1. A GYÓGYSZER NEVE
Zyclara 3,75% krém
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
9,375 mg imikimod 250 mg krémben (3,75%), tasakonként. 37,5 mg imikimod 1 gramm krémben Ismert hatású segédanyagok: Metil-parahidroxibenzoát (E218) 2,0 mg/g krém Propil-parahidroxibenzoát (E216) 0,2 mg/g krém Cetil-alkohol 22,0 mg/g krém Sztearil-alkohol 31,0 mg/g krém Benzil-alkohol 20,0 mg/g krém A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Krém Fehér-halványsárga, egységes kinézetű krém.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zyclara az arcon és a hajas fejbőrön előforduló, klinikailag jellegzetes, nem hyperkeratosisos, nem hypertrophiás actinicus keratosis (AK) helyi kezelésére javallott ép immunitású felnőtt betegeken, amikor egyéb helyi kezelési lehetőségek ellenjavalltak vagy kevésbé alkalmasak.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Zyclarát (alkalmanként maximum 2 tasak, 250 mg krém tasakonként) naponta egyszer kell alkalmazni lefekvés előtt a kezelt területen 2x2 hetes kezelési cikluson keresztül, az egyes kúrák között 2 hét szünetet tartva, vagy az orvos utasítása szerint. A kezelendő terület a teljes arc és a hajas fejbőr. A kezelt területen jelentkező helyi bőrreakciók részben várhatóak és természetesek a hatóanyag hatásmechanizmusa miatt (lásd 4.4 pont). Ha a beteg állapota, vagy a helyi bőrreakciók súlyossága indokolja, a kezelés néhány napig felfüggeszthető. A 2 hetes kezelési ciklusokat viszont nem lehet meghosszabbítani a kihagyott adagok vagy a beiktatott szünetek miatt. Az actinicus keratosisos területek számának átmeneti növekedése előfordulhat, mivel az imikimod valószínűleg felfedi és kezeli a szubklinikai laesiokat is. A kezelés hatását a kezelt bőrfelület regenerációjáig nem lehet megállapítani. A betegnek folytatnia kell a kezelést az előírtak szerint. A kezelést akkor is folytatni kell a ciklus végéig, ha valamennyi actinicus keratosis eltűnt. A kezelés klinikai hatását a kezelt bőrfelület regenerációja után a kezelés befejezését követő mintegy 8 héttel, majd ezt követően a klinikai eredmény alapján meghatározott időközönként kell megállapítani. Azokat a
laesiokat, amelyek nem reagálnak tökéletesen 8 héttel a 2. kezelési ciklus után sem, újra kell értékelni, egy további 2 hetes Zyclara-kezelés mérlegelhető. Másfajta kezelés javasolt abban az esetben, ha a kezelt laesio(k) elégtelen terápiás választ mutat(nak) a Zyclara-kezelésre. Azok az actinicus keratosisos laesiok, amelyek két 2 hetes Zyclara kezelési ciklus után elmúlnak, majd ezt követően kiújulnak, kezelhetők egy vagy két további 2 hetes Zyclara kezelési ciklussal, amelyeket egy legalább 12 hetes kezelési szünet választ el egymástól. Májkárosodás, illetve vesekárosodás Májkárosodásban, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Ezeket a betegeket tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett kell kezelni. Gyermekek és serdülők Az imikimod biztonságosságát és hatásosságát actinicus keratosisban gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az imikimod csak külsőleg alkalmazható. Kerülni kell a gyógyszer szembe, ajkakra és orrcimpára kerülését. A kezelt felületet sem bekötni, sem bármilyen más módon lefedni nem szabad. A felíró orvosnak meg kell mutatnia a betegnek a helyes alkalmazási módot a Zyclara kezelés maximális hatékonyságának elérése érdekében. A Zyclara-t naponta egyszer, lefekvés előtt kell alkalmazni az érintett bőrfelületen és körülbelül 8 órán keresztül fent kell hagyni. Ezalatt az idő alatt a zuhanyozást és fürdést kerülni kell. A krém alkalmazása előtt a kezelendő területet bőrkímélő szappannal meg kell mosni, és hagyni