Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Zurzuvae 20 mg kemény kapszula Zurzuvae 25 mg kemény kapszula Zurzuvae 30 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Zurzuvae 20 mg kemény kapszula 20 mg zuranolont tartalmaz kemény kapszulánként. Zurzuvae 25 mg kemény kapszula 25 mg zuranolont tartalmaz kemény kapszulánként. Zurzuvae 30 mg kemény kapszula 30 mg zuranolont tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. Zurzuvae 20 mg kemény kapszula 1-es méretű (körülbelül 19 mm hosszúságú) kemény kapszula világos narancssárga felső résszel és elefántcsontszínű vagy világossárga alsó résszel, fekete jelölőfestékkel nyomtatott „S-217 20mg” felirattal. Zurzuvae 25 mg kemény kapszula 1-es méretű (körülbelül 19 mm hosszúságú) kemény kapszula világos narancssárga felső résszel és világos narancssárga alsó résszel, fekete jelölőfestékkel nyomtatott „S-217 25mg” felirattal. Zurzuvae 30 mg kemény kapszula 1-es méretű (körülbelül 19 mm hosszúságú) kemény kapszula narancssárga felső résszel és világos narancssárga alsó résszel, fekete jelölőfestékkel nyomtatott „S-217 30mg” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zurzuvae postpartum depresszió (PPD) kezelésére javallott felnőtteknél, szülés után (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott dózis 50 mg zuranolon (két 25 mg-os kapszula) naponta egyszer, szájon át bevéve, 14 napon keresztül, egyetlen kezelési ciklusként alkalmazva. Relapszus vagy a zuranolonnal szembeni elégtelen terápiás válasz esetén alkalmazandó kiegészítő kezelésről nem állnak rendelkezésre adatok. A dózis csökkenthető napi egyszeri 40 mg-os (két 20 mg-os kapszula) per os dózisra, 14 napon keresztül alkalmazva, ha a beteg nem tolerálja az 50 mg-os dózist (lásd 4.4 pont). Szükség esetén az adagolás fokozatos dóziscsökkentés nélkül leállítható. A zuranolon önmagában vagy stabil orális antidepresszáns bázisterápiával együtt is alkalmazható (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A zuranolont este kell bevenni. A beteget figyelmeztetni kell, hogy ha egy esti dózis kimarad, akkor a következő dózist a szokásos időben, másnap este vegye be. A beteg ugyanazon a napon nem vehet be további kapszulákat a kihagyott dózis pótlására. A betegnek továbbra is naponta egyszer kell bevennie a zuranolont a teljes, 14 napos kezelési ciklus befejezéséig (azaz mind a 14 dózis bevételéig). Egyidejű alkalmazás erős CYP3A-inhibitorokkal Erős CYP3A-inhibitorokkal együtt alkalmazva az ajánlott dózis 30 mg zuranolon per os, naponta egyszer, 14 napon keresztül. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Közepesen súlyos (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] 30–59 ml/perc) vagy súlyos (eGFR < 30 ml/perc, a beteg nem szorul dialízisre) fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott dózis 30 mg zuranolon per os, naponta egyszer, 14 napon keresztül. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 60–89 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ajánlott dózis 30 mg zuranolon per os, naponta egyszer, 14 napon keresztül. Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Zurzuvae biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, posztpubertás korú lányok esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Zurzuvae-nek prepubertás korú lányoknál nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Zurzuvae-t naponta egyszer, este, szájon át, zsírtartalmú étellel kell bevenni kisebb vagy nagyobb étkezés közben (pl. zsírtartalmú tejtermékek, húsok és olajos halak, avokádó, hummusz, szójaalapú termékek, diófélék, mogyoróvaj, csokoládé vagy zsírtartalmú energiaszeletek vagy italok) (lásd 5.2 pont). A Zurzuvae kapszulát egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A gépjárművezetési vagy potenciálisan veszélyes tevékenységekben való részvételi képesség csökkenése A zuranolon a központi idegrendszeri depresszív hatásai miatt rontja a gépjárművezetési képességet. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az egyes zuranolon-dózisok bevétele után legalább 12 órán keresztül ne vezessenek gépjárművet és ne végezzenek más, potenciálisan veszélyes tevékenységet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy előfordulhat, hogy nem tudják felmérni saját képességüket ezen tevékenységek elvégzésére vonatkozóan (lásd 4.7 pont). Központi idegrendszeri depresszáns hatások A zuranolon központi idegrendszeri depresszív hatásokat, például aluszékonyságot és szedációt okozhat (lásd 4.8 pont). Az alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják a központi idegrendszeri depresszív hatást, illetve ronthatják a pszichomotoros teljesítményt (lásd 4.5 pont). Ezen mellékhatások súlyosságától és a beteg ezen hatásokkal szembeni egyéni érzékenységétől függően a zuranolon dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 vagy 4.5 pont). Gyógyszerkölcsönhatások A zuranolon és a CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Abúzuspotenciál és függőség A zuranolon esetében fennáll az abúzus lehetősége. Egy rekreációs célból központi idegrendszeri depresszánsokat használókkal (n = 60) végzett humán abúzuspotenciál-vizsgálatban a zuranolonnál (30, 60 és 90 mg) dózisfüggő abúzuspotenciál volt megfigyelhető az alprazolámmal (1,5 mg és 3 mg) összehasonlítva, a következő szubjektív mérőszámok pozitív mivolta alapján: a szer aktív hatásának megítélése („drug liking”), a szer hatásának utólagos megítélése általánosságban („overall drug liking”), a szer újbóli alkalmazására vonatkozó hajlandóság („take drug again”), a szer által kiváltott eufória mértéke („high”), valamint a szer egyéb (az eufórián kívüli) kedvező hatásai („good drug effects”). A klinikai vizsgálatok adatai alapján a zuranolon fizikális függőségi potenciálja alacsony. Körültekintően kell eljárni azoknál az egyéneknél, akiknek az anamnézisében alkohollal vagy más anyagokkal szembeni abúzus vagy függőség szerepel. Segédanyagok Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerek és alkohol A zuranolon ismételt, 50 mg-os napi dózisainak alkohollal vagy alprazolámmal történő együttes alkalmazása a pszichomotoros teljesítmény fokozott romlásához vezetett. Ha a más központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerrel (például opioidokkal, benzodiazepinekkel, nem benzodiazepin típusú hipnotikumokkal, gabapentinoidokkal és szedatív hatású antidepresszánsokkal) történő együttes alkalmazás elkerülhetetlen, meg kell fontolni a zuranolon-dózis csökkentését (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek hatása a zuranolon farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a zuranolont elsősorban a CYP3A metabolizálja. CYP3A-induktorok A zuranolon szisztémás expozíciója (görbe alatti terület a végtelenig [AUCinf]) rifampicin (erős CYP3A-induktor) jelenlétében 85%-kal csökken (lásd 5.2 pont). A zuranolon CYP3A-induktorral történő egyidejű alkalmazása csökkenti a zuranolon expozícióját, ami csökkentheti a zuranolon hatásosságát. A zuranolon és a CYP3A-induktorok (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, primidon, rifampicin, közönséges orbáncfű és efavirenz) egyidejű alkalmazása kerülendő. Erős CYP3A-inhibitorok A zuranolon erős CYP3A-gátlóval történő együttes alkalmazása növeli a zuranolon expozícióját. A zuranolon szisztémás expozíciója (AUCinf) 62%-kal nő, ha itrakonazollal együtt alkalmazzák. A zuranolon dózisát 30 mg-ra kell csökkenteni, ha erős CYP3A-gátlóval (például proteázgátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, vagy egyes makrolidokkal, például klaritromicinnel vagy telitromicinnel) együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont). A grépfrúttartalmú termékek gátolják a CYP3A-t, ezért kerülendők a zuranolon szedése alatt. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A zuranolon ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A zuranolon terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő 7 napig. A betegeket tájékoztatni kell a hatékony fogamzásgátlás megfelelő alkalmazásáról. Szoptatás Egy klinikai laktációs vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a zuranolon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. A számított maximális relatív csecsemődózis (relative infant dose – RID) < 1% volt. A legtöbb alanynál a zuranolon koncentrációja az anyatejben a mennyiségi meghatározási határérték alatt volt az utolsó dózis alkalmazása után 6 nappal (lásd 5.2 pont). A zuranolon szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert, és korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a tejtermelésre gyakorolt hatásáról (lásd 5.3 pont). A zuranolon-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni, kivéve, ha az egészségügyi szakember megítélése szerint a szoptatás előnyei meghaladják a gyermeket érintő lehetséges kockázatokat.
