Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ZTALMY 50 mg/ml belsőleges szuszpenzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A belsőleges szuszpenzió 50 mg ganaxolont tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok A belsőleges szuszpenzió a következőket tartalmazza milliliterenként:
| - | 0,92 mg nátrium-benzoát |
| - | 0,00068 mg benzoesav |
| - | 0,00023 mg benzil-alkohol |
| - | 1,02 mg metil-parahidroxi-benzoát |
| - | 0,2 mg propil-parahidroxi-benzoát |
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges szuszpenzió. Fehér vagy csaknem fehér színű szuszpenzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ZTALMY 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegeknél a ciklin-dependens kináz-szerű 5 (CDKL5)-hiányos betegséghez (CDD) társuló epilepsziás rohamok kiegészítő kezelésére javallott. A ZTALMY-kezelés folytatható 18 éves vagy idősebb betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést kizárólag az epilepszia kezelésében jártas orvos kezdeményezheti és felügyelheti. Adagolás Gyermekek és serdülők A ZTALMY-t fokozatosan kell titrálni az egyéni klinikai válasz és tolerálhatóság elérése érdekében. Azok a betegek, akik nem tolerálják az alábbi táblázatban szereplő adagolási lépéseket, a következő dózisra történő átállást megelőzően több napig kezelhetők az alacsonyabb adaggal. Ha a következő dózist még mindig nem tolerálják, a betegek visszatérhetnek a korábbi, alacsonyabb dózisra.
A ZTALMY-t naponta háromszor kell beadni. A teljes napi dózist 3 egyenlő adagban ajánlott a nap folyamán beadni. Ha a beteg ezt nem tolerálja, a dózis a tünetek (például az aluszékonyság) kezelése érdekében módosítható mindegyik dózisintervallumnál, feltéve, hogy a teljes napi adagot beadják. Legfeljebb 28 kg testtömegű betegek A javasolt maximális napi dózis 63 mg/ttkg/nap, három külön adagban (8 óránként) alkalmazva. Általában legalább 33 mg/ttkg/nap dózis alkalmazására van szükség. A legfeljebb 28 kg testtömegű betegek esetében a javasolt titrálási ütemterv az alábbi:
Hét Adagolás ml/ttkg egyszeri Teljes napi dózis
(naponta háromszor) dózisként
| 1. hét | 6 mg/ttkg | 0,12 | 18 mg/ttkg |
| 2. hét | 11 mg/ttkg | 0,22 | 33 mg/ttkg |
| 3. hét | 16 mg/ttkg | 0,32 | 48 mg/ttkg |
- hét – folyamatosan 21 mg/ttkg 0,42 63 mg/ttkg
28 kg-ot meghaladó testtömegű betegek A javasolt maximális napi dózis 1800 mg naponta, három külön adagban (8 óránként) alkalmazva. Általában legalább 900 mg/nap adagra van szükség. A 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a javasolt titrálási ütemterv az alábbi:
Hét Adagolás ml egyszeri dózisként Teljes napi dózis
(naponta háromszor)
| 1. hét | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. hét | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. hét | 450 mg | 9 | 1350 mg |
- hét – folyamatosan 600 mg 12 1800 mg
Felnőttek A ZTALMY-val végzett kezelés megkezdésének hatásosságát és biztonságosságát a betöltött
- életévnél idősebb betegeknél még nem igazolták. Azoknál a serdülőknél, akiknél egyértelmű
terápiás előny mutatható ki, a kezelés felnőttkorban is folytatható. A kezelés megkezdése azonban felnőtteknél nem javasolt, mivel ebben a populációban még nem igazolták annak hatásosságát és biztonságosságát (lásd 5.1 és 5.2 pont). A kezelés leállítása Ha a ZTALMY-kezelést le kell állítani, a dózist fokozatosan kell csökkenteni. A legfeljebb 28 kg testtömegű betegek esetében a teljes napi dózist négynaponta 15 mg/ttkg-mal kell csökkenteni. A 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a teljes napi dózist négynaponta 450 mg-mal kell csökkenteni. Veszélyhelyzet esetén a ZTALMY-val történő kezelés azonnal és lefelé történő titrálás nélkül leállítható, azonban a rohamok fokozott gyakoriságának és a status epilepticus kockázatának csökkentése érdekében javasolt a lefelé történő titrálás. Kihagyott adag A kihagyott adag legfeljebb 4 órával a következő tervezett adag bevétele előtt pótolható. Ha a következő adag kevesebb mint 4 órán belül esedékes, javasolt kihagyni az aktuális adagot, és a következő tervezett adaggal folytatni a kezelést.