kell alaposan megszáradni. A kezelt területre annyi krémet kell vékony rétegben felvinni, hogy azt teljesen befedje, és be kell dörzsölni, amíg a krém teljesen felszívódik. Legfeljebb 2 tasak krémet lehet egyszerre alkalmazni a kezelt felületen (a teljes arcon vagy a fejbőrön, de csak az egyiken). A már egyszer felbontott tasakot nem szabad újra felhasználni. A Zyclara-t megközelítőleg 8 óra hosszat a bőrön kell hagyni, majd ha ez az idő letelt, bőrkímélő szappannal és vízzel feltétlenül le kell mosni. A krém alkalmazása előtt és után alaposan kezet kell mosni. Kihagyott adag Ha a beteg véletlenül kihagy egy adagot, meg kell várnia a következő estét a Zyclara alkalmazásával, majd folytassa a kezelést a megszokott módon. A krém nem alkalmazható naponta egynél többször. Az egyes kezelési ciklusok a kihagyott adagok vagy a kezelés szüneteltetése miatt sem haladhatják meg a 2 hetet.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános kezelési utasítások A klinikailag atípusos actinicus keratosisos laesiok vagy malignitás gyanúja esetén a megfelelő kezelés megállapítása érdekében biopsziát kell végezni. Kerülni kell a gyógyszer szembe, ajkakra és orrcimpára kerülését, mivel az imikimod krém hatását nem vizsgálták a szemhéjon, az orrcimpa és a fül belsejében, valamint az ajakpír határán belül előforduló actinicus keratosis esetében.
Az imikimod krém alkalmazása nem javasolt mindaddig, amíg a bőr be nem gyógyult bármilyen előző kezelés vagy sebészeti beavatkozás után. Sérült bőrfelületen történő alkalmazás az imikimod megnövekedett szisztémás felszívódásához és a mellékhatások nagyobb kockázatához vezethet (lásd 4.8 és 4.9 pont). A betegnek minimumra kell csökkentenie vagy teljesen el kell kerülnie a természetes és a mesterséges napozást (szolárium és/vagy UV A/B kezelés) a Zyclara alkalmazása alatt, és fényvédő használata javasolt, mivel a leégésre való hajlam fokozódik. A kezelt bőrfelületet a napsugárzástól óvni kell. Az imikimod nem javasolt a kifejezetten hyperkeratosisos vagy hypertrophias (mint pl. a cornu cutaneum) actinicus keratosis laesiok kezelésére. Helyi bőrreakciók A kezelés alatt és a gyógyulásig az érintett bőrfelszín valószínűleg észrevehetően különbözik a normál bőrtől. Helyi bőrreakciók gyakoriak, azonban a reakciók erőssége a kezelés alatt általában csökken, illetve megszűnik az imikimod krémmel végzett terápia felfüggesztésével. Ritkán erős helyi gyulladásos reakciók, például váladékozás vagy erózió, léphetnek fel már igen kevés imikimod krém alkalmazása után is. Összefüggés mutatható ki a teljes gyógyulási arány és a helyi bőrreakciók (pl. erythema) erőssége között. Ezek a lokális bőrreakciók a helyi immunválasz felerősítésével lehetnek kapcsolatban. Továbbá az imikimod súlyosbíthatja a bőrgyulladást. Ha a beteg állapota, vagy a lokális reakciók súlyossága indokolja, a kezelés néhány napig felfüggeszthető. Az imikimod krémmel történő kezelés akkor kezdhető újra, ha a bőrreakciók enyhültek. A helyi bőrreakciók intenzitása többnyire enyhébb a Zyclara kezelés második ciklusában, mint az elsőben. Szisztémás reakciók Influenzaszerű szisztémás tünetek kísérhetik vagy előzhetik meg az intenzív helyi bőrreakciókat és fáradtság, hányinger, láz, myalgia, arthralgia és hidegrázás jelentkezhet. A kezelés megszakítását vagy az adagolás módosítását ilyenkor meg kell fontolni (lásd 4.8 pont). Csökkent haematológiai rezervkapacitással bíró betegeket tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett kell monitorozni (lásd 4.8 pont). Speciális populációk Szív-, máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Ezeket a betegeket egy tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett kell monitorozni. Alkalmazás károsodott immunrendszerű és/vagy autoimmun betegségben szenvedő betegeknél A Zyclara biztonságosságát és hatásosságát a károsodott immunrendszerű (például szervátültetett betegek) és/vagy autoimmun betegségben szenvedő betegeknél nem állapították meg. Ezért az imikimod krémet óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.5 pont). Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell az imikimod kezelés előnyeit a várható kockázatokkal – szervkilökődés lehetősége, vagy graft versus host betegség, vagy az autoimmun állapot rosszabbodásának lehetősége – szemben. Ismételt kezelés Olyan actinicus keratosis laesiók ismételt kezelésére vonatkozólag, amelyek két 2 hetes Zyclara kezelési ciklus után megszűntek, majd kiújultak, a 4.2 és az 5.1 pont tartalmaz információt. Segédanyagok A sztearil-alkohol és a cetil-alkohol bőrreakciókat okozhat (például kontakt dermatitisz). A benzil-alkohol allergiás reakciókat és enyhe helyi irritációt okozhat. A metil-parahidroxibenzoát (E218) és a propil-parahidroxibenzoát (E216) allergiás rekciókat okozhat (valószinűleg késleltetve).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ez vonatkozik az immunszupresszív gyógyszerekkel végzett vizsgálatokra is. A szisztémás gyógyszerekkel történő kölcsönhatások az imikimod krém minimális bőrön keresztüli felszívódása miatt korlátozottak.
Immunstimuláns tulajdonságai miatt az imikimod óvatosan alkalmazható immunszuppresszív gyógyszert kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). A Zyclara és más imikimod krém együttes alkalmazása ugyanazon a területen kerülendő, mivel ugyanazt a hatóanyagot (imikimod) tartalmazzák és ez növelheti a helyi bőrreakciók kialakulásának kockázatát és súlyosságát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az imikimod terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont ). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető a Zyclara. A Zyclara terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az imikimod, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Zyclara alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek klinikai adatok, a potenciális humán kockázat nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Zyclara nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági tulajdonságok összegzése: Az alábbi adatok két összesen 319 beteg bevonásával végzett kettős-vak klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben a betegeket vagy vivőanyaggal vagy Zyclara-val kezelték. A betegek napi maximum 2 tasak Zyclara 3,75 % krémet vagy vivőanyagot alkalmaztak az érintett területen (vagy a teljes arcron, vagy a hajas fejbőrön, de nem mind a kettőn) kétszer 2 hetes kezelési ciklusban, amit egy 2 hetes terápiamentes időszak választott el. Klinikai vizsgálatokban a Zyclara-t AK kezelésére használó legtöbb beteg (159/160) helyi bőrreakciókat (leggyakrabban erythemát, varasodást és hámlást/az alkalmazás helyén szárazságot) tapasztalt az alkalmazás helyén. Azonban a klinikai vizsgálatokban a Zyclara-val kezelt betegeknek csak 11%-a (17/160) igényelte a kezelés megszakítását a helyi reakciók miatt. Néhány szisztémás mellékhatást, mint 6% (10/160) fejfájást, 4% (7/160) fáradtságot is jelentettek a klinikai vizsgálatokban Zyclara-val kezelt betegek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban felsorolt adatok forrásai:
- a Zyclara-val vagy a vivőanyaggal kezelt betegek a fenti vizsgálatokban (gyakoriság nagyon
gyakoritól a nem gyakoriig és nagyobb gyakoriságnál a vivőanyag kezelés után).
- az imikimod 5% krémmel szerzett tapasztalatok.
