1. A GYÓGYSZER NEVE
Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg nyelvalatti tabletta Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg nyelvalatti tabletta Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg nyelvalatti tabletta Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg nyelvalatti tabletta Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg nyelvalatti tabletta Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg nyelvalatti tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg nyelvalatti tabletta Egy 0,7 mg/0,18 mg nyelvalatti tabletta 0,7 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 0,18 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg nyelvalatti tabletta Egy 1,4 mg/0,36 mg nyelvalatti tabletta 1,4 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 0,36 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg nyelvalatti tabletta Egy 2,9 mg/0,71 mg nyelvalatti tabletta 2,9 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 0,71 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg nyelvalatti tabletta Egy 5,7 mg/1,4 mg nyelvalatti tabletta 5,7 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 1,4 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg nyelvalatti tabletta Egy 8,6 mg/2,1 mg nyelvalatti tabletta 8,6 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 2,1 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg nyelvalatti tabletta Egy 11,4 mg/2,9 mg nyelvalatti tabletta 11,4 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 2,9 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Nyelvalatti tabletta Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, ovális, 6,8 mm hosszú és 4,0 mm széles tabletta, „.7” jelöléssel az egyik oldalon. Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, háromszögű, 7,2 mm alapú és 6,9 mm magasságú tabletta, „1.4” jelöléssel az egyik oldalon.
Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, D betű alakú, 7,3 mm magas és 5,65 mm széles tabletta, „2.9” jelöléssel az egyik oldalon. Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 7 mm-es átmérőjű tabletta, „5.7” jelöléssel az egyik oldalon. Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, gyémánt alakú, 9,5 mm hosszú és 8,2 mm széles tabletta, „8.6” jelöléssel az egyik oldalon. Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg nyelvalatti tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, 10,3 mm hosszú és 8,2 mm széles tabletta, „11.4” jelöléssel az egyik oldalon.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az opioid kábítószer-függőség szubsztitúciós kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A naloxon összetevő célja az intravénás visszaélés megakadályozása. A Zubsolv alkalmazása azoknál a felnőtteknél és 15 évesnél idősebb serdülőknél javallott, akik beleegyeztek függőségük kezelésébe.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést csak opioid függőség /-hozzászokás kezelésében jártas orvos felügyelete mellett lehet végezni. A Zubsolv nem cserélhető fel más buprenorfin készítményekkel, mivel a különböző buprenorfin készítmények eltérő a biohasznosulása. Ezért a mg-ban található dózis készítményenként különbözhet. Ha egy beteg és egy adott buprenorfin készítmény esetén megállapításra kerül a megfelelő dózis, akkor a készítményt nem szabad kicserélni. Ha a betegnél buprenorfin vagy buprenorfin és naloxon tartalmú készítményt cserélnek, a biohasznosulás potenciális különbségei miatt dózismódosításokra lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont) A Zubsolv három alacsonyabb hatáserősségű dózisának többszöri felhasználása nem ajánlott a három nagyobb hatáserősségű kiszerelése közül bármelyik helyettesítésére (például abban az esetben, ha a nagyobb hatáserősségű kiszerelések ideiglenesen nem elérhetők) (lásd 5.2 pont). Az indukció előtt az alábbi óvintézkedéseket kell megtenni: A kezelés elkezdése előtt figyelembe kell venni az opioid függőség típusát (azaz tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioid használat óta eltelt időt és az opioid függőség fokát. A megvonás felgyorsulásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon, illetve buprenorfin indukciót csak akkor kell elkezdeni, ha a megvonás objektív és egyértelmű tünetei fennállnak (például ha a validált klinikai opioid megvonási skálán (COWS) enyhétől közepesig terjedő megvonási pontszámot ér el).
- A heroin- vagy rövid hatású opioid függő betegek esetében az első buprenorfin-/naloxon dózist a
megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioid használat után kell bevenni.