Különleges betegcsoportok Idősek Nem áll rendelkezésre információ a ZTALMY alkalmazásáról 65 éves és idősebb, CDD-ben szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A ZTALMY enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek is adható dózismódosítás nélkül. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Nem ismert, hogy a ZTALMY dializálható-e (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a kezdő céldózisnak az ajánlott céldózis harmadának kell lennie. A dózisbeállítást az alábbi táblázat(ok)ban részletezettek szerint kell elvégezni. Súlyos májkárosodásban szenvedő, legfeljebb 28 kg testtömegű betegek esetében a dózist az alábbiak szerint kell megadni:
Hét Adag ml/ttkg egyszeri Teljes napi dózis
(naponta háromszor) dózisként
- hét 2 mg/ttkg 0,04 6 mg/ttkg
- hét 3,7 mg/ttkg 0,07 11 mg/ttkg
- hét 5,3 mg/ttkg 0,11 16 mg/ttkg
- hét – folyamatosan 7 mg/ttkg 0,14 21 mg/ttkg
Súlyos májkárosodásban szenvedő, 28 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a dózist az alábbiak szerint kell megadni:
Hét Adag ml egyszeri dózisként Teljes napi dózis
(naponta háromszor)
| 1. hét | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. hét | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. hét | 150 mg | 3 | 450 mg |
- hét – folyamatosan 200 mg 4 600 mg
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egyéni klinikai válasz és a tolerálhatóság alapján magasabb vagy alacsonyabb dózisok alkalmazása mérlegelhető. Gyermekek és serdülők A ZTALMY-nak 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nincs releváns alkalmazása. A ZTALMY biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag belsőleges alkalmazásra. Az enterális táplálószondán keresztüli alkalmazás megvalósíthatóságáról nem állnak rendelkezésre adatok. A ZTALMY-t étkezés közben vagy röviddel étkezés után – lehetőség szerint minden dózist hasonló típusú étellel együtt – kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás előtt ne keverje össze étellel vagy itallal.
A pontosabb adagolás érdekében a ZTALMY-t kizárólag az egyes kiszerelésekben található, újrafelhasználható orális adagolófecskendők használatával kell beadni. Minden 12 ml-es újrafelhasználható orális adagolófecskendő 0,25 ml-es osztásokkal van ellátva (ahol minden 0,25 ml-es osztás 12,5 mg ganaxolonnak felel meg), és minden 3 ml-es újrafelhasználható orális adagolófecskendő 0,1 ml-es osztásokkal van ellátva (ahol minden 0,1 ml-es osztás 5 mg ganaxolonnak felel meg). A kiszámított dózist a beosztáson hozzá legközelebb eső jelölésig kell felkerekíteni. Ha a kiszámított dózis 3 ml (150 mg) vagy kevesebb, a kisebb, 3 ml-es orális adagolófecskendőt kell használni. Ha a kiszámított dózis több mint 3 ml (150 mg), a nagyobb, 12 ml-es orális adagolófecskendőt kell használni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Somnolentia és sedatio A ZTALMY somnolentiát és sedatiót okoz (lásd 4.5 és 4.8 pont). Az egyéb központi idegrendszeri (CNS) depresszánsok – beleértve az egyidejűleg alkalmazott roham elleni gyógyszereket, az opioidokat, az antidepresszánsokat és az alkoholt is – felerősíthetik a somnolentiát és a sedatiót. Suicid viselkedés és gondolatok Az antiepileptikumokkal (AED) kezelt betegeknél számos indikáció esetében jelentettek suicid viselkedést és gondolatokat. Antiepileptikumokkal végzett, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise a suicid viselkedés és gondolatok kockázatának kis mértékű emelkedését mutatta. Ennek a kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a ganaxolonhoz társuló fokozott kockázat lehetőségét. Javasolni kell a beteg gondozóinak, hogy figyeljenek a suicid viselkedés és gondolatok jeleire, illetve a kezelés alatt, valamint a kezelési rend szükségessé váló megváltoztatásakor esetlegesen jelentkező önkárosító magatartásra. A betegek gondozóinak fel kell hívni a figyelmét, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben a suicid viselkedés és gondolatok jelei vagy önkárosító magatartás jelentkeznek. Alkoholfogyasztás Állatmodellekben kimutatták, hogy a ganaxolon felerősíti az alkohol hatását. A betegek a kezelés során nem fogyaszthatnak alkoholt (lásd 4.5 pont). CYP3A4-induktorok Erős citokróm P450 (CYP) 3A4-induktorokkal, például karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal, rifampicinnel és közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás kerülendő, mivel ezek csökkenthetik a ganaxolon-expozíció mértékét (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a ganaxolon-expozíció mértékének növekedését figyelték meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).
