Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonisamide Viatris 25 mg kemény kapszula Zonisamide Viatris 50 mg kemény kapszula Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Zonisamide Viatris 25 mg kemény kapszula 25 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként. Zonisamide Viatris 50 mg kemény kapszula 50 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként. Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula 100 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulaánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Zonisamide Viatris 25 mg kemény kapszula Fehér/csaknem fehér port tartalmazó kapszula, amelynek alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, fehér színű, és fekete színű „Z 25” jelöléssel van ellátva. A kemény kapszulák kb. 14,4 mm hosszúak. Zonisamide Viatris 50 mg kemény kapszula Fehér/csaknem fehér port tartalmazó kapszula, amelynek alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, fehér színű, és piros színű „Z 50” jelöléssel van ellátva. A kemény kapszulák kb. 15,8 mm hosszúak. Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula Fehér/csaknem fehér port tartalmazó kapszula, amelynek alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, fehér színű, és fekete színű „Z 100” jelöléssel van ellátva. A kemény kapszulák kb. 19,3 mm hosszúak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonisamide Viatris javallott:

• monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

• kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális

görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás – felnőttek eszkaláció és fenntartó kezelés A Zonisamide Viatris monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellett alkalmazható. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó dózisok az

1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket,

alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak. Elvonás A Zonisamide Viatris-kezelés befejezésekor elvonását fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközökben 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

1. táblázat Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Kezelési rend Titrálási fázis Szokásos fenntartó dózis

Monoterápia – 1. + 2. hét 3. + 4. hét 5. + 6. hét

Újonnan	100 mg/nap	200 mg/nap	300 mg/nap	300 mg naponta (naponta
diagnosztizált	(naponta	(naponta	(naponta	egyszer). Ha nagyobb
felnőtt betegek	egyszer)	egyszer)	egyszer)	dózis szükséges: kéthetes

időközönként 100 mg-mal emelve maximum 500 mg-ig.

Kiegészítő kezelés 1. hét 2. hét 3-5. hét

• CYP3A4-indukáló 50 mg/nap 100 mg/nap Hetente 300-500 mg naponta

szerekkel együtt (lásd (két részre (két részre 100 mg-mal (naponta egyszer vagy 4.5 pont) osztott osztott emelve két részre osztott dózisban) dózisban) dózisban).

1. + 2. hét 3. + 4. hét 3-10. hét

• CYP3A4-indukáló 50 mg/nap 100 mg/nap Kéthetes 300-500 mg naponta

szerek nélkül; vagy	(két részre	(két részre	időközönként	(naponta egyszer vagy
vese- illetve	osztott	osztott	maximum	két részre osztott
májelégtelenségben	dózisban)	dózisban)	100 mg-mal	dózisban).

emelve Egyes betegek alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak. A Zonisamide Viatris általános adagolási ajánlásai különleges betegcsoportokban Gyermekek és serdülők (betöltött 6 éves és idősebb) Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés Hat éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonisamide Viatris-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó dózisok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

2. táblázat Gyermekek és serdülők (betöltött 6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és

fenntartó kezelés

Kezelési rend Titrálási fázis Szokásos fenntartó dózis

Kiegészítő kezelés 1. hét 2-8. hét 20-55 kg 55 kg-nál

testtömegű nagyobb

a

betegek testtömegű

betegek

• CYP3A4-indukáló 1 mg/kg/nap Hetente 1 mg/kg-os 6-8 mg/kg/nap 300-500 mg/nap

szerekkel együtt (naponta lépésekben növelve (naponta egyszer) (naponta egyszer) (lásd 4.5 pont) egyszer)

1. + 2. hét ≥3. hét

• CYP3A4-indukáló 1 mg/kg/nap Kéthetente

szerek nélkül (naponta 1 mg/kg-os 6-8 mg/kg/nap 300-500 mg/nap egyszer) lépésekben növelve (naponta egyszer) (naponta egyszer)

Megjegyzés:

