Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Zometa 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

4 mg zoledronsavat, mely 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg, tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos infúzióhoz Fehér vagy csaknem fehér por és tiszta, színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt

betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.

Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A betegeknek a Zometa-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zometa-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és idősek Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2–3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és idősek Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav-dózis.

Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zometa-kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérumkreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zometa-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et. A kreatinin-clearance a Cockcroft–Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zometa nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A Zometa klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3 mg/dl értéket. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a következő Zometa-adagok javasoltak (lásd még 4.4 pont):

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zometa-dózis*

> 60	4,0 mg zoledronsav
50–60	3,5 mg* zoledronsav
40–49	3,3 mg* zoledronsav
30–39	3,0 mg* zoledronsav

*A dózisokat 0,66 (mg×óra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett adagjaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a a 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek esetében. A kezelés megkezdését követően a Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell mérni a szérumkreatinin-szintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették:

normál kiindulási kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha a
kóros kiindulási kreatiniszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a

növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a Zometa-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem

előtt adott adaggal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem

vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja

A feloldott és 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zometa 4 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz-t egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.

Útmutatás a Zometa csökkentett adagjainak az elkészítéséhez Szívja fel a porból készült oldat (4 mg/5 ml) megfelelő mennyiségét, szükség szerint:

-	3,5 mg-os dózishoz 4,4 ml-t;
-	3,3 mg-os dózishoz 4,1 ml-t;
-	3,0 mg-os dózishoz 3,8 ml-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A porból készült oldat felszívott mennyiségét 100 ml steril 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid- vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal kell felhígítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig. Az elkészített Zometa-oldatot nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát-oldattal keverni, és külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zometa alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások A Zometa adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérumkalcium-, szérumfoszfát- és szérummagnézium-szint a Zometa-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. A Zometa ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint ami az Aclasta-ban van (zoledronsav). A Zometa-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg Aclasta-val vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zometa-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. A Zometa-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zometa és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve

dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott Zometa ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zometa alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zometa-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥ 265 μmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zometa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) Zometa-t kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakrabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat),

a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.

Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej

sugárterápiája, kortikoszteroidok.

Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati

beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zometa-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati

bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zometa-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be a Zometa-val kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek a Zometa vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter- és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek Zometa-val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zometa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zometa-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.

A Zometa nátriumot tartalmaz A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha azonban a beadás előtti Zometa hígítása konyhasó oldattal (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldat) történik, akkor a nátrium dózisa nagyobb lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálatokban a Zometa-t az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén óvatosság ajánlott, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérumkalcium-szintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a Zometa-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexes betegekben a vesekárodás kockázata megnőhet, ha a Zometa-t talidomiddal adják együtt. Zometa és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérleteknél a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Zometa-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zometa ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1-generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zometa alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak óvatosan lehet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Zometa alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be egy akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a kiválasztott mellékhatások leírását). Az alábbiak a Zometa alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: vesekárosodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a

táblázat mutatja.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:

1. táblázat

A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	Anaemia
Nem gyakori:	Thrombocytopenia, leukopenia
Ritka:	Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:	Conjunctivitis
Nem gyakori:	Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás
Ritka:	Uveitis
Nagyon ritka:	Episcleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalozációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:	Vesekárosodás
Nem gyakori:	Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria
Ritka:	Szerzett Fanconi–szindróma
Nem ismert:	tubulointerstitialis nephritis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, testtömeg-növekedés, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása Vesekárosodás A Zometa-val összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó Zometa-regisztrációs-vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a Zometa-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő- és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő vesekárosodás, a Zometa vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gógyszerekkel, például Zometa-val kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg

kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a Zometa 4 mg-ot (zoledronsavat) 34-hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a Zometa-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zometa elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zometa-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – görcsök, hypoaesthesia és tetánia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Zometa akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav-dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel vesekárosodást (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérumelektrolit-szintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát-infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:

M05BA08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérleteknél a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:

In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő

mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és

pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a

táblázat mutatja.

2. táblázat A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

eltelt medián idő (nap)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

3. táblázat A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat

alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben

zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése

eltelt medián idő (nap)

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

daganatos betegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és

az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél

(kulcsfontosságú [pivotális] vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint

5. táblázat A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban

Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott

és serdülők (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy

meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program

kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát-

bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó

okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74]), illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését

szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a

6. táblázat Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ,

28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt

A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérleteknél az alkalmazott adagok kevesebb mint

zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese-clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan

20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav-clearance-értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed.

Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3–17 éves gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/ttkg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérnél és 0,6 mg/ttkg patkánynál.

A patkányok a szubkután és a kutyák az intravénásan alkalmazott 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2– 3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták.

Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor – a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06– 0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav-adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Port tartalmazó injekciós üveg: mannit nátrium-citrát Oldószeres ampulla: injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az esetleges inkompatibilitások elkerülése végett a feloldással kapott Zometa-oldat 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid- vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal hígítandó. Ez a gyógyszer nem keverhető kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát-oldattal, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Feloldás és hígítás után: Mikrobiológiai szempontból a felodott és hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C–8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Az oldatos infúzió feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Port tartalmazó injekciós üveg: 6 ml-es színtelen, I. típusú injekciós üveg (Ph. Eur.). Oldószer ampulla: 5 ml-es színtelen ampulla. 1 vagy 4 db injekciós üveget és 1 vagy 4 db injekcióhoz való vizet tartalmazó ampullát tartalmazó egységcsomag. 10 db injekciós üveget és injekcióhoz való vizet tartalmazó ampullát (10 csomag 1+1) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A port először a mellékelt, 5 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó ampulla felhasználásával kell feloldani. A feloldásnak teljes mértékűnek kell lennie mielőtt az oldat felhasználásra kerülne. A feloldással kapott oldat szükség szerinti mennyisége ezt követően tovább hígítandó 100 ml kalciummentes infúziós (0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz) oldattal. A Zometa kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zometa-t nem a szennyvízelvezető rendszeren keresztül semmisítik meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/176/001-003

9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001.március 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006.március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Zometa 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

5 ml-nyi koncentrátum 4 mg zoledronsavat, mely 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg, tartalmaz injekciós üvegenként.. Egy ml koncentrátum 0,8 mg zoledronsavat tartalmaz, monohidrátként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta és színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt

betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.

Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zometa-dózis*

> 60	4,0 mg zoledronsav
50–60	3,5 mg* zoledronsav
40–49	3,3 mg* zoledronsav
30–39	3,0 mg* zoledronsav

normál kiindulási kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha, a
kóros kiindulási kreatiniszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a

növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a Zometa-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem

előtt adott adaggal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem

vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja

A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zometa 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz-t egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.

Útmutatás a Zometa csökkentett adagjainak az elkészítéséhez Szívja fel a koncentrátum megfelelő mennyiségét, szükség szerint:

-	3,5 mg-os adaghoz 4,4 ml-t;
-	3,3 mg-os adaghoz 4,1 ml-t;
-	3,0 mg-os adaghoz 3,8 ml-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid- vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal kell tovább hígítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 15 percnél rövidebb ideig. A Zometa-koncentrátumot nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát-oldattal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zometa alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások A Zometa adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérumkalcium-, szérumfoszfát- és szérummagnézium-szint a Zometa-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. A Zometa ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint ami az Aclasta-ban van (zoledronsav). A Zometa-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg Aclasta-val vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen szerek kombinált hatásai nem ismertek. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zometa-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. A Zometa-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zometa és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav-adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve

dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott Zometa ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zometa alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zometa-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥ 265 μmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zometa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) Zometa-t kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakorabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat-felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat),

a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.

Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej

sugárterápiája, kortikoszteroidok.

Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati

beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zometa-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati

bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalozációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zometa-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be a Zometa-val kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek a Zometa vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter- és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek Zometa-val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zometa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zometa-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérleteknél a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Zometa-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zometa ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1-generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt-gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

táblázat mutatja.

1. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	Anaemia
Nem gyakori:	Thrombocytopenia, leukopenia
Ritka:	Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:	Conjunctivitis
Nem gyakori:	Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás
Ritka:	Uveitis
Nagyon ritka:	Episcleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:	Vesekárosodás
Nem gyakori:	Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria
Ritka:	Szerzett Fanconi–szindróma
Nem ismert:	tubulointerstitialis nephritis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszintjének emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása: Vesekárosodás A Zometa-val összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó Zometa-regisztrációs-vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a Zometa-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő vesekárosodás, a Zometa vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gógyszerekkel, például Zometa-val kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg

kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a Zometa 4 mg-ot (zoledronsavat) 34-hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a Zometa-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zometa elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zometa-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és tetánia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:

In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő

mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és

pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista-citosztatikus-hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a

táblázat mutatja.

2. táblázat A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

eltelt medián idő (nap)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

3. táblázat A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat

alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős vak III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben

zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése

eltelt medián idő (nap)

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

rákbetegeknél. Az osteoclastgátló terápiát, egyéb daganatellenes terápiát és a fogászati ellátást a klinikai javallatnak megfelelően végezték, hogy a lehető legjobban szimulálják az intézeti és

az 1. évben, és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél

(kulcsfontosságú [pivotális] vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint

5. táblázat A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban

Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott

és serdülők (1–17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy

meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program

kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát

bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval-kezelt betegekben az alsó

okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [32/74]), illetve a

pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését

szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8. pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a

6. táblázat Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ,

28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziósidő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav-koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Miként más biszfoszfonát esetén, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt

20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt-fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav-clearance-értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérnél és 0,6 mg/ttkg patkánynál.