Visszaélések A ZTALMY esetében fennáll a visszaélés lehetősége (lásd 5.3 pont). Függőség A ganaxolonnal végzett klinikai vizsgálatok során nem lehetett értékelni a fizikai dependenciát; állatkísérletek arra utalnak, hogy a ganaxolon-kezelés hirtelen leállítása elvonási tüneteket okozhat (lásd 5.1 és 5.3 pont). Ezért javasolt, hogy a ganaxolon dózisát az adagolásra vonatkozó javaslatoknak megfelelően fokozatosan csökkentsék, kivéve, ha a tünetek azonnali megszakítást tesznek szükségessé (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A gyógyszer 0,92 mg nátrium-benzoátot és 0,00068 mg benzoesavat tartalmaz milliliterenként. A benzoátsó és a benzoesav fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) az újszülötteknél (4 hetes kor alatt). A gyógyszer 0,00023 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A 3 évesnél fiatalabb betegeket a légzőrendszeri tünetek miatt monitorozni kell. Terhes vagy szoptató betegeknek adjon tanácsot a benzil-alkohol segédanyag potenciális kockázatáról, amely idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist okozhat. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazza, mert a benzil-alkohol segédanyag idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist okozhat. Ez a gyógyszer 1,02 mg metil-parahidroxi-benzoátot és 0,2 mg propil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz milliliterenként. A metil-parahidroxi-benzoát és a propil-parahidroxi-benzoát (esetleg később jelentkező) allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
CYP3A4-induktorok Erős CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazás csökkenti a ganaxolon-expozíciót. A rifampicin egyidejű alkalmazása körülbelül 57-68%-kal csökkentette a ganaxolon AUC0-inf értékét. Az enzimindukáló antiepileptikumok (pl. a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál és a primidon), valamint a közönséges orbáncfű a ganaxolon hasonlóan alacsonyabb plazmaexpozícióját eredményezhetik. A ganaxolon stabil dózisát kapó betegeknél, illetve az egyidejűleg alkalmazott enzimindukáló antiepileptikumok vagy közönséges orbáncfű adagját kezdő vagy növelő betegeknél dózisemelés lehet szükséges, ez azonban nem haladhatja meg a maximális napi dózist (lásd 4.4 pont). CYP3A4-inhibitorok A ganaxolon és az itrakonazol – egy erős CYP3A4-inhibitor – egyidejű alkalmazása egészséges vizsgálati alanyoknál 17%-kal növelte a ganaxolon AUC-értékét (a Cmax értéke változatlan maradt). Erős, közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén a ganaxolon-expozícióban bekövetkező változások várhatóan nem lesznek klinikailag jelentősek. UGT-gátlók A ganaxolon az UGT1A3, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B15 szubsztrátja. Nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat a ganaxolon UGT-gátlókkal, például valproáttal
kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatban. Kombinációban történő alkalmazás során szükség lehet a ganaxolon és/vagy az UGT-gátló dózisának csökkentésére. Orális fogamzásgátlók A ganaxolon és az orális fogamzásgátlók lehetséges kölcsönhatását nem vizsgálták. Etanol interakció A CNS depresszánsokkal (beleértve az alkoholt is) való egyidejű alkalmazás fokozhatja a sedatio és a somnolentia kockázatát (lásd 4.4 pont). A kezelés alatt a betegeknek meg kell tiltani az alkoholfogyasztást.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A ganaxolon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A ZTALMY alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás A ganaxolon és metabolitjai kiválasztódnak az emberi anyatejbe. Átlagos tejbevitel alapján a ganaxolon számított maximális relatív csecsemőadagja az anyai dózis körülbelül 1%-a. A ganaxolon hatása a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre nem ismert; az anyatejjel táplált csecsemőkre jelentett kockázat nem zárható ki. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a ZTALMY-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a ganaxolon termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a termékenységre gyakorolt hatás megítélése tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ZTALMY közepes vagy nagy mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel somnolentiát, sedatiót és sedatióval kapcsolatos mellékhatásokat, például fáradtságot és ataxiát, valamint a központi idegrendszerrel kapcsolatos egyéb eseményeket, például szédülést okozhat (lásd 4.4 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A CDD-ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a somnolentia (29,4%) és a láz (23,5%).