1. A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és

a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6–8 mg/kg legfeljebb napi 500 mg-os dózisig. A zoniszamid biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták. 20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. A zoniszamid kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított dózist. Ezért ezekben az esetekben javasolt a zoniszamid kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg) elérhető legközelebbi adagra felfelé vagy lefelé kerekíteni a dózist. Megvonás Ha abba kell hagyni a zoniszamid-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd 4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során a dózist heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

3. táblázat Gyermekek és serdülők (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

Testtömeg	Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:
20-28 kg	25-50 mg/nap*
29-41 kg	50-75 mg/nap*
42-55 kg	100 mg/nap*
>55 kg	100 mg/nap*

Megjegyzés:

• Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Idősek Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a zoniszamid alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a zoniszamid gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a zoniszamid dózisának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul

ki, vagy akiknél a szérum kreatinin szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri dózisban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke. Májkárosodás Májkárosodás esetén a gyógyszer alkalmazását még nem vizsgálták. Ezért használata súlyos májkárosodás esetén nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonisamide Viatris dózisát esetleg lassabban kell módosítani. Az alkalmazás módja A Zonisamide Viatris kemény kapszula szájon át alkalmazandó. Étkezések hatása A Zonisamide Viatris étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A zoniszamid-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a Stevens–Johnson-

szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a zoniszamid-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél zoniszamid szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a zoniszamidtól függetlenül is kiütést okozhatnak. Elvonás hatására jelentkező rohamok A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a zoniszamid-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket zoniszamid-monoterápia alkalmazása céljából elhagyják, miután a zoniszamid hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni. Szulfonamid-reakciók A zoniszamid szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet. Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához – amennyiben van ilyen összefüggés – nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség-romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső

csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban vagy hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek. Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a zoniszamid esetében sem zárható ki. Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít. Vesekőképződés Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn. Metabolikus acidózis Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum-bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a zoniszamidkezelés során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz-enzimet gátló hatása következtében a renális bikarbonátvesztés miatt alakul ki. Az elektrolitegyensúly ilyen jellegű felbomlását a zoniszamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi dózis esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához. A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének mérése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményekkel járhat, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Amennyiben metabolikus acidózisra utaló tünetek jelentkeznek, javasolt a szérum bikarbonát szintjének mérése. Metabolikus acidózis kialakulása és fennállása esetén megfontolandó a zoniszamid dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (fokozatos leépítése), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a fennálló acidózis ellenére a zoniszamid-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

A metabolikus acidózis hyperammonaemiához vezethet, amelyről beszámoltak a zoniszamid-kezelés alatt, encephalopathiával vagy a nélkül. A hyperammonaemia kockázata fokozott lehet azon betegeknél, akik más, hyperammonaemiára hajlamosító gyógyszereket (pl. valproátot) is szednek egyidejűleg, vagy akiknél már eleve karbamidciklus-zavar áll fenn vagy csökkent a hepaticus mitokondriális aktivitásuk. Azoknál a betegeknél, akiknél a zoniszamid-kezelés alatt mással nem magyarázható letargia vagy a mentális állapot változása lép fel, javasolt fontolóra venni a hyperammonaemiás encephalopathia lehetőségét és megvizsgálni az ammóniumszintet. Szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal is kezelt felnőtt betegeknél a zoniszamidot körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és serdülők és 4.5 pont). Hőguta A verejtékezés csökkenését és a testhőmérséklet emelkedését írták le, főleg gyermek- és serdülőkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek és serdülők). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a zoniszamidot egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és serdülők). Pancreatitis Olyan, zoniszamiddal kezelt betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a zoniszamid-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt. Rhabdomyolysis Olyan, zoniszamiddal kezelt betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokinázés -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a zoniszamid-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a zoniszamid-kezelés ideje alatt és annak befejezését követően egy hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Zoniszamidot nem kaphat olyan fogamzóképes korban lévő nő, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, kivéve ha erre egyértelműen szükség van, és csak akkor, ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A zoniszamiddal kezelt, fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A betegnek átfogó tájékoztatást kell kapnia, illetve meg kell győződni arról, hogy a beteg biztosan megértette a zoniszamid magzatra gyakorolt esetleges hatásait, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. Fogamzóképes korban lévő nőknél érdemes megfontolni terhességi teszt elvégzését a Zonisamide Viatris-kezelés megkezdése előtt. A terhességet tervező nőknek szakorvosukhoz kell fordulniuk, hogy újraértékeljék a zoniszamid-kezelést, és fontolóra vegyenek más terápiás lehetőségeket a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell, hogy azonnal jelezzék a kezelőorvosuknak, ha a Zonisamide Viatris szedése alatt teherbe esnek, vagy azt gondolják, hogy terhesek lehetnek. A beteget zoniszamiddal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg teljes körűen tájékoztatva legyen a megfelelő, hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességéről, és az orvosnak meg kell, ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének. Testtömeg A zoniszamid testtömegcsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítők vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testtömege folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testtömegcsökkenés esetén megfontolandó a zoniszamid-kezelés megszakítása. A testtömegcsökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők).