Termékenység A zuranolon emberi termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek humán adatok. A hím és nőstény állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok nem igazoltak a zuranolon – klinikailag releváns dózisban történő – alkalmazásával összefüggő hatást a termékenységre vagy a reprodukciós funkciókra (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A zuranolon nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A zuranolon-kezelés során beszámoltak aluszékonyságról, szédülésről, szedációról és zavartságról (lásd 4.8 pont). Két számítógépes járművezetés-szimulációs vizsgálatban értékelték a 30 mg és 50 mg zuranolon esti, lefekvés előtti adagolásának hatását a következő reggeli járművezetési teljesítményre, 9 órával az adagolás után. Az egészséges felnőttek járművezetési képessége dózisfüggő módon csökkent egyszeri és ismételt esti alkalmazást követően is. A két vezetésszimulációs vizsgálatból származó, az oldalirányú helyzet szórásának (standard deviation of lateral position – SDLP) adatain alapuló expozíció-válasz-modellezés során azt találták, hogy a placebóval korrigált SDLP medián értéke a zuranolon egyszeri dózisának, valamint 7 esti dózisának alkalmazása után 12 órával a 0,05%-os véralkohol-koncentrációnak (blood alcohol concentration – BAC) megfelelő küszöbérték alá esik. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az egyes zuranolon-dózisok bevétele után legalább 12 órán keresztül ne végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint például a gépjárművezetés vagy gépek kezelése. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy előfordulhat, hogy nem tudják felmérni saját képességüket ezen tevékenységek elvégzésére vonatkozóan (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság (27,6%), a szédülés (13,3%) és a szedáció (11,2%) voltak. Súlyos mellékhatás a zavart állapot (1,3%) volt. Azon zuranolonnal kezelt alanyok aránya, akik mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, 2% volt. Ezek a mellékhatások az aluszékonyság (2%) és a szedáció (1%) voltak. Azoknak a zuranolonnal kezelt alanyoknak az aránya, akiknél a mellékhatások miatt csökkentették a dózist vagy megszakították az adagolást, 14,3% volt. A dózis csökkentéséhez vagy megszakításához vezető, leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság (8,2%), a szédülés (6,1%) és a szedáció (3,1%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az 1. táblázatban kerülnek bemutatásra. A mellékhatások szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Zuranolonnal kezelt, PPD-ben szenvedő betegeknél előforduló mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
memóriakárosodás gyakori Pszichiátriai kórképek zavart állapot gyakori aluszékonyság nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés nagyon gyakori
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
szedáció nagyon gyakori tremor gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő fáradtság gyakori reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Aluszékonyság és szedáció Az 50 mg zuranolonnal kezelt alanyok közül aluszékonyság az alanyok 26,5%-ánál, szedáció az alanyok 11,2%-ánál fordult elő. Minden eseményt enyhe vagy közepes súlyosságúnak értékeltek, az aluszékonysági események 69,7%-a és a szedációs események 58,3%-a a kezelés első 2 napján belül fordult elő. Zavart állapot Zavart állapotot jelentettek 1 alanynál, aki 50 mg zuranolont kapott, és akinél ez a dózis csökkentéséhez vezetett. Súlyos zavart állapot fordult elő 1 alanynál, aki 30 mg-os dózist kapott, és akinél a mellékhatás a kezelés megszakításának napján megszűnt, majd a kezelést csökkentett dózissal folytatták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatok során szándékos zuranolon-túladagolás egy esetét jelentették. A beteg 330 mg (az MRHD 6,5-szerese) zuranolont vett be, és a jelentések szerint módosult tudatállapotban volt. Az esemény intravénás folyadékterápiát követően másnapra rendeződött. A zuranolon túladagolása fokozott központi idegrendszeri depresszív hatásokat okozhat (lásd 4.4 és 4.8 pont). A zuranolon túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Megfelelő támogató intézkedéseket kell biztosítani a beteg klinikai állapotának megfelelően.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX31 Hatásmechanizmus A zuranolon egy szintetikus neuroaktív szteroid (NAS), amely a gamma-amino-vajsav-A- (GABAA-) receptor potens pozitív alloszterikus modulációját mutatja. A zuranolon fokozza a GABAerg aktivitást a szinaptikus és extraszinaptikus GABAA-receptorokon, és in vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy fokozza a GABAA-receptorok sejtfelszíni expresszióját. A zuranolon antidepresszáns hatását a GABAerg gátlás fokozásával fejtheti ki.
Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája Az MRHD legfeljebb kétszeresének megfelelő dózisban a zuranolon nem okoz klinikailag szignifikáns QTc-szakasz-megnyúlást, sem egyéb, klinikailag szignifikáns hatást más elektrokardiográfiás (EKG) paraméterekre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A zuranolon hatásosságát PPD-ben szenvedő nők kezelésében egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték (217-PPD-301 [NCT04442503]). 18–45 év közötti női alanyokat 1:1 arányban randomizáltak napi egyszeri, szájon át adott 50 mg zuranolon- vagy placebókezelésre. A vizsgálatba bevont alanyoknak a kiinduláskor a Hamilton-féle 17 tételes depresszió-kérdőíven (17-item Hamilton Depression Rating – HAMD-17) az összpontszámuk legalább 26 kellett, hogy legyen. Az alanyok megfeleltek a DSM-5 (Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve – 5. kiadás) major depressziós epizódra (MDE) vonatkozó kritériumainak is. A kritériumok a vizsgálatban a tünetek harmadik trimeszterben vagy a szülés utáni 4 héten belüli megjelenésére korlátozódtak. Az alanyok a szülés után legfeljebb 12 hónappal kezdték meg a kezelést. Az alanyokat a 14 napos kezelés után 4 hétig utánkövették.
2. táblázat: A betegpopuláció jellemzői
Paraméter 217-PPD-301†
(SKYLARK)
Életkor (év) – átlag (min; max) 30 (19; 44)
* Stabil dózisú orális antidepresszáns alkalmazása legalább 30 napig a 15% kezelés megkezdése előtt Fehérbőrű 70% Feketebőrű vagy afroamerikai 22% Rassz Ázsiai 1% Egyéb/kevert 7% Etnikum Spanyolajkú vagy latino 39% 2 Testtömegindex (kg/m ) – átlag (min; max) 30 (19; 45) Szülés után, illetve az azt követő 4 héten belül kialakuló PPD-ben 67% szenvedő alanyok HAMD-17-összpontszám a kiinduláskor – átlag (min; max) 28,7 (21; 36) MADRS-összpontszám a kiinduláskor – átlag (min; max) 35,3 (22; 49)
HAMD-17 = Hamilton-féle 17 tételes depresszió-kérdőív; MADRS = Montgomery–Åsberg depresszióskála; min = minimum; max = maximum
- A nefazodon, a trazodon vagy a brexanolon kivételével stabil dózisú (≥ 30 napos) antidepresszáns terápiában részesülő
alanyok voltak alkalmasak a vizsgálatokban való részvételre. A leggyakrabban alkalmazott antidepresszáns terápia a szertralin-kezelés volt. † Teljes vizsgálati populáció (FAS) A vizsgálat szerint a zuranolon a placebóval összehasonlítva statisztikai szuperioritást mutatott az elsődleges végpont tekintetében, azaz a HAMD-17-összpontszámmal mért, a depressziós tünetekben bekövetkezett változásban a 15. napon, a kiindulási értékhez viszonyítva. A 217-PPD-301 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása a 3. táblázatban kerül bemutatásra.
