Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, ami lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Azegészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Zurampic 200mgfilmtabletta
2 n
. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ű
2 z
00mglezinurad filmtablettánként. s
g
Ismert hatású segédanyag:52,92mglaktóz tablettánként (monohidrát formájában). e
m
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. e
ly
3 é
. GYÓGYSZERFORMA d
e
Filmtabletta (tabletta). g
n
Ovális, 5,7 × 12,9 mm-es, kék tabletta. e
A tabletta egyik oldalán „LES200”bevésés van. ta
a
z
4 o
. KLINIKAI JELLEMZŐK h
4.1 Terápiás javallatok a
b
A Zurampic a hyperuricaemia kiegészímtő kezelésére javallott egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinálva, olyan köszvényes felnőlott betegeknél (tophussal vagy anélkül), akiknélegy önmagában adott xantin-oxidáz-inhibitor megafelelő dózisával nem érték el a kitűzött szérum húgysavszintet.
4.2 Adagolás és alkalmoazás
f
Adagolás r
e
A z
Zurampic javsasolt adagja naponta egyszer, reggel 200mg. Ez egyben a maximális dózis is (lásd 4.4pont). y
g
A ó
Zuryampic tablettákat a xantin-oxidáz-inhibitor, vagyis az allopurinol vagy a febuxosztát reggeli adaggjával azonos időben, azzal egyidejűleg kell alkalmazni. Az allopurinol javasolt minimális dózisa 30 0mg, vagy a közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance A[CrCL] 30-59ml/perc) 200mg. Ha a xantin-oxidáz-inhibitorral végzett kezelést megszakítják, a Zurampic adagolását is abba kell hagyni.
Tájékoztatni kell a betegeket, hogy ezeknek az utasításoknak a figyelmen kívül hagyása növelheti a renalis események kockázatát (lásd 4.4pont).
A betegeket figyelmeztetnikell arra, hogy maradjanak kellően hidratáltak (pl. 2liter folyadék naponta).
A szérum húgysavszint célértéke kevesebb mint 6mg/dl (360µmol/l). A tophusos vagy tartós tünetekkel bíró betegeknél a célérték kevesebb mint 5mg/dl (300µmol/l). A szérum húgysavszint célérték vizsgálata már 4 héttel a Zurampic-kezelés elkezdése után elvégezhető.
A köszvény fellángolásának kolhicinnel vagy egy nem szteroid gyulladáscsökkentővel (NSAID) történő profilaxisa a kezelés elkezdése után még legalább 5hónapig javasolt (lásd 4.4pont).
Speciálispopulációk
Idősek (≥65év) t Az életkor alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Ugyanakkor az idős betegeknél n nagyobb a csökkent vesefunkció valószínűsége (lásd a vesekárosodásra vonatkozó adagolási ű
a z
jánlásokat). A nagyon idős (≥ 75év) betegekkel korlátozottak a tapasztalatok (lásd 4.4 pont). s
V g
esekárosodás e A Zurampic-ot nem szabad elkezdeni a súlyosan beszűkült veseműködésű (CrCL kevesembb mint 30ml/perc), a végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy a dializált betegeknél (lásd 4.3és 4.4pont). Hatásmechanizmusa alapján előfordulhat, hogy a lezinurad nem hatásos eezeknél a
b ly
etegeknél (lásd 5.1pont). A Zurampic-ot nem szabad elkezdeni a vesetranszplantált betegeknél.
A d
z enyhén vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél e(CrCL 30-89ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont). A Zurampigc óvatosan alkalmazandó a 30kevesebb mint 45 ml/perc CrCL értékkel rendelkező betegeknél (lásnd 4.4 pont).
e
Májkárosodás li Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködétsűa betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). A Zuraampic-ot súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, ezért az adagolásra vonatkzozó ajánlás nem adható.
Gyermekekés serdülők h A Zurampic biztonságosságát és hatásosságáta 18évesnélfiatalabbgyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adbatok.
A m
z alkalmazás módja lo
S a
zájon át történő alkalmazásrag.
r
A Zurampic-ot reggel kelfl obevenni, étkezés közben, vízzel.
r
4.3 Ellenjavallateok
z
A s
készítményy hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenygség.
A tumyor lysis szindrómás vagy a Lesch-Nyhan szindrómás betegek.
g
ASúlyosan beszűkült veseműködés (CrCL kevesebb mint 30ml/perc), végstádiumú vesebetegség, vesetranszplantált vagy dialízisben részesülő betegek (lásd 4.2pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Renalis események A xantin-oxidáz-inhibitorral kombinált 200 mglezinurad-kezelés a szérum kreatininszint emelkedett előfordulási gyakoriságával járt, ami az emelkedett renalis húgysav-excretióval függ össze. A vesefunkcióval összefüggő mellékhatások a Zurampic elkezdése utánjelentkezhetnek (lásd 4.8pont). A szérum kreatininszint-emelkedés és a vesékkel összefüggő mellékhatások, köztük a súlyos mellékhatások magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 400mgZurampic mellett, amikor önmagában vagy egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinációban alkalmazták, és a legmagasabb előfordulási gyakoriságot akkor észlelték, amikor a Zurampic-ot monoterápiában alkalmazták. A t Zurampic-ot nem szabad monoterápiában vagy a javasolt adag feletti dózisokban alkalmazni. n
A z
Zurampic-kal szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akiknek a számított s kreatinin-clearance(eCrCL) -értéke kevesebb mint 45ml/perc, ezértaZurampic-ot óvatosan kgell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a CrCL-értéke 30ml/perc és kevesebb mint 45ml/eperc közé esik. m A vesefunkciót a Zurampic elkezdése előtt vizsgálni kell, majd azt követően rendsyzeres időközönként ellenőrizni kell, például 4 alkalommal egyévben, klinikai szempontok alapján, mlint például a kiindulási vesefunkció, a volumen-depléció, a kísérőbetegségek vagy egyidejűé alkalmazott
g d