A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: Nagyon gyakori (≥ 1/10); Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100);
Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Fertőző betegségek és Gyakori Herpes simplex parazitafertőzések Nem gyakori Fertőzés Pustulák Nem ismert Bőrfertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Gyakori Lymphadenopathia
betegségek Nem ismert Csökkent haemoglobin szint Csökkent fehérvérsejt szám Csökkent neutrophil szám Csökkent trombocita szám Immunrendszeri betegségek és Ritka Autoimmun állapot rosszabbodása
tünetek
Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Anorexia
betegségek és tünetek Megemelkedett vércukorszint
Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság
Nem gyakori Depresszió Ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás
Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Conjunctivitis irritatio Szemhéjduzzanat
Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Orrdugulás
mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngo-laryngealis fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Megemelkedett májenzimérték
Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányinger
tünetek Hasmenés Hányás Nem gyakori Szájszárazság Hasfájás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nagyon gyakori Erythema
és tünetei Hegesedés Hámlás Bőroedema Bőrfekély Hypopigmentáció
| Gyakori | Dermatitis |
| Nem gyakori | Arcoedema |
| Ritka | Távoli bőrreakciók |
| Nem ismert | Alopecia |
Erythema multiforme Stevens Johnson szindróma Cutan lupus erythematosus Hyperpigmentatio
A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori Myalgia
kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia
Nem gyakori Hátfájás Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Erythema az alkalmazás helyén helyén fellépő reakciók Hegesedés az alkalmazás helyén Hámlás az alkalmazás helyén
Szárazság az alkalmazás helyén Oedema az alkalmazás helyén Fekély az alkalmazás helyén Váladékozás az alkalmazás helyén Gyakori Reakció az alkalmazás helyén Pruritus az alkalmazás helyén Fájdalom az alkalmazás helyén Duzzanat az alkalmazás helyén Égő érzés az alkalmazás helyén Irritáció az alkalmazás helyén Kiütés az alkalmazás helyén Fáradtság Pyrexia Influenzaszerű tünetek Fájdalom Mellkasi fájdalom Nem gyakori Dermatitis az alkalmazás helyén Vérzés az alkalmazás helyén Papulák az alkalmazás helyén Paraesthesia az alkalmazás helyén Hyperaesthesia az alkalmazás helyén Gyulladás az alkalmazás helyén Heg az alkalmazás helyén Kirepedezés az alkalmazás helyén Vezikulák az alkalmazás helyén Melegség érzés az alkalmazás helyén Asthenia Borzongás Lethargia Rossz közérzet Gyulladás Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek A hemoglobin, a fehérvérsejtszám, az abszolút neutrophil és trombocitaszám csökkenése volt megfigyelhető a klinikai vizsgálatokban. Ezek a csökkenések nem jelentenek klinikailag szignifikáns hatást normál haematológiai háttérrel rendelkező betegeknél. Csökkent haematológiai értékeket mutató betegeket a klinikai vizsgálatokban nem tanulmányoztak. A haematológiai paraméterek orvosi beavatkozást igénylő csökkenéséről számoltak be a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján. Bőrfertőzés Habár súlyos következményt ezek nem okoztak, a fertőzés lehetőségét a sérült bőrön mindig figyelembe kell venni. Hypopigmentació és hyperpigmentació Az imikimod 5% krém alkalmazásakor lokalizált hypopigmentaciót és hyperpigmentaciót jelentettek. Az utánkövetéses információk arra utalnak, hogy ezek a bőrszín elváltozások egyes betegeknél maradandóak lehetnek. Távoli bőrreakciók Távoli dermatológiai mellékhatások ritka eseteit, beleértve az erythema multiforme-t, jelentették az imikimod 5% krémmel végzett klinikai vizsgálatokból. Alopecia