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyekről CDD-ben szenvedő betegekkel végzett, 411,5 napos (N = 102) átlagos expozíciós időtartamú klinikai vizsgálatok során a ganaxolon alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori
Idegrendszeri betegségek és somnolentia sedatio tünetek hypersomnia lethargia nyáladzás Emésztőrendszeri betegségek nyál-hypersecretio és tünetek Általános tünetek, az pyrexia alkalmazás helyén fellépő Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Somnolentia és sedatio A ZTALMY somnolentiát és sedatiót okozhat. Egy CDD-vel kapcsolatos, placebokontrollos vizsgálatban a somnolentia és a sedatio incidenciája 31,4%, illetve 3,9% volt a ZTALMY-val kezelt betegeknél, míg a placebót kapó betegeknél ez az arány 15,7%, illetve 3,9% volt. Ezek a mellékhatások a kezelés korai szakaszában jelentkeznek és dózisfüggők; a tünetek a kezelés folytatásával csökkenhetnek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban korlátozott klinikai vizsgálati tapasztalatok állnak rendelkezésre. A központi idegrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről (pl. somnolentia, sedatio) számoltak be, amelyek dózisfüggők. Túladagolás esetén a beteget meg kell figyelni és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve a vitális jelek monitorozását is.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX27. Hatásmechanizmus A ganaxolon az allopregnalonon endogén neuroszteroid metil-analógja. A ganaxolon egy neuroaktív szteroid, amely pozitív módon és allosztérikusan modulálja a központi idegrendszerben az A-típusú
gamma-aminobutirinsav (GABAA) receptorokat azáltal, hogy kölcsönhatásba lép egy olyan felismerőhellyel, amely eltér az egyéb allosztérikus GABAA receptor-modulátoroktól. Nem ismert, hogy a ganaxolon pontosan milyen mechanizmus révén fejti ki terápiás hatását a CDDhez társuló rohamok kezelésében, azonban antikonvulzív hatásai feltételezhetően a GABAA receptor funkciójának ezen modulációjából erednek, amely a GABA-mediált inhibitoros neurotranszmisszió állandó vagy tónusos modulációját eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság A CDD-hez társuló rohamok kezelésének hatásosságát 2 éves és idősebb betegeknél egy 2–19 éves életkorú betegek bevonásával végzett, egyetlen, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatban igazolták (1042-CDD-3001 vizsgálat). Az 1042-CDKL-3001 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél molekuláris megerősítést nyert a patogén vagy valószínűleg patogén CDKL5 variáns jelenléte, a rohamaikat nem tudták megfelelően kontrollálni legalább 2 korábbi, egyidejűleg alkalmazott antiepileptikummal, és a szűrést megelőző 2 hónapos időszakban mindkét 1 hónapos időszakon belül 28 naponta legalább 16 primer rohamuk volt. A vizsgálatba összesen 101 beteget vontak be (akik közül 51-en placebót, 50-en pedig a vizsgálati készítményt kapták). A betegek többségében nők voltak (79,2%; összhangban a CDD-re vonatkozó demográfiai adatokkal), 2 és 19 év közötti életkorban (átlag [szórás (SD)]: 7,26 [4,55]), többségükben gyermekek (2 és betöltött 12. év közötti életkorú gyermekek [82,2%], serdülők [16,8%]), egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumokat a betegek 96%-a kapott. A vizsgálati alanyok által egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok átlagos száma (szórás) 2,2 (1,14) volt a placebocsoportban, és 2,6 (1,40) a ganaxolon-csoportban. A leggyakoribb (≥ 10 beteg) egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumok a valproát, a levetiracetám, a klobazám és a vigabatrin voltak. Az elsődleges hatásossági végpont a 17 hetes kettős vak kezelési fázis során a súlyos motoros rohamok 28 napos gyakoriságában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás volt. A súlyos motoros rohamok közé tartoznak a bilaterális tónusos, a bilaterális klónusos, az atonikus, a generalizált tónusos-klónusos és a fokális-bilaterális tónusos-klónusos rohamok. A vizsgálat indulásakor a súlyos motoros rohamok átlagos száma (szórás) 28 nap alatt 104,8 (173,53) volt a placebo, és 117,2 (138,62) a ganaxolon esetében. A 13 hetes fenntartó fázis végén a ganaxolonnal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez képest statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a súlyos motoros rohamok gyakoriságának a kiindulási értékhez képest tapasztalt medián százalékos változásában (lásd 1. táblázat).
1. táblázat 1042-CDD-3001-es vizsgálat A súlyos motoros rohamok 28 napos időszak során
mért gyakoriságának változása a A13 b heteetgeesk f e%n-nat artó fázisban
Placebo Ganaxolon
A rohamok 28 napos időszak során mért gyakorisága a 51 49 primer rohamok típusai esetén, N 13 hetes fenntartó kezelés, medián százalékos változás -6,49 -29,39 (95%-os CI) (-26,77; 38,46) (-65,78; 1,30) Wilcoxon-féle teszt p-értéke 0,0097 Hatásarány, N 50 49 n (%) 6 (12,0) 15 (30,6) Különbség (95%-os CI) 18,6 (2,0; 34,9) a p-érték 0,0283 CI=95%-os konfidenciaintervallum. a A válasz definíciója szerint a kiindulási állapothoz képest legalább 50%-os csökkenés a 28 napos időszakon belül előforduló primer rohamok gyakoriságában. A p-érték a Fisher-féle exakt próbán alapul. A kumulatív válaszgörbe azt mutatja, hogy a ganaxolon minden hatásarány esetében nagyobb mértékű csökkenést eredményezett a rohamok gyakoriságában, mint a placebo (lásd az 1. ábrát).
1. ábra 1042-CDD-3001 számú vizsgálat A primer típusú rohamok 28 napos
időtartamon belüli gyakoriságára vonatkozó kumulatív válaszgörbék – 13 hetes
fenntartó fázis, a szándékolt kezelés elve szerinti populáció
A primer rohamok gyakoriságának csökkenése (%) A nyílt elrendezésű vizsgálat adatai Azok a CDD-ben szenvedő betegek, akik részt vettek az 1042-CDD-3001 vizsgálat kettős vak fázisában, folytathatták a vizsgálatot, és részt vehettek egy nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban. A nyílt elrendezésű kiterjesztett fázis elsődleges célja a ganaxolon hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata volt. A nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban való részvételt megelőzően vak kereszttitrálást végeztek el 63 mg/ttkg/nap maximális napi dózisig a <28 kg testtömegű, illetve 1800 mg/nap dózisig a legalább 28 kg testtömegű betegeknél. Adatokat 88 olyan
beteg esetében jelentettek, akik részt vettek a nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban, és legalább 4,25 éven át kaptak ganaxolont. A betegek összesen 63,6%-a szakította meg a vizsgálatban való részvételt a nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisban, főként a vizsgálati alany/szülő általi visszalépés (17,0%), a hatásosság hiánya (18,2%), illetve a nemkívánatos események (11,4%) miatt. Felnőttek Az 1042-CDD-3001 vizsgálatban a CDD-populáció túlnyomórészt gyermek páciensekből állt. A vizsgálatba való bevonás időpontjában két beteg volt 19 éves (egyikük véletlenszerűen placebót, másikuk pedig ganaxolont kapott). A vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasza során hét beteg töltötte be a 18 éves életkort. Ezeknél a betegeknél (n=9) a súlyos motoros rohamok gyakoriságának medián százalékos változása a kiindulási értékhez képest a nyílt elrendezésű fázis utolsó 3 hónapjában -32,1% volt (-86,2%–72,7% tartomány). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a ZTALMY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a CDKL5-hiányos betegség esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A ganaxolon gyorsan felszívódik, egyensúlyi állapotban (Css) a maximális megfigyelt plazmakoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő 2,0–3,0 óra. Az állandósult koncentráció 2–3 napon belül érhető el. A ganaxolon „first-pass” (pre-szisztémás) metabolizmuson esik át; a ganaxolon szuszpenzió abszolút biohasznosulása körülbelül 13%. 2 és < 6 év közötti (medián testtömeg 14,8 kg), 6 és < 12 év közötti (medián testtömeg 22,6 kg), valamint 12 és < 18 év közötti (medián testtömeg 36,1 kg) gyermekek és serdülők Cmax értéke 247, 269, illetve 293 ng/ml, AUC0-24 értéke pedig 3903, 3998, illetve 4106 ng*óra/ml volt, 21 mg/ttkg, legfeljebb 600 mg dózis napi háromszori alkalmazása mellett. Felnőtt betegeknél a Cmax 292 ng/ml, az AUC0-24 pedig 4100 ng*óra/ml volt. A ganaxolon magas zsírtartalmú étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása a Cmax szintjét 2-szeresére, az AUC szintjét pedig 3-szorosára növelte az éhomi szintekhez képest. A különböző típusú élelmiszerek hatása nem ismert. Eloszlás A ganaxolon extenzíven eloszlik a szervezetben, és eloszlási térfogata körülbelül 580 l. A ganaxolon körülbelül 99%-ban fehérjéhez kötött a szérumban. Biotranszformáció A ganaxolon az emberi szervezetben nagy mértékben metabolizálódik; több mint 50, 1. fázisú és
- fázisú metabolitot mutattak ki. A ganaxolon metabolikus mintázatát egyensúlyi állapotban
jellemezték, és minőségileg hasonló az egyetlen dózis utáni mintázathoz, de nagyobb arányú a szulfátozott metabolit forma. A szulfátozott metabolitok eliminációs felezési ideje hosszú. A ganaxolon a CYP3A4 és a CYP3A5, a CYP2B6, a CYP2C19, a CYP2D6, az UGT1A3, az UGT1A6, az UGT1A9, az UGT2B7 és az UGTB15 révén metabolizálódik.
Elimináció 14 A ganaxolon felezési ideje (t½) egyensúlyi állapotban 7,8–10,1 óra volt. 300 mg [ C]-ganaxolon egészséges férfi vizsgálati alanyoknak egyszeri orális dózisban történő beadását követően a teljes radioaktivitás 55%-a ürült ki a székletben (2% változatlan ganaxolon formájában), a vizeletben pedig a teljes radioaktivitás 18%-át mutatták ki. A ganaxolon metabolitjai esetében a t½-érték hosszabb lehet, mint a ganaxolonnál – elérheti akár a 230 órát is. A ganaxolon kiválasztódik az anyatejbe; koncentrációja körülbelül 4-szer magasabb volt, mint a plazmában (lásd 4.6 pont). Dózisarányosság és felhalmozódás A ganaxolon farmakokinetikája általában lineáris, 200 mg és 600 mg közötti értékekkel (vagy azok gyermekgyógyászati megfelelőjével). Napi háromszori dózis esetén a Cmax és az AUCtau akkumulációs arányszámok 1,5-szeres, illetve 1,7-szeres értéket mutattak. Különleges betegcsoportok Az életkor, a nem és a rassz hatása A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak, nemnek, illetve a rassznak nincs klinikailag releváns hatása a ganaxolon-expozícióra. A CL, a V és a maximális felszívódott dózis értéke is allometrikus viszonyban van a testtömeggel. 28 kg alatti testtömegű gyermekeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns hatásokat a testtömegen alapuló adagolás miatt. A populációs farmakokinetikai szimulációk azt jelzik, hogy felnőtteknél a ganaxolon-expozíció fordítottan korrelál a testtömeggel. A klinikai relevancia jelenleg nem ismert, mivel a hatásosságot és biztonságosságot csak alacsony testtömegű, CDD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében igazolták. Gyermekek és serdülők Az 1042-CDD-3001 vizsgálatba bevont betegeknél megfigyelt farmakokinetikai expozíciók hasonlóak voltak a 2 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 14,8 kg, n=45), a 6 éves és 12 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 22,6 kg, n=28), a 12 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti (átlagos testtömeg 36,1 kg, n=16), valamint a 18 évesnél idősebb (átlagos testtömeg 35,1 kg, n=2) korcsoportokban. 2 éves kor alatti gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Vesekárosodás A ganaxolon farmakokinetikája nem változott jelentősen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15 és 30 ml/perc között) egyszeri 300 mg-os dózis orális alkalmazását követően a ganaxolon AUC0-inf értéke 8%-kal, a Cmax pedig 11%-kal csökkent a normális vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez képest (a Cockcroft-Gault szerint becsült kreatinin-clearance ≥90 ml/perc). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Májkárosodás A májkárosodásnak a ganaxolon farmakokinetikájára gyakorolt hatását 300 mg-os egyszeri orális dózis beadását követően vizsgálták. Enyhe (Child-Pugh A) és közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a ganaxolon expozíciójára vonatkozóan. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC0-inf értéke körülbelül 5,8-szer volt magasabb, mint a normális májfunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok Gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése A ganaxolonnal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy más farmakokinetikai kölcsönhatások nem várhatók. A ganaxolon nem inhibitora vagy induktora a CYP1A2-nek, a CYP2B6-nak, a CYP2C8-nak, a CYP2C9-nek, a CYP2C19-nek, a CYP2D6-nak, illetve a CYP3A4-nek. In vitro körülmények között a ganaxolon nem gátolta az UGT1A1, az UGT1A3, az UGT1A4, az UGT1A6, az UGT1A9 és az UGT2B7 működését. A ganaxolon nem gátolja a BCRP, a P-gp, a MATE1, a MATE2- K, az OAT1, az OAT3, az OCT1, az OCT2, az OATP1B1, az OATP1B3, illetve a BSEP működését. A ganaxolon nem szubsztrátja a BCRP-nek, a P-gp-nek, az OCT1-nek, az OCT2-nek, az OATP1B1nek, illetve az OATP1B3-nak.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt adagolásnál fellépő dózistoxicitás Az állatoknál megfigyelt elsődleges hatások a központi idegrendszert érintő klinikai megfigyelésekre (pl. sedatio) terjedtek ki, amelyek dóziskorlátozók voltak és a túlzott farmakológiai hatásoknak voltak tulajdoníthatók. Egy 12 hónapig tartó, ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatban kutyáknál a szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését figyelték meg napi ≥ 3 mg/ttkg mellett (hasonló a klinikai expozíciós szintekhez), és magasabb dózisok esetén sinus tachycardia fordult elő. A QTc-intervallumok, a vérnyomás-paraméterek, illetve a histopathológiai korrelációk nem változtak. Karcinogenitás/genotoxicitás Ganaxolonnal nem végeztek karcinogenitási vizsgákat patkányokon. A ganaxolon nem tekinthető genotoxikusnak. A ganaxolont egy, transzgenikus egereket, legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap legmagasabb nemklinikai dózisszintnél végzett, 6 hónapos karcinogenitási vizsgálatban nem találták tumorigénnek vagy karcinogénnek. A ganaxolon legmagasabb dózisánál a plazma- (AUC) expozíció alacsonyabb volt mint az AUC-expozíció felnőtt betegeknél a maximálisan javasolt, 1800 mg-os humán dózisnál (~0,3szeres klinikai AUC). A ganaxolon karcinogén potenciálja bizonytalan marad az alacsony expozíció miatt transzgén egereknél. Reprodukciós és fejlődésre gyakorolt toxicitás A reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatok korlátozott értékűek, mivel az expozíciós szintek jóval a klinikailag releváns szintek alatt voltak. A patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődésre vonatkozó vizsgálatban változásokat figyeltek meg az ivari ciklusban. Az embryo-foetalis fejlődés és a pre- és postnatalis fejlődés patkányokon végzett kombinált vizsgálatában a vemhesség ideje enyhén meghosszabbodott, és csekély mértékű késedelmek fordultak elő az utódok növekedésében és a kapcsolódó fejlődési mérföldkövekben. Az utódjaikat szoptató patkányokon végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a ganaxolon és metabolitjai kiválasztódnak a tejbe, és a plazmához képest a tejben általában magasabb a koncentrációjuk.
Nem ismert, hogy a ganaxolon átjut-e a placentán. Toxicitás juvenilis egyedekben A juvenilis patkányoknál észlelt histológiai elváltozások az AUC-expozíció alapján hasonlóak voltak a felnőtt patkányoknál megfigyelt elváltozásokhoz. Sedatio felnőtt egyedeknél alacsonyabb expozíciós szintnél fordult elő, mint a juvenilis egyedek esetében. A juvenilis hímeknél és nőstényeknél csökkent testtömegnövekedés és a nemi érés késedelme fordult elő, amely nem volt hatással az ivari ciklusra, illetve bármilyen, a termékenységre vagy a reprodukcióra vonatkozó paraméterre. A juvenilis egyedek expozíciós szintjei hasonlóak vagy alacsonyabbak voltak, mint a klinikai expozíciós szintek. A ganaxolon alkalmazása az agy több régiójában a neurodegeneráció dózisfüggő növekedését okozta, ami összhangban van más GABA-modulátorokkal kapcsolatos megállapításokkal. A 13 héten át juvenilis egyedeken végzett vizsgálatban nem jelentkeztek ennek a hatásnak funkcionális, viselkedésneurológiai következményei. A juvenilis egyedek expozíciós szintjei hasonlóak vagy alacsonyabbak voltak, mint a klinikai expozíciós szintek. Visszaélések A ganaxolon esetében a benzodiazepinekéhez hasonló belső/szubjektív interoceptív jelzéseket figyeltek meg, és egy rágcsálókkal végzett jutalmazási modellben dózisfüggő módon támogatta a szervezetbe juttatást, ami arra utal, hogy a ganaxolon a benzodiazepinekhez hasonló megerősítő jellemzőkkel rendelkezik. Függőség Állatkísérletek arra utalnak, hogy a ganaxolon-kezelés hirtelen leállítása elvonási tüneteket okozhat. Metabolitokkal végzett vizsgálatok In vitro adatok alapján klinikai expozíciók esetén nem zárható ki az M2 metabolit lehetséges hormonális hatása. Legfeljebb 6 hónpig, az M2 közvetlen alkalmazásával végzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban változásokat észleltek a prosztata (csökkent tömeg, kis méret, csökkent secretio és atrophia) és az ondóhólyag mirigyeiben (kis méret, csökkent secretio és atrophia) hím patkányoknál körülbelül a klinikai expozíciós szinteknél (0,6-2,4-szeres), és a klinikai relevancia ismeretlen marad. Egy 9 hetes, orális M2 vizsgálatban fiatal patkányoknál idő előtt jelentkező pubertás jeleit figyelték meg nőstényeknél, valamint nemkívánatos hatásokat a nőstény reproduktív szervekben, beleértve a corpora lutea és follicularis cisztákat a petefészekben, és az ivarzási ciklus zavarát; hímeknél változásokat az ondóhólyagokban (azaz csökkent tömeg, kicsi megjelenés, atrophia), késő hím szexuális érés, és alacsonyabb átlagos epididymist és prosztata mirigy tömeget figyelmetek meg a klinikai expozíciós szintek (0,3-2-szeres klinikai AUC) alatt vagy a körül. Ezen hatások emberekre vonatkozó kockázata nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hipromellóz (E464) polivinil-alkohol (E1203) nátrium-lauril-szulfát (E487) metil-parahidroxi-benzoát (E218) propil-parahidroxi-benzoát (E216) nátrium-benzoát (E211) vízmentes citromsav (E330)
nátrium-citrát-dihidrát (E331) mesterséges cseresznye aroma (propilén-glikolt [E1520] és benzil-alkoholt [E1519] tartalmaz) szukralóz (E955) szimetikon emulzió (szimetikon, poliszorbát 65, metilcellulóz, polietilén-glikol-monosztearát, glicerin-monosztearát, xantán gumi, benzoesav [E210], szorbinsav és tisztított víz) tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. A palack első felbontása után 30 napon belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack fóliázott, belső tömítéses gyermekbiztonsági (CR) polipropilén (PP) kupakkal ellátva, dobozba csomagolva, kalibrált, újrafelhasználható orális adagolófecskendőkkel (HDPE dugattyú és polipropilén henger) és palackadapterrel (palackadapterekkel) (kis sűrűségű polietilén). Minden doboz a következők egyikét tartalmazza:
- 1 db 110 ml-es palack 2 db 3 ml-es orális adagolófecskendővel, 2 db 12 ml-es orális
adagolófecskendővel és 1 db palackadapterrel, vagy
- 5 db 110 ml-es palack 5 db 12 ml-es orális adagolófecskendővel és 5 db palackadapterrel.
Mindegyik 12 ml-es fecskendő 0,25 ml-es osztásokkal van ellátva, és minden 3 ml-es fecskendő 0,1 ml-es osztásokkal rendelkezik. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését (beleértve a használt/fel nem használt palackadaptereket és az újrafelhasználható orális adagolófecskendőket) a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Svédország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1743/001 EU/1/23/1743/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.