yógyszerek. Azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje a kezeelés előtti érték több mint 1,5-szeresére emelkedik, szorosan monitorozni kell. A Zurampic adáságtmegkell szakítani, ha a szérum kreatininszint a kezelés előtti érték kétszeresénél nagyobb mnértékben emelkedettvagy abban az esetben, ha a szérum kreatininszint abszolút értéke nagyobb m ient 4,0mg/dl. Azoknál a betegeknél, akik esetleg akut húgysav nephropathiára utaló tünetekről, közltüik deréktáji fájdalomról, hányingerről vagy hányásról számolnak be, a kezelést meg kell szakítanit,a és a szérum kreatininszintet azonnal meg kell mérni. A Zurampic-ot nemszabad újra elkezdeni csaak akkor, ha van más magyarázat a szérum kreatininszint eltéréseire. z
Már meglévő cardiovascularis betegségek h A Zurampicnem javasoltolyan betegeknél, akik instabil anginában, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelbenségben, nem beállított hypertoniában szenvednek, vagy akik az elmúlt 12hónapon belül myocamrdialis infarctuson, stroke-on vagy mélyvénás thrombosison estek át, mivel elégtelen mennyiséglűo információ áll rendelkezésre. A stabil állapotú cardiovascularis betegek esetén a haszon/kockázata arányt minden egyes betegnél folyamatosan értékelni kell, figyelembe véve a húgysavszingtcsökkentéssel járó előnyöket és a cardialis kockázat emelkedésével szemben(lásd 4.8pont). r
H
eveny köszvényes rorhamok (a köszvény fellángolása) A köszvény fellángoelása előfordulhat a Zurampic-kezelés elkezdése után. Ez a szérum húgysavszintcsökzkenés következménye, ami az urát szöveti depozitumokból történő mobilizálódását
e s
redményezi.y A köszvény fellángolásának kolhicinnel vagy egy nem szteroid gyulladáscsökkentővel történő progfilaxisa a Zurampic-kezelés elkezdése után még legalább 5hónapig javasolt (lásd 4.2pont).
A Zuryampic adását a köszvény fellángolása miatt nem kell abbahagyni. A köszvény fellángolását eg ygidejűleg, egyénre szabottan kell kezelni. A folyamatos Zurampic-kezelés csökkenti a köszvényes Afellángolások gyakoriságát.
A CYP2C9-genotípus hatása Az ismerten gyenge CYP2C9 metabolizáló betegeket óvatosan kell kezelni, mivel a vesével összefüggő mellékhatások potenciális kockázata magasabb lehet (lásd 4.8 és 5.2pont).
Klinikailag jelentős kölcsönhatások más gyógyszerekkel
CYP3A-szubsztrátok A lezinurad a CYP3A enyhe -közepesen erős induktora (lásd 4.5pont). A lezinurad indukáló hatására a Zurampic-kal történő, 2-3 hetes folyamatos egyidejű alkalmazás után számítani kell. Az érzékeny CYP3A-szubsztrát lipidszintcsökkentő gyógyszereket (például lovasztatint vagy szimvasztatint) vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszereket (például amlodipint, felodipint vagy nizoldipint) alkalmazó betegeknél a lipidszint és a vérnyomás kiegészítő monitorozása javasolt, mivel hatásosságuk csökkenhet (lásd 4.5pont).
Hormonális fogamzásgátlók n Előfordulhat, hogy a hormonális fogamzásgátlók, beleértve a per os, az injektálható, transdermalis ésű
i z
mplantálható formákat is, nem megbízhatók, amikor Zurampic-kal alkalmazzák egyidejűleg. A s fogamzóképes nőbetegeknek kiegészítőfogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és nemg hagyatkozhatnak kizárólag a hormonális fogamzásgátlásra, amikor Zurampic-ot szednek (láesd 4.5és 4.6pont). m Nagyon idős kor (≥75év) e
A ly
75éves és idősebb betegekkel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott. Az ilyen betegek Zurampic-kezelésekor elővigyázatosság szükséges. é
S e
zekunder hyperuricaemia g A szekunder hyperuricaemiában szenvedő betegekkel nem végeztekn vizsgálatokat (beleértve a szervátültetésen átesetteket is). e
Laktóz intolerancia ta A Zurampic laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletaes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióbzan a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb inte rhakciók
F a
armakodinámiás kölcsönhatások b
S m
zalicilátok lo A szalicilátok napi 325mg-nál maagasabb dózisai csökkenthetik a lezinurad szérum húgysavszintcsökkentő aktivitágsát, és nem szabad együtt adni a Zurampic-kal. Konzisztens szérum húgysavszintcsökkentés volt rmegfigyelhető azoknál a betegeknél, akik kis dózisúacetilszalicilsavat kaptak a placebo-kontro llfos klinikai vizsgálatokban, allopurinollal vagy febuxosztáttal kombinálva. A napi 325mg-os vagy arlacsonyabb szalicilát dózisok (azaz cardiovascularis protekció) esetén nincsenek megszorítások. e
z
T s
iazid diuretiykumok Konzisztengs szérum húgysavszintcsökkentés volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akik tiazid diuretikuómokat kaptak a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban, allopurinollal vagy febuxosztáttal kombiynálva.
g
AFarmakokinetikai kölcsönhatások
A lezinurad hatása más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrátok A CYP3A lezinuraddal történő gyenge vagy közepesen erős indukciója csökkentheti azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazma-expozícióját, amelyek a CYP3A szenzitív szubsztrátjai. Az egészséges vizsgálati alanyokkal Zurampic-kal és CYP3A4-szubsztrátokkal végzett interakciós vizsgálatokban a lezinurad csökkentette a szildenafil és az amlodipin plazmakoncentrációit. A szenzitív CYP3A-szubsztrát HMG-CoA-reduktáz gátlók kölcsönhatásba léphetnek a lezinuraddal. A
pivótális klinikai vizsgálatokban a CYP3A4-szubsztrát lipidszintcsökkentőket vagy vérnyomáscsökkentőgyógyszereketalkalmazó betegek nagyobb arányánál volt szükség az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek cseréjére, amikor egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinációban adott 200mgZurampic-kal kezelték őket, mint az egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinált placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 35%, illetve 28%). Az egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek csökkent hatásosságának lehetőségét mérlegelni, és azok hatásosságát (pl. vérnyomás és koleszterinszint) monitorozni kell(lásd 4.4pont).
Warfarin Egy egészséges vizsgálati alanyokkal, a 400mgZurampic többszöri dózisaival és egyszeri adag warfarinnal (25 mg) végzettkölcsönhatás-vizsgálatban a lezinurad az R-warfarin (a kevésbé aktív t enantiomer) csökkent expozíciójához vezetett, és nem volt hatással az S-warfarin (az aktívabb n enantiomer) expozíciójára. Ezenkívül a lezinurad a nemzetközi normalizált arány (INR) és a ű
p z
rothrombin idő (PT) 6-8%-os csökkenéséhez vezetett. A normál INR monitorozási ütemtervet ksell alkalmazni, további teendők nincsenek. g
e
Hormonális fogamzásgátlók m A lezinurad a CYP3A gyenge -közepesen erős induktora, és ezért elméletileg csökken theti bizonyos hormonális fogamzásgátlók plazmakoncentrációit, ennek következtében csökkentvee a fogamzásgátló
h ly
atásosságot (lásd 4.4és 4.6pont).
C d
YP2B6-szubsztrátok e In vitroadatok alapján a lezinurad a CYP2B6 enyhe induktora lehet, deg ezt a kölcsönhatást klinikailag nem vizsgálták. Ezért javasolt, hogy a Zurampic-kal történő együttesn alkalmazás esetén a betegeknél monitorozzák a CYP2B6-szubsztrátok (pl. bupropion, efavirenz) cesökkent hatásosságát.
Az egészséges vizsgálati alanyokkal vagy köszvényes betetgaekkel végzett interakciós vizsgálatokban a Zurampic nem lépett klinikailag jelentős kölcsönhatásbaa a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (naproxén és indometacin) a kolhicinnel, a repagliniddzel, a tolbutamiddal, a febuxosztáttal vagy az allopurinollal. A Zurampic enyhén csökkentette az oxipurinol (egy URAT1-szubsztrát), az allopurinol fő metabolitjának expozícióját, ugyanakkor az a llhopurinollal történő kombináció húgysavszintcsökkentő hatása lényegesen nagayobb volt, mint bármelyik, önmagában adott hatóanyagé.
b
Más gyógyszerek lezinuradra gyakorolmt hatása
C lo
YP2C9-inhibitorok és -induktoraok A lezinurad-expozíció növekszgik, amikor CYP2C9-inhibitorokkal adják egyidejűleg. A flukonazol egy közepesen erős CYP2C9-inhribitor, megemelte a lezinurad AUC-t (56%) és Cm -át (38%), valamint o ax vizeletben változatlan fo rfmában kiválasztódott lezinurad mennyiségét. Más CYP2C9-inhibitorok, mint például az amiodaron, rvárhatóan hasonló mértékben befolyásolják a lezinurad farmakokinetikai tulajdonságait. Ezérte a CYP2C9 közepesen erős inhibitorait szedő betegeknél a Zurampic-ot óvatosan kell alkalmazni. Az lezinurad-expozíció várhatóan csökken, amikor CYP2C9-induktorokkal (pl.
k s
arbamazepiny, egy közepesen erős CYP2C9-induktor) adják egyidejűleg. A csökkent hatásosságot monitorozngi kell, amikor a Zurampic-ot CYP2C9-induktorokkal adják egyidejűleg.
Rifamypin A rigfampin, ami egy OATP-inhibitor és egy CYP2C9-induktor, csökkentette a lezinurad-expozíciót, és Aklinikailag jelentős hatás nélkül enyhén csökkentette a vizeletben változatlan formában kiválasztódott lezinurad mennyiségét. Amegfigyelhető kölcsönhatás hiánya valószínűleg a CYP2C9-indukció és az OATP1B1 és 1B3-gátlás kombinációjának köszönhető.
Epoxid-hidroláz-inhibitorok A mikroszomális epoxid-hidroláz (mEH) inhibitorai (pl. valproinsav, valpromid) gátolhatják a lezinurad metabolizmusát. A Zurampic-ot nem szabad mEH-inhibitorokkal együtt adni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat a lezinuradtekintetében.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).
A Zurampic alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A fogamzóképes nőbetegek nem hagyatkozhatnak kizárólag a hormonális fogamzásgátlásra, amikor Zurampic-ot szednek (lásd 4.4 és 4.5pont). t
n
Szoptatás ű
A z
patkányokkal végzett állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatosk a lezinurad anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A kockázatotacsecsemőre nézve nem lgehet kizárni. A Zurampic alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. e
T m
ermékenység A lezinurademberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Patkányoknále nem volt a
p ly
árzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás a lezinurad mellett (lásd 5.3pont).
4 d
.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséehez szükséges képességekre
A g
lezinuradnem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja an gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. e
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások ta
A a
biztonságossági profil összefoglalása: z A Zurampic 200mg biztonságosságát a fázis III, kombinált kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték (beleértve a kiterjesztéses vizsgálatok aht is). A Zurampic200mg -kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások az inflauenza, a gastro-oesophagealis reflux betegség, a fejfájás és az emelkedett kreatininszint a vérben. Ab súlyos mellékhatások, a veseelégtelenség, a beszűkült veseműködés és a nephrolithiasis nem gmyakran fordultak elő (kevesebb mint 1 eset, 100 betegenként) (lásd 1. táblázat). A klinikai vizsgállaotokban a legtöbb mellékhatás intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a Zurampic-kezeléas folytatása mellett is megszűnt. A Zurampic-kezelés abbahagyásához vezető leggyagkoribb mellékhatás a vér emelkedett kreatininszintje volt(0,8%).
r
A o
mellékhatások tábláza tfos felsorolása
r
A mellékhatásokgyeakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábzbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori
( s
≥1/100-<1/y10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka(≥1/10000 -1/1000), nagyon ritka (<1/10000g).
Az 1. ytáblázat a klinikai vizsgálatokban naponta egyszer 200mgZurampic-ot egy
x g
a ntin-oxidáz-inhibitorral vagy febuxosztáttal kapó betegeknél azonosított mellékhatásokat sorolja fel.
A
1. táblázat A mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint
Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka
kategóriák
Fertőző betegségek és Influenza parazitafertőzések
¶ Immunrendszeri Túlérzékenység* betegségek és tünetek
Anyagcsere-és Dehidráció t táplálkozási betegségek és n tünetek ű
I z
degrendszeri betegségek Fejfájás s és tünetek g
e
Emésztőrendszeri Gastro-oesophagealis m
b
etegségek és tünetek reflux betegség e
Vese-és húgyúti Veseelégtelenség** ly betegségek és tünetek é Beszűkült d veseműködés e
N g
ephrolithiasnis
Laboratóriumi és egyéb Emelkedett e
v li
izsgálatok eredményei kreatininszint a vérben a ¶* t Photodermatosis, fotoszenzitivitási reakció, allergiás dermatitis, pruritus és urticaria. **A következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: veseelaégtelenség, krónikus veseelégtelenség és akut
v z
eseelégtelenség. o
E h
gyes kiválasztott mellékhatások leírása
a
R b
enalis események A Zurampic a húgysav renalis kiválaszmtásának növekedését idézi elő, ami a szérum kreatininszint átmeneti emelkedéséhez, a vesékkell oösszefüggő mellékhatásokhoz és vesekövekhez vezethet. Noha egyéb dózisokat is vizsgáltak, a javasolt adag naponta egyszer 200mgZurampic, egy xantin-oxidáz-inhibitorral kormgbinálva.
A fo
z egy xantin-oxidáz-irn hibitorral kombinált Zurampic-kal, illetve egy önmagában adott xantin-oxidáz-inhibietorral (placebo) végzett három, 12hónapos placebo-kontrollos vizsgálatban a kiindulási szérumz kreatininszintnek az 1,5-szerese és 2-szerese közötti emelkedése a 200mg Zurampic-ot kaspó betegek 3,9%-ánál, a 400mg Zurampic-ot kapó betegek 10,0%-ánál, és a placebót kapó betegeky 2,3%-ánálfordult elő, a kiindulási szérum kreatininszintnek a több mint kétszeres emelkedéseg a 200mgZurampic-ot kapó betegek 1,8%-ánál, a 400mglezinuradot kapó betegek
6 ó
,7%-yánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál alakult ki. Ezek a szérum kreatininszint-emelkedések rendgszerint elmúltak, a többség a kezelés megszakítása nélkül. A vesékkel összefüggő me llékhatásokról számoltak be a 200mgZurampic-kal kezelt betegeknél (5,7%) és a 400mg AZurampic-kal kezelt betegeknél (11,8%), a placebóhoz képest (4,5%), ami a betegek sorrendben 1,2%-ánál, 3,3%-ánálés 1%-ánála kezelés abbahagyását eredményezte (lásd 4.4pont). A leggyakoribb, a vesékkel összefüggő mellékhatás az emelkedett kreatininszint volt a vérben (4,3% a 200mg Zurampic mellett, 7,8% a 400mg Zurampic mellett, szemben a placebo melletti 2,3%-kal). A közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a vesékkel összefüggő mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes terápiás csoportban: 200 mgZurampic (12,7%), 400mgZurampic (16,3%) és placebo (13,3%). Súlyos, a vesékkel összefüggő mellékhatásokról, például akut veseelégtelenségről és beszűkült veseműködésről számoltak be a 400mglezinuraddal (1%) és placebóval (0,4%) kezelt betegeknél, de a 200mglezinuraddal kezelt betegeknél ilyet nem jelentettek. A kombinációval végzett, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatokat is beleértve, a súlyos,
vesékkel összefüggő mellékhatások (beleértve az akut veseelégtelenséget is) 100 betegéves expozícióra vetített előfordulási gyakorisága 0,4volt az egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinált 200mgZurampic, és 1,4volt az egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinált 400mgZurampic esetén (lásd 4.2 és 4.4pont). A hosszan tartó, 24hónapos kiterjesztett vizsgálatokból származó adatok a placebo-kontrollos vizsgálatokból származó renalis biztonságossági profilhoz hasonló biztonságossági profilt tártak fel.
Egy 6hónapos, kettős-vak, placebo-kontrollos, Zurampic monoterápiával végzett vizsgálatban a vesékkel összefüggő mellékhatásokról és súlyos, a vesékkel összefüggő mellékhatásokról (az akut veseelégtelenséget is beleértve) sorrendben a betegek 17,8%-ánál és 4,7%-ánál számoltak be a 400mg Zurampic monoterápiát kapó betegeknél, és nem jelentettek ilyet a placebót kapó betegeknél (lásd 4.2 t és 4.4pont). A súlyos, vesékkel összefüggő mellékhatások közül a 400mglezinurad monoterápiát n kapó betegek 1,9%-ánál számoltak be veseelégtelenségről, 1,9%-ánál akut veseelégtelenségről és ű
0 z
,9%-ánál beszűkült veseműködésről, és ezekről a placebót kapó betegeknél nem számoltak be. Msivel az egy xantin-oxidáz-inhibitorral végzett kombinált kezeléshez képest a monoterápia mellett g megemelkedett a súlyos, vesékkel összefüggő nemkívánatos események előfordulási gyakoerisága, ezért a Zurampic-ot nem szabad monoterápiában alkalmazni (lásd 4.2 és 5.1pont). m Azok a betegek, akiknek az anamnézisében vesekövesség szerepelt, beléphettek azy egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinált Zurampic-kalvégzett, 12hónapos vizsgálatlokba. Ezekben a vizsgálatokban vesekövességről, mint mellékhatásról (a nephrolithiasis volt a léeggyakoribb) a 200mg
Z d
urampic-kal kezelt betegeknél (0,6%), a 400mgZurampic-kal kezelt beetegeknél (2,5%) és a placebóval kezelt betegeknél (1,7%) számoltak be. g
C n
ardiovascularis biztonságosság e A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, kombinált kezelléissel végzett klinikai vizsgálatokban az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeketta (cardiovascularis eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus vagy nem végzetes strokae) észlelő betegek előfordulási gyakorisága 100 betegéves expozíció esetén a következő volt: 0,71z (95%-os CI 0,23, 2,21) a placebo, 0,96 (95%-os CI 0,36, 2,57) a 200mg Zurampic, és 1,94(95%-oso CI 0,97, 3,87) a 400mg Zurampic esetén, amikor egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinációban a lkhalmazták. A Zurampic-kal való oki összefüggést nem igazolták. Minden 200 mg Zurampic-kal kezealt olyan betegnél, akinél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményt észleltek, az anambnézisben szívelégtelenség, stroke vagy myocardialis infarctus szerepelt. A vizsgálat megkezmdésekor magas cardiovascularis kockázatú betegek (amit a transiens ischaemiás attack-kal, angliona pectorisszal, szívelégtelenséggel, myocardialis infarctussal, perifériás érbetegséggel és/vagy satroke-kal definiáltak) alcsoportjának post-hocanalízise azt mutatta, hogy a jelentős cardiovascularigs nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 1/52 volt a placebo, és 4/53 volt a 200mrg Zurampic esetén, amikor egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinációban alkalmazták. fo
r
Túlérzékenység e Ritkán túlérzékenzységi (photodermatosis, fotoszenzitivitási reakció, allergiás dermatitis, pruritus és
u s
rticaria) esetyeket jelentettek a lezinurad-al kapcsolatban a klinikai programban. Ezek közül egyik sem volt súlyosg vagy kórházi kezelést igénylő.
Egyéby speciális populációk
g
AVesekárosodásban szenvedő betegek Összességében nem észleltek különbséget a Zurampic biztonságosságában az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegek (eCrCL 30-89ml/perc) és az egészséges veseműködésű betegek között(lásd 4.2 és 5.2 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásos esetbennincs specifikus kezelés, és a túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén a betegek tüneti és szupportív kezelése szükséges, beleértve az adekvát hidrálást is.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, a húgysav-kiválasztást fokozó készítmények n ATC kód:M04AB05 ű
z
H s
atásmechanizmus g A lezinuradegy szelektív húgysav-visszaszívódást gátló, ami gátolja a húgysav-transzportere URAT1-et. Az URAT1 felelős a renalis tubularis lumenbe filtrálódott húgysav többségémnek reabszorpciójáért. Az URAT1 gátlásával a lezinurad növeli a húgysav-excretiót, és enn ek
k e
övetkeztében csökkenti a szérum húgysavszintet. A lezinurad gátolja továbbá az yOAT4-et is, ami a diuretikum-indukálta hyperuricaemiában érintett húgysav-transzporter. l
A d
mikor a lezinuradot egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinálják, az növeeli a húgysav-excretiót, és csökkenti a húgysav-termelődést, ami nagyobb mértékű szérum húgysagvszint-csökkenést eredményez. Alezinuradot csak egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinációban sznabad alkalmazni, mivel a kombinált alkalmazás csökkenti az excretióra rendelkezésre álló heúgysav mennyiségét, és csökkenti a vesékkel összefüggő események kockázatát. li
ta
Farmakodinámiás hatások a A szérum húgysavszintre és a húgysav vizeletbe történző kiválasztódására gyakorolt hatások Egészséges vizsgálati alanyoknál a 200mg lezinuraod csökkentette a szérum húgysavszintet, és növelte a húgysav renalis clearance-ét és frakcionális ex chretióját. A 200mg Zurampic önmagában történő alkalmazása után a szérum húgysavszint átlagaos csökkenése megközelítőleg 46% volt 6 órával, és körülbelül 26% volt 24 órával az adagolástb követően. Amikor a 200mg Zurampic-ot egy xantin-oxidáz-inhibitor (azaz febuxosztmát)mellé adták, akkor az adagolást követően 6 órával egy további 25%-os, és 24 órával egy tolvoábbi 19%-os szérum húgysavszintcsökkenést észleltek.
A a
cardialis repolarizációra gyagkorolt hatás A lezinurad legfeljebb 1600mrg-os dózisokban egészséges vizsgálati alanyoknál nem mutatott az
E o
KG-paraméterekre (be lefértve a QTc-távolságot is) gyakorolt hatást.
r
Klinikai hatásosság eés biztonságosság A napi egyszeri 20z0mgés 400mgZurampic hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, kettős-vak,
p s
lacebo-kontryollos klinikai vizsgálatban, 1537, hyperuricaemiás vagy köszvényes betegnél vizsgálták (ezek közügl a betegek közül 13%volt idős, ≥ 65éves), egy xantin-oxidáz-inhibitorral, allopurinollal (CLEARó1 és CLEAR2) vagy febuxosztáttal (CRYSTAL) kombinálva. Ezek a vizsgálatok mind 12hónyap időtartamúak voltak, és a betegek a lezinurad-kezelés első 5hónapja alatt a köszvény
f g
el lángolása elleni kolhicin vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő profilaxist kaptak.
A
Ezen vizsgálatok alapján a Zurampic kizárólag napi egyszeri, 200mg-os adagban javasolt, egy xantin-oxidáz-inhibitorral kombinálva (lásd 4.2és4.4 pont).
Az allopurinol mellé kiegészítésként adott Zurampic az inadekvát reszpondereknél A CLEAR1-és CLEAR2-vizsgálatba olyan köszvényes betegeket vontak be, akik legalább 300mg allopurinolt kaptak, stabil dózisban (vagy közepes mértékben beszűkült veseműködés esetén 200mg-ot), a szérum húgysavszintjük magasabb volt, mint 6,5mg/dl, és az előző 12hónapban a köszvény legalább 2 alkalommal történő fellángolásáról számoltak be. A két vizsgálatban a betegek 61%-ának volt enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködése, és 19%-ának voltak
tophusaia vizsgálat megkezdésekor. A betegek tovább folytatták az allopurinol dózisukat, és random módon, 1:1 :1 arányban kaptak naponta egyszer 200mgZurampic-ot, 400mgZurampic-ot vagy placebót.
A CLEAR1- és CLEAR2-vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja egyaránt a 6.hónapra a 6mg/dl-nél alacsonyabb szérum húgysavszint célértéket elérő betegek aránya volt. Mindkét vizsgálatban szignifikánsan több, allopurinollal kombinált, 200mgZurampic-kal kezelt beteg érte el a
- hónapra és a 12.hónapra a 6mg/dl-nél alacsonyabb szérum húgysavszint célértéket, mint
allopurinollal kombinálva placebót kapó beteg (lásd 2. táblázat).
A tartós válasz stabilitását igazolták azzal, hogy az allopurinollal kombinált 200mgZurampic-kal t kezelt betegek nagyobb aránya érte el a kitűzött szérum húgysavszintcélértéket 3, egymást n követőhónap (4., 5., 6.hónap) minden egyes kontrollvizsgálatán, mint az allopurinollal kombinált ű
p z
lacebóval kezelt betegek (lásd 2. táblázat). s
2 g
. táblázat A kitűzött szérum húgysavszintet (< 6mg/dl) az allopurinollal kombinált e
Zurampic-kal elérő betegek aránya -A CLEAR1-és CLEAR2-vizsgálamtból
összesített adatok
A e
kitűzött szérum húgysavszintet (< 6,0mg/dl) elérő Alzy arányban mutatkozó betegek aránya é különbség N (%) d (95%-os CI)
e
Időpont Placebo + allopurinol 200mg Zurampicg + 200mg Zurampic vs.
a n
llopurineol placebo N = 407 N =l i4 05 0,26 4., 5., 6.hónap 48(12%) 15a5 (38%) ( t 0,21, 0,32) a 0,29 6.hónap 104 (26%) z 222 (55%) ( o 0,23, 0,36) 1 h 0,24 2.hónap 105 (26%) 203 (50%) ( a 0,18, 0,31)
A b
mikor a Zurampic-ot az allopurinol mmellé adták, az a placebóhoz képest az átlagos szérum húgysavszint azonnali csökkenését idoézte elő, ami hosszú távon fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a kezelést (lásd 1. ábra). l
a
r
e
z
s
y
g
y
g
A
1. ábra Az átlagos szérum húgysavszint az allopurinol monoterápiára inadekvát választ adó
Átlagos szérum húgysavszint (mg/dl)
(szérum húgysavszint ≥ 6mg/dl) betegeknél, az allopurinollal kombinált
Zurampic-kal végzett, összesített klinikai vizsgálatokban
n
z
s
g
e
m
e
ly
e
g
n
e
Kezdet ta
a
A z
vizsgálat kezdetétőlo eltelt idő hónapokban
h
Kezelési csoport: --o--Placebo + Alalopurinol, Zurampic 200mg +Allopurinol
b
A m
vizsgálatok mindegyikében az allloopurinollal kombinált 200mgZurampic-kal kezelt betegek nagyobb aránya ért el a 6. hónapraa 5mg/dl-nél alacsonyabb szérum húgysavszintet, mint az allopurinollal kombinált placebgo mellett (CLEAR1: 29% versus 10%; CLEAR2: 35% versus 5%).
r
Febuxosztáttal kombináltf Zourampic a tophusokkal járó köszvényben
A
CRYSTAL-vizsgálartba olyan, köszvényes betegeket vontak be, akiknek mérhető tophusuk volt. A betegek naponta egyeszer 80mgfebuxosztátot kaptak 3 hétig, majd random módon, 1:1 :1 arányban kaptak naponta egzyszer 200mgZurampic-ot, 400mgZurampic-ot vagy placebót, febuxosztáttal
k s
ombinálva. Ay betegek 66%-ának volt enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködgése. A betegek 50%-ának volt a kiindulási szérum húgysavszintje≥ 5,0mg/dl, a 3 hetes febuxoszótát monoterápia után.
y
Am gikor a Zurampic-ot a febuxosztát mellé adták, az a placebóhoz képest az átlagos szérum Ahúgysavszint azonnali csökkenését idézte elő, ami hosszú távon fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folytatták a kezelést.
Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a kiindulási szérum húgysavszint 3 hetes febuxosztát-kezelés után ≥5,0mg/dl volt, jelentőskülönbség került elérésre minden vizsgálati vizit alkalmával a febuxosztáttal kombinált 200mg Zurampic esetén, szemben a febuxosztáttal kombinált placebóval (lásd 3. táblázat).
3. táblázat A kitűzött szérum húgysavszintet (< 5mg/dl) a febuxosztáttal kombinált
Zurampic-kal elérő olyan betegek aránya, akiknél a kiindulási szérum húgysavszint
≥ 5,0mg/dl volt
A kitűzött szérum húgysavszintet (< 5,0mg/dl) elérő Az arányban mutatkozó betegek aránya különbség N (%) (95%-os CI) Időpont Placebo + 80mg 200mg Zurampic + 80mg 200mg Zurampic vs. febuxosztát febuxosztát placebo N = 51 N = 59 4., 5., 6.hónap 6 (12%) 23 (39%) 0,27 t (0,12, 0,42) n 6.hónap 12 (24%) 26 (44%) 0,21 ű (0,03, 0,38) z
1 s
2.hónap 12 (24%) 27 (46%) 0,22 g (0,05, 0e,39)
E m
lsődleges végpont a beszűkült veseműködésű betegeknél A teljes populációval megegyezően, a 6.hónapban a kitűzött szérum húgysavszintyet elérő, enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű (becsült kreatinin-lclearance 30 -89ml/perc) betegek aránya 56% volt a 200mg Zurampic, illetve 29% volét a placebo esetén,
a d
mikor allopurinolhoz adták, és 40% volt a 200mg Zurampic, illetve 26%e volt a placebo esetén, amikor febuxosztáthoz adták, az olyan betegeknél, akiknél a kiindulásig szérum húgysavszint ≥ 5,0mg/dl volt. n
K e
linikai eredmények -kezelést igénylő köszvény fellángolásokli A köszvény kezelést igénylő fellángolásának aránya alacsotnay, és a placebóhoz hasonló volt a randomizált vizsgálatok utolsó 6hónapjában (a köszvénya fellángolás profilaxisának abbahagyása után), nulla mediánpontszám mellett. A hosszan tartóz, nem kontrollos kiterjesztéses vizsgálatokban a köszvény kezelést igénylő fellángolásának aránya tovább csökkent azoknak a betegeknek a 60%-ánál, akik beléptek a kiterjesztéses vizsgálatba, és leg fehljebb továbbiegyévig folytatták az allopurinollal vagy febuxosztáttal kombinált 200mg Zuramapic-kezelést.
K b
linikai eredmények -a tophus megszűmnése és csökkenése A CRYSTAL-vizsgálatban azoknak oa betegeknek az aránya, akiknél ≥ 1 vizsgált tophus teljes megszűnését (meghatározása szerinlt legalább egy, vizsgált tophus 100%-os elmúlása, és egyetlen
t a
ophus sem mutat progressziótg) észlelték, magasabb volt a febuxosztáttal kombinált 200mg Zurampic-kal kezelt csoportbran, mint a febuxosztáttal kombinált placebo esetén, noha a különbség nem volt statisztikailag küfloönböző (26%, szemben a 21%-kal). A febuxosztáttal kombinált 200mg Zurampic-kezelés legfrel jebb 24hónapon át történő folytatása után azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egye vizsgált tophus teljes megszűnését észlelték, 53%-ra emelkedett.
z
Gyermekekéys serdülők Az Európagi Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Zurampic vizsgálaóti eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hyperuricaemia kezelése és prevenciója esetén (lásd 4y.2pont, gyermekgyógyászati információk).
g
A5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A lezinurad abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os. Szájon át történő alkalmazást követően a lezinurad gyorsan felszívódik. Egyetlen per osadag lezinurad akár éhomra, akár étkezés után történő adását követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 1 -4 órán belül elérésre került. A lezinurad Cmax- és AUC-expozíciók 5 -1200mgközött a lezinurad egyszeri dózisával arányosan növekedtek. Étkezést követően, a lezinurad egyszeri, 200mg-osadagja után a lezinurad Cmax- és AUC geometriai átlaga sorrendben 6 μg/ml és 29 μg/óra/ml volt. Az étkezés zsírtartalmának nem volt
nyilvánvaló hatása a lezinurad farmakokinetikai tulajdonságaira. A klinikai vizsgálatokban a Zurampic-ot étellel együtt adták, mert a szérum húgysavszintcsökkentés étkezést követően javult.
A Zurampic-ot a lezinurad atropizomerek 50:50 arányú keverékeként adták. Az atropizomer 1 és atropizomer 2 AUC(0-24) aránya 44:56 volt, mivel az atropizomer 1 extenzívebb metabolizáción ment keresztül, mint az atropizomer 2, melynek következtében az atropizomer 1 plazma-expozíciója alacsonyabb, mint az atropizomer 2-é.
Eloszlás A lezinurad nagymértékben kötődik a plazmában lévő fehérjékhez (több mint 98%), elsősorban az albuminhoz. A plazmafehérje-kötődés nem változik jelentősen a beszűkült vese-vagy májműködésű t betegeknél. A lezinurad átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata intravénás adagolás n után megközelítőleg 20 liter volt. A lezinurad AUC és C átlagos plazma -vér aránya ű max z megközelítőleg 1,8, ami azt mutatja, hogy a radioaktivitást nagyrészt a plazmatér tartalmazta, és snem penetrált vagy oszlott el nagymértékben a vörösvértestekben. g
e
Biotranszformáció m A lezinurad elsősorban a citokróm P450 (CYP) 2C9 útján oxidatív metabolizmuson me gy keresztül, és egy köztes metabolit, az M3c keletkezik (in vivonem detektálható), ami ezt követőeen az mEH-n
k ly
eresztül M4 metabolittá metabolizálódik. A CYP1A1, CYP2C19 és CYP3A minimális mértékben vesz részt a lezinurad metabolizmusában. Az atropizomer 1 a CYP2C9-en kereésztül nagymértékben
m d
etabolizálódik, míg az atropizomer 2-t mind a CYP2C9, mind a CYP3Ae4 minimálisan metabolizálja. Az nem világos, hogy a metabolit plazma-expozíciója minimális-e. Nemg ismert, hogy a metabolitok hozzájárulnának a lezinurad húgysavszintcsökkentő hatásaihoz. n
e
Elimináció li A renalis clearance 25,6ml/perc (CV = 56%). A lezinurad tnagymértékben fehérjéhez kötött, és a renalis clearance-e magas (a tipikus humán glomerulus failtrációs rátához képest), ami arra utal, hogy az aktív szekréció fontos szerepet játszik a lezinurad reznalis excretiójában. Az izotóppal jelölt lezinurad egyszeri adagjának adása után 7 napon beolül az alkalmazott radioaktív dózis 63%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és az alkalmazott ra dhioaktív dózis 32%-a volt visszanyerhető a székletből. A vizeletből visszanyerhető legtöbb radioaktiavitás (a dózis > 60%-a) az első 24 órában jelent meg. A vizeletben változatlan formában lévő lezinubrad a dózis megközelítőleg 30%-át tette ki. A lezinurad eliminációs felezési ideje (t½) egyetlen madag után megközelítőleg 5 óra volt. A lezinurad nem akkumulálódik többszöri dózis adáslao után.
L a
inearitás/nem-linearitás g A Zurampic többszöri, napi ergyszeri adagolása után nem volt a farmakokinetikai tulajdonságok időfüggő változására utalfóo bizonyíték, és a dózissal való arányosság megmaradt.
r
A kölcsönhatások ine vitrovizsgálata A lezinuradot elsőzsorban a CYP2C9 és az mEH, kisebb mértékben pedig a CYP1A1, a CYP2C19 és a
C s
YP3A metaybolizálja. In vitroa lezinurad egyCYP2C8-inhibitor, de nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ogt, CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot, CYP3A4-et és mEH-t. Emellett a lezinurad a CAR/PXóR útján egy in vitroCYP2B6-és CYP3A-induktor. In vivoa lezinurad nem inhibitora és nem induktyora a CYP2C9-nek és 2C8-nak, de a CYP3A enyhe -közepesen erős induktora. A CYP2B6-ot in vgivonem vizsgálták.
AA
lezinurad egy OATP1B1-, OAT1-, OAT3-és OCT1-szubsztrát. In vitroa lezinurad a klinikailag releváns plazmakoncentrációkban egy OATP1B1-, OAT1-, OAT3-, OAT4-és OCT1-inhibitor. Ugyanakkor az OATP1B1, OAT1, OAT3 és OCT1 in vivoaktivitását nem érintette a lezinurad. A lezinurad in vitronem P-glikoprotein-, BCRP-, OATP1B3-, MRP2-, MRP4-, OCT2-, MATE-1 és MATE2-K-inhibitor.
Speciálispopulációk
Vesekárosodás A legfeljebb 12hónapig kezelt, köszvényes betegektől nyert klinikai adatok populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a lezinurad-expozíció sorrendben megközelítőleg 12%-kal, 31%-kal és 65%-kal növekedszik az enyhe, közepesen súlyos és súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél, a normális veseműködésű betegekéhez képest.
Egyetlen adag lezinuradadása után a beszűkült veseműködésű betegeknél az egészséges veseműködésű egyénekhez képest, a lezinurad Cmax és AUC sorrendben 36%-kal és 30%-kal magasabb volt (200mg) az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél (eCrCL 60 -89ml/perc), t 20%-kal és 73%-kal magasabb volt (200mg) és 3%-kal és 50%-kal magasabb volt (400mg) a közepes n mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (eCrCL 30 -59ml/perc), és 13%-kal magasabbés ű
1 z
13%-kal magasabb volt (400mg) a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél s (eCrCL<30ml/perc). g
e
Májkárosodás m Egyetlen 400mg-os lezinuradadag enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súl yos (Child-Pugh B stádium) mértékben beszűkült májműködésű betegeknek történő adásea után a lezinurad
C ly
max-a hasonló volt, és a lezinurad AUC sorrendben 7%-kal és 33%-kal magasabb volt, mint a normális májműködésű egyéneknél. Nincs klinikai tapasztalat a súlyos májkáréosodásban szenvedő
b d
etegekkel (Child-Pugh C stádium). e
G g
yenge CYP2C9 metabolizálók n Egy szájon át adott lezinurad dózis megközelítőleg fele CYP2C9 -emetabolizmuson keresztül ürül. A CYP2C9 genotípusnak a lezinurad farmakokinetikai tulajdonsálgiaira gyakorolt hatását 8 egészséges vizsgálati alanynál és 59 köszvényes betegnél vizsgálták, 2t0a0mg-600mglezinurad napi adagolása után, xantin-oxidáz-inhibitor adása mellett és anélkül. Aa 400mg-os dózis mellett, amikor az extenzív CYP2C9 metabolizálókhoz (CYP2C9*1/*1[N = 41]) zképest emelkedett lezinurad-expozíciót észleltek az intermedier CYP2C9 metabolizálóknál (CYP2C9o *1/*3[N = 4], az AUC megközelítőleg 22%-os növekedése), valamint a gyenge CYP2C9 metab ohlizálóknál (CYP2C9 *3/*3[N = 1], az AUC megközelítőleg 111%-os növekedése), ami a alezinurad nagyobb renalis excretiójával társult. Ugyanakkor az egyéni értékek jóval az extebnzív metabolizálóknál megfigyelt tartományon belül voltak. m
A lo
zoknál a betegeknél, akik a koraábbi anamnézisük vagy más CYP2C9-szubsztrátokkal szerzett tapasztalat alapján ismerten vaggy feltételezhetően gyenge CYP2C9 metabolizálók, a Zurampic-ot óvatosan kell alkalmazni(lásrd 4.4pont).
T
ovábbi speciális popurlációk A populációs farmakeokinetikai analízis alapján az életkornak, a nemnek, a rassznak és az etnikai hovatartozásnak nzincs klinikailag jelentős hatása a lezinurad farmakokinetikai tulajdonságaira.
F s
armakokineytikai modell szimulációk alapján a közepes mértékben beszűkült veseműködésű és csökkent CgYP2C9-aktivitású betegeknél (egy CYP2C9-inhibitor egyidejű alkalmazása vagy egy gyenge CóYP2C9 metabolizáló) várhatóan 200%-kal emelkedik az AUC, szemben a normális vesefuynkciójú és nem károsodott CYP2C9-aktivitású betegekkel.
g
A5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag hipromellóz mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát A típusú kroszpovidon magnézium-sztearát
Tabletta bevonat n hipromellóz ű
t z
itán-dioxid s triacetin g indigókármin e brillantkék FCF m
6 e
.2 Inkompatibilitások y
l
N é
em értelmezhető. d
6 e
.3 Felhasználhatósági időtartam g
n
3év. e
6.4 Különleges tárolási előírások ta
E a
z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. z
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h
a
Átlátszó (PVC/PVDC/alumínium)buborékbcsomagolás, mely10 vagy 14 (naptáros buborékcsomagolás)tablettát tartalmazm. 10, 28, 30 és 98 tablettáskiszerelés,l onem perforált buborékcsomagolásban. 100 ×1 filmtablettás kiszerelésaadagonként perforált buborékcsomagolásban.
N rg
em feltétlenül mindegyiko kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
f
6.6 A megsemmisítrésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével keapcsolatos információk
z
N s
incsenek a kyészítmény megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gygógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kóell végrehajtani.
y
g
A7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Grünenthal GmbH Zieglerstr. 6 52078 Aachen Németország Tel.: +49-241-569-0
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1080/00110 filmtabletta EU/1/15/1080/00228 filmtabletta EU/1/15/1080/00330 filmtabletta EU/1/15/1080/00498 filmtabletta EU/1/15/1080/005100x1 filmtabletta(adagonként perforált)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2016. február 18. n
z
1 s
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g
e
ÉÉÉÉ/HH/NN m A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honla pján
( e
http://www.ema.europa.eu) található. y