napban a legnagyobb mértékű (lásd 4.8 poant).

A Zoledronsav Teva Pharma alkalmazámsa mellett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt. Ezenkívül, Paget-kóros betegek szálmoára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kaalciumpótlást biztosítani a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően legalább 10 napig (lágsd 4.2 pont).

r

A o

betegeket tájékoztatni kfell a hypocalcaemia tüneteiről, és a megfelelő klinikai ellenőrzésüket biztosítani kell a kockárzat időszakában. A Zoledronsav Teva Pharma infúzió beadása előtt javasolt a Paget-kóros betegeke szérum kalciumszintjét megmérni.

z

R s

itkán súlyosy, és esetenként a munkaképességet akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalmakról számoltak gbe a biszfoszfonátokat, köztük zoledronsavat kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

Állkapyocs osteonecrosis Az gosteoporosis miatt Zoledronsav Teva Pharma-t kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról Aszámoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a Zoledronsav Teva Pharma-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbiakat kell figyelembe venni:

• a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens

vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
• egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak

sugárkezelése.

• rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő

fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

t

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint n arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi ű tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy z váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatosan kell végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. g

e

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, am kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy sezájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszlaykítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényeézők nem csökkennek.

A külső hallójárat osteonecrosisa e Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelengtették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehnetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázat i etényezők tartoznak, mint például a

f li

ertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültütnaetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. a

z

A femur atípusos törései o

A h

femur atípusos subtrochanter és diaphysis tör éseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszafonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, bközvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részimg. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg heltoekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágayéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. Ag törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt fremur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a törésfeoknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél,

a

kiknél felmerül az atírpusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban leévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

z

A betegek figyeslmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be

b y

ármilyen gcomb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezóik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

y

Ál taglános AA Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követő első három napon belül kialakuló tünetek incidenciája a Zoledronsav Teva Pharma alkalmazását követően röviddel adott paracetamollal vagy ibuprofennel csökkenthető. Rendelkezésre állnak más, onkológiai javallatokban alkalmazott zoledronsav hatóanyagot tartalmazó készítmények. A Zoledronsav Teva Pharma-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ezekkel a termékekkel, vagy bármely más biszfoszfonáttal kezelni, mert ezen hatóanyagok kombinált alkalmazásának hatása ismeretlen.

Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 100 ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vitro nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjékhez nagy fokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások nem valószínűek.

t

A zoledronsav a vesén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan n gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a Zoledronsav Teva Pharma-t, amelyek jelentősen ű befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok vagy dehydratiót okozó vízhajtók) (lászd 4.4 pont). s

g

A károsodott veseműködésű betegeknél az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó, egyeidejűleg adott gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet. m

e

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ly

Fogamzóképes korú nők d A Zoledronsav Teva Pharma fogamzóképes korú nők számára nem ajánloett.

g

Terhesség n A Zoledronsav Teva Pharma terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 peont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. lÁillatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendeltleanességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. a

z

Szoptatás o A Zoledronsav Teva Pharma szoptatás alatt elle nhjavallt (lásd 4.3 pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbae.

Termékenység A zoledronsav termékenységre gyakoromlt potenciális mellékhatásait patkányoknál, a szülői és az F1

g o

enerációban vizsgálták. Ez túlzott lfarmakológiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kaalcium csontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli időszakban kialakuló hypocarlcgaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást, dystociát és a vizsgálat idő előtti befejezését eredmoényezte. Ily módon ezek az eredmények eleve kizárják a zoledronsav humán fertilitásra gyako rfolt pontos hatásának meghatározását.

r

4 e

.7 A készítmézny hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

s

A mellékhatáysok, például a szédülés befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges gképességeket.