Gyermekek és serdülők A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak. Hőguta és dehydratio A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél Előfordulhat, hogy a zoniszamid hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben. Ha egy gyermek zoniszamidot szed:

•	A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;
•	A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;
•	A gyermek igyon sok hideg vizet;
•	A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket: szénsavanhidráz-inhibitorok (például

topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK

SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

•	Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;
•	Hűtse a gyermek bőrét vízzel;
•	Itassa a gyermeket hideg vízzel.

A verejtékezés csökkenését és a testhőmérséklet emelkedését jelentették, főleg gyermekeknél és serdülőknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés jeleinek vagy tüneteinek észlelése esetén megfontolandó a zoniszamidkezelés abbahagyása. Gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a zoniszamidot nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek. Testtömeg Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testtömegcsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A zoniszamid nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok. A testtömegcsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testtömegcsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testtömeget. Amennyiben a beteg testtömeg-gyarapodása a növekedési diagramok

alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a zoniszamid alkalmazását abba kell hagyni. 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testtömegcsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert. Metabolikus acidózis A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum-bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont: Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert. A zoniszamidot gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Vesekő Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont: Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azon betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a zoniszamid-kezelést abba kell hagyni. Májműködési zavar Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, mint a glutamátpiruvát transzamináz (GPT [ALAT]), a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [ASAT]), a gammaglutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a zoniszamid-kezelés abbahagyása. Kognitív funkciók Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebocsoportban. Segédanyagok: A készítmény kevesebb mint 23 mg nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A zoniszamid hatása a citokróm P450 enzimekre Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamidkoncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a zoniszamid egyéb

gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított. A zoniszamid potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására Antiepileptikumok Epilepsziás betegeknél a zoniszamidnak steady-state adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium valproátra. Orális fogamzásgátlók Egészséges emberekkel végzett klinikai vizsgálatokban a zoniszamid steady-state adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját. Szénsavanhidráz-gátlók A zoniszamidot óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont). A zoniszamidot gyermekeknél és serdülőknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek és serdülők). P-gp szubsztrátok Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 mikromol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid dózisának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin). A zoniszamidra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A zoniszamid együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő. A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

• Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy

fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a zoniszamid dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget gondosan monitorozni kell, és a zoniszamid, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