- Metadont kapó betegek esetében a buprenorfin-/naloxon terápia elkezdése előtt a metadon dózisát
maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A buprenorfin-/naloxon kezelés elkezdésekor figyelembe
kell venni a metadon hosszú felezési idejét. Az első buprenorfin-/naloxon dózist csak a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadonhasználat után kell bevenni. A metadonfüggő betegeknél a buprenorfin felgyorsíthatja a megvonási tünetek megjelenését. Adagolás A kezelés elkezdése (indukció) Felnőttek és 15 évesnél idősebb serdülők esetében a javasolt kezdő dózis 1,4 mg/0,36 mg vagy 2,9 mg/0,71 mg naponta. További Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg vagy 2,9 mg/0,71 mg adható az első napon a beteg egyéni szükségleteinek megfelelően. A kezelés elkezdése alatt az adagolás napi rendszerességgel végzett ellenőrzése ajánlott a dózis megfelelő nyelvalatti elhelyezésének biztosítása és a betegek kezelésre adott reakciójának megfigyelése érdekében, ami a dózis hatékony beállítását célozza, a klinikai hatás alapján. Dózisbeállítás és fenntartó kezelés Az 1. napon végzett indukciós kezelést követően a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján gyorsan be kell állítani egy olyan megfelelő, stabil fenntartó dózist, amely biztosítja a beteg kezelésben való együttműködését és gátolja az opioid-megvonási hatásokat. A buprenorfin maximális napi egyszeri adagja nem haladhatja meg a 17,2 mg-ot (például 11,4 + 5,7 mg-ot, 2 × 8,6 mg-ot vagy 3 × 5,7 mg-ot adva). A fenntartó kezelés során szükség lehet a beteg adagjának időnkénti újrastabilizálására, és új fenntartó dózis beállítására a beteg változó igényeinek megfelelően. A 0,7 mg/0,18 mg hatáserősség a betegek dózisának finombeállítására használandó a kezelés dóziscsökkentési időszaka alatt vagy a titrálás során fellépő tolerálhatósági problémák esetén. Amennyiben lehetséges, az orvosok napi egyszeri egy tablettás kezelést írjanak fel, a diverzió kockázatának minimalizálása érdekében. Naponkéntinél ritkább adagolás Kielégítő stabilizálódás elérését követően a Zubsolv adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg 8 mg/2 mg-os stabil napi adagot kap, minden második napon kaphat 16 mg/4 mg-ot, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Egyes betegeknél, a kielégítő stabilizálódás elérését követően, az adagolás gyakorisága heti 3-ra csökkenthető (például hétfőn, szerdán és pénteken. A hétfői és szerdai dózisnak az egyénileg beállított napi dózis kétszeresének, a pénteki dózisnak pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosának kell lennie, míg a közbeeső napokon nincs adagolás.) Az egy napon beadott adag azonban nem haladhatja meg a 17,2 mg buprenorfint. Előfordulhat, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a beállított napi dózis > 5,7 mg buprenorfin, ez az adagolási rend nem megfelelő. Orvosi megvonás Kielégítő stabilizáció elérését követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A nyelvalatti tabletta elérhető 2 mg/0,5 mg-os és 8 mg/2 mg-os hatáserősségei lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek esetleg alacsonyabb buprenorfin-dózisra van szükségük, a 0,4 mg-os buprenorfin nyelvalatti tabletta alkalmazható. A gyógyszer megvonását követően a betegeket a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell. Speciális populációk Idősek A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 65 év fölötti betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Májkárosodás
Mivel a buprenorfin/naloxon farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt (lásd 5.2 pont). A buprenorfin/naloxon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a buprenorfin-/naloxondózis módosítása. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén indokolt az elővigyázatosság (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket, hogy ezen gyógyszer alkalmazásának egyetlen hatékony és biztonságos módja a nyelvalatti alkalmazás (lásd 4.4 pont). A tablettát a teljes feloldódásig a nyelv alá kell helyezni. A beteg ne nyeljen, és ne fogyasszon ételt és italt, amíg a tabletta teljesen fel nem oldódott. Általában a Zubsolv 40 másodperc alatt szétesik, ugyanakkor akár 5 - 10 perc is eltelhet, amíg a beteg azt érzi, hogy a tabletta teljesen eltűnt a szájából. Ha több mint egy tabletta alkalmazására van szükség, azok bevehetők egyszerre vagy két részre osztva úgy, hogy a második adagot közvetlenül az első adag feloldódása után veszik be.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos légzési elégtelenség. Súlyos májkárosodás. Akut alkoholizmus vagy delirium tremens. Opioid antagonisták (naltrexon, nalmefen) együttes adagolása alkohol- vagy opioid függőség kezelésére.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió Az egyéb legális vagy tiltott opioidokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is előfordulhat helytelen alkalmazás vagy visszaélés. A helytelenül alkalmazókat és a visszaélőket fenyegető kockázatok közé tartoznak a túladagolás, a vér útján terjedő vírus- vagy lokalizált és szisztémás fertőzések terjedése, légzésdepresszió és májkárosodás. Ha nem a kezelt beteg, hanem egy másik személy visszaél a buprenorfinnal, az a buprenorfint mint elsődleges szerrel való visszaélést használó gyógyszerfüggők megjelenésének kockázatát hordozza magában, ami akkor fordul elő, ha a gyógyszert a beteg illegális felhasználás céljából terjeszti, vagy ha nem történnek megfelelő óvintézkedések a gyógyszerlopás megakadályozása érdekében. A buprenorfinnal/naloxonnal végzett szuboptimális kezelés gyógyszerrel való visszaélést válthat ki a betegből, és túladagoláshoz vagy a kezelés abbahagyásához vezethet. Az a beteg, aki a szükségesnél kisebb dózisú buprenorfint/naloxont kap, opioidokkal, alkohollal vagy egyéb szedato-hipnotikumokkal például benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezéssel válaszolhat a kontrollálatlan elvonási tünetekre A helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor megfelelő óvintézkedéseket kell tenni, például kerülni kell a kezelés korai szakaszában a többszörös utánpótlás felírását, és el kell rendelni a beteg igényeinek megfelelő kontrollvizsgálatokat, amelyek során klinikai monitorozás történik.
A Zubsolv tablettában a buprenorfin naloxonnal való kombinálásának célja a buprenorfin helytelen alkalmazásának és a visszaélésnek a megakadályozása. A Zubsolv visszaélésszerű intravénás és intranasalis alkalmazása kevésbé valószínű, mint az önmagában alkalmazott buprenorfin esetében, mivel a Zubsolvban levő naloxon felgyorsíthatja a megvonási tüneteket a heroin-, metadon- vagy egyéb opioidagonista-függőségben szenvedő személyeknél. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA) vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése. Légzésdepresszió Számos légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket jelentettek buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is. Ha olyan, nem opioidfüggő személy kap buprenorfint, aki nem tolerálja az opioidok hatásait, potenciálisan végzetes légzésdepresszió is kialakulhat. A gyógyszer elővigyázattal alkalmazható asztmás vagy légzési elégtelenségben (például krónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában, hypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban (gerincferdülés okozta esetleges nehézlégzés)) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin/naloxon súlyos, potenciálisan végzetessé váló légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és felnőtteknél. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a buborékcsomagolást biztonságos helyen tárolják, ne nyissák ki előre, ne hagyják gyermekek és más családtagok előtt, és ne vegyék be gyermekek előtt. A gyógyszer véletlen lenyelése vagy lenyelésének gyanúja esetén azonnal mentőt kell hívni. Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin/naloxon álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva (lásd 4.5 és 4.7 pont). Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata A buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegekre korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a nyugtató hatású gyógyszerből a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma A Zubsolv és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin-visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd
4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Függőség A buprenorfin a μ (mű)-opiát receptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz. Állatkísérletek és klinikai tapasztalatok igazolták, hogy a buprenorfin okozhat függőséget, de a teljes agonistáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben. A kezelés hirtelen leállítása nem javasolt, mivel ez megvonási szindrómához vezethet, mely lehet akár késleltetett is. Hepatitis és májbetegségek Akut májkárosodás eseteit jelentették opioid dependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes máj transzaminázszint emelkedésétől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló mitokondriális károsodásnak (genetikai eredetű betegség, májenzim eltérés, hepatitis B- vagy Cvírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása) és a fennálló injekciós droghasználatnak oki vagy közreműködői szerepe lehet. A buprenorfin/naloxon felírása előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a készítmény adagolása óvatosan leállítható, a megvonási tünetek és az illegális droghasználathoz való visszatérés megelőzésének biztosításával. A kezelés folyatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Az opioid megvonási szindróma felgyorsulása A buprenorfin-/naloxonkezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy opioidfüggő betegeknél felgyorsíthatja a megvonást, különösen akkor, ha az utolsó heroin vagy más, rövid hatású opioid használata után 6 órán belül, illetve az utolsó metadondózist követő 24 órán belül alkalmazzák. A betegeket gondosan monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról a buprenorfin/naloxonra való átállítási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. A megvonás felgyorsításának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon indukciót akkor kell elkezdeni, ha fennállnak a megvonás objektív tünetei (lásd 4.2 pont). Az optimálisnál kisebb dózisú adagolás ugyancsak okozhat megvonási tüneteket. Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. Mivel a buprenorfin és a naloxon is nagymértékben metabolizálódik a májban, mind a buprenorfin, mind a naloxon plazmaszintje magasabb volt a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokhoz képest. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy mutatnak-e előidézett elvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett naloxon- és/vagy buprenorfinszint miatt. A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést
kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy meglévő májműködési zavaruk van, nagyobb a májkárosodás kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása (lásd 4.4 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintéssel kell eljárni a sublingualis Zubsolv tabletták alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont). A buprenorfin/naloxon ellenjavallt súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A vesén át való kiürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében a buprenorfin metabolitjai felhalmozódnak. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén indokolt az elővigyázatosság (lásd 4.2 és 5.2 pont). CYP 3A4-inhibitorok A CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A buprenorfin/naloxon dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek buprenorfin/naloxon dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezeknél a betegeknél csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont). A gyógyszercsoportra jellemző hatások Járóbetegeknél az opioidok orthostaticus hypotensiót okozhatnak. Az opioidok megemelhetik az agy-gerincvelői folyadék nyomását, ami miatt görcsrohamok alakulhatnak ki, ezért az opioidokat óvatosan szabad alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis léziók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben az agy-gerincvelői folyadék nyomása emelkedhetett, vagy ha a betegek kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethralis stenosisban szenvedő betegeknél. Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalom betegség tüneteként való érzékelésének változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában, hypothyreosisban vagy mellékvesekéregelégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknél. Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont). Váltás más, buprenorfint tartalmazó készítményekről A mg-ban található dózis készítményenként különbözhet, és a készítmények egymással közvetlenül nem felcserélhetők. Mivel bizonyos egyedi esetekben a biohasznosulás különbségei figyelhetők meg, a buprenorfin tartalmú készítmények közötti váltás során a beteget követni kell. Ezért dózismódosításokra lehet szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Alkalmazás serdülőknél (15 - <18 évesek) Mivel serdülőknél (15 - <18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, az ebbe a korcsoportba tartozó