Az actinicus keratosis kezelésére alkalmazott imikimod 5% krém klinikai vizsgálataiban alopeciát 0,4% (5/1214) gyakoriságban tapasztaltak az alkalmazás helyén vagy a környező területeken. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert az fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Helyi alkalmazás esetén az imikimod krém szisztémás túladagolása valószínűtlen a minimális percutan felszívódás miatt. Nyulakon végzett vizsgálatok 5 g/ttkg-nál nagyobb dermalis letális imikimod dózist mutattak ki. Az imikimod krém folyamatos dermalis túladagolása súlyos helyi bőrreakciókat eredményezhet és növelheti a szisztémás reakciók kockázatát. Véletlen lenyelést követően hányinger, hányás, fejfájás, myalgia és láz léphet fel 200 mg imikimod egyszeri adagja után, ami több mint 21 tasak Zyclara tartalmának felel meg. A klinikailag legsúlyosabb mellékhatás, amelyről ≥ 200 mg többszöri orális dózis alkalmazását követően számoltak be, a hypotensio volt, amely orális vagy intravénás folyadékbevitellel megoldódott. A túladagolás terápiája a klinikai tünetek kezeléséből áll.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok és kemoterapeutikumok bőrgyógyászati használatra, antivirális szerek: ATC kód: D06BB10. Farmakodinámiás hatások Az imikimod immunválaszt módosító szer, az imidazoline család fő vegyülete. A telíthető kötődéssel kapcsolatos vizsgálatok felvetik, hogy a reagáló immunsejteken membránreceptorok léteznek az imikimod számára; ezeket toll-like 7 és 8 receptornak nevezik. Az imikimod indukálja az alfa-interferon (IFN-α) és egyéb citokinek felszabadulását különböző humán és állati sejtekben (például a humán monocyták, macrophagok és keratinocyták). Az imikimod krém lokális in vivo alkalmazása az egerek bőrén megemelkedett IFN koncentrációt és tumor necrosis faktort (TNF) eredményezett összehasonlítva a kezeletlen egerek bőrével. Az indukált citokintörzs függ a sejtek szöveti eredetétől. Ezen kívül, a citokinek felszabadulása az imikimod dermális alkalmazása és orális bevitele után indukálódott számos kísérleti állatnál és humán vizsgálatnál. Állatkísérletes modellekben az imikimod hatékony vírusfertőzések ellen, és tumorellenes ágensként viselkedik főként az alfa-interferon és egyéb citokinek indukciója útján. Az alfa interferon és más citokinek szisztémás szintjének emelkedését az imikimod lokális alkalmazását követően emberen adatokkal igazolt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Zyclara hatásosságát két kettős-vak, randomizált, vivőanyag kontrolos klinikai vizsgálatban 2 tanulmányozták. A betegeknek 5-20 klinikailag jellemző, látható, tapintható AK laesioja volt egy 25 cm –t meghaladó nagyságú területen, az arcon vagy a kopaszodó fejbőrön. 319 actinicus keratosisos beteget kezeltek naponta egyszer, legfeljebb 2 tasak imikimod 3,75% krémmel, vagy azonos vivőanyagú krémmel két 2 hetes kezelési ciklusban, amelyeket 2 hetes kezelésmentes szünet választott el. A kombinált vizsgálatok során a teljes gyógyulási arány az arcon és a kopaszodó fejbőrön az imikimod 3,75% krémnél 35,6% (57/160 beteg, CI 28,2%, 43,6%) volt, a vivőanyag esetében pedig 6,3% (10/159 beteg, CI 3,1%, 11,3%) 8 héttel a kezelés után. Lényeges különbségeket nem tapasztaltak a 65 éves vagy idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a hatásosságot és biztonságosságot illetően. A pikkelysejtes bőrrákká fejlődés aránya 1,3% (2/160 beteg) volt a 3,75% imikimoddal kezelt betegek között, és 0,6% (1/159) a vivőanyaggal kezeltek között. Ez a különbség statisztikailag nem szignifikáns.
Egy utánkövetéses vizsgálat során, amelyben a teljesen gyógyultnak nyilvánított, 3,75% imikimoddal kezelt betegeket követték legalább 14 hónapon keresztül további AK-kezelés nélkül, a betegek 40,5%-ánál tapasztalták a teljes terület teljes gyógyulását (az arcon és a fejbőrön egyaránt). A 3,75% imikimod esetében nincsenek adatok a hosszú távú gyógyulást illetően. Két nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat értékelte az 5% imikimod (vagyis nem a jelenlegi 3,75%-os készítmény) hosszútávú hatásait a lokálisan alkalmazott diklofenakkal (3%-os géllel) összehasonlítva. Ezekben a vizsgálatokban a kiindulási időpontban a kezelt AK-s bőrfelület a kopaszodó klinikailag tipikus AK-s laesióval. A vizsgálatban alkalmazott kezeléseket a hivatalos ajánlások szerint alkalmazták. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az imikimod jobbnak bizonyult a diklofenaknál az AK-s laesiók in situ invazív pikkelysejtes carcinomává (SCC-vé) való szövettani progressziójának megakadályozásában. Ezen felül e vizsgálatok támogatták a legfeljebb két további imikimod kezelési ciklus alkalmazását olyan esetekben, amikor az AK-s laesiók nem teljesen múltak el, vagy a kezdetben sikeres imikimod-kezelést követően kiújultak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Zyclara vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől actinicus keratosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A helyileg alkalmazott, radioaktívan jelzett imikimod egyszeri dózisának kevesebb, mint 0,9%-a szívódott fel a bőrön keresztül humán alanyokban. A szisztémás expozíciót (percutan penetrációt) az imikimodból származó szén-14 [14C] vizeletben és székletben történő megjelenése alapján számolták. Az imikimod 3,75% krémmel végzett farmakokinetikai vizsgálatban az imikimod krém minimális bőrön keresztüli szisztémás felszívódása volt megfigyelhető az actinicus keratosisban szenvedő betegeknél 2 tasak 2 napi egyszeri (18,75 mg imikimod/nap), a teljes arcon és/vagy a fejbőrön (kb. 200 cm ) történő alkalmazása mellett, legfeljebb 3 hétig tartó kezelés során. A steady-state szinteket 2 hét után érték el, a maximális koncentrációhoz (Tmax) szükséges idő az utolsó alkalmazás után 6 és 9 óra között volt. Eloszlás A szérumban mért csúcskoncentráció a vizsgálat végén 0,323 ng/ml volt. Biotranszformáció Az orálisan adott imikimod gyorsan és nagy mértékben metabolizálódott két fő metabolitra. Elimináció A gyógyszer azon kis mennyisége, amely felszívódott a szisztémás keringésbe, azonnal kiválasztódott átlagosan körülbelül 3:1 arányban a vizelettel és a széklettel. Az imikimod 3,75% krém helyi alkalmazása után kalkulált látszólagos felezési idő a farmakokinetikai vizsgálatban körülbelül 29 óra volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Négy hónapig tartó, patkányokon végzett dermalis toxicitási vizsgálatok során 0,5 és 2,5 mg/kg esetén szignifikánsan alacsonyabb testsúlyt és megnövekedett súlyú lépet figyeltek meg; négy hónapig tartó, egereken végzett dermalis vizsgálatok során hasonló hatást nem észleltek. Különösen nagyobb dózisoknál fellépő helyi bőrirritációt mindkét fajban megfigyeltek.
Egy 18 hónapig tartó, egereken folytatott karcinogenitási vizsgálatban a hetente három napon bőrön történt alkalmazással nem lehetett tumort előidézni az alkalmazás helyén. Azonban a hepatocelluláris daganatok incidenciája a kezelt nőstény egerek között nagyobb volt, mint a kontrollnál. Ez az incidencia egybeesik a spontán tumorok spektrumával, ami, mint ismeretes, az egereknél összefügg a korukkal. Ezért ezeket az eredményeket véletlenszerűnek tekintik. Mivel az imikimod szisztémásan kevéssé szívódik fel az emberi bőrről és nem mutagén, az ember számára a szisztémás expozícióból eredő bármiféle kockázat kicsinek tűnik. Továbbá nem találtak tumorokat egy 2 éves, patkányokkal folytatott karcinogenitási vizsgálat során, ahol az adagolás szájon át történt. Photokarcinogenitás bioassay-vel vizsgálták az imikimod krémet albino, szőrtelen egereken, melyeket mesterséges ultraibolya sugárzásnak (UVR) tettek ki. Az állatokat hetente háromszor kezelték imikimod krémmel, és a hét 5 napján 40 hétig irradiálták őket. Az egereket további 12 héten át életben tartották. Az alacsony UVR kontroll csoporttal összehasonlítva korábban és nagyobb számban alakult ki daganat a vivőanyaggal kezelt csoportban. Ennek emberekre vonatkozó jelentősége ismeretlen. Az imikimod krém helyi alkalmazása összehasonlítva a vivőanyagot kapó csoporttal, semmilyen dózisban nem eredményezi tumor kialakulását.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
izosztearinsav benzil-alkohol cetil-alkohol sztearil-alkohol fehér vazelin poliszorbát 60 szorbitán-sztearát glicerin metil-parahidroxibenzoát (E218) propil-parahidroxibenzoát (E216) xantán gumi tisztított víz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
18 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolható. A tasak tartalmát felbontás után nem szabad újra felhasználni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 28 vagy 56 darab, egyenként 250 mg krémet tartalmazó egyszerhasználatos poliészter/fehér, alacsony sűrűségű polietilén/alumínium tasak, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével
kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/783/001-003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. március 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.