• A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus

inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Steady-state adagolásban sem a ketokonazolnak (400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a zoniszamid adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a zoniszamid-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően. Zoniszamidot nem kaphat olyan fogamzóképes korban lévő nő, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást, kivéve ha erre egyértelműen szükség van, és csak akkor, ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A zoniszamiddal kezelt, fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A betegnek átfogó tájékoztatást kell kapnia, illetve meg kell győződni arról, hogy a beteg biztosan megértette a zoniszamid magzatra gyakorolt esetleges hatásait, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. Fogamzóképes korban lévő nőknél érdemes megfontolni terhességi teszt elvégzését a Zonisamide Viatris-kezelés megkezdése előtt. A terhességet tervező nőknek szakorvosukhoz kell fordulniuk, hogy újraértékeljék a zoniszamidkezelést, és fontolóra vegyenek más terápiás lehetőségeket a fogantatás és a fogamzásgátlás abbahagyása előtt. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a zoniszamid hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a magzatra nézve súlyos következményekkel járhatnak. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák gyermekeinél. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat. Terhesség A zoniszamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a major congenitalis malformatiók és idegrendszeri fejlődési zavarok potenciális kockázata nem ismert. Egy regisztrációs vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy kb. 5-8%-kal nő az alacsony születési súllyal születő, kb. 8-10%-kal nő a koraszülött, illetve kb. 7-12%-kal nő a gestatiós időhöz képest kicsi újszülöttek aránya a lamotrigin-monoterápiával kezelt anyákhoz képest. A zoniszamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. Ha az orvos zoniszamidot rendelt a terhesség alatt, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot esetleg érő káros hatásokról, és a még hatásos minimális dózist kell alkalmazni a beteg gondos monitorozása mellett. Szoptatás A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. Vagy a szoptatást kell abbahagyni, vagy a zoniszamid-kezelést kell megszakítani, vagy le kell mondani a gyógyszer alkalmazásáról. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a zoniszamid-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást. Termékenység A zoniszamid emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén, vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott zoniszamidot, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban, Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze. Figyelembe kell venni, hogy a zoniszamid szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai hátterű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont). Kontrollált, kiegészítő kezelést alkalmazott értékelő vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és testtömegcsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-el) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb testtömegcsökkenés gyakorisága 0,7% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A zoniszamiddal kapcsolatos, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori	≥1/10
gyakori	≥1/100 - <1/10
nem gyakori	≥1/1000 - <1/100
ritka	≥1/10 000 - <1/1000
nagyon ritka	<1/10 000
nem ismert	a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

4. táblázat A zoniszamiddal kapcsolatos, kiegészítő alkalmazást értékelő klinikai

vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított

mellékhatások

Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka

kategória gyakori

(MedDRA terminológia) Fertőző Pneumonia betegségek és Húgyúti fertőzés

parazita-

fertőzések

Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka

kategória gyakori

(MedDRA terminológia) Vérképzőszervi és Véraláfutás Agranulocytosis

nyirokrendszeri	Aplasticus anaemia
betegségek és	Leukocytosis
tünetek	Leukopenia

Lymphadenopathia Pancytopenia Thrombocytopenia Immunrendszeri Túlérzékenység Gyógyszer okozta betegségek és túlérzékenységi tünetek szindróma Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta kiütések Anyagcsere- és Anorexia Hypokalaemia Metabolikus acidózis táplálkozási Renális tubuláris

betegségek és acidózis

tünetek

Pszichiátriai Izgatottság Érzelmi Düh Hallucináció kórképek Ingerlékenység labilitás Agresszió Zavartság Szorongás Öngyilkossági Depresszió Álmatlanság gondolatok Pszichotikus Öngyilkossági zavar kísérlet Idegrendszeri Ataxia Bradyphrenia Convulsio Amnézia betegségek és Szédülés Figyelemzavar Kóma tünetek Memória- Nystagmus Nagyroham (grand romlás Paresztézia mal) Aluszékonyság Beszédzavar Myastheniás Remegés szindróma Neuroleptikus malignus szindróma Status epilepticus Szembetegségek Diplopia Zártzugú glaucoma

és szemészeti Szemfájdalom

tünetek Rövidlátás Homályos látás Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,	Dyspnoe
mellkasi és	Aspiratios
mediastinalis	pneumonia
betegségek és	Légzési zavar
tünetek	Túlérzékenységi

típusú pneumonitis Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Hányás Pancreatitis

betegségek és Székrekedés

tünetek Hasmenés Dyspepsia Hányinger Máj- és Cholecystitis Hepatocellularis epebetegségek, Cholelithiasis károsodás

illetve tünetek

Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka

kategória gyakori

(MedDRA terminológia)

A bőr és a bőr	Kiütés	Anhidrosis
alatti szövet	Pruritus	Erythema multiforme
betegségei és	Alopecia	Stevens–Johnson-

tünetei szindróma Toxikus epidermalis necrolysis A csont- és Rhabdomyolysis

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Vese- és húgyúti Nephrolithiasis Húgyúti kő Hydronephrosis betegségek és Veseelégtelenség tünetek Vizeleteltérés