3. táblázat: A 217-PPD-301 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
Zuranolon p-
Placebo
50 mg érték
(N = 97)
Hatásossági végpont (N = 98) *
Elsődleges végpont:
(n = 90) (n = 93)
- nap (EOT)
–11,6 –15,6 LS átlagos változás (SE) a HAMD-17-összpontszámban a kiinduláshoz 0,0007 (0,823) (0,817) képest LS átlagos kezelési különbség (95%-os CI) –4,0 (–6,3; –1,7)
Másodlagos végpontok
- nap (n = 96) (n = 98)
LS átlagos változás (SE) a HAMD-17-összpontszámban a kiinduláshoz –6,1 –9,5 0,0008 képest (0,710) (0,704) LS átlagos kezelési különbség (95%-os CI) –3,4 (–5,4; –1,4)
- nap (n = 85) (n = 77)
LS átlagos változás (SE) a HAMD-17-összpontszámban a kiinduláshoz –13,4 –16,3 0,0203 képest (0,875) (0,884) LS átlagos kezelési különbség (95%-os CI) –2,9 (–5,4; –0,5)
- nap (n = 85) (n = 84)
LS átlagos változás (SE) a HAMD-17-összpontszámban a kiinduláshoz –14,4 –17,9 0,0067 képest (0,902) (0,903) LS átlagos kezelési különbség (95%-os CI) –3,5 (–6,0; –1,0)
- nap (n = 90) (n = 93)
** A HAMD-17-választ mutató alanyok száma (%) † 35 (38,9) 53 (57,0) Relatív kockázat (95%-os CI) 1,409 (1,038; 1,912) 0,0278 Kockázatkülönbség (95%-os CI) 0,164 (0,022; 0,307) 0,0239
- nap (n = 90) (n = 93)
CGI-I-választ mutató alanyok száma (%) ‡ 42 (46,7) 62 (66,7) Relatív kockázat (95%-os CI) 1,422 (1,097; 1,843) 0,0078 Kockázatkülönbség (95%-os CI) 0,195 (0,055; 0,336) 0,0065
CGI-I = Klinikai összbenyomás – Javulás skála (Clinical Global Impression Improvement scale); EOT = Kezelés vége (end of treatment); HAMD-17 = Hamilton-féle 17 tételes depresszió-kérdőív; N = a teljes vizsgálati populáció alanyainak száma; n = a viziten részt vevő alanyok száma; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek módszerével (least squares) történő számítás; SE = standard hiba
- Az LS-átlagok, valamint az ezeknek megfelelő p-értékek és CI-k az ismételt méréses kevert modellek (mixed model for
repeated measures – MMRM) elemzéséből származnak. A relatív kockázatok, a kockázati különbségek, valamint az ezeknek megfelelő p-értékek és CI-k modellalapú általános becslési egyenlet (generalized estimation equation – GEE) elemzéséből származnak. ** A HAMD-17-válasz a definíció szerint a HAMD-17-összpontszám legalább 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest. † A 15. napon HAMD-17-választ mutató résztvevők közül az 50 mg zuranolonnal kezelt csoportból három (5,7%) alany tapasztalt relapszust (a definíció szerint legalább 2, egymást követően mért, legalább 20-as HAMD-17-összpontszám a
- nap után), és egyikük sem tapasztalt reboundot (a definíció szerint a kiindulási értékkel azonos vagy annál magasabb
HAMD-17-összpontszám a 15. nap után). ‡ A CGI-I-válasz a definíció szerint nagyon sokat vagy sokat javult CGI-I-pontszámot jelent. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Zurzuvae vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően postpartum depresszióban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A zuranolon napi egyszeri 50 mg-os dózisa a szisztémás expozíció körülbelül 1,5-szeres akkumulációjához vezetett, az egyensúlyi állapot a 3–5. napon alakult ki.