4 y

.8 gNemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatásokat észlelő betegek teljes aránya az első infúzió után 44,7%, a második infúzió után 16,7% és a harmadik infúzió után 10,2% volt. Az első infúzió beadását követően kialakuló mellékhatások incidenciája: láz (17,1%), myalgia (7,8%), influenza-szerű tünetek (6,7%), arthralgia (4,8%) és fejfájás (5,1%). Ezeknek a tüneteknek az előfordulási gyakorisága a zoledronsav következő, évente történő alkalmazásai esetén jelentősen csökkent. Ezeknek a tüneteknek a többsége a zoledronsav alkalmazását követő első három napban jelentkezett. Ezeknek a tüneteknek a többsége enyhe-, közepes fokú volt, és az esemény megjelenésétől számított három napon belül megszűnt. Az adagolást követően mellékhatásokat észlelő betegek százalékaránya egy kisebb vizsgálatban

alacsonyabb volt (az első infúzió után 19,5%, a második infúzió után 10,4%, a harmadik infúzió után 10,7%), amikor az adagolást követő mellékhatásokkal szemben profilaxist alkalmaztak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: a nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

t

1. táblázat n

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Influenza, nasopharyngitis z

A s

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori naemia g

betegségek és tünetek e

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert** Túlérzékenységi reakciók, köztük bronchoconstrictio, urtica rmia és angiooedema ritka, valeamint anaphylaxiás reakcilóy/shock nagyon ritka esetei é

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Gyakori	Hypocalcaemida*
és tünetek	Nem gyakori	Étvágycsökekenés
Pszichiátriai kórképek	Nem gyakori	Insomniag
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Fejfájáns, szédülés

L e

Nem gyakori eit hargia, paraesthesia, somnolencia, trlemor, ájulás, ízérzészavar

aO

Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori t cularis hyperaemia

Nem gyakorai Conjunctivitis, szemfájdalom Ritka z Uveitis, episcleritis, iritis Nem ismoert** Scleritisről és parophthalmiáról

h s

zámoltak be

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Naem gyakori Vertigo

betegségei és tünetei b

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatosm Gyakori Pitvarfibrilláció

tünetek lo Nem gyakori Palpitatio Érbetegségek és tünetek a Nem gyakori Hypertonia, kipirulás g Nem ismert** Hypotensio (bizonyos betegek mögöttes r kockázati tényezőkkel rendelkeztek)

o K

Légzőrendszeri, mellkas if és Nem gyakori öhögés, dyspnoe

mediastinalis betegségrek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nausea, hányás, diarrhoea

z Nem gyakori Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi

s f

y ájdalom, gastrooesophagealis reflux g betegség, székrekedés, szájszár#azság, ó oesophagitis, fogfájás, gastritis A bőr yés a bőr alatti szövet betegségei és Nem gyakori Bőrkiütés, hyperhidrosis, pruritus, tü ngetei erythema AA csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori Myalgia, arthralgia, csontfájdalom,

kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, végtagfájdalom

Nem gyakori Nyakfájás, a mozgásszervek merevsége, ízületi duzzanat, izomspazmus, vállfájás, mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi fájdalom, ízületi merevség, arthritis, izomgyengeség Ritka Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† (biszfoszfonát csoport-mellékhatás)

Nagyon ritka A külső hallójárat osteonecrosisa† (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Nem ismert** Az állkapocs osteonecrosisa (lásd 4.4 és 4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző hatások) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori A vér kreatininszint emelkedése, pollakisuria, proteinuria Nem ismert** Vesekárosodás. Ritka esetben számoltak be dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenségről olyan t betegeknél, akiknek korábban n veseműködési zavaruk vagy egyéb ű kockázati tényezőjük volt, például z előrehaladott életkor, nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazágsa vagy egyidejű diuretikus kezelés, vaegy az infúzió adását követő idő smzakban kialakuló dehydratio (leásd 4.4 és 4.8 pont, A gyógyszlyercsoportra jellemző hatások) é

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nagyon Láz d

fellépő reakciók gyakori e

Gyakori Influenzag-szerű tünetek, hidegrázás, fáradtsnág, gyengeség, fájdalom, rossz köz éerzet, reakció az infúzió beadása hleilyén Nem gyakori taPerifériás oedema, szomjúság, akut fázis a reakció, nem szív eredetű mellkasi z fájdalom Nem ismoert** A beadást követő tünetek, például a láz, a h hányás és a hasmenés következtében a kialakuló dehydratio Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok bGyakori C-reaktív proteinszint emelkedése

eredményei m

Nem gyakori Csökkent kalciumszint a vérben # o Egyidejűleg glükokortikoidokat szeldő betegeknél észlelték.

• Csak Paget-kórban gyakori. a

** A forgalomba hozatalt követgő jelentések alapján. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg. † A forgalomba hozatalt kövrető tapasztalatok alapján.

Egyes kiválasztott melrlé khatások leírása

e

Pitvarfibrilláció z A HORIZON –s „Pivotal Fracture Trial” [PFT] (lásd 5.1 pont) vizsgálatban a pitvarfibrilláció teljes

i y

ncidenciájga a zoledronsavat kapó betegeknél 2,5% (3862-ből 96), míg a placebo esetén 1,9% volt (3852-bőól 75). A súlyos mellékhatásként fellépő pitvarfibrillációk aránya a zoledronsavat kapó betegeyknél (1,3%) (3862-ből 51) megnövekedett a placebót kapó betegekéhez (0,6%) (3852-ből 22) ké pgest. A pitvarfibrilláció megnövekedett incidenciájának hátterében álló mechanizmus nem ismert. AAz osteoporosis vizsgálatokban (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) a pitvarfibrilláció teljes összesített incidenciája hasonló volt a zoledronsav (2,6%) és a placebo (2,1%) esetén. A pitvarfibrilláció, mint súlyos nemkívánatos esemény, összesített incidenciája 1,3% volt a zoledronsav és 0,8% a placebo esetén. A gyógyszercsoportra jellemző hatások: Vesekárosodás A zoledronsav vesekárosodással járt, ami a vesefunkció romlásában (azaz a szérum kreatininszint emelkedése) és ritka esetekben heveny veseelégtelenségben nyilvánult meg. A zoledronsav alkalmazását követően vesekárosodást figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló veseműködési zavara vagy további rizikófaktoraik (például előrehaladott életkor,

kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxicus gyógyszeres kezelés, egyidejű diuretikus kezelés, súlyos dehydratio) voltak, emellett többségük 3-4 hetente 4 mg-os adagot kapott, de megfigyelték betegeknél ezt egyszeri alkalmazás után is. Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance változása (évente mérve az adagolás előtt) és a veseelégtelenség és a veseműködés romlás incidenciája a három év alatt mind a zoledronsavval mind a placebóval kezelt csoportban hasonló volt. A szérum kreatininszint átmeneti emelkedését figyelték meg 10 napon belül a zoledronsavval kezelt betegek 1,8%-ánál a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben. Hypocalcaemia t Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 0,2%-ánál csökkent jelentősen a szérum n kalciumszint (kevesebb mint 1,87 mmol/l) a zoledronsav alkalmazását követően. Tünetekkel járó ű hypocalcaemiás eseteket nem észleltek. z

s

A Paget-kórban végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%-ánál figyeltek meg tünetekkel járó g hypocalcaemiát, ami mindenkinél megszűnt. e

m

Egy nagy klinikai vizsgálatban a laboratóriumi vizsgálatok alapján átmeneti, tünetmeentes, a normál referencia-tartománynál alacsonyabb (kevesebb mint 2,10 mmol/l) kalciumszint laylakult ki a zoledronsavval kezelt betegek 2,3%-ánál, a Paget-kór miatt zoledronsavval keézelt betegek 21%-ával szemben. A hypocalcaemia gyakorisága a későbbi infúziókat követően sokkdal kisebb volt.

e

A postmenopausalis osteoporosis vizsgálatban, a csípőtáji törések utángi klinikai törések prevenciós vizsgálatában és a Paget-kórban végzett vizsgálatokban minden beteng megfelelő D-vitamin- és kalciumpótlásban részesült (lásd még 4.2 pont). A közelmúltban teörtént csípőtáji törés utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában nem mérték rutinszerűen a Dl-ivitamin-szintet, de a betegek többsége a zoledronsav alkalmazása előtt egy telítő dózis D-vitamintt akapott (lásd 4.2 pont).

a

Lokális reakciók z Egy nagy klinikai vizsgálatban az infúzió helyén jeloentkező lokális reakciókról, például kivörösödésről, feldagadásról és/vagy fájdalomr óhl számoltak be (0,7%) a zoledronsav adását követően. a

Az állkapocs osteonecrosisa Főként az olyan daganatos betegeknél, makiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük

z o

oledronsavval kezeltek, az állkapolcs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egy 7736 betegen végzett, nagy kalinikai vizsgálatban egy zoledronsavval és egy placebóval kezelt betegnél számoltak be az állkragpocs osteonecrosisáról. A Zoledronsav Teva Pharma forgalomba hozatalát követően állkapoocs osteonecrosis esetekről számoltak be.

f

Feltételezett mellékhatrások bejelentése

A e

gyógyszer engezdélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze sannak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egyészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság résgzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 y

.9 gTúladagolás

Az akut túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túladagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát intravénás infúzióval normalizálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08 Hatásmechanizmus A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclast-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere.

t

Farmakodinámiás hatások n A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való nagy affinitásukon ű alapul. z

s

Az osteoclastban a zoledronsav fő molekuláris célpontja a farnezil-pirofoszfát-szintetáz. A g zoledronsav hosszú hatástartama a farnezil-pirofoszfát (FPP) -szintetáz aktív centrumához vealó nagy kötődési affinitásának és a csont ásványianyagához való erős kötődési affinitásának tul amjdonítható.

e

A zoledronsav-kezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkenltyette a csont-turnover sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7. napon, míg a képződési méarkerekét a 12. héten figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartománydban stabilizálódtak. Az ismételt éves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek proegresszíven.

g

A postmenopausalis osteoporosis kezelésének klinikai hatékonyságan (PFT) A 3 egymást követő évben, évenként egyszer adott 5 mg zoledro nesav hatásosságát és biztonságosságát postmenopausalis nőknél igazolták (7736, 65-89 éves), akiknelki vagy: a combnyak csont ásványianyag sűrűség (BMD) T-score-ja ≤ –1,5 volt, és legalább két enyhtea vagy egy közepesen súlyos, meglévő csigolyatörése volt, vagy a combnyak BMD T-score-ja ≤a –2,5 volt, meglévő csigolyatörésre utaló jel nélkül. A betegek 85%-a biszfoszfonát-naív volt. Azozk a nők, akiknél értékelték a csigolyatörések incidenciáját, nem kaptak egyidejű osteoporosis kezoelést, ami viszont megengedett volt azoknál a nőknél, akiknél értékelésre kerültek a csípőtáji t öhrések és minden klinikai törés. Az egyidejű osteoporosis kezelésbe tartozott: kalcitonin, raaloxifen, tamoxifen, hormonpótló kezelés, tibolon, de az egyéb biszfoszfonátokat kizárták. Minden bnő 1000-1500 mg elemi kalciumot, plussz 400-1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta.

m

A o

morfometrikus csigolyatörésekre lgyakorolt hatás A zoledronsav jelentősen csökkeantette az egy vagy több új csigolyatörés incidenciáját a 3 év alatt, és már az első éves időpontban risg (lásd 2. táblázat).

o

2. táblázat: A csigolyat öfrésekkel szembeni hatásosság a 12., 24. és 36. hónapokban, összefoglalás

r

K e

imenetel z Zoledronsav Placebo A törések A törések s (%) (%) incidenciájának incidenciájának relatív y abszolút %-os %-os csökkenése (CI) g csökkenése (CI) Legalábób egy új 1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43, 72)**

c y

siggolyatörés (0-1 év) Le galább egy új 2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62, 78)** Acsigolyatörés (0-2 év) Legalább egy új 3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62, 76)** csigolyatörés (0-3 év) ** p <0,0001 A zoledronsavval kezelt 75 éves és idősebb betegeknél 60%-kal csökkent a csigolyatörések kockázata, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001). A csípőtáji törésekre gyakorolt hatás A zoledronsav a csípőtáji törések kockázatának hasonló, 41%-os csökkenését mutatta 3 év alatt

(95%-os CI, 17%-58%). A csípőtáji törés események aránya 1,44% volt a zoledronsav-kezelést kapó betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 2,49%-kal szemben. A kockázatcsökkenés 51% volt a biszfoszfonát-naív betegeknél és 42% azoknál a betegeknél, akiknek megengedték, hogy egyidejűleg osteoporosis elleni kezelést kapjanak. Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás Minden klinikai törést radiológiai és/vagy klinikai bizonyítékok alapján igazoltak. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti

összehasonlítása a 3 év alatt t

n

Kimenetel Zoledronsav Placebo A törések A töréseűk (N=3875) (N=3861) esemény-rátájának incidenciájáznak %-os esemény-ráta esemény-ráta abszolút %-os relsatív (%) (%) csökkenése (CI) kockázgatcsökkenése e (CI) Bármilyen klinikai törés (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0; 5,8) m33 (23; 42)** Klinikai csigolyatörés (2) 0,5 2,6 2,1 (1,5; 2,7) e 77 (63; 86)** Nem csigolyatörés (1) 8,0 10,7 2,7 (1,4; 4,0)l y 25 (13; 36)* *p-érték <0,001, **p-érték <0,0001 é (1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket d (2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket e

g

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás n A zoledronsav a placebo-kezeléshez képest minden időpontban ( 6e, 12, 24 és 36 hónap) jelentősen

n i

övelte a lumbalis csigolya, a csípő és a radius distalis végénekl BMD-jét. A zoledronsav-kezelés 3 év alatt a placebóhoz viszonyítva a lumbalis gerincben a BMDt a6,7%-os, a teljes csípőben 6,0%-os, a combnyakban 5,1%-os és a radius distalis végében 3,2%a-os emelkedését idézi elő.

z

Csont hisztológia o A harmadik éves adag után egy évvel csontbiop shziát vettek a csípőlapátból 152 postmenopausában lévő, zoledronsavval (N=82) vagy placebóvala (N=70) kezelt osteoporosisos nőbetegtől. A hisztomorfometriás analízis a csont-turnovber 63%-os csökkenését mutatta. A zoledronsavval kezelt betegeknél nem mutattak ki osteomalacmiát, csontvelő-fibrosist vagy fonatos csontképződést. A zoledronsavval kezelt betegektől nyeort 82 biopszia mindegyikében volt kimutatható tetraciklinszint, egy kivételével. A mikrokompúterels tomográfiás (μCT) elemzés a csont-trabekulák térfogatának

n a

övekedését és a csont-trabekuglák struktúrájának megmaradását igazolta a zoledronsavval kezelt betegeknél, a placebót kapókrhoz képest.

Csont-turnover markerre k A csont-specifikus aelkalikus foszfatáz (BSAP), az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidjének (P1NP) szérumszizntjét és a szérum béta-C-telopeptideket (b-CTx) a vizsgálat ideje alatt mindvégig, rendszeres időksözönként értékelték egy 517-1246 betegből álló alcsoportban. A zoledronsav 5 mg-os adagjával végyzett évenkénti kezelés a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 30%-kal csökkentetgte a BSAP-t, ami a 36. hónapra 28%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A P1NP a

1 ó

1. hóynapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 52%-kal a

kiingdulási szint alatt maradt. A B-CTx a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal cs ökkent, és a 36. hónapra 55%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Ezalatt a teljes időszak alatt a Acsont-turnover markerek minden év végén a premenopausalis tartományon belül voltak. Az ismételt adagolás nem idézte elő a csont-turnover markerek szintjének további csökkenését. A magasságra gyakorolt hatás A hároméves osteoporosis vizsgálatban álló testhelyzetben stadiométerrel évente mérték a testmagasságot. A zoledronsav-csoportban kb. 2,5 mm-rel kisebb testmagasság-csökkenést észleltek a placebo-csoporthoz képest (95%-os CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Az akadályoztatott napok száma A zoledronsav a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 17,9-del, illetve 11,3-del csökkentette a hátfájás miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát, illetve a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 2,9-del, illetve 0,5-del csökkentette a törések miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát (az összes p<0,01). A közelmúltban elszenvedett csípőtáji törés után fokozott törési kockázatú betegek osteoporosisa kezelésének klinikai hatásossága (RFT) A klinikai törések, köztük a csigolya-, nem csigolya- és csípőtáji törések előfordulási gyakoriságát 2127 olyan, 50-95 éves (átlagéletkor 74,5 év) férfinél és nőnél értékelték, akik a közelmúltban (90 napon belül) kistraumás csípőtáji törést szenvedtek, és akiket átlagosan két évig követtek, t miközben a vizsgált gyógyszert kapták. A betegek kb. 42%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja n -2,5 alatt, és a betegek kb. 45%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 felett. A zoledronsavat ű évente egyszer alkalmazták, amíg a vizsgált populáció legalább 211 betegénél nem igazoltak klinikzai törést. A D-vitamin-szintet nem mérték rutinszerűen, de a betegek többségének 2 héttel az infúzisó előtt egy telítő D-vitamin adagot adtak (50 000 – 125 000 NE per os vagy intramuscularisan). Az ögsszes résztvevő 1000 – 1500 mg elemi kalciumot plusz 800 – 1200 NE D-vitamin-pótlást kapott neaponta. A betegek kilencvenöt százaléka a csípőtáji törés műtétét követően két héttel vagy még k émsőbb kapta az infúziót. Az infúziót átlagosan hat héttel a csípőtáji törés műtétet követően adták be.e Az elsődleges hatékonysági változó a vizsgálat időtartama alatti klinikai törések incidenciája vollyt.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás d A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának aránya a 4. tábleázatban látható.

g

4. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciánjának kezelésenkénti

összehasonlítása e

Kimenetel Zoledronsav Placebot a A törések A törések (N=1065) (N=10a62) esemény- incidenciájának esemény-ráta esemézny-ráta rátájának abszolút %-os relatív (%) o(%) %-os csökkenése kockázat h (CI) csökkenése (CI) Bármilyen klinikai törés (1) 8,6 a 13,9 5,3 (2,3; 8,3) 35 (16; 50)** Klinikai csigolyatörés (2) 1,7 b 3,8 2,1 (0,5; 3,7) 46 (8; 68)* Nem csigolyatörés (1) 7,m6 10,7 3,1 (0,3; 5,9) 27 (2; 45)* *p-érték <0,05; **p-érték <0,01 o (1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az larccsonttöréseket (2) Beleértve a klinikai háti- és luambalis csigolyatöréseket

A vizsgálatot nem úgy terfvoezték, hogy felmérje a csípőtáji törésekben mutatkozó szignifikáns különbségeket, de az úrj csípőtáji törések csökkenése irányába mutató tendencia volt észlelhető.

e

A zoledronsavvalz kezelt csoportban az összmortalitás 10%-os volt (101 beteg), a placebo-csoportban észlelt 13%-kals szemben (141 beteg). Ez 28%-os összmortalitás kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,01). y

g

A ó

z elhyúzódó csípőtáji törésgyógyulás incidenciája hasonló volt a zoledronsav (34 [3,2%]) és a placebo (2 9g [2,7%]) esetén. A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás A HORIZON-RFT-vizsgálatban a zoledronsav-kezelés a placebóval végzett kezeléshez viszonyítva minden időpontban jelentősen emelte a teljes csípő és a combnyak BMD-t. A zoledronsav-kezelés a placebóhoz viszonyítva 24 hónap alatt a teljes csípő BMD 5,4%-os és a combnyak BMD 4,3%-os emelkedését eredményezte. Klinikai hatásosság férfiak esetén A HORIZON-RFT-vizsgálatba 508 férfit randomizáltak, és 185 beteg BMD-jét mérték meg a

1. hónapban. A 24. hónapban a teljes csípő BMD hasonlóan jelentős, 3,6%-os emelkedését figyelték

meg a zoledronsavval kezelt betegeknél, ahhoz a hatáshoz hasonlót, mint amilyet a

HORIZON-PFT-vizsgálatban a postmenopausában lévő nőknél észleltek. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy a férfiaknál kimutassa a klinikai törések csökkenését. A klinikai törések incidenciája 7,5% volt a zoledronsavat kapó és 8,7% volt a placebót kapó férfiaknál. Egy másik, férfiakon végzett vizsgálatban (CZOL446M2308-vizsgálat) a lumbalis gerinc BMD-jének a 24. hónapban mért, kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása a zoledronsav évenkénti infúziója esetén nem volt rosszabb, mint a hetente adott alendronát mellett. Klinikai hatásosság hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosisban A zoledronsavnak a hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosis kezelése és megelőzése során nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus t kettős-vak, rétegzett (stratifikált), aktív kontrollos vizsgálat során 833, 18-85 éves férfi és nő esetén n értékelték (a férfiak átlagéletkora 56,4 év, a nőké 53,5 év), akiket > 7,5 mg/nap per os prednizonnal ű (vagy azzal egyenértékű szerrel) kezeltek. A betegeket a randomizációt megelőzően végzett z glükokortikoid-kezelés időtartamának figyelembe vételével alcsoportokba sorolták (≤ 3 hónap vesrsus > 3 hónap). A vizsgálat időtartama 1 év volt. A betegeket vagy egyszeri 5 mg zoledronsav infúgzióra vagy egy éven át adott napi egyszeri, per os 5 mg rizedronátra randomizálták. Az összes réseztvevő 1000 mg elemi kalciumot plussz 400 – 1000 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A h amtásosság a terápiás és a prevenciós szubpopulációban bizonyított volt, ha a rizedronáthoz viszoenyítva a lumbalis gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban bekövetkezett százlaylékos változás tekintetében a non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) sorozatosan kimutattáké. A betegek többsége a vizsgálat egy éves időtartama alatt is tovább kapta a glükokortikoidokat. d

e

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás g A lumbalis gerinc és a combnyak területén a BMD növekedése a riznedronáthoz képest a 12. hónapban szignifikánsan magasabb volt a zoledronsavval kezelt csoportban e(az összes p<0,03). Azon betegek alcsoportjában, akik a randomizáció előtt több mint 3 hónapig lkiaptak glükokortikoidot, a zoledronsav a lumbalis gerinc BMD-t 4,06%-kal, míg a rizedronát 2,71t%a-kal emelte (átlagos különbség: 1,36%; p<0,001). Azoknak a betegeknek a szubpopulációjában, aakik a randomizáció előtt 3 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak glükokortikoidot, a zoledronsavz a lumbalis gerinc BMD-t 2,60%-kal, míg a rizedronát 0,64%-kal emelte (átlagos különbség: 1,9o6%; p<0,001). A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a klinikai törések hrizedronáthoz viszonyított csökkenését. A törések incidenciája a zoledronsavval kezelt betegeknaél 8, míg a rizedronáttal kezelt betegeknél 7 volt (p = 0,8055). b Klinikai hatásosság a csontok Paget-kómrjának kezelésében

A o

zoledronsavat olyan 30 évnél időlsebb nő és férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhae-, közepes fokú Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus-foszfatázszintjük mregdiánértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az életkoruknak megfelelő noormális referenciatartomány felső határának).

f

Két, 6 hónapon át tartór összehasonlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió

h e

atásosabb, mint az két hónapon át adott 30 mg/nap rizedronát. Hat hónap után a zoledronsav esetében a terápiás válassz aránya 96% (169/176), a szérum alkalikus-foszfatázszint (SAP) normalizálódási arány pedig 8y9% (156/176) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) kégpest (valamennyi p < 0,001).

A y

zogk a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, be léphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont A153 zoledronsavval kezelt és 115 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 3,8 éves utánkövetéses időszak után a kiterjesztett obszervációs időszakot az ismételt kezelés szükségessége miatt (klinikai megítélés alapján) befejező betegek aránya magasabb volt a rizedronát (48 beteg vagy 41,7%), mint a zoledronsav esetén (11 beteg vagy 7,2%). A kiterjesztett obszervációs időszaknak a Paget-kór ismételt kezelése szükségessége miatti befejezésének a kezdő adagtól számított átlagos időtartama hosszabb volt a zoledronsav (7,7 év), mint a rizedronát esetén (5,1 év).

Az összesített adatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának értékeiben a kiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg a zoledronsav és a rizedronát esetében. A zoledronsav kezelés után 6 hónappal terápiás választ elérő, majd később, a kiterjesztett követési időszakban, a betegség relapszusát mutató hat beteget átlagosan 6,5 évvel az első kezelés után kezelték újra zoledronsavval. A 6. hónapban a 6 beteg közül 5-nek a szérum alkalikus-foszfatázszintje a normál tartományba esett (az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, LOCF). A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zoledronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt t bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra. Ezen eredmények összhangban n voltak a csont-turnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal. ű

z

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronssavat tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csongt Pagetkórjában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett nők postmenopausalis osteoporosisábane, a csonttörés fokozott kockázatának kitett férfiak osteoporosisában és férfiaknál és nőkné l ma csípőtáji törés után a klinikai törés prevenciójában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmeazásra vonatkozó információk). ly

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok d

e

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőgnek) 64 beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése snzolgáltatta.

e

Eloszlás li A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag tpalazmakoncentrációja gyorsan emelkedett, és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyoars csökkenés követte, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva),z majd < 1%-ára (24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó oigen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. h

a

Elimináció b Az intravénásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors

b m

ifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidoő t½ 0,24 és t½ 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t 146 lóra. A hatóanyag a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta ½ a adott ismételt adagok után semg. A korai diszpozíciós fázisokban (α és β, t½-értékkel, fent) feltételezhetően a csontokba rtörténő gyors felvételt és a veséken keresztüli gyors kiürülést jelent.

A zoledronsav nem mert abolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürüel ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. Ez, a csontba történő felvétel mzinden biszfoszfonát esetén általános, és feltehetőleg a pirofoszfáttal való szerkezeti analógia követksezménye. Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav csontokban töltött retenciós idejye nagyon hosszú. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémásg keringésbe, és a vesén keresztül ürül ki. A teljestest-clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül

a ó

z alkyalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazma-clearance interés igntraindividuális változása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zo ledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő Agörbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. Mivel a zoledronsav emberekben nem metabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kifejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő gátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások.

Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont) Vesekárosodás A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 7533%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84  29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os növekedése enyhe-, közepes fokú vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekhez képest, valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) és közepes fokú vesekárosodás esetén, egészen 35 ml/perces kreatinin-clearance-ig nincs szükség a zoledronsav adagjának módosítására. A zoledronsav alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek t esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a n populációban fokozott. ű

z

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei s

g

A e

kut toxicitás A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ ttmkg patkányban. Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján ea javasolt humán terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták,l yés a veseműködést sem befolyásolta. é

Szubkrónikus és krónikus toxicitás e Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatógságát igazolták: a patkányok a három naponként, összesen hat alkalommal adott 0,6 mg/ttkg adagú n15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a körülbelül hatszoros humán terápiás ex peozícióhoz tartozó AUC-szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen ölti alkalommal adott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humánt taerápiás expozíció hétszeresének felelt meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jóal tolerált adagok csökkentek a vizsgálat időtartamának növekedésével: a patkányok illetve a kuztyák 4 héten keresztül jól tolerálták a napi 0,2 mg/ttkg, illetve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 héotig adva csak 0,01 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg adagokat viseltek el. h

a

A maximálisan javasolt humán terápiás adabgot elégséges mértékben meghaladó kumulatív expozíciókkal végzett hosszabbtávú ismmételt adagolás toxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a moájat, valamint az intravénás beadás helyét. Ezek klinikai relevanciája nem ismert. Ismételt adlagolási vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt jelenség

• csaknem minden adag mellett - a primer spongiosa állomány megszaporodása volt a növekedésben

lévő állatok hosszú csöves csrogntjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi. fo

r

Reprodukciós toxicietás Teratológiai vizsgzálatokat két fajjal végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyelteks meg patkányokban  0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat érintő fejlődéysi rendellenességekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált ólegkisebb adag (0,01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy embriyonális/magzati hatásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csögkkent szérum kalciumszint következtében. AMutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

Nátrium-citrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. Semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap. t

n

Felbontás után: A felnyitás utáni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán át 2°C –8C-on és 25°C-on ű igazolták. z

s

Mikrobiológiai szempontból a készítmény azonnal felhasználandó. Amennyiben nem használjgák fel

a e

zonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2°C – 8C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős. m

e

6.4 Különleges tárolási előírások ly

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. d A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6e.3 pontban.

g

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése n

e

T i

öbbrétegű poliolefin/sztirol-etilén-butilén (SEB) infúziós zsálk gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárt SFC infúziós csatlakozóval. ta 100 ml oldatot tartalmaz infúziós zsákonként. a

z

A Zoledronsav Teva Pharma 5 (5 x 1), illetve 10 (1o0 x 1) infúziós zsákot tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. h

a

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerülb kereskedelmi forgalomba.

m

6.6 A megsemmisítésre vonatkoozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos infolrmációk

a

C g

sak egyszeri felhasználásra.r Csak tiszta, részecskéktőlf éos elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni.

r

Amennyiben hűtőszeekrényben tárolják az oldatot, felhasználás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni. z Az infúzió előksészítésekor az aszeptikus technikákat kell követni.

y

Bármilyeng fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v ó

onatkyozó előírások szerint kell végrehajtani.

g

A7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/12/772/003 EU/1/12/772/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: t

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA z

s

g

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján e (http://www.ema.europa.eu) található. m

e

e

g

n

e

ta

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g