Általános tünetek,	Fáradtság
az alkalmazás	Influenzaszerű
helyén fellépő	betegség
reakciók	Pyrexia

Perifériás oedema Laboratóriumi és Csökkent Testtömegcsök A vér kreatinegyéb vizsgálatok bikarbonátszint kenés foszfokinázszint eredményei emelkedése A szérum kreatinin szintjének emelkedése A vérureaszint emelkedése Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés Hőguta

és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

Emellett a zoniszamiddal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

5. táblázat Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

Szervrendszereki Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória

(MedDRA terminológia†)

Fertőző betegségek és	Húgyúti fertőzés
parazitafertőzések	Pneumonia
Vérképzőszervi és	Leukopenia
nyirokrendszeri	Thrombocytopenia

betegségek és tünetek

Szervrendszereki Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória

(MedDRA terminológia†) Anyagcsere- és Étvágycsökkenés Hypokalaemia

táplálkozási betegségek és

tünetek

Pszichiátriai kórképek Izgatottság Zavartság

Depresszió	Akut psychosis
Álmatlanság	Agresszió
Hangulatzavarok	Öngyilkossági
Szorongás	gondolatok

Hallucináció

Idegrendszeri betegségek Ataxia Nystagmus

és tünetek Szédülés Beszédzavar Memóriaromlás Remegés Aluszékonyság Convulsio Bradyphrenia Figyelemzavar Paraesthesia

Szembetegségek és Diplopia

szemészeti tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi Légzési zavar

és mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Székrekedés Hasi fájdalom

betegségek és tünetek Hasmenés

Dyspepsia Hányinger Hányás

Máj- és epebetegségek, Akut cholecystitis

illetve tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés Pruritus

betegségei és tünetei Ecchymosis

Általános tünetek, az	Fáradtság
alkalmazás helyén fellépő	Láz
reakciók	Ingerlékenység

Laboratóriumi és egyéb Csökkent Testtömegcsökkenés Kóros vizeletvizsgálati vizsgálatok eredményei bikarbonátszint A vér kreatin- eredmények foszfokinázszint emelkedése Glutamát-piruvát transzaminázszint (GPT, ALAT), glutamátoxálacetát transzaminázszint (GOT, ASAT) emelkedése † MedDRA 13.1 verzió Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk Idősek Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest. A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az

átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome – DIHS). Gyermekek és serdülők Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid gyermekekre és serdülőkre (6-tól betöltött 18 éves korig) vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév): 2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömegcsökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során zoniszamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint. Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam: 188 nap). 420 gyermek és serdülő (183 vizsgálati alany 6-tól betöltött 12 éves korig, 237 vizsgálati alany betöltött12-től 16 éves korig volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömegcsökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesekárosodás, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 mikrogramm/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a zoniszamid és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak következmények. Kezelés A zoniszamid túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomormosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a zoniszamid túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy vesekárosodásban szenvedő betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15 A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban. Hatásmechanizmus A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségre érzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza. Farmakodinámiás hatások A zoniszamid görcsoldó hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajnál, indukált vagy spontán roham esetén, és ezeknél a modelleknél a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusztevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban A zoniszamid monoterápiás hatásosságát egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos-klónusos görcsökkel járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegekkel végzett, nyújtott felszabadulású (PR) karbamazepinnel való non-inferiority típusú összehasonlító vizsgálat alapozta meg. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő adagra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő adagra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját 800 mg-ra, zoniszamid adagját 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegek maximális karbamazepin adagját 1200 mg-ra, maximális zoniszamid adagját 500 mg-ra emelték. A kitűzött dózisszint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal. A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

Zoniszamid Karbamazepin

n (ITT-csoport) 281 300

Hathónapos rohammentesség Diff CI95%

PP csoport*	79,4%	83,7%	-4,5%	-12,2% ; 3,1%
ITT csoport	69,4%	74,7%	-6,1%	-13,6% ; 1,4%
<4 görcsroham a 3 hónapos	71,7%	75,7%	-4,0%	-11,7% ; 3,7%

kiindulási szakaszban >4 görcsroham a 3 hónapos 52,9% 68,9% -15,9% -37,5% ; 5,6% kiindulási szakaszban

Tizenkéthónapos rohammentesség

PP csoport	67,6%	74,7%	-7,9%	- 17,2% ; 1,5%
ITT csoport	55,9%	62,3%	-7,7%	- 16,1% ; 0,7%
<4 görcsroham a 3 hónapos	57,4%	64,7%	-7,2%	-15,7% ; 1,3%

kiindulási szakaszban

Zoniszamid Karbamazepin

>4 görcsroham a 3 hónapos 44,1% 48,9% -4,8% -26,9% ; 17,4% kiindulási szakaszban

Roham altípus (6 hónapos

rohammentesség – PP csoport)

Mind parciális	76,4%	86,0%	-9,6%	-19,2% ; 0,0%
Egyszerű parciális	72,3%	75,0%	-2,7%	-20,0% ; 14,7%
Komplex parciális	76,9%	93,0%	-16,1%	-26,3% ; -5,9%

Mind generalizált tónusos-klónusos 78,9% 81,6% -2,8 -11,5% ; 6,0% Másodlagos tónusos-klónusos 77,4% 80,0% -2,6% -12,4% ; 7,1% Generalizált tónusos-klónusos 85,7% 92,0% -6,3% -23,1% ; 10,5% PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = beválasztás szerinti csoport *Elsődleges végpont Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél Felnőtteknél a zoniszamid hatásosságát 4 kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriság mediánjának csökkenése korrelációban áll a zoniszamid dózissal; tartós hatásosság napi 300–500 mg-os dózisnál figyelhető meg. Gyermekek és serdülők Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (betöltött 6 éves és idősebb) gyermekeknél Gyermekek (betöltött 6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban. A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömegcsökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömegcsökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazmacsúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2–5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak. A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100–800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100–400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Steady-state-nél az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Steady-state 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium valproát) jelenléte. A látszólagos megoszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1–1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben szétoszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3. Biotranszformáció A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek görcsoldó hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná. Elimináció A zoniszamid látszólagos clearance-e steady state állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérumvagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (<30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki. Linearitás/nem-linearitás A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri az egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össztesttömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak (≥12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont). Májkárosodás Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben. Idősek A fiatalok (21–40 évesek) és az időskorúak (65–75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket. Gyermekek és serdülők (6-tól–betöltött 18 évesek) A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal steady-state gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testtömegkorrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél. A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást. A zoniszamid az embernél alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egereknél, patkányoknál és kutyáknál fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett. Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömegcsökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók. Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Zonisamide Viatris 25 mg és 100 mg kemény kapszula A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz nátrium-laurilszulfát hidrogénezett növényi olaj Kapszula tok titán-dioxid (E171) zselatin Jelölőfesték sellak fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid

Zonisamide Viatris 50 mg kemény kapszula A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz nátrium-laurilszulfát hidrogénezett növényi olaj Kapszula tok titán-dioxid (E171) zselatin Jelölőfesték sellak vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Zonisamide Viatris 25 mg és 50 mg kemény kapszula PVC-PVdC/alumínium fólia buborékcsomagolás 14, 28 és 56 db kapszulát tartalmazó dobozban. PVC-PVdC/alumínium fólia adagonként perforált buborékcsomagolás 14 × 1 db kapszulát tartalmazó dobozban. Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula PVC-PVdC/alumínium fólia buborékcsomagolás 28, 56, 98 és 196 db kapszulát tartalmazó dobozban. PVC-PVdC/alumínium fólia adagonként perforált buborékcsomagolás 56 × 1 db kapszulát tartalmazó dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zonisamide Viatris 25 mg kemény kapszula EU/1/16/1093/001 EU/1/16/1093/002 EU/1/16/1093/003 EU/1/16/1093/004 Zonisamide Viatris 50 mg kemény kapszula EU/1/16/1093/005 EU/1/16/1093/006 EU/1/16/1093/007 EU/1/16/1093/008 Zonisamide Viatris 100 mg kemény kapszula EU/1/16/1093/009 EU/1/16/1093/010 EU/1/16/1093/011 EU/1/16/1093/012 EU/1/16/1093/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. március 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.