Szájon át történő alkalmazást követően a zuranolon csúcskoncentrációja az adagolás után 5–6 órával alakul ki. Az étel hatása Egészséges önkénteseknél 30 mg zuranolon alkalmazását követően a maximális szérumkoncentráció (Cmax) 228%-kal, az AUC pedig 55%-kal nőtt alacsony zsírtartalmú étkezés (400-500 kalória, 25% zsírtartalom) közben történő bevételkor, az éhgyomri állapothoz képest. A Cmax 334%-kal, az AUC pedig 90%-kal nőtt magas zsírtartalmú étkezés (800–1000 kalória, 50% zsírtartalom) közben történő bevételkor, az éhgyomri állapothoz képest. Az étkezés nem befolyásolta azon időtartam hosszát, amely során a koncentráció a maximális volt (tmax). A legfeljebb 90 mg-os dózisok alkalmazásakor kialakuló expozíció megközelítőleg lineáris maradt a dózis függvényében közepes zsírtartalmú étkezés (700 kalória; 30% zsírtartalom) közben történő bevételkor. Eloszlás A zuranolon eloszlási térfogata orális adagolást követően magas (> 500 l), és független volt a dózistól. A zuranolon elsődlegesen nem oszlik el a vörösvértestekbe. A zuranolon nagymértékben kötődik (> 99,5%) a plazmafehérjékhez. Eloszlás az anyatejbe A zuranolon emberi anyatejbe történő kiválasztódását egy 14 egészséges, szoptató nőből álló csoportban vizsgálták, akiket napi 30 mg zuranolonnal kezeltek per os 5 napon keresztül. Egyensúlyi állapotban (az 5. napon) a számított napi csecsemődózis alacsony volt (körülbelül 0,00135 mg/ttkg/nap), ami az anyai dózishoz képest 0,357%-os relatív csecsemődózisra utal. Egy szimuláció alapján 50 mg-os anyai dózis alkalmazásakor a várható átlagos relatív csecsemődózis 0,738%-os a naponta 150 ml/ttkg tejet fogyasztó, és 0,984%-os a naponta 200 ml/ttkg tejet fogyasztó csecsemőknél. Biotranszformáció A zuranolon nagymértékű metabolizmuson megy keresztül, amelyben a CYP3A elsődleges szerepet játszik. A keringésben a teljes gyógyszermennyiség 10%-ánál nagyobb mennyiségben jelen lévő humán metabolitot nem azonosítottak, és a metabolitok egyike sem járul hozzá a zuranolon terápiás hatásaihoz. A zuranolon nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot vagy a CYP2C19-et, és klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan nem gátolja a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et. A zuranolon klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan nem gátolja a BSEP-t, a BCRP-t, az MDR1-et, a MATE1-et, a MATE2-K-t, az OAT1-et, az OAT3-at, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OCT1-et vagy az OCT2-t. A zuranolon nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek. Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a zuranolon ismételt adagolása a szimvasztatin (CYP3A-szubsztrát) vagy bupropion (CYP2B6-szubsztrát) alkalmazása előtt nem változtatta meg a szimvasztatin vagy a bupropion expozícióját. A zuranolon várhatóan nem okoz gyógyszerkölcsönhatást a CYP450-enzim indukcióján keresztül. Elimináció A zuranolon terminális felezési ideje (t1/2) a felnőtt populációban körülbelül 19,7–24,6 óra. A zuranolon clearance-e független a dózistól. A zuranolon átlagos látszólagos clearance-e (CL/F) 32,7 l/óra. Kiválasztás A radioaktívan jelölt zuranolon orális adagolását követően a vizeletben a dózis 45%-a volt kimutatható metabolitok formájában, a változatlan zuranolon pedig elhanyagolható mennyiségben; a székletben pedig 41%-a metabolit formájában, és kevesebb mint 2%-a változatlan zuranolon formájában.