3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés – csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor –a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06– 0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav-adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit nátrium-citrát injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az esetleges inkompatibilitások elkerülése végett a Zometa-koncentrátum 0,9%-os (m/V) nátrium-klorid- vagy 5%-os (m/V) glükóz-oldattal hígítandó. Ez a gyógyszer nem keverhető kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát-oldattal, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Feloldás után: Mikrobiológiai szempontból a feloldott infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C–8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Az oldatos infúzió feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az injekciós üveg: színtelen injekciós üveg fluoropolimer bevonatú brómbutil gumidugóval és műanyag lepattintható betétes alumínium kupakkal. 1 vagy 4 db injekciós üveget tartalmazó egységcsomag. 10 db injekciós üveget (10 csomag 1-szeres) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az alkalmazás előtt az injekciós üvegben lévő 5,0 ml koncentrátumot vagy a koncentrátumból felszívott szükséges mennyiséget tovább kell hígítani 100 ml kalciummentes infúziós (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid-vagy 5%-os (m/V) glükóz)-oldattal. A Zometa-kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zometa-t nem a szennyvízelvezető rendszeren keresztül semmisítik meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/176/004-006

9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. március 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúzió

4 mg zoledronsavat, mely 4,264 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg, tartalmaz palackonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió Tiszta és színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő felnőtt

betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolyakompresszió, a csontok besugárzása vagy műtéte, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére.

Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A betegeknek a Zometa-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember íthatja fel és adhatja be. A Zometa-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és idősek Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és idősek Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérumkalciumszint ≥ 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav-dózis. Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zometa-kezelése csak a várható kockázat és haszon mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a

betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérumkreatinin-szintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zometa-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérumkreatinin-szintet és a kreatinin-clearance-et. A kreatinin-clearance a Cockcroft–Gault-képlet segítségével számolható ki a szérumkreatininből. A Zometa nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A Zometa klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérumkreatinin-szintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3 mg/dl értéket. Az egészséges veseműködésű betegeknek (a definíció szerint a kreatinin-clearance > 60 ml/perc) a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót közvetlenül, minden további előkészítés nélkül be lehet adni. Azon csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk volt – aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30–60 ml/perc – a Zometa csökkentett adagja javasolt (lásd még 4.4 pont).

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zometa-dózis*

> 60	4,0 mg zoledronsav
50–60	3,5 mg* zoledronsav
40–49	3,3 mg* zoledronsav
30–39	3,0 mg* zoledronsav

normál kiindulási kreatininszintű (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) betegek esetében, ha a
kóros kiindulási kreatiniszintű (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) betegek esetében, ha a

növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a Zometa-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem

előtt adott adaggal kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem

vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja

A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúziót egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni. Az egészséges veseműködésű betegeknél, melynek definíciója, hogy a kreatinin-clearance > 60 ml/perc, a zoledronsav 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos tovább hígítani.

Azon betegek csökkentett dózisainak elkészítéséhez, akiknek a kiindulási kreatinin-clearance-e ≤ 60 ml/perc, lásd az alábbi, 1. táblázatot. Szívja ki a palackból a Zometa-oldat javallott dózisát, és pótolja azt azonos térfogatú steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval.

1. táblázat A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúzió csökkentett dózisainak elkészítése

Kiindulási	Szívja ki az alábbi	Pótolja az alábbi	Korrigált dózis (mg
kreatinin-clearance	mennyiséget a	mennyiségű steril,	zoledronsav
(ml/perc)	Zometa oldatos	9 mg/ml-es (0,9%-os)	100 ml-ben)

infúzióból (ml) nátrium-klorid vagy

5%-os glükóz oldatos

injekcióval (ml)

50-60	12,0	12,0	3,5
40-49	18,0	18,0	3,3
30-39	25,0	25,0	3,0

A Zometa 4 mg/100 ml oldatos infúziót tilos más infúziós oldatokkal keverni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zometa alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Zometa-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zometa és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. Habár a 4 mg-os zoledronsav adag 15 percnél hosszabb idejű beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő adagjának vagy egyszeri adagjának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérumkreatininszint-emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára adott Zometa ajánlott dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zometa minden egyes adagjának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérumkreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe, közepes fokú vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. A Zometa alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérumkreatinin-szint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zometa-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ≥ 400 µmol/l vagy ≥ 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ≥ 265 μmol/l vagy ≥ 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zometa-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis Klinikai vizsgálatok során nem gyakran számoltak be állkapocs osteonecrosisról (ONJ) Zometa-t kapó betegeknél. A forgalomba hozatalt követően nyert tapasztalat és a szakirodalom azt mutatja, hogy gyakrabban számolnak be ONJ-ről a daganat típusától függően (előrehaladott emlőrák, myeloma multiplex). Egy vizsgálatban igazolták, hogy az ONJ gyakoabban jelent meg myelomában szenvedő betegeknél, mint más daganatos megbetegedések esetén (lásd 5.1 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat-felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat),

a beadási mód (a parenterális beadás esetében nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa.

Tumor, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej

sugárterápiája, kortikoszteroidok.

Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati

beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zometa-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati bevatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek. Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zometa-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalomról számoltak be a Zometa-val kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részében a tünetek visszatértek a Zometa vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter- és diaphysis-töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek Zometa-val kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat (beleértve a convulsiókat,

hypaesthesiát és tetaniát is) jelentettek. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zometa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zometa-kezelés megkezdése előtt a szérumkalcium-szintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni. A Zometa nátriumot tartalmaz A gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ha azonban a beadás előtti Zometa hígítása konyhasó oldattal (0,9%-os (m/V) nátrium-klorid oldat) történik, akkor a nátrium dózisa nagyobb lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérleteknél a zoledronsav reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Zometa-t a terhesség ideje alatt nem ajánlott alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zometa ellenjavallt szoptató anyáknak (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1-generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt-gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

táblázat mutatja.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:

2. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:	Anaemia
Nem gyakori:	Thrombocytopenia, leukopenia
Ritka:	Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:	Conjunctivitis
Nem gyakori:	Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás
Ritka:	Uveitis
Nagyon ritka:	Episcleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, szívritmuszavar (hypocalcaemia következtében)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:	Vesekárosodás
Nem gyakori:	Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria
Ritka:	Szerzett Fanconi–szindróma
Nem ismert:	tubulointerstitialis nephritis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, rossz közérzet és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, testtsúly-növekedés, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

meglévő vesekárosodás, a Zometa vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gógyszerekkel, például Zometa-val kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a Zometa 4 mg-ot (zoledronsavat) 34-hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a Zometa-infúziót követő ≤ 3 nap, és a reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zometa elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a Zometa-kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és teténia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát-infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérleteknél a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:

In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami megváltoztatva a csontvelő

mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és

pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasolították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját – a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebocsoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav-csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a

táblázat mutatja.

3. táblázat A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostatacarcinomás betegek)

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

eltelt medián idő (nap)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

4. táblázat A hatásosság eredményei (szolid tumorok, emlő- és prostatacarcinomát nem

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg Placebo 4 mg Placebo 4 mg Placebo zoledronsav zoledronsav zoledronsav

betegek aránya (%)

morbiditási ráta

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat

alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben

zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 5. táblázat mutatja.

5. táblázat A hatásosság eredményei (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő

SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése

eltelt medián idő (nap)

események kockázatának csökkenése** (%)

Beleértve a csigolya- és nem csigolyafrakturákat.

** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható.

az 1. évben és 2,0% volt a 2. évben. A 3 év utáni, igazolt ONJ a myelomában szenvedő betegeknél

(kulcsfontosságú [pivotális]) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérumkalciumszint

6. táblázat A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban

Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1–17 éves gyermekek és serdülők kezelése során kapott

és serdülők (1–17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy

meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin- és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program

kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav- vagy pamidronát

bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó

okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval (43% [ 32/74]), illetve

a pamidronáttal kezelt betegek esetében (41% [31/76]) hasonló volt. A törési kockázat értékelését

szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 7. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a

7. táblázat Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese-clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese-clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan

Gyermekek és serdülők A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek és serdülők esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3–17 éves gyermekeknél és serdülőknél – hasonló mg/kg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A legmagasabb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérnél és 0,6 mg/ttkg patkánynál.

3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérleteknél a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06– 0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak vesére kifejtett hatásra abban a mennyiségben, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav-adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, de maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit nátrium-citrát injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe semmilyen kalcium-tartalmú oldattal, és tilos bármilyen más gyógyszerrel összekeverni vagy ugyanazon az infúziós szereléken keresztül intravénásan adni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan palack: 3 év Az első felnyitás után: Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C –8 °C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml oldatos infúzió fluorokarbon polimer bevonatú, brómbutil gumidugóval és egy lepattintható polipropilén részt tartalmazó alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, színtelen, műanyag (cikloolefin-kopolimer) palackban. 1 db palackot tartalmazó egységcsomag. 4 db palackot (4×1) vagy 5 db palackot (5×1) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Zometa kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a Zometa felhasználásra kész palack alkalmazásával a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. Helyes, ha az egészségügyi szakemberek a fel nem használt Zometa-t nem a szennyvízelvezető rendszeren keresztül semmisítik meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/176/007-009

9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.