betegeket gondosan monitorozni kell a kezelés alatt. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Zubsolv egyidejű alkalmazása tilos az alábbiakkal: A Zubsolv egyidejű alkalmazása nem ajánlott az alábbiakkal:
- Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a
buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont). A Zubsolv körültekintéssel alkalmazandó, ha egyidejűleg adják az alábbiakkal:
- Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon
gyógyszerek Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttadása fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása csak korlátozott dózisban és időtartamban lehetséges (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a készítmény szedése alatt orvosi rendelvény nélkül beszerzett benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezés rendkívül veszélyes, és arra is fel kell hívni a figyelmet, hogy a gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg csak a kezelőorvosuk utasításának megfelelően alkalmazzanak benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).
- A Zubsolv gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű alkalmazása
légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat (lásd 4.4 pont).
- Egyéb központi idegrendszeri depressziót okozó szerek, egyéb opioid származékok (pl. metadon,
analgetikumok és köhögéscsillapítók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1- receptor antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: ezek a kombinációk fokozzák a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését.
- Továbbá teljes opioid agonista alkalmazása alatt nehéz lehet megfelelő analgaesia elérése
buprenorfinnal/naloxonnal kezelt betegeknél. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatását próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában.
- Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-
k), a szerotonin-norepinefrin-visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).
- A naltrexon és a nalmefen olyan opioid antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin
farmakológiai hatásait blokkolni. A buprenorfin/naloxon kezelés alatt történő egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt az esetlegesen veszélyes kölcsönhatás miatt, amely tartós és kifejezett opioid megvonási tüneteket válthat ki (lásd 4.3 pont).
- CYP3A4-inhibitorok: a buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitora) végzett
kölcsönhatás-vizsgálatban a buprenorfin Cmax és AUC (görbe alatti terület) értékei nőttek (körülbelül 50%-kal, illetve 70%-kal), s ugyanígy, kisebb mértékben, a norbuprenorfiné is. A Zubsolvot kapó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és dóziscsökkentésre is szükség lehet, ha egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral (pl. proteáz inhibitorokkal, mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azoltípusú gombaölőszerekkel, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol, vagy makrolid antibiotikumokkal) kezelik őket.
- CYP3A4-induktorok: A buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok hatására
csökkenhet a buprenorfin plazmakoncentrációja, ami potenciálisan szuboptimálissá teheti az opioid függőség kezelésére szánt buprenorfin kezelést. A buprenorfint/naloxont kapó betegek szoros megfigyelése javasolt induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, rifampicin) egyidejű alkalmazása esetén. Előfordulhat, hogy a buprenorfin vagy a CYP3A4-induktor adagját
ennek megfelelően módosítani kell.
- Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI) egyidejű
alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A buprenorfin/naloxon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embereknél a potenciális kockázat nem ismert. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapja alatt megvonási szindrómát (pl. hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma jelentkezése rendszerint a születés után néhány órától néhány napig húzódhat. A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt, az újszülöttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázatának elkerülése érdekében megfontolandó a terhesség végén az újszülött néhány napig tartó megfigyelése. Továbbá a buprenorfin/naloxon terhesség alatti alkalmazását orvosnak kell felmérnie. A buprenorfin/naloxon csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a naloxon és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A patkányoknál kimutatták, hogy a buprenorfin gátolja a tejelválasztást.. Ezért a Zubsolv alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek a nőstények termékenységének csökkenését mutatták magas (a javasolt maximum 17,2 mg-os buprenorfin dózis mellett adódó humán expozíciónál több mint 2,4-szer magasabb szisztémás expozíció, az AUC alapján) dózisok mellett (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A buprenorfin/naloxon opioidfüggő betegeknél való alkalmazása kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítmény álmosságot, szédülést vagy a gondolkodási képesség csökkenését okozhatja, különösen az indukciós fázisban vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne üzemeltessenek veszélyes gépeket, abban az esetben, ha a buprenorfin/naloxon kedvezőtlenül befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kiemelkedő fontosságú klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a székrekedés és leginkább a gyógyszermegvonással összefüggő tünetek (pl. álmatlanság, fejfájás, hányinger, hyperhidrosis és fájdalom) voltak. Súlyosnak minősült néhány görcsrohamról, hányásról, hasmenésről és emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményről szóló jelentés.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat összefoglalja a kiemelkedő fontosságú klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat, ezen vizsgálatokban 472 betegből 342 (72,5%) esetében jelentettek mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága az alábbi konvenció alapján kerül meghatározásra: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100 – <1/10), Nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), Ritka (≥/10 000
- <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem
állapítható meg).