Farmakokinetika a különleges betegcsoportoknál Testtömeg, rassz vagy életkor A zuranolon farmakokinetikája hasonló volt az egészséges és a PPD-ben szenvedő alanyok között. A feketebőrű vagy afroamerikai alanyok CL/F-értéke 14%-kal magasabb volt más rasszokhoz (ázsiai, fehérbőrű vagy egyéb) tartozó alanyokhoz képest, de ez a különbség klinikailag nem volt jelentős. Nincs szükség dózismódosításra a testtömeg, rassz vagy életkor alapján. Vesekárosodás A zuranolon-expozíció megnövekedett közepesen súlyos (eGFR 30–59 ml/perc) és súlyos (eGFR 15-29 ml/perc) fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A zuranolont nem vizsgálták < 15 ml/perc eGFR-értékű, dialízisre szoruló betegeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A zuranolon Cmax- és AUCinf-értéke nem változott enyhe (Child–Pugh A osztály) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B osztály) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva a megfelelő egészséges alanyokkal. A Cmax 24%-kal volt alacsonyabb, az AUCinf pedig 56%-kal volt magasabb a súlyos fokú (Child–Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukciós toxicitás A kulcsfontosságú (pivotális), patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban közepes és annál nagyobb dózisok alkalmazásakor a magzati fejlődési rendellenességek alacsony incidenciáját figyelték meg. A fejlődésre nézve mellékhatást még nem okozó dózisszint (no observed adverse effect level – NOAEL) 2,5 mg/ttkg/nap volt. Ennél a dózisnál az expozíció körülbelül 3-szorosa a várható humán expozíciónak. Egereknél közepes és annál nagyobb dózisok alkalmazásakor a szájpadhasadék kialakulási gyakoriságának növekedését figyelték meg, ami összefüggésben állhat az alacsonyabb magzati testtömeggel. A NOAEL-nél megfigyelt expozíciós határérték 1,9-szerese volt az várható humán expozíciónak. Nyulaknál nem észleltek fejlődési rendellenességeket, azonban minden vizsgált dózis a várható humán expozíciónál alacsonyabb expozíciót eredményezett. Egy patkányokkal végzett pre-/postnatalis fejlődési vizsgálatban közepes és annál nagyobb dózisok alkalmazásakor a szoptatás hiánya okozta teljes alompusztulás és megnövekedett utódhalálozás fordult elő. A pre- és postnatalis fejlődésre vonatkozó NOAEL az alacsony dózis volt, ami a várható humán expozícióhoz képest kétszeres expozíciós határértéket eredményezett. A maximális ajánlott humán dózishoz képest 5,6-szer nagyobb zuranolon-expozícióknál relatív növekedést figyeltek meg a neuronok pusztulásában azoknál a patkányoknál, amelyek egyetlen dózis zuranolont kaptak a születés utáni 7. napon, ami embernél a terhesség harmadik trimeszterében kezdődő és a születés után néhány évig tartó agyi fejlődési periódusnak felel meg. Toxicitás fiatal állatoknál A fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a zuranolon-kezeléssel kapcsolatos eredmények megegyeztek a felnőtt állatoknál észleltekkel.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet kroszkarmellóz-nátrium (E468) mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) nátrium-sztearil-fumarát Kapszulahéj zselatin (E441) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) Kapszulafelirat (fekete jelölőfesték) ammónium-hidroxid (E527) fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) sellak (E904)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Zurzuvae 20 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és indukciós zárófóliával. Kiszerelések: 14 db vagy 28 db kemény kapszula. Poli(vinil-klorid) (PVC) réteggel laminált poli(klór-trifluor-etilén) (PCTFE)//alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 28 db kapszula 1 dobozban. Zurzuvae 25 mg kemény kapszula HDPE tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és indukciós zárófóliával. Kiszerelések: 14 db vagy 28 db kemény kapszula. PVC/PCTFE//alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 28 db kapszula 1 dobozban.
Zurzuvae 30 mg kemény kapszula HDPE tartály polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és indukciós zárófóliával. Kiszerelés: 14 db kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1977/001 EU/1/25/1977/002 EU/1/25/1977/003 EU/1/25/1977/004 EU/1/25/1977/005 EU/1/25/1977/006 EU/1/25/1977/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu).