Zolgensma 2 × 10^13 vektorgenom/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

13 Zolgensma 2 × 10 vektorgenom/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

Az onaszemnogén abeparvovek egy génterápiás készítmény, amely a humán „survival motor neuron” (SMN-) fehérjét expresszálja. Ez egy nem replikálódó rekombináns adenoasszociált 9-es szerotípusú víruson (AAV9) alapuló vektor, amely a cytomegalovírus enhancer / csirke-béta-aktin-hibrid promoter által szabályozott humán SMN gén cDNS-ét tartalmazza. Az onaszemnogen abeparvoveket humán embrionális vesesejtekben állítják elő rekombináns DNStechnológiával.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

13 2 × 10 vektorgenom (vg) névleges koncentrációjú onaszemnogén abeparvoveket tartalmaz milliliterenként. Az injekciós üvegekből nem kevesebb, mint 5,5 ml vagy 8,3 ml mennyiség szívható ki. Az injekciós üvegek össz-számát és a töltőtérfogatok kombinációját az egyes kész csomagokban egyénileg alakítják ki az egyes betegek adagolási követelményeinek megfelelően, amely a testtömegüktől függ (lásd 4.2 és 6.5 pont). Ismert hatású segédanyag A készítmény 0,2 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió. Átlátszó vagy enyhén átlátszatlan, színtelen vagy halványfehér oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zolgensma javallott:

• olyan, 5q spinalis muscularis atrophiában (SMA) szenvedő betegek kezelésére, akik biallélikus

SMN1-gén mutációval rendelkeznek, és akiknél 1-es típusú SMA klinikai diagnózisát állították fel, vagy

• olyan, 5q SMA-ban szenvedő betegek kezelésére, akik biallélikus SMN1-gén mutációval és

legfeljebb 3 SMN2 gén kópiával rendelkeznek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést klinikai központokban kell megkezdeni és beadni, a terápiát pedig a spinalis muscularis atrophiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. Az onaszemnogén abeparvovek alkalmazása előtt kiindulási laborvizsgálatot kell végezni, melynek során legalább az alábbiakat kell meghatározni, többek között:

• AAV9-antitestvizsgálat megfelelően validált teszttel,
• májfunkció: glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT),

összbilirubin, albumin, protrombinidő, részleges thromboplastin idő (partial thromboplastin time, PTT), valamint nemzetközi normalizált arány (international normalised ratio, INR),

•	kreatinin,
•	teljes vérkép (beleértve a hemoglobint és a vérlemezkeszámot), valamint
•	troponin-I.

Az onaszemnogén abeparvovekkel végzett kezelés időzítésének meghatározásakor gondolni kell arra, hogy a beadás után szorosan monitorozni kell a májfunkciót és a vérlemezkeszámot, valamint hogy kortikoszteroid-kezelést is kell végezni (lásd 4.4 pont). A súlyos szisztémás immunválasz megemelkedett kockázata miatt javasolt, hogy a betegek klinikailag stabilak legyenek általános egészségi állapotukat (például hidráltság és tápláltsági állapot, fertőzésmentesség) tekintve az onaszemnogén abeparvovek-infúzió beadása előtt. Akut vagy krónikus, nem kontrollált aktív fertőzések esetén addig el kell halasztani a kezelést, amíg nem sikerül megszüntetni a fertőzést és klinikailag stabilizálni a beteg állapotát (lásd a 4.2 pontban az Immunmodulációs kezelési rend alpontot, valamint a 4.4 pontban a Szisztémás immunválasz alpontot). Adagolás Kizárólag egy adagos intravénás infúziós alkalmazásra. 14 A betegek 1,1 × 10 vg/ttkg névleges dózisú onaszemnogén abeparvoveket kapnak. A teljes térfogatot a beteg testtömege alapján kell meghatározni. Az 1. táblázat ismerteti a 2,6-21,0 kg testtömegű betegek számára ajánlott adagolást.

1. táblázat: A beteg testtömege alapján ajánlott adagolás

A beteg testtömeg-tartománya a

Dózis (vg) Teljes dózistérfogat (ml)

(kg)

14 2,6–3,0 3,3 × 10 16,5 14 3,1–3,5 3,9 × 10 19,3 14 3,6–4,0 4,4 × 10 22,0 14 4,1–4,5 5,0 × 10 24,8 14 4,6–5,0 5,5 × 10 27,5 14 5,1–5,5 6,1 × 10 30,3 14 5,6–6,0 6,6 × 10 33,0 14 6,1–6,5 7,2 × 10 35,8 14 6,6–7,0 7,7 × 10 38,5 14 7,1–7,5 8,3 × 10 41,3 14 7,6–8,0 8,8 × 10 44,0 14 8,1–8,5 9,4 × 10 46,8 14 8,6–9,0 9,9 × 10 49,5 15 9,1–9,5 1,05 × 10 52,3 15 9,6–10,0 1,10 × 10 55,0 15 10,1–10,5 1,16 × 10 57,8 15 10,6–11,0 1,21 × 10 60,5

A beteg testtömeg-tartománya a

Dózis (vg) Teljes dózistérfogat (ml)

(kg)

15 11,1–11,5 1,27 × 10 63,3 15 11,6–12,0 1,32 × 10 66,0 15 12,1–12,5 1,38 × 10 68,8 15 12,6–13,0 1,43 × 10 71,5 15 13,1–13,5 1,49 × 10 74,3 15 13,6 – 14,0 1,54 × 10 77,0 15 14,1 – 14,5 1,60 × 10 79,8 15 14,6 – 15,0 1,65 × 10 82,5 15 15,1 – 15,5 1,71 × 10 85,3 15 15,6 – 16,0 1,76 × 10 88,0 15 16,1 – 16,5 1,82 × 10 90,8 15 16,6 – 17,0 1,87 × 10 93,5 15 17,1 – 17,5 1,93 × 10 96,3 15 17,6 – 18,0 1,98 × 10 99,0 15 18,1 – 18,5 2,04 × 10 101,8 15 18,6 – 19,0 2,09 × 10 104,5 15 19,1 – 19,5 2,15 × 10 107,3 15 19,6 – 20,0 2,20 × 10 110,0 15 20,1 – 20,5 2,26 × 10 112,8 15 20,6 – 21,0 2,31 × 10 115,5 a MEGJEGYZÉS: Az injekciós üvegek száma készletenként, valamint a szükséges készletek száma a testtömegtől függ. A dózistérfogatot a beteg testtömeg-tartományának felső határa alapján kell kiszámítani. Immunmodulációs kezelési rend Az onaszemnogén abeparvovek alkalmazása után immunválasz alakul ki az AAV9 kapszidjával szemben (lásd 4.4 pont). Ennek következtében megemelkedhet a máj transzamináz enzimjeinek szintje, megemelkedhet a troponin-I-szint vagy csökkenhet a vérlemezkeszám (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az immunválasz csökkentésére kortikoszteroidokkal végzett immunmoduláció ajánlott. Amikor lehetséges, a beteg oltási rendjét úgy kell módosítani, hogy igazodjon az onaszemnogén abeparvovek infúzió előtt és után egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez (lásd 4.5 pont). Az immunmodulációs kezelési rend megkezdése és az onaszemnogén abeparvovek alkalmazásának megindítása előtt meg kell vizsgálni a beteget, nincsenek-e bármilyen természetű aktív fertőző betegségre utaló panaszai és tünetei. Az onaszemnogén abeparvovek-infúzió beadása előtt 24 órával immunmodulációs kezelést ajánlott kezdeni az alábbi beosztásnak megfelelően (lásd 2. táblázat). Abban az esetben, ha a beteg nem reagál megfelelően az 1 mg/ttkg/nap oralis prednizolonnal egyenértékű kezelésre, a klinikai állapota alapján meg kell fontolni, hogy szükséges-e gyermekgasztroenterológus vagy hepatológus gyermekorvos halakdéktalan szakvéleményének kérése és az ajánlott immunmódosító kezelés módosítása, beleértve a dózis emelését, az időtartam növelését vagy a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését (lásd 4.4 pont). Ha a beteg nem tolerálja az oralis kortikoszteroid-terápiát, intravénás kortikoszteroid alkalmazása is megfontolható a klinikai javallatnak megfelelően.

2. táblázat: Az infúzió előtt és után alkalmazandó immunmodulációs kezelési rend

Az infúzió 24 órával az onaszemnogén abeparvovek Oralis prednizolon napi beadása előtt beadása előtt 1 mg/ttkg-os dózisban (vagy ezzel egyenértékű kezelés másik kortikoszteroid alkalmazása esetén) Az infúzió 30 napig (az onaszemnogén abeparvovek Oralis prednizolon napi beadása után beadásának napját is beleértve) 1 mg/ttkg-os dózisban (vagy ezzel egyenértékű kezelés másik kortikoszteroid alkalmazása esetén) 28 nappal később: A szisztémás kortikoszteroidok dózisát fokozatosan csökkenteni A nem jelentős eltéréseket mutató betegeknél kell. (negatív klinikai vizsgálat, normál

bilirubinszint és a normálérték felső	A prednizolon (vagy azzal
határának (ULN) 2-szeresénél alacsonyabb	egyenértékű szer másik
GPT- és GOT-értékek a 30 napos időszak	kortikoszteroid alkalmazása esetén)
végén):	dózisának fokozatos csökkentése,

pl. 2 hétig napi 0,5 mg/ttkg, majd vagy 2 hétig napi 0,25 mg/ttkg oralis prednizolon

Azoknál a betegeknél, akiknél májfunkciós	Szisztémás kortikoszteroidok (napi
rendellenességek állnak fenn a 30 napos	1 mg/ttkg oralis prednizolonnal
időszak végén: folytatás mindaddig, amíg a	egyenértékű)

GOT- és GPT-értékek az ULN-érték 2-

szerese alá nem csökkennek, és az összes	A szisztémás kortikoszteroidok
többi vizsgálat (például összbilirubinszint)	dózisát fokozatosan csökkenteni
eredménye vissza nem áll a normál	kell.

tartományba. Ezt követően 28 nap (vagy szükség szerint hosszabb idő) alatt fokozatos dóziscsökkentést kell végezni. A májfunkciót (GPT, GOT, összbilirubin) rendszeres időközönként monitorozni kell legalább 3 hónapig az onaszemnogén abeparvovek-infúzió beadása után (az első hónap és a teljes kortikoszteroid-megvonási időszak során hetente, utána pedig még egy hónapig kettő hetenként), valamint más időpontokban is, amennyiben klinikailag javallott. Romló májfunkciós vizsgálati eredmények és/vagy akut betegség jeleinek vagy tüneteinek fellépése esetén az érintett betegeknél azonnali klinikai kivizsgálást kell kezdeni és szoros monitorozást folytatni (lásd 4.4 pont). Ha a kezelőorvos a prednizolon helyett másik kortikoszteroidot alkalmaz, 30 nap után hasonló módon kell megfontolni és megközelíteni a dózis csökkentését. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az onaszemnogén abeparvovek biztonságosságát és hatásosságát még nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél; alaposan át kell gondolni az onaszemnogén abeparvovek alkalmazását. Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását. Májkárosodás Az onaszemnogén abeparvovek klinikai vizsgálataiban nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek a GPT-, GOT,- összbilirubinszintje (kivéve az újszülöttkori sárgaságot) meghaladta a normálérték felső határának [ULN] 2-szeresét, illetve a hepatitis B- vagy hepatitis C-szerológiai vizsgálatuk pozitív eredményt adott. Az onaszemnogén abeparvovek-kezelést alaposan át kell gondolni májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont). Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását.

0SMN1/1SMN2 genotípus Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását az SMN1 gén biallélikus mutációjával érintett és az SMN2 csupán egy kópiájával rendelkező betegeknél (lásd 5.1 pont). Anti-AAV9 antitestek Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását azoknál a betegeknél, akiknek az AAV9-antitestek titere kiinduláskor magasabb volt, mint 1:50 (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az onaszemnogén abeparvovek biztonságosságát és hatásosságát koraszülötteknél a teljes gesztációs kor elérése előtt nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Alaposan meg kell fontolni az onaszemnogén abeparvovek alkalmazását, ugyanis az egyidejű kortikoszteroid-kezelés kedvezőtlenül befolyásolhatja az idegrendszer fejlődését. Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a 2 éves és ennél idősebb, vagy 13,5 kg fölötti testtömegű betegekkel kapcsolatban. Az onaszemnogén abeparvovek biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 pont ismerteti. Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását (lásd 1. táblázat). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Az onaszemnogén abeparvoveket egyszeri intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A gyógyszert fecskendőpumpával kell beadni egyetlen intravénás infúzió formájában, lassú, körülbelül 60 perces infúzióban. Tilos intravénás lökésterápia vagy bólus formájában beadni. Javasolt bevezetni egy második (tartalék) katétert is, arra az esetre, ha az elsődleges katéter elzáródna. Az infúzió befejeződése után a szereléket át kell öblíteni nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióval. A gyógyszer kezelése vagy beadása előtt alkalmazandó óvintézkedések Ez a gyógyszer genetikailag módosított mikroorganizmust tartalmaz. Az egészségügyi szakembereknek ennélfogva megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyűt, védőszemüveget, laboratóriumi köpenyt és alkarvédőt kell viselniük) a készítménnyel végzett munka vagy a készítmény beadása során (lásd 6.6 pont). Az onaszemnogén abeparvovek előkészítésére, kezelésére, a véletlenszerű expozícióra és a készítmény ártalmatlanítására (beleértve a beteg salakanyagainak kezelését) vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. AAV9 elleni meglévő immunitás Természetes expozíciót követően anti-AAV9-antitestek jöhetnek létre. Több vizsgálatot is végeztek az AAV9-antitestek általános populációban való prevalenciájára vonatkozóan, amelyek alacsony korábbi AAV9-expozíciós arányt igazoltak gyermekeknél és serdülőknél. Az onaszemnogén abeparvovek infúzió beadása előtt meg kell vizsgálni, hogy a beteg szervezetében vannak-e AAV9-antitestek.

A vizsgálatot meg lehet ismételni, ha az AAV9-antitesttiterek az 1:50 értéknél magasabbak. Még nem ismert, hogy az onaszemnogén abeparvovek alkalmazható-e biztonságosan és hatásosan 1:50 feletti anti-AAV9-antitesttiter esetén, és ha igen, milyen feltételek mellett (lásd 4.2 és 5.1 pont). Előrehaladott stádiumú SMA Mivel az SMA a motoros neuronok progresszív és irreverzibilis károsodásával jár, az onaszemnogén abeparvovek hatása a tüneteket mutató betegeknél a kezelés idején jelen lévő betegségteher mértékétől függ, a koraibb stádiumban alkalmazott kezelés potenciálisan nagyobb előnyökkel járhat. Noha az előrehaladott, tüneteket mutató SMA-s betegek motorikus fejlődése nem lesz ugyanolyan, mint egészséges kortársaiké, a génterápia klinikai előnyöket biztosíthat számukra; ezek mértéke attól függ, mennyire előrehaladott állapotban kapták a kezelést (lásd 5.1 pont). A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie, hogy a hatás jelentősen csökken a nagyfokú izomgyengeségben és légzési elégtelenségben szenvedő, a tartósan lélegeztetett és a nyelésképtelen betegeknél. Az onaszemnogén abeparvovek előny/kockázat profilját tartós lélegeztetéssel életben tartott, gyarapodásképtelen, előrehaladott stádiumú SMA-ban szenvedő betegeknél nem igazolták. Infúzióval összefüggő reakciók és anaphylaxiás reakciók Az onaszemnogén abeparvovek infúzió beadása során és/vagy röviddel azt követően infúzióval összefüggő reakciók, beleértve az anafilaxiás reakciókat is, előfordultak (lásd 4.8 pont). A betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai jelei és tünetei szempontjából. Amennyiben reakció lép fel, az infúziót meg kell szakítani, és szükség szerint kezelést kell biztosítani. A klinikai értékelés és a szokásos gyakorlat alapján az adagolás óvatosan folytatható. Immunogenitás Az onaszemnogén abeparvovek alkalmazása után immunválasz alakul ki az AAV9 kapszidjával szemben, melynek részeként antitestek fejlődnek ki az AAV9 kapszid ellen és T-sejt mediálta immunválasz jön létre a 4.2 pontban ajánlott immunmoduláló kezelési rend dacára (lásd még a „Szisztémás immunválasz” c. alpontot alább). Hepatotoxicitás Az immunmediált hepatotoxicitás rendszerint a GPT és/vagy a GOT szintjének emelkedésében manifesztálódik. Az onaszemnogén abeparvovek alkalmazásával akut súlyos májkárosodásról és akut májelégtelenségről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be jellemzően az infúzió beadása után 2 hónapon belül, valamint annak ellenére, hogy a beteg kortikoszteroidot kapott az infúzió előtt és után. Az immunmediált hepatotoxicitás szükségessé teheti az immunmoduláló kezelési rend módosítását, például hosszabb ideig tartó alkalmazást, dózisemelést vagy a kortikoszteroidok fokozatos dóziscsökkentésének elnyújtását igényelheti (lásd 4.8. pont).

• Az onaszemnogén abeparvovek-kezelés kockázatait és előnyeit alaposan át kell gondolni már

fennálló májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

• A meglévő májkárosodásban vagy akut vírusos májfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb

lehet a súlyos akut májkárosodás kockázata (lásd 4.2 pont).

• Egy ≥8,5 kg és ≤21 kg testtömegű (körülbelül 1,5 és 9 év közötti) gyermekeken végzett kis

vizsgálat adatai a GOT- vagy GPT-emelkedés nagyobb gyakoriságát jelzik (24 betegből 23-nál), összehasonlítva a más vizsgálatokban megfigyelt GOT-/GPT-emelkedés gyakoriságával a <8,5 kg testtömegű betegeknél (99 betegből 31-nél) (lásd 4.8. pont).

• Az AAV vektor alkalmazása következtében gyakran emelkedik a transzamináz enzimek szintje.
• Súlyos akut májkárosodás és akut májelégtelenség következett be onaszemnogén

abeparvovekkel. Beszámoltak végzetes kimenetelű akut májelégtelenség eseteiről (lásd 4.8 pont).

• Infúzió előtt minden beteg májfunkcióját klinikai és laboratóriumi vizsgálattal értékelni kell

(lásd 4.2 pont).

• A potenciális transzamináz enzimszint-emelkedések mérséklése érdekében szisztémás

kortikoszteroidot kell alkalmazni minden betegnek az onaszemnogén abeparvovek infúzió előtt és után (lásd 4.2 pont).

• A májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell legalább 3 hónapig az infúziót követően

és más időpontokban is, amennyiben klinikailag javallott (lásd 4.2 pont).

• Romló májfunkciós vizsgálati eredmények és/vagy akut májbetegség jeleinek vagy tüneteinek

fellépése esetén az érintett betegeknél azonnali klinikai kivizsgálást kell végezni és szoros monitorozás alá kell helyezni őket.

• Májkárosodás gyanúja esetén javasolt azonnal gyermek gasztroenterológus vagy hepatológus

gyermekorvossal konzultálni, ennek megfelelően változtatni az ajánlott immunmódosító terápiát, valamint további kivizsgálást végezni (például albumin, protrombinidő, PTT és INR). A GOT-/GPT-/összbilirubinszintet hetente meg kell határozni az onaszemnogén abeparvovek-infúzió beadása utáni első hónapban, valamint a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentésének teljes ideje során. A prednizolon dózisának fokozatos csökkentését mindaddig nem lehet elkezdeni, amíg a GOT- /GPT-szint a normál érték felső határának (ULN) 2-szerese alá nem csökken és az összes többi mért érték (például az összbilirubinszint) vissza nem tér a normáltartományba (lásd 4.2 pont). Amennyiben a beteg klinikailag stabil állapotú és nem észlelhető jelentős elváltozás a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentésének időszaka végén, a májfunkciót továbbra is monitorozni kell két hetenkénti gyakorisággal még egy hónapon keresztül. Thrombocytopenia Az onaszemnogén abeparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám átmeneti csökkenését figyelték meg, amely egyes esetekben megfelelt a thrombocytopenia kritériumainak. A legtöbb esetben a legalacsonyabb thrombocytaérték az onaszemnogén abeparvovek infúzió alkalmazása utáni első héten fordult elő. 9 A forgalomba hozatalt követően beszámoltak olyan esetekről, amikor a vérlemezkeszám 25 × 10 /l-re csökkent az alkalmazást követő három héten belül. Az onaszemnogén abeparvovek infúzió előtt meg kell határozni a thrombocytaszámot, majd szorosan ellenőrizni kell az infúzió beadása utáni első három hét során és ezt követően rendszeresen, az első hónapban legalább hetente, a második és harmadik hónapban pedig minden második héten, amíg a thrombocytaszám vissza nem áll a kiindulási értékre. Egy ≥8,5 kg és ≤21 kg testtömegű (körülbelül 1,5 és 9 év közötti) gyermekeken végzett kis vizsgálat adatai a thrombocytopenia nagyobb gyakoriságát jelzik (24 betegből 20-nál), összehasonlítva a más vizsgálatokban megfigyelt thrombocytopenia gyakoriságával a <8,5 kg testtömegű betegeknél (99 betegből 22-nél) (lásd 4.8. pont). Emelkedett troponin-I-szint Az onaszemnogén abeparvovek infúzió után a cardialis troponin-I-szintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél az emelkedett troponin-I-szintek potenciális szívizomszövet-sérülésre utalhatnak. A fenti leletek és az egereknél megfigyelt cardialis toxicitás alapján a troponin-I-szinteket az onaszemnogén abeparvovek infúzió beadása előtt meg kell határozni és a klinikai javallatnak megfelelően monitorozni kell. Szükség esetén konzultálni kell kardiológus szakorvossal. Thromboticus microangiopathia Számos esetben számoltak be thromboticus microangiopathia-ról (TMA) az onaszemnogén abeparvovek alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Az esetek általában az onaszemnogén abeparvovek infúzió utáni első két hét során következtek be. A TMA akut és életet veszélyeztető állapot, amelyet thrombocytopenia, valamint microangiopathiás haemolyticus anaemia jellemez. Beszámoltak végzetes kimenetelű esetekről. Akut vesekárosodást is észleltek. Néhány esetben az immunrendszer egyidejű aktiválódásáról (pl. fertőzések, oltások) számoltak be (a vakcinák beadására vonatkozó információk a 4.2 és a 4.5 pontban olvashatók).

A thrombocytopenia a TMA kulcsfontosságú jellemzője, ezért a vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell az infúzió beadása utáni első három hét során és a továbbiakban is rendszeresen (lásd a „Thrombocytopenia” alpontot). Thrombocytopenia esetében haladéktalanul további kivizsgálást kell végezni, beleértve a haemolyticus anaemiára és a vesefunkció-zavarra irányuló diagnosztikai teszteket. Ha a betegnél TMA-nak megfelelő klinikai jelek, tünetek vagy laboreredmények jelentkeznek, azonnal szakorvosi konzultáció szükséges a TMA klinikai javallatnak megfelelő kezeléséhez. A gondozókat tájékoztatni kell a TMA jeleiről és tüneteiről, valamint fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén sürgősen kérjenek orvosi segítséget. Szisztémás immunválasz A súlyos szisztémás immunválasz megemelkedett kockázata miatt javasolt, hogy a betegek klinikailag stabilak legyenek általános egészségi állapotukat (például hidráltság és tápláltsági állapot, fertőzésmentesség) tekintve az onaszemnogén abeparvovek-infúzió beadása előtt. A kezelést nem szabad aktív fertőzések fennállása idején elkezdeni, legyenek azok akár akut fertőzések (például akut légúti fertőzések vagy akut hepatitis), akár nem kontrollált, krónikus fertőzések (például krónikus aktív hepatitis B), mindaddig, amíg a fertőzés el nem múlt és a beteg klinikai állapota nem stabilizálódott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ez az immunmodulációs kezelési rend (lásd 4.2 pont) befolyásolhatja a fertőzésekre (pl. légúti infekciókra) adott immunválaszt, aminek következtében súlyosbodhat a fertőzés klinikai lefolyása. Fertőzött betegek nem vehettek részt az onaszemnogén abeparvovek klinikai vizsgálataiban. Az onaszemnogén abeparvovek infúzió beadása előtt és után fokozott körültekintés ajánlott a fertőzések megelőzése, monitorozása és kezelése során. Ajánlott a respiratórikus szinciciális vírus (RSV-) fertőzés kialakulását megakadályozó szezonális profilaktikus kezeléseket alkalmazni, és ezeket frissíteni. Amikor lehetséges, a beteg oltási rendjét úgy kell módosítani, hogy igazodjon az onaszemnogén abeparvovek infúzió előtt és után egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez (lásd 4.5 pont). Hosszan tartó vagy megemelt dózisú kortikoszteroid-kezelés esetén a kezelőorvosnak oda kell figyelnie a mellékvese-elégtelenség lehetőségére. Tumorogenitás kockázata a vektorintegráció következtében Az AAV vektor DNS-ének a genomba történő integrációja miatt elméletileg fennáll a tumorogenitás kockázata. Az onaszemnogén abeparvovek egy nem replikálódó AAV9 vektorból áll, amelynek DNS-e nagyrészt episzómális formában marad fenn. A rekombináns AAV esetében előfordulhatnak a vektor humán DNS-be történő véletlenszerű integrálódásának ritka esetei. Az egyes integrációs események klinikai jelentősége nem ismert, de elismert tény, hogy az egyéni integrációs események potenciálisan hozzájárulhatnak a tumorogenitás kockázatához. Eddig nem számoltak be az onaszemnogén abeparvovek kezeléssel összefüggő rosszindulatú daganatos megbetegedésekről. Daganatos megbetegedés esetén fel kell venni a kapcsolatot a forgalombahozatali engedély jogosultjával a vizsgálathoz szükséges betegminták gyűjtésével kapcsolatos útmutatásért. Szóródás Az onaszemnogén abeparvovek átmenetileg távozhat a szervezetből, elsősorban a kiürülő salakanyagokon keresztül. A gondozókat és a betegek családját tájékoztatni kell, hogy a beteg székletét az alábbi utasításoknak megfelelően kezeljék:

• megfelelő kézhigiénére van szükség a beteg salakanyagaival való érintkezés esetén, az

onaszemnogén abeparvovek kezelést követően minimum 1 hónapig.

• az eldobható pelenkákat két réteg műanyagba csomagolva ki lehet dobni a háztartási hulladékba

(lásd 5.2 pont).

Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció A Zolgensma-val kezelt beteg nem adományozhat vért, szervet, szövetet vagy sejteket transzplantáció céljából. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 4,6 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,23%-ának felnőtteknél. Mindegyik 5,5 ml-es injekciós üveg 25,3 mg nátriumot tartalmaz, valamint mindegyik 8,3 ml-es injekciós üveg 38,2 mg nátriumot tartalmaz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az onaszemnogén abeparvovek alkalmazásával kapcsolatosan olyan betegeknél, akik hepatotoxikus gyógyszert kapnak vagy hepatotoxikus hatású szereket alkalmaznak. Az onaszemnogén abeparvovek biztonságosságát ilyen betegek esetében nem igazolták. Az 5q SMA kezelésére alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Oltások Amikor lehetséges, a betegnél az oltási rendet úgy kell módosítani, hogy igazodjon az onaszemnogén abeparvovek infúzió előtt és után egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szezonális RSV-profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont). Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat, mint például az MMR- és a varicella elleni oltást tilos beadni immunszuppresszív hatású szteroidadagokat (legalább 2 hétig naponta alkalmazott 20 mg vagy 2 mg/ttkg prednizolont vagy ezzel egyenértékű készítményt) kapó betegeknek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhes nőknél, illetve szoptatás alatt történő alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre humán adatok, fertilitási vagy reprodukciós állatkísérleteket pedig még nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az onaszemnogén abeparvovek nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az onaszemnogén abeparvovek biztonságosságát 99 betegnél értékelték, akik az ajánlott dózisban 14 (1,1×10 vg/ttkg) kaptak onaszemnogén abeparvoveket 5 nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. Az alkalmazást követően a leggyakrabban jelentett nemkívánatos reakciók az emelkedett májenzimszint (24,2%), a hepatotoxicitás (9,1%), a hányás (8,1%), a thrombocytopenia (6,1%), az emelkedett troponinszint (5,1%) és a pyrexia (5,1%) voltak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ajánlott dózisú intravénás infúzióval kezelt összes betegnél azonosított onaszemnogén abeparvovekkel kapcsolatos, a kezeléssel ok-okozati összefüggésben álló nemkívánatos reakciókat a

1. táblázatban mutatjuk be. A mellékhatásokat gyakoriság és MedDRA szervrendszerek szerint

csoportosították. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló

adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: Az onaszemnogén abeparvovek mellékhatásainak táblázatos felsorolása

Mellékhatások MedDRA SOC/PT és gyakoriság szerint

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

1) Gyakori thrombocytopenia 2)3) Nem gyakori thromboticus microangiopathia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka anaphylaxiás reakciók

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

4) Gyakori hepatotoxicitás 2)3) Nem gyakori akut májelégtelenség

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori láz Nem gyakori infúzióval összefüggő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

5) Nagyon gyakori emelkedett májenzimszintek 6) Gyakori emelkedett troponinszint 1) A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent vérlemezkeszám. 2) A kezeléssel összefüggő mellékhatások, amelyeket nem a forgalombahozatal előtti klinikai vizsgálatokban jelentettek, beleértve a forgalomba hozatalt követő jelentéseket is. 3) Végzetes kimenetelű eseteket is beleértve. 4) A hepatotoxicitásba beletartozik a hepaticus steatosis és a hypertransaminasaemia. 5) Az emelkedett májenzimszintekbe beletartozik: emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett ammóniaszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett gammaglutamiltranszferázszint, emelkedett májenzimszint, emelkedett májfunkciós teszteredményértékek és a transzaminázok emelkedett szintje. 6) Az emelkedett troponinszintbe beletartozik az emelkedett troponinszint, az emelkedett troponin Tszint és az emelkedett troponin I-szint is (amelyeket nem klinikai vizsgálatokban jelentettek, beleértve a forgalomba hozatalt követő jelentéseket is). Válogatott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A klinikai fejlesztési programban (lásd 5.1 pont) emelkedett, a normálérték felső határának [ULN] 2szeresénél magasabb (és néhány esetben az ULN 20-szorosánál magasabb) transzaminázértékeket figyeltek meg az ajánlott dózissal kezelt betegek 31%-ánál. Ezek a betegek klinikailag tünetmentesek voltak és egyiküknél sem állt fenn klinikailag jelentős bilirubinszint-emelkedés. Az emelkedett szérumtranszamináz-szintek általában normalizálódtak prednizolon-kezelés mellett (lásd 4.2 és 4.4 pont), és a betegek klinikai maradványtünetek nélkül gyógyultak meg. A forgalombahozatalt követően beszámoltak olyan gyermekekről, akiknél akut májelégtelenség jelei és tünetei (például sárgaság, coagulopathia, encephalopathia) alakultak ki jellemzően az onaszemnogén abeparvovekkel végzett kezelést követő 2 hónapon belül, annak ellenére, hogy az infúzió előtt és után is kaptak kortikoszteroidokat. Beszámoltak végzetes kimenetelű akut májelégtelenség eseteiről. Egy vizsgálatban (COAV101A12306), amelybe 24, ≥8,5 kg és ≤21 kg testtömegű (körülbelül 1,5 és 9 év közötti) gyermeket vontak be (közülük 21-en abbahagyták a korábbi SMA-kezelést), a 24 betegből 23-nál emelkedett transzaminázszinteket figyeltek meg. A betegek tünetmentesek voltak, és a bilirubinszint nem emelkedett. A GOT- és GPT-emelkedéseket kortikoszteroidok alkalmazásával kezelték, jellemzően hosszabb ideig (a 26. héten 17 beteg folytatta a prednizolon szedését, az 52. héten 6 beteg még mindig prednizolont kapott) és/vagy nagyobb dózissal.

Átmeneti thrombocytopenia A klinikai fejlesztési programban (lásd 5.1 pont) átmeneti thrombocytopeniát figyeltek meg több időpontban az adag beadását követően, ami rendszerint két héten belül megszűnt. A thrombocytaszám csökkenése a kezelés első hetében volt kifejezettebb. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak 9 olyan esetekről, amikor a vérlemezkeszám átmenetileg <25 × 10 /l-re csökkent az alkalmazást követő három héten belül (lásd 4.4 pont). Egy vizsgálatban (COAV101A12306), amelybe 24, ≥8,5 kg és ≤21 kg testtömegű (körülbelül 1,5 és 9 év közötti) gyermeket vontak be, a 24 betegből 20-nál thrombocytopeniát figyeltek meg. A troponin I-szintek emelkedése Az onaszemnogén abeparvovek infúziót követően a kardiális troponin I-szintek legfeljebb 0,2 mikrogramm/l értékre történő emelkedését figyelték meg. A klinikai vizsgálati programban nem figyeltek meg klinikailag nyilvánvaló kardiológiai jelenségeket az onaszemnogén abeparvovek beadását követően (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Klinikai vizsgálatok során anti-AAV9-antitesttitereket mértek génterápia előtt és után (lásd 4.4 pont). Az összes olyan betegnek, aki onaszemnogén abeparvovek kezelést kapott, a kezelés előtti anti-AAV9-antitesttitere 1:50 vagy alacsonyabb volt. Az összes betegnél, az összes időpontban (1 kivételével) az AAV9-titerek szintje átlagosan emelkedett a kiinduláshoz viszonyítva az AAV9 peptiddel szembeni antitesttiterek esetében, ami az idegen vírusantigénre adott normál választ tükrözte. Egyes betegeknél az AAV9-antitesttiter a kimutathatósági határt meghaladó mértékben emelkedett, ennek ellenére ezeknél a betegeknél nem alakult ki potenciálisan klinikailag szignifikáns mellékhatás. Így elmondható, hogy a magas anti-AAV9-antitesttiterek és a mellékhatások lehetősége, illetve a hatásossági paraméterek között nem mutatható ki kapcsolat. Az AVXS-101-CL-101 klinikai vizsgálatban 16 beteget szűrtek az anti-AAV9-antitesttiter tekintetében: tizenhárom betegnél a titer alacsonyabb volt, mint 1:50, és ezeket a betegeket bevonták a vizsgálatba. Három betegnél a titer magasabb volt, mint 1:50, közülük két betegnél újra megvizsgálták a titert a szoptatás elhagyása után, amikor is a titerük alacsonyabb volt, mint 1:50, így mindkét beteget bevonták a vizsgálatba. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy korlátozni kell-e a szoptatást olyan nők esetében, akik szeropozitívak lehetnek az anti-AAV9-antitestek tekintetében. Az onaszemnogén abeparvovekkel végzett kezelés előtt az AAV9-antitestek titere az összes betegnél 1:50 vagy alacsonyabb volt, majd később az anti-AAV9-antitestek titere megemelkedett legalább 1:102 400 értékre, illetve akár 1:819 200 fölötti értékre. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a teszt szenzitivitásától és specificitásától. Ezenkívül az antitest-pozitivitás (ideértve a neutralizáló antitesteket is) előfordulási gyakoriságát egy adott teszt esetében több tényező is befolyásolhatja, így pl. a teszt metodikája, a mintakezelés, a mintagyűjtés időzítése, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az alapbetegség. Az onaszemnogén abeparvovekkel kezelt betegek egyikénél sem volt kimutatható a transzgénnel szembeni immunválasz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az onaszemnogén abeparvovek túladagolására vonatkozóan. Ajánlott a prednizolon adagjának módosítása, a szoros klinikai megfigyelés és a laboratóriumi paraméterek monitorozása (a klinikai kémiai és hematológiai paramétereket is ideértve) a szisztémás immunválasz tekintetében (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX09 Hatásmechanizmus Az onaszemnogén abeparvovek génterápiás készítmény a „survival motor neuron” gén (SMN1) működő kópiáját hivatott bevinni a transzdukált sejtekbe, a betegség monogénikus kiváltó okának kezelésére. Azáltal, hogy alternatív SMN-fehérjeexpresszió forrást biztosít a motoros neuronokban, a készítmény várhatóan elősegíti a transzdukált motoros neuronok túlélését és működését. Az onaszemnogén abeparvovek nem replikálódó, rekombináns AAV-vektor, amely az AAV9 kapszid segítségével adja le a stabil, teljes körűen működő humán SMN-transzgént. Kimutatták, hogy az AAV9 kapszid képes átjutni a vér-agy gáton és transzdukálni a motoros neuronokat. Az onaszemnogén abeparvovekben jelen lévő SMN1 gén arra hivatott, hogy episzomális DNS-ként tartózkodjon a transzdukált sejtek magjában, és várhatóan huzamosabb ideig stabilan expresszálódik a posztmitotikus sejtekben. Ismereteink szerint az AAV9 vírus nem okoz betegséget embereknél. A transzgént önkomplementer, kettős szálú molekula formájában viszik be a célsejtekbe. A transzgén expresszálódását egy konstitutív promoter (cytomegalovírussal felerősített csirke-béta-aktin-hibrid) vezérli, ami folyamatos és tartós SMN-fehérjeexpressziót eredményez. A hatásmechanizmust nem klinikai vizsgálatok, és humán biológiai eloszlási adatok is alátámasztják. Klinikai hatásosság és biztonságosság AVXS-101-CL-303 – 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálat Az AVXS-101-CL-303 (CL-303-as számú vizsgálat) egy III. fázisú nyílt elrendezésű, egy karos, egyszeri adagolású klinikai vizsgálat az onaszemnogén abeparvovek terápiás adagban 14 (1,1 × 10 vg/ttkg) történő intravénás alkalmazásának értékelésére. Huszonkét 1-es típusú SMA-ban szenvedő és az SMN2 két kópiájával rendelkező beteget vontak be a vizsgálatba. Az onaszemnogén abeparvovek-kezelés előtt a 22 beteg közül senkinél sem kellett non-invazív (non-invasive ventilator, NIV) légzéstámogatást alkalmazni, és mindegyik beteget lehetett kizárólag szájon át táplálni (vagyis nem igényeltek nem orális táplálást). A CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders – a philadelphiai gyermekkórház neuromuscularis zavarokat vizsgáló tesztje csecsemők számára) átlagpontszáma kiinduláskor 32,0 volt (tartomány: 18–52). A 22 beteg átlagéletkora a kezelés időpontjában 3,7 hónap volt (0,5-5,9 hónap). A 22 beválasztott betegből, 21 beteg tartós lélegeztetési igény nélkül maradt életben (vagyis ért el eseménymentes túlélést) ≥10,5 hónapos koráig, 20 beteg maradt életben ≥14 hónapos koráig (együttes elsődleges hatásossági végpont) és 20 beteg maradt életben eseménymentesen 18 hónapos koráig. Három beteg nem fejezte be a vizsgálatot, közülük két betegnél következett be esemény (halál vagy tartós lélegeztetés); ez 90,9%-os (95%-os CI: 79,7% - 100,0%) eseménymentes túlélést (tartós lélegeztetés nélküli túlélést) jelent 14 hónapos korig, lásd 1. ábra.

1. ábra A halál bekövetkeztéig vagy a tartós lélegeztetésig eltelt idő (hónapok) az

onaszemnogén abeparvovek iv. vizsgálatainak összesítésében (CL-101, CL-302,

CL-303, CL-304-2 kópia kohorsz)

Az eseménymentes túlélés valószínűsége A kockázatnak kitett résztvevők száma

+ Cenzorált

Életkor (hónap)

Vizsgálat

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research (Gyermekgyógyászati neuromuscularis klinikai kutatás) természetes lefolyású csoport NeuroNext = Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials (az idegtudományi kiválósági hálózat klinikai vizsgálatai) természetes lefolyású csoport A CL-303 vizsgálatban részt vevő 14 betegnél, akik elérték azt a fejlődési mérföldkövet, hogy önállóan tudtak ülni legalább 30 másodpercig a vizsgálat során bármelyik viziten, a medián életkor, amelyben először tapasztalták a mérföldkő elérését 12,6 hónap volt (tartomány: 9,2-18,6 hónap). Tizenhárom beteg (59,1%) esetében a legalább 30 másodperces önálló ülés jelentette mérföldkő elérését a 18 hónapos vizitnél erősítették meg (összetett elsődleges végpont, p < 0,0001). Egy beteg 16 hónapos korában érte el ezt a mérföldkövet, hogy önállóan tud ülni 30 másodpercig, de ezt nem tudták megerősíteni a 18. havi vizitnél. A CL-303 vizsgálatban videóval igazolt fejlődési mérföldkövek a 4. táblázatban vannak összefoglalva. Három beteg (13,6%) nem ért el egyetlen motoros fejlődési mérföldkövet sem, további 3 beteg (13,6%) esetében pedig a fej megtartása volt a a kockázatnak kitett betegek számával maximális motoros fejlődési mérföldkő a 18 hónapos korban végzett vizsgálati záróvizit előtt.

4. táblázat: A videóval dokumentált, motoros fejlődési mérföldkövek eléréséig eltelt medián

CHOP-INTEND pontszám

idő – CL-303-as vizsgálat

Videóval dokumentált A mérföldkövet elérő Medián életkor 95%-os mérföldkövek betegek száma a mérföldkő konfidenciaintervallum n/N (%) elérésékor (hónap)

Fej megtartása	17/20* (85,0)	6,8	(4,77 – 7,57)
Hátról oldalra fordul	13/22 (59,1)	11,5	(7,77 – 14,53)
Támasz nélkül ül	14/22 (63,6)	12,5	(10,17 – 15,20)

30 másodpercig (Bayley) Támasz nélkül ül 14/22 (63,6) 13,9 (11,00 – 16,17) legalább 10 másodpercig (WHO) *2 beteg az orvos beszámolója szerint kiinduláskor képes volt megtartani a fejét. Egy beteg (4,5%) segítséggel járni is tudott 12,9 hónapos korában. A betegség természetes lefolyása alapján a vizsgálat belépési kritériumainak megfelelő betegek várhatóan nem lettek volna képesek támasz nélkül ülni. Továbbá a 22-ből 18 beteg nem igényelt légzéstámogatást 18 hónapos korában. A CHOP-INTEND szerint végzett mérések alapján a mozgató funkció javulását is megfigyelték, lásd a

1. ábrát. Huszonegy beteg (95,5%) legalább 40-es CHOP-INTEND pontszámot, 14 beteg (63,6%)

legalább 50-es CHOP-INTEND pontszámot, 9 beteg (40,9%) pedig legalább 58-as CHOP-INTEND pontszámot ért el. Az 1-es típusú kezeletlen SMA-ban szenvedő betegek szinte soha nem érnek el 40-es vagy ennél magasabb CHOP-INTEND pontszámot. Néhány beteg a CHOP-INTEND pontszám görbéjének ellaposodása ellenére is elért valamilyen motoros fejlődési mérföldkövet. Nem észleltek egyértelmű összefüggést a CHOP-INTEND pontszám és a motoros fejlődési mérföldkő elérése között.

2. ábra CHOP-INTEND mozgató funkció pontszámok CL-303-as számú vizsgálat (N=22)

60

50

40

30

20

10

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Életkor (hónap) 001-001 001-002 001-003 002-001 003-001 004-002 005-001 005-002 006-001 008-001 008-003 008-004 008-005 009-001 009-002 010-001 010-002 012-001 014-001 014-002 014-003 015-001 AVXS-101-CL-302 – 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálat Az AVXS-101-CL-302 (CL-302-es számú vizsgálat) egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, egy karos, egyszeri adagolású klinikai vizsgálat az onaszemnogén abeparvovek terápiás adagban 14 (1,1 × 10 vg/ttkg) történő intravénás alkalmazásának értékelésére. Harminchárom 1-es típusú SMAban szenvedő és az SMN2 két kópiájával rendelkező beteget vontak be a vizsgálatba. Az onaszemnogén abeparvovek-kezelést megelőzően 9 beteg (27,3%) igényelt légzéstámogatást és 9 beteg (27,3%) esetén volt szükség a táplálás támogatására. A 33 beteg CHOP-INTEND átlagpontszáma kiinduláskor 27,9 volt (tartomány: 14–55). A 33 beteg átlagéletkora a kezelés időpontjában 4,1 hónap volt (tartomány: 1,8–6,0 hónap).

A 33 beválasztott betegből (teljesítők hatásossági populációja) egy beteg (3%) a vizsgálati tervben előre meghatározott tartományon kívül eső életkorban kapott készítményt, ezért ő nem szerepelt a kezelési szándék szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban. Az ITT populációt alkotó 32 beteg közül egy beteg (3%) meghalt a vizsgálat során a betegség progressziója miatt. Az ITT populációt alkotó 32 beteg közül 14 beteg (43,8%) érte el azt a fejlődési mérföldkövet, hogy önállóan tudtak ülni legalább 10 másodpercig a 18. havi vizittel bezárólag bármelyik viziten (elsődleges hatásossági végpont). Ezt a mérföldkövet 15,9 hónapos medián életkorban érték el először a betegek (tartomány: 7,7–18,6 hónap). Az ITT populációban harmincegy beteg (96,9%) élt túl tartós lélegeztetés nélkül (eseménymentes túlélés) ≥ 14 hónapos koráig (másodlagos hatásossági végpont). Az 5. táblázat foglalja össze a CL-302 vizsgálatban a teljesítők hatásossági populációját alkotó betegek videóval igazolt további fejlődési mérföldköveit a 18. havi vizittel bezárólag bármelyik viziten.

5. táblázat A motoros fejlődési mérföldkövek videóval dokumentált eléréséig eltelt idő

mediánja a CL-302-es vizsgálatban (teljesítők hatásossági populációja)

Videóval dokumentált A mérföldkövet elérő Medián életkor 95%-os mérföldkövek betegek száma a mérföldkő konfidenciaintervallum n/N (%) elérésekor (hónap)

Fej megtartása	23/30* (76,7)	8,0	(5,8–9,2)
Hátról oldalra fordul	19/33 (57,6)	15,3	(12,5–17,4)
Támasz nélkül ül	16/33 (48,5)	14,3	(8,3–18,3)

legalább 30 másodpercig *3 beteg az orvos beszámolója szerint kiinduláskor képes volt megtartani a fejét. Egy beteg (3%) elérte a kúszás, a segítséggel való állás, az önálló állás, a segítséggel való járás és az önálló járás motoros fejlődési mérföldköveit egyaránt 18 hónapos korára. A 33 beválasztott beteg közül 24 beteg (72,7%) ≥ 40-es CHOP-INTEND pontszámot, 14 beteg (42,4%) ≥ 50-es CHOP-INTEND pontszámot, 3 beteg (9,1%) pedig ≥ 58-as CHOP-INTEND pontszámot ért el (lásd 3. ábra). Az 1-es típusú kezeletlen SMA-ban szenvedő betegek szinte soha nem érnek el 40-es vagy ennél magasabb CHOP-INTEND pontszámot.

CHOP-INTEND pontszám

3. ábra CHOP-INTEND mozgatófunkció-pontszámok a CL-302-es számú vizsgálatban

(teljesítők hatásossági populációja; N=33)*

Életkor (hónap) *Megjegyzés: Az egyik beteg ( ) esetében a számítógépes program által kiszámolt összpontszám a 7. hónapos kontrollnál (összpontszám=3) érvénytelen. Nem pontoztak minden elemet, ezért az összpontszámot hiányzónak (vagyis ki nem számoltnak) kellett volna megadni. AVXS-101-CL-101 vizsgálat – 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel végzett I. fázisú klinikai vizsgálat) A CL-303-as vizsgálatban kapott eredményeket alátámasztja az AVXS-101-CL-101 vizsgálat (CL-101-es vizsgálat) (1-es típusú SMA-val érintett betegekkel végzett I. fázisú klinikai vizsgálat), amelyben az onaszemnogén abeparvoveket egyszeri intravénás infúzió formájában adták be 3,6 kg és 8,4 kg közötti testtömegű (0,9–7,9 hónapos életkorú) 12 betegnek. Az összes kezelt beteg 14 hónapos korában eseménymentes volt, vagyis tartós lélegeztetés nélkül túlélt, szemben a természetes lefolyású vizsgálat betegcsoportjának 25%-ával. A vizsgálat végén (a dózis beadását követően 24 hónappal) az összes kezelt beteg eseménymentes volt, szemben a természetes lefolyású vizsgálat 8%-ával, lásd az

1. ábrát.

A dózis utáni 24. hónapi utánkövetésnél 12 beteg közül 10 beteg támasz nélkül tudott ülni ≥ 10 másodpercig, 9 beteg támasz nélkül tudott ülni ≥ 30 másodpercig, 2 beteg pedig tudott egyedül állni, valamint segítség nélkül járni. Tizenkettő beteg közül 1 nem érte el a fej megtartása maximális motoros fejlődési mérföldkövet 24 hónapos kora előtt. A CL-101 vizsgálatban részt vevő 12 beteg közül tíz beteget továbbra is követnek egy hosszú távú (az adagolást követően legfeljebb 6,6 évig tartó) vizsgálat keretében; 2021. május 23-án mind a 10 beteg életben volt és nem volt szükségük tartós lélegeztetésre. Ezeknél a betegeknél a korábban elért fejlődési mérföldkövek fennmaradtak továbbra is, vagy újabb mérföldköveket is sikerült elérniük, ideértve a támasszal ülés, a segítséggel való állás és az önálló járás képességét. A 10-ből 5 beteg nuszinerszen- vagy riszdiplám-kezelést is kapott egyidejűleg valamikor a hosszú távú vizsgálat során. Ezért a hatásosság fennmaradását és a mérföldkövek elérését nem lehet kizárólag az onaszemnogén abeparvoveknek tulajdonítani az összes betegnél. A segítséggel való állás mérföldkövet két olyan beteg érte el újonnan, akik nem kaptak nuszinerszent vagy riszdiplámot ezen mérföldkő elérése előtti bármely időszakban. AVXS-101-CL-304 vizsgálat – Még tünetmentes SMA-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálat A CL-304 számú vizsgálat az onaszemnogén abeparvovek intravénás alkalmazását értékelő globális, III. fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros, egyszeri adagolású vizsgálat, amelyet olyan 6 hetes vagy ennél fiatalabb, tüneteket még nem mutató újszülött betegek bevonásával végeznek, akik 2 vagy 3 SMN2 kópiával rendelkeznek (1. kohorsz, n=14 illetve 2. kohorsz, n=15).

1. kohorsz

A 2 SMN2 kópiával rendelkező kezelt 14 beteget 18 hónapos korukig utánkövették. Az összes beteg eseménymentesen élt túl ≥ 14 hónapos koráig anélkül, hogy tartós lélegeztetésre lett volna szükségük. Mind a 14 betegnek sikerült legalább 30 másodpercig ülnie önállóan bármelyik viziten a 18 hónapos korban esedékes vizittel bezárólag (elsődleges hatásossági végpont) 5,7-11,8 hónapos korukra. A 14 beteg közül 11-en 279 napos korukban vagy előtte képesek voltak önállóan ülni, ami 99-es percentilisnek felel meg ezen fejlődési mérföldkő tekintetében. Kilenc beteg érte el az önálló járás mérföldkövét (64,3%). Mind a 14 beteg elért 58-as vagy ennél magasabb CHOP-INTEND pontszámot bármelyik viziten a 18 hónapos korban esedékes vizittel bezárólag. Egyik beteg sem igényelt légzéstámogatást vagy táplálástámogatást a vizsgálat során.

1. kohorsz

A 3 SMN2 kópiával rendelkező kezelt 15 beteget 24 hónapos korukig utánkövették. Az összes beteg esemény nélkül túlélt 24 hónapos koráig anélkül, hogy szükségük lett volna tartós lélegeztetésre. Mind a 15 beteg önállóan, támasz nélkül tudott állni legalább 3 másodpercig (elsődleges hatásossági végpont), 9,5–18,3 hónapos korukra. A 15 beteg közül 14-en 514 napos korukban vagy előtte képesek voltak önállóan állni, ami 99-es percentilisnek felel meg ezen fejlődési mérföldkő tekintetében. Tizennégy beteg (93,3%) tudott önállóan járni (legalább öt lépést megtenni). Mind a 15 beteg ≥ 4-es skálázott pontszámot ért el a Bayley-III nagy- és finommozgás alteszten az életkor átlagához képest a szórás 2-szeresén belül bármelyik kiindulás utáni viziten, 24 hónapos korral bezárólag. Egyik beteg sem igényelt légzéstámogatást vagy táplálástámogatást a vizsgálat során. COAV101A12306 vizsgálat – SMA-ban szenvedő, ≥ 8,5 – ≤ 21 kg testtömegű betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálat A COAV101A12306 egy már befejezett, III. fázisú nyílt elrendezésű, egy karos, egyszeri adagolású, 14 multicentrikus klinikai vizsgálat az onaszemnogén abeparvovek terápiás adagban (1,1 × 10 vg/ttkg) történő intravénás alkalmazásának értékelésére 24 SMA-ban szenvedő, ≥ 8,5 – ≤ 21 kg testtömegű beteg gyermek részételével (medián testtömeg: 15,8 kg). A betegek körülbelül 1,5 év és 9 év közöttiek voltak a gyógyszer alkalmazásakor. A betegek 2–4 SMN2 kópiával rendelkeztek (kettő [n=5], három [n=18], négy [n=1] kópia). Az onaszemnogén abeparvovekkel végzett kezelés előtt 24-ből 19 beteg kapott nuszinerszent 2,1 éves medián időtartamig (tartomány: 0,17–4,81 év), illetve 24-ből 2 beteg kapott riszdiplámot 0,48 éves medián időtartamig (tartomány: 0,11–0,85 év). Kiinduláskor a betegek a Hammersmith kiterjesztett, funkcionális motoros skálán (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded, HFMSE) átlagosan 28,3 pontot értek el, a felülvizsgált felső végtagi modul (Revised Upper Limb Module, RULM) átlagos pontszáma pedig 22,0 volt. Továbbá mindegyik beteg elérte a fej megtartása és a támasszal ülés mérföldköveket, huszonegyen képesek voltak támasz nélkül ülni, hatan pedig a lehető legmagasabb szintű mérföldköveket is elérték, azaz képesek voltak önállóan állni és önállóan járni. Az 52. héten a HFMSE összpontszám kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változása 3,7 pont volt (24-ből 18 betegnél). Az 52. héten a RULM összpontszám átlagos növekedése 2,0 pont volt (24-ből 17 betegnél). Négy beteg ért el újabb fejlődési mérföldköveket. A kiindulási viziten elért mérföldkövek a betegek többségénél az 52. hétig megmaradtak. Kettő olyan betegnél, akiknél nem igazoltak korábban elért fejlődési mérföldköveket, a HFMSE pontszámuk javult a kiinduláshoz képest az 52. hétre. Az onaszemnogén abeparvoveket nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban az SMN1 gén biallélikus mutációjával érintett és az SMN2 csupán egy kópiájával rendelkező betegeknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az onaszemnogén abeparvovek spinalis muscularis atrophia az engedélyezett indikációban történő kezelésével kapcsolatos vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az onaszemnogén abeparvovekkel végeztek vektorkiürülési vizsgálatokat, amelyekben meghatározták a szervezetből nyál, vizelet, széklet és orrváladék útján kiürített vektor mennyiségét. Infúzió után az onaszemnogén abeparvovek vektor DNS kimutatható volt a kiürítési mintákban. Az onaszemnogén abeparvovek elsősorban széklettel ürült. A kiürülés csúcsértékét a betegek többségénél a dózis beadása után 7 napon belül észlelték a széklet, illetve a dózis beadása után 2 napon belül észlelték a nyál, a vizelet és az orrváladék vizsgálatakor. A vektor nagyrészt az adagolást követő 30 napon belül kiürül. A biológiai eloszlást 5,7 hónapos, illetve 1,7 hónapos korban exitált két betegnél értékelték 14 1,1 × 10 vg/ttkg adagú onaszemnogén abeparvovek infúziót követően. Mindkét esetben azt mutatták ki, hogy a vektor DNS a májban érte el a legmagasabb szintet. Vektor DNS-t ezenkívül a lépben, a szívben, a hasnyálmirigyben, az inguinalis nyirokcsomóban, a vázizmokban, a perifériás idegekben, a vesékben, a tüdőben, a belekben, a nemi szervekben, a gerincvelőben, az agyban és a thymusban is kimutattak. Az SMN-fehérje immunológiai festése során kimutatták, hogy az SMN általánosan expresszálódik a spinalis motoros neuronokban, az agyi neuronokban és gliasejtekben, valamint a szív-, máj-, vázizom- és más vizsgált szövetekben is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Újszülött egereknek történő intravénás beadás után a vektor széles körben eloszlott, a legnagyobb mértékű vektor-DNS-szintet a szívben, a májban, a tüdőben és a vázizomzatban észlelték. A transzgén mRNS kifejeződése hasonló mintázatot mutatott. Fiatal, nem humán főemlősöknél végzett intravénás beadást követően a vektor széles körben eloszlott, amelyet a transzgén mRNS kifejeződése követett. A vektor DNS és a transzgén mRNS legnagyobb koncentrációja jellemzően a májban, az izomzatban és a szívben fordult elő. A vektor DNS-t és transzgén mRNS-t mindkét faj esetében kimutatták a gerincvelőben, az agyban és a gonádokban. Kulcsfontosságú (pivotális), 3 hónapos egértoxikológiai vizsgálatokban a toxicitás fő szerveiként a szívet és a májat azonosították. Az onaszemnogén abeparvovekkel kapcsolatos eltérések a szívkamrákban a következők voltak: dózisfüggő gyulladás, oedema és fibrosis. A szívpitvarokban gyulladás, thrombosis, myocardialis degeneratio/necrosis és fibroplasia volt megfigyelhető. Egerekkel végzett vizsgálatokban az onaszemnogén abeparvovekkel kapcsolatosan nem azonosítottak mellékhatás-mentes szintet (NoAEL, No Adverse Effect Level), mivel a kamrai myocardialis gyulladás/oedema/fibrosis és a pitvari gyulladás a legalacsonyabb vizsgált dózis mellett volt 14 megfigyelhető (1,5 × 10 vg/ttkg). Ezt az adagot a maximális tolerált dózisnak tekintjük és az ajánlott klinikai dózis körülbelül 1,4-szeresének. Az onaszemnogén abeparvovekkel kapcsolatos mortalitás az 14 egerek többségénél pitvari thrombosishoz társult, és 2,4 × 10 vg/ttkg dózisnál volt megfigyelhető. A többi állat esetében a mortalitás okát nem határozták meg, habár mikroszkópos degenerációs/regenerációs elváltozásokat találtak ezeknek az állatoknak a szívében. Egereknél a májban talált elváltozások hepatocellularis hypertrophia, Kuppfer-sejt aktiváció és szórványos hepatocellularis necrosis voltak. Az onaszemnogén abeparvovek intravénás és (nem indikáció szerinti) intratekális alkalmazásának fiatal, nem humán főemlősökkel végzett hosszú távú toxicitásvizsgálatai során a májban talált elváltozások, köztük az egyes májsejtek necrosisa és az ovális sejtek hiperpláziája részlegesen (iv.) vagy teljesen (it.) visszafordíthatónak bizonyultak. Egy fiatal, nem humán főemlősökkel végzett 6 hónapos toxikológiai vizsgálatban az onaszemnogén abeparvovek egyszeri, klinikailag ajánlott intravénás adagjának alkalmazása, kortikoszteroid-kezelés mellett vagy anélkül akut, minimálistól enyhéig terjedő mononuclearis sejtes gyulladáshoz és neurondegenerációhoz vezetett a hátsó gyöki ganglionokban (dorsal root ganglia, DRG) és a trigeminus ganglionokban (TG), emellett gerincvelő axondegenerációt és/vagy gliosist okozott. Hat hónap elteltével ezek a nem progrediáló elváltozások teljesen elmúltak a TG-kben, valamint részben elmúltak (csökkent az incidenciájuk és/vagy súlyosságuk) a DRG-kben és a gerincvelőben. Az onaszemnogén abeparvovek intratekális (nem indikáció szerinti) alkalmazását követően ezeket az

akut, nem progrediáló elváltozásokat minimálistól közepesig terjedő súlyossággal észlelték fiatal, nem humán főemlősöknél, melyek 12 hónap elteltével részben vagy teljesen rendeződtek. Ezek a nem humán főemlősöknél mutatkozó jelenségek nem társultak klinikailag megfigyelhető következményekkel, ezért ennek a klinikai jelentősége embereknél nem ismert. Az onaszemnogén abeparvovekkel nem végeztek genotoxicitási, karcinogenitási és reproduktív toxicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

trometamol magnézium-klorid nátrium-klorid poloxamer 188 sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Kiolvasztás után Miután kiolvadt, a gyógyszert nem szabad ismét lefagyasztani, és az eredeti dobozban 14 napig hűtve tárolható 2-8 °C-os hőmérsékleten. Miután a dózisnak megfelelő mennyiséget felszívták a fecskendőbe, a készítményt 8 órán belül infundálni kell. Kezelje hulladékként a vektort tartalmazó fecskendőt, ha a tartalmát nem infundálták a 8 órás időintervallumon belül.

6.4 Különleges tárolási előírások

Fagyasztva (≤ -60 °C-on) tárolandó és szállítandó. Az átvételt követően azonnal hűtőszekrénybe (2-8 °C) kell helyezni tárolásra. Az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer kiolvadás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Az átvétel dátumát fel kell tüntetni az eredeti dobozon, mielőtt hűtőszekrénybe tennék a készítményt.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az onaszemnogén abeparvovek (20 mm-es klorobutil-gumi) dugóval és (lepattintható, alumínium) zárólemezzel ellátott, színes (műanyag) kupakos injekciós üvegben (10 ml-es polimer Crystal Zenith) kerül forgalomba, kétféle (5,5 ml-es vagy 8,3 ml-es) töltőtérfogattal. Az egyes betegek onaszemnogén abeparvovek-adagját és a szükséges injekciós üvegek pontos számát a beteg testtömege alapján számolják ki (lásd a 4.2 pontot és az alábbi 6. táblázatot).

6. táblázat: Doboz-/készletkonfigurációk

5,5 ml-es injekciós 8,3 ml-es injekciós Injekciós üvegek

Beteg testtömege (kg) a

b

üveg üveg száma dobozonként

2,6–3,0	0	2	2
3,1–3,5	2	1	3
3,6–4,0	1	2	3
4,1–4,5	0	3	3
4,6–5,0	2	2	4
5,1–5,5	1	3	4
5,6–6,0	0	4	4
6,1–6,5	2	3	5
6,6–7,0	1	4	5
7,1–7,5	0	5	5
7,6–8,0	2	4	6
8,1–8,5	1	5	6
8,6–9,0	0	6	6
9,1–9,5	2	5	7
9,6–10,0	1	6	7

10,1–10,5	0	7	7
10,6–11,0	2	6	8
11,1–11,5	1	7	8
11,6–12,0	0	8	8
12,1–12,5	2	7	9
12,6–13,0	1	8	9
13,1–13,5	0	9	9
13,6–14,0	2	8	10
14,1–14,5	1	9	10
14,6–15,0	0	10	10
15,1–15,5	2	9	11
15,6–16,0	1	10	11
16,1–16,5	0	11	11
16,6–17,0	2	10	12
17,1–17,5	1	11	12
17,6–18,0	0	12	12
18,1–18,5	2	11	13
18,6–19,0	1	12	13
19,1–19,5	0	13	13
19,6–20,0	2	12	14
20,1–20,5	1	13	14
20,6–21,0	0	14	14

a 13 Az injekciós üveg névleges koncentrációja 2 × 10 vg/ml, és minimum 5,5 ml kiszívható térfogatot tartalmaz. b 13 Az injekciós üveg névleges koncentrációja 2 × 10 vg/ml, és minimum 8,3 ml kiszívható térfogatot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üvegek átvétele és felolvasztása

• Az injekciós üvegeket fagyasztva (≤ -60 ºC) szállítják. Átvételkor az injekciós üvegeket azonnal

hűtőbe (2 °C -8 °C) kell helyezni tárolásra, az eredeti dobozban. Az onaszemnogén abeparvovek kezelést el kell végezni az injekciós üvegek átvételétől számított 14 napon belül.

• Az injekciós üvegeket alkalmazás előtt fel kell olvasztani. Az onaszemnogén abeparvoveket

nem szabad felhasználni, amíg ki nem olvadt.

• A legfeljebb 9 db injekciós üveget tartalmazó csomagolások esetében a készítmény körülbelül

12 óra alatt olvad fel a hűtőszekrényben. A legfeljebb 14 db injekciós üveget tartalmazó csomagolások esetében a készítmény körülbelül 16 óra alatt olvad fel a hűtőszekrényben. Alternatív megoldásként és azonnali felhasználás esetén a felolvasztást szobahőmérsékleten lehet végezni.

• A legfeljebb 9 db injekciós üveget tartalmazó csomagolások esetében a készítmény fagyasztott

állapotból körülbelül 4 óra alatt olvad fel szobahőmérsékleten (20-25 °C-on). A legfeljebb 14 db injekciós üveget tartalmazó csomagolások esetében a készítmény fagyasztott állapotból körülbelül 6 óra alatt olvad fel szobahőmérsékleten (20-25 °C-on).

• Körkörös mozdulatokkal óvatosan keverje össze a felolvadt készítményt, mielőtt fecskendővel

kiszívná belőle a megfelelő adagot. NE rázza fel!

• Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha részecskéket vagy elszíneződést észlel a lefagyasztott

készítmény felolvadását követően, a beadást megelőzően.

• A kiolvasztott gyógyszert nem szabad ismét lefagyasztani.
• Kiolvadás után az onaszemnogén abeparvoveket mihamarabb be kell adni. Miután a dózisnak

megfelelő mennyiséget felszívták a fecskendőbe, a készítményt 8 órán belül infundálni kell. Kezelje hulladékként a vektort tartalmazó fecskendőt, ha a tartalmát nem infundálták a 8 órás időintervallumon belül. Az onaszemnogén abeparvovek beadása a betegnek Az onaszemnogén abeparvovek beadásához szívja fel a teljes dózistérfogatot a fecskendőbe. Távolítsa el a levegőt a fecskendőből, mielőtt infundálná a tartalmát vénás katéteren keresztül. Óvintézkedések a gyógyszer kezelésével, ártalmatlanításával és véletlenszerű expozíciójával kapcsolatban Ez a gyógyszer genetikailag módosított mikroorganizmust tartalmaz. Be kell tartani az onaszemnogén abeparvovek kezelésével, ártalmatlanításával vagy a véletlenszerű expozícióval kapcsolatos megfelelő óvintézkedéseket:

• Az onaszemnogén abeparvovek fecskendőt aszeptikusan kell kezelni steril körülmények között.
• Az onaszemnogén abeparvovek kezelése és beadása során személyi védőfelszerelést (a kesztyűt,

védőszemüveget, laboratóriumi köpenyt és alkarvédőt is ideértve) kell viselni. Sérült (vágás vagy karcolás) bőrű személyzetnek tilos az onaszemnogén abeparvovekkel dolgoznia.

• A kiömlött vagy kifröccsent onaszemnogén abeparvoveket nedvszívó gézzel fel kell törölni és

az érintett területet fertőtleníteni kell hipóval, majd alkoholos törlőkendővel. Minden tisztításra használt anyagot dupla zsákba kell helyezni és a biológiai hulladék kezelésére vonatkozó helyi előírások szerint ártalmatlanítani kell.

• Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a biológiai

hulladékok kezelésére vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

• Minden olyan anyagot, amely érintkezhetett az onaszemnogén abeparvovekkel (pl. injekciós

üveg, a befecskendezéshez használt minden anyag, ideértve a steril kendőket és a tűket is) a biológiai hulladékok kezelésére vonatkozó helyi biztonsági előírások szerint kell ártalmatlanítani.

• Kerülni kell az onaszemnogén abeparvovekkel szembeni véletlenszerű expozíciót. A bőr

expozíciója esetén az érintett területet alaposan meg kell tisztítani szappannal és vízzel legalább 15 percig. A szem expozíciója esetén az érintett területet alaposan át kell öblíteni vízzel legalább 15 percig. Szóródás Átmenetileg az onaszemnogén abeparvovek távozhat a szervezetből elsősorban a kiürülő salakanyagokon keresztül. A gondozókat és a betegek családját tájékoztatni kell a beteg testnedveinek és hulladékainak megfelelő kezeléséről szóló következő utasításokról:

• megfelelő kézhigiénére van szükség (védőkesztyű viselése, majd utána alapos kézmosás

szappannal és meleg folyóvízzel vagy alkoholalapú kézfertőtlenítővel) a beteg testnedveivel és hulladékaival való érintkezés esetén, az onaszemnogén abeparvovek kezelést követően minimum 1 hónapig.

• Az eldobható pelenkákat dupla lezárt műanyag zsákba kell helyezni, és ki lehet dobni a

háztartási hulladékba.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1443/001 EU/1/20/1443/002 EU/1/20/1443/003 EU/1/20/1443/004 EU/1/20/1443/005 EU/1/20/1443/006 EU/1/20/1443/007 EU/1/20/1443/008 EU/1/20/1443/009 EU/1/20/1443/010 EU/1/20/1443/011 EU/1/20/1443/012 EU/1/20/1443/013 EU/1/20/1443/014 EU/1/20/1443/015 EU/1/20/1443/016 EU/1/20/1443/017 EU/1/20/1443/018 EU/1/20/1443/019 EU/1/20/1443/020 EU/1/20/1443/021 EU/1/20/1443/022 EU/1/20/1443/023 EU/1/20/1443/024 EU/1/20/1443/025 EU/1/20/1443/026 EU/1/20/1443/027 EU/1/20/1443/028

EU/1/20/1443/029 EU/1/20/1443/030 EU/1/20/1443/031 EU/1/20/1443/032 EU/1/20/1443/033 EU/1/20/1443/034 EU/1/20/1443/035 EU/1/20/1443/036 EU/1/20/1443/037

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.