1. táblázat: A buprenorfin/naloxonnal végzett klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatalt
követően jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások
Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert
er gyakori
Fertőző Influenza Húgyúti fertőzés betegségek és Fertőzés Hüvelyi fertőzés parazitafertőz Pharyngitis ések Rhinitis
| Vérképzőszer | Anaemia |
| vi és | Leukocytosis |
| nyirokrendsze | Leukopenia |
| ri betegségek | Lymphadenopathia |
| és tünetek | Thrombocytopenia |
Immunrendsz Túlérzékenység Anaphylaxiás shock eri betegségek és tünetek
| Anyagcsere- | Csökkent étvágy |
| és | Hyperglycaemia |
| táplálkozási | Hyperlipidaemia |
| betegségek és | Hypoglycaemia |
tünetek Pszichiátriai Álmatlanság Szorongás Kóros álmok Hallucináció kórképek Depresszió Nyugtalanság
| Csökkent libido | Apátia |
| Idegesség | Depersonalisatio=dep |
| Kóros | erszonalizáció |
| gondolkodás | Gyógyszerfüggőség |
Eufóriás hangulat Ellenséges magatartás Idegrendszeri Fejfájás Migrén Amnesia Hepatikus betegségek és Szédülés Hyperkinesis encephalopathia tünetek Fokozott tónus Görcsroham Ájulás Paraesthesia Beszédzavar Álmosság Tremor Szembetegség Amblyopia Kötőhártyagyulladás
| ek és | Könnytermeléssel Pupillaszűkület |
| szemészeti | és elvezetéssel |
| tünetek | kapcsolatos |
betegség A fül és az Szédülés egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei
| Szívbetegsége | Angina pectoris |
| k és a szívvel | Bradycardia |
| kapcsolatos | Miokardiális infarktus |
| tünetek | Palpitatio |
Tachycardia Érbetegségek Hipertónia Hypotonia Orthostatikus és tünetek Vasodilatatio hypotensio Légzőrendsze Köhögés Asthma Bronchospasmus ri, mellkasi és Nehézlégzés Légzésdepresszió mediastinalis Ásítás betegségek és tünetek Emésztőrends Székrekedés Hasi fájdalom Szájüregi ulceratio fogszuvasodás zeri Hányinger Hasmenés Nyelv elszíneződés betegségek és Dyspepsia tünetek Flatulentia Hányás
| Máj- és | Hepatitis |
| epebetegsége | Akut hepatitis |
| k, illetve | Sárgaság |
| tünetek | Májnecrosis |
Hepatorenalis syndroma A bőr és a Hyperhidrosis Viszketés Acne Angiooedema bőr alatti Kiütés Alopecia szövet Csalánkiütés Exfoliativ dermatitis betegségei és Száraz bőr tünetei Bőrdaganat A csont- és Hátfájás Ízületi gyulladás
| izomrendszer, | Ízületi fájdalom |
| valamint a | Izomgörcsök |
| kötőszövet | Izomfájdalom |
betegségei és tünetei Vese- és Vizelet Albuminuria húgyúti rendellenesség Dysuria betegségek és Haematuria tünetek Vesekövesség Vizeletretentio A nemi Erectilis Amenorrhoea szervekkel és dysfunctio Ejaculatiós zavar az emlőkkel Menorrhagia kapcsolatos Metrorrhagia betegségek és tünetek Általános Gyógyszer Aszténia Hypothermia Újszülöttkori tünetek, az megvonási Mellkasi gyógyszermegvonási alkalmazás szindróma fájdalom szindróma helyén fellépő Hidegrázás reakciók Láz Rossz közérzet Fájdalom Peripheriás oedema
Laboratórium Kóros Emelkedett Emelkedett i és egyéb májfunkciós kreatininszint a vérben transzaminázszint vizsgálatok vizsgálati értékek eredményei Csökkent testtömeg Sérülés, Sérülés Hőguta mérgezés és a beavatkozáss al kapcsolatos szövődménye k Kiválasztott mellékhatások leírása A gyógyszerrel való intravénás visszaélés esetén, egyes mellékhatásokat a helytelen gyógyszeralkalmazásnak lehet betudni, nem pedig a készítménynek magának; és ezek magukban foglalnak (esetenként szeptikus) helyi reakciókat (abscessus, cellulitis), és jelentettek potenciálisan súlyos akut hepatitist, valamint egyéb fertőzéseket, például pneumoniát, endocarditist (lásd 4.4 pont). Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegekben a buprenorfin kezdeti adagolása a naloxon esetében észlelhető gyógyszermegvonási szindrómát válthat ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Túladagolás esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri depresszió következtében fellépő légzésdepresszió, mivel ez légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás tünetei közé tartozhat még az aluszékonyság, amblyopia, miosis, hypotensio, hányinger, hányás és/vagy a beszédzavar. Kezelés Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és kardiális állapotának szoros monitorozását. El kell kezdeni a légzésdepresszió tüneti kezelését és a standard intenzív terápiás beavatkozásokat. Légútbiztosítást és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést kell végezni. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Ha a beteg hány, meg kell előzni a hányadék aspirációját. Opioid antagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioid szerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására. Naloxon alkalmazásakor a túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés és orvosi felügyelet időtartamának meghatározásához figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát. A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei, ezért folyamatos infúzióra lehet szükség.
Ha infúzió adására nincs lehetőség, akkor a naloxon ismételt adagolása válhat szükségessé. A folyamatosan adagolt intravénás infúzió sebességét a beteg reakciója szerint kell beállítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb idegrendszerre ható gyógyszerek, függőségi rendellenességekben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC51. Hatásmechanizmus A buprenorfin egy parciális opioid agonista/antagonista, amely az agy μ és κ (kappa) opioid receptoraihoz kötődik. Az opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy lassan válik le a μopioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti a függőségben szenvedő betegek kábítószer-szükségletét. Opioidfüggő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioid agonista plafoneffektust figyeltek meg. A naloxon antagonista a μ-opioid receptorokon. Orálisan vagy sublingualisan a szokásos dózisban adva opioidmegvonási tünetekkel rendelkező betegeknek, a naloxonnak alig van, vagy egyáltalán nincs farmakológiai hatása a csaknem teljes first pass metabolizmus miatt. Ha azonban intravénásan adják opioidfüggő személyeknek, a naloxon jelenléte a Zubsolvban kifejezett opioid antagonista hatásokat és opioidelvonási tüneteket okoz, így akadályozza az intravénás visszaéléseket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A buprenorfin/naloxon hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok főként egy egyéves klinikai vizsgálatból származnak, amelyben a buprenorfin/naloxont, buprenorfint és placebót hasonlították össze randomizált módon, kettős-vak elrendezésben 4 héten át, amit a buprenorfin/naloxon 48 hetes biztonságossági vizsgálata követett. A vizsgálatban 326 heroinfüggő alanyt soroltak be véletlenszerűen a napi 16 mg buprenorfin/naloxont, 16 mg buprenorfint vagy placebót kapó csoportba. Az aktív készítményt kapó csoportokba randomizált alanyok a kezelés elkezdésekor az 1. nap 8 mg buprenorfint, a
- nap 16 mg (két 8 mg-os tabletta) buprenorfint kaptak. A 3. naptól azok, akik a buprenorfin-/naloxon
csoportba kerültek, a kombinációs tablettát kapták tovább. A betegek naponta jelentkeztek a klinikán (hétfőtől péntekig) a gyógyszeradagolás és a hatásosság értékelése érdekében. Hétvégére hazavihető dózisokat kaptak. Elsődleges vizsgálati összehasonlításban a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon hatásosságát vetették össze külön-külön a placebóéval. A nem vizsgálati opioidokra negatív, hetente háromszor vett vizeletminták százalékos aránya statisztikailag nagyobb volt úgy a buprenorfin/naloxon esetében a placebóhoz képest (p<0,0001), mint a buprenorfin esetében a placebóhoz képest (p<0,0001). Egy kettős-vak, álcázott adagolású, párhuzamos csoportos vizsgálatban, melynek során a buprenorfin etanolos oldatát hasonlították össze egy tiszta agonista aktív kontrollal, randomizálás után 162 beteg kapott buprenorfin etanolos oldatot sublingualisan 8 mg/nap dózisban (ez a dózis durván 12 mg/nap buprenorfin/naloxonnak felel meg) vagy az aktív kontrollkészítmény két, viszonylag alacsony dózisa közül az egyiket, amelyek közül az egyik elég alacsony volt ahhoz, hogy a placebo alternatívája legyen, egy 3 - 10 napos indukciós fázis, egy 16 hetes fenntartó fázis és egy 7 hetes detoxikációs fázis során. A buprenorfin fenntartó dózisát a 3. napra érték el, az aktív kontrollkészítmény dózisait ennél fokozatosabban állították be. A kezelés folytatása, valamint a hetente háromszor vett, a nem vizsgálati opioidokra negatív vizeletminták alapján a buprenorfin hatásosabb volt az alacsony dózisú kontrollnál a heroinfüggők kezelésben tartásában és a kezelés alatti opioid használat csökkentésében. A napi 8 mg buprenorfin hatásossága hasonló volt a közepes dózisú aktív kontrollkészítményéhez, de egyenértékűséget nem mutattak ki.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általában a Zubsolv 40 másodperc alatt szétesik, azonban akár 5 - 10 perc is eltelhet, amíg a beteg azt érzi, hogy a tabletta teljesen eltűnt a szájából. A Zubsolv nyelvalatti tabletták biohasznosulása nagyobb, mint a hagyományos nyelvalatti tablettáké. Ezért a mg-ban megadott dózis az egyes készítmények esetén eltérő lehet. A Zubsolv nem cserélhető fel más buprenorfin készítményekkel. Összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokban a Zubsolv 11,4/2,9 mg-os tabletta ekvivalens buprenorfin-expozíciót ért el, mint a 16/4 mg-os (2 × 8/2 mg-os) buprenorfin/naloxon konvencionális nyelvalatti tabletta. A Zubsolv 2 × 1,4/0,36 mg-os tabletta azonban 20%-kal kisebb buprenorfin expozíciót ért el a 2 × 2/0,5 mg-os buprenorfin/naloxon konvencionális nyelvalatti tabletta által biztosítottnál. A Zubsolv által biztosított naloxon-expozíció egyetlen vizsgált dózisszint esetében sem volt magasabb. Buprenorfin Felszívódás Orális alkalmazását követően a buprenorfin first pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során Ndealkilálás és glükuronid-konjugálás történik a vékonybélben és a májban. Ezért a készítmény orális alkalmazásra nem alkalmas. A buprenorfin dózis-arányossági expozíciós paramétereiben kis eltérések vannak, valamint a három alacsonyabb hatáserősségű (2,9/0,71, 1,4/0,36 és 0,7/0,18 mg) kiszerelésnél szigorú összetételi arányosságtól való eltérések vannak a három magasabb dózisú kiszereléshez képest. Ezért a Zubsolv három, alacsonyabb dózisú kiszereléseinek többszöröseit nem szabad felhasználni a három, magasabb dózisú Zubsolv kiszerelések egyikének helyettesítésére sem. A plazma-csúcskoncentráció a nyelvalatti alkalmazás után körülbelül 90 perccel alakul ki. A buprenorfin plazmaszintje nőtt a buprenorfin/naloxon növekvő nyelvalatti dózisával. A buprenorfinnak mind a Cmax, mind az AUC-értékei emelkedtek a dózis emelésével, de az emelkedés a dózisarányosnál kisebb volt. Eloszlás A buprenorfin felszívódását gyors eloszlási fázis követi (az eloszlási felezési idő 2 és 5 óra között van). A buprenorfin erősen lipofil tulajdonságú, ami a vér-agy gáton történő gyors penetrációjához vezet. A buprenorfin körülbelül 96%-ban kötődik fehérjéhez, elsősorban alfa- és béta-globulinhoz. Biotranszformáció A buprenorfint elsődlegesen 14-N-dealkilálással metabolizálja a máj mikroszomális CYP3A4 enzime. Az anyamolekula és az elsődleges dealkilált metabolit, a norbuprenorfin ezt követően glükuronidáción megy keresztül. A norbuprenorfin in vitro kötődik az opioid receptorokhoz, nem ismert ugyanakkor, hogy a norbuprenorfin hozzájárul-e a buprenorfin/naloxon összhatásához. Elimináció A buprenorfin eliminációja bi- vagy tri-exponenciális, az átlagos plazmából való kiürülés átlagos felezési ideje 32 óra. A buprenorfin a széklettel ürül (~70%) a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója által, a fennmaradó rész pedig a vizelettel ürül (~30%). Naloxon Felszívódás A buprenorfin/naloxon nyelvalatti adagolását követően a plazma naloxon koncentrációja alacsony és gyorsan csökken. A naloxon átlagos plazma-csúcskoncentrációja túl alacsony volt a dózisfüggőség megállapításához. Úgy találták, hogy a naloxon nem befolyásolja a buprenorfin farmakokinetikáját.
Eloszlás A naloxon körülbelül 45%-ban kötődik fehérjéhez, elsősorban albuminhoz. Biotranszformáció A naloxon a májban, elsősorban glükuronid-konjugálás révén metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A naloxon direkt glükuronidációval, valamint N-dealkilációval és a 6-oxo csoport redukciójával alakul naloxon-3-glükuroniddá. Elimináció A naloxon 0,9–9 óra átlagos plazmából történő kiürülési félidővel a vizelettel ürül. Speciális populációk Idősek Idős betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés viszonylag kis szerepet játszik (~30%) a buprenorfin/naloxon globális kiürülésében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de elővigyázatosság ajánlott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő adagolás esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. A 2. táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, melyek során egyszeri dózisú buprenorfin/naloxon sublingualis tabletta adása után határozták meg egészséges, valamint különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az expozíciót.
2. táblázat: A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikai paramétereire
gyakorolt hatása az alkalmazás után (egészséges alanyokhoz viszonyított változás)
PK paraméter Enyhe fokú Közepes fokú Súlyos fokú
májkárosodás májkárosodás májkárosodás
(Child-Pugh A (Child-Pugh B (Child-Pugh C
stádium) stádium) stádium)
(n=9) (n=8) (n=8)
Buprenorfin
Cm 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés ax
AUCl A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés ast
Naloxon
Cm A kontrollhoz hasonló 2,7-szeres növekedés 11,3-szeres növekedés ax
AUCl 0,2-szeres növekedés 3,2-szeres növekedés 14,0-szeres növekedés ast
Összességében, a buprenorfin plazmaexpozíció hozzávetőlegesen 3-szorosára nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, míg a naloxon plazmaexpozíció 14-szeresére nőtt a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatokban a buprenorfin és naloxon kombinációját akut és ismételt dózistoxicitási (patkányokban
legfeljebb 90 nap) vizsgálatokban vizsgálták. Nem figyeltek meg szinergista hatást a toxicitás növekedése vonatkozásában. A nemkívánatos hatások az opioid agonista és/vagy -antagonista szerek ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin-hidroklorid és naloxon-hidroklorid (4:1) kombinációja nem volt mutagén egy bakteriális mutációs tesztben (Ames teszt), és nem volt klasztogén egy humán limfocitákon végzett in vitro citogenetikai tesztben, illetve patkányokon végzett intravénás mikronukleusz tesztben. Orálisan adagolt buprenorfin:naloxonnal (1:1 arányú kombináció) végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy patkányokban embrióelhalás következett be maternalis toxicitás mellett, minden dózis esetében. A legalacsonyabb vizsgált dózis buprenorfinra, illetve naloxonra nézve a mg/m² számítással kapott maximális humán terápiás dózis 1-szeresének, illetve 5-szörösének felelt meg. Nyulaknál nem figyeltek meg reprodukciós toxicitást maternalisan toxikus dózisok mellett. Ezen kívül, nem figyeltek meg teratogenitást sem patkányoknál, sem nyulaknál. Peri-postnatalis vizsgálatot nem végeztek buprenorfin/naloxonnal, a vemhesség és szoptatás idején azonban nagy dózisú buprenorfin maternalis orális adagolása nehéz elléshez (valószínűleg a buprenorfin szedatív hatásának eredményeképpen), magas neonatalis mortalitáshoz és bizonyos neurológiai funkciók (felületi testhelyzet-korrekciós reflex és vészreakció) kifejlődésének kismértékű késéséhez vezetett újszülött patkányoknál. Élelemmel, 500 ppm vagy magasabb dózisban adagolt buprenorfin/naloxon a patkányoknál csökkentette a fertilitást, amit a nőstények csökkent fogamzási aránya mutatott. Élelemmel adagolt 100 ppm-es dózis (a becsült buprenorfinexpozíció körülbelül 2,4-szerese a buprenorfin/naloxon 17,2 mg-os AUC alapján számított humán adagjának, a naloxon plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt a patkányoknál) nem befolyásolta károsan a nőstények fertilitását. A buprenorfin/naloxonnal karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon 7, 30 és 120 mg/ttkg/nap dózisokkal, melyek a mg/m²-es számítás alapján a Zubsolvval egyenértékű napi 11,4 mg-os humán sublingualis buprenorfin dózis mellett létrejövő expozíció 3 – 75-szörösének megfelelő becsült expozíciónak felelnek meg. Mindegyik csoportban a benignus testicularis interstitialis (Leydig) sejtes adenoma incidenciájának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E 421) citromsav (E 330) nátrium-citrát (E 331) mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium szukralóz levomentol vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát
6.2 Inkompatibilitások
Nem alkalmazható.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
0,7 mg/0,18 mg 2 év 1,4 mg/0,36 mg
4 év 2,9 mg/0,71 mg 3 év 5,7 mg/1,4 mg 4 év 8,6 mg/2,1 mg 4 év 11,4 mg/2,9 mg 4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/oPA/Alu/PVC//Alu/PET/Papír gyerekeknek ellenálló buborékcsomagolásban 7, 28 vagy 30 sublingualis tablettát tartalmazó kiszerelésben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n a Edifici Est, 6 planta 08039 Barcelona Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/002 EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/006 EU/1/17/1233/007 EU/1/17/1233/008 EU/1/17/1233/009 EU/1/17/1233/010
EU/1/17/1233/011 EU/1/17/1233/012 EU/1/17/1233/013 EU/1/17/1233/014 EU/1/17/1233/015 EU/1/17/1233/016 EU/1/17/1233/017 EU/1/17/1233/018
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 27
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.