1. A GYÓGYSZER NEVE
Zydelig 100 mg filmtabletta Zydelig 150 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Zydelig 100 mg filmtabletta 100 mg idelaliszibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,1 mg sunset yellow FCF-et (E110) tartalmaz tablettánként (lásd 4.4 pont). Zydelig 150 mg filmtabletta 150 mg idelaliszibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Zydelig 100 mg filmtabletta Narancssárga, ovális, 9,7 mm × 6,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „GSI”, másik oldalán „100” mélynyomású jelöléssel ellátva. Zydelig 150 mg filmtabletta Rózsaszín, ovális, 10,0 mm × 6,8 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „GSI”, másik oldalán „150” mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zydelig krónikus lymphocytás leukaemiában (CLL-ben) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott rituximabbal kombinációban alkalmazva:
- akik korábban legalább egy terápiában részesültek (lásd 4.4 pont), vagy
- elsővonalbeli kezelésként, 17p-deléció vagy TP53-mutáció esetén, bármilyen más terápiára
alkalmatlan betegeknél (lásd 4.4 pont). A Zydelig két korábbi terápiás vonalra refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Zydelig-kezelést a rákellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell végeznie.
Adagolás Az ajánlott adag 150 mg idelaliszib naponta kétszer. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kell folytatni. Ha a beteg elfelejt bevenni egy Zydelig-adagot, amit a szokásos bevételi időponttól számított 6 órán belül észlel, akkor a betegnek a lehető leghamarabb be kell vennie a kihagyott adagot, majd a tabletta szedését folytatnia kell a szokásos adagolási rend szerint. Ha a beteg több mint 6 órája hagyott ki egy adagot, a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytatnia kell a szedést a szokásos adagolási rend szerint. Az adag módosítása Emelkedett szintű hepaticus transzaminázok A transzaminázszint 3. vagy 4. súlyossági fokú emelkedése esetén (a glutamát-piruvát-transzamináz, [GPT]/ glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal - ULN] ötszörösét) a Zydelig-kezelést fel kell függeszteni. Amint az eltérések
- súlyossági fokúra vagy enyhébbre (GPT/GOT ≤ 3 × ULN) térnek vissza, újra lehet kezdeni a
kezelést napi kétszer 100 mg-os dózissal. Ha az esemény nem jelentkezik újra, az adagot a kezelőorvos döntése alapján napi kétszer 150 mg-ra lehet emelni. Ha az esemény újból jelentkezik, a Zydelig-kezelést fel kell függeszteni, amíg az értékek visszatérnek
- súlyossági fokúra vagy enyhébbre, ezután a kezelőorvos döntése alapján fontolóra lehet venni a
kezelés újrakezdését napi kétszer 100 mg-os dózissal (lásd 4.4 és 4.8 pont). Hasmenés/colitis Harmadik vagy 4. súlyossági fokú hasmenés/colitis esetén a Zydelig-kezelést fel kell függeszteni. Amint a hasmenés/colitis visszatér 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre, újra lehet kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os dózissal. Ha a hasmenés/colitis nem jelentkezik újra, az adagot a kezelőorvos döntése alapján napi kétszer 150 mg-ra lehet emelni (lásd 4.8 pont). Pneumonitis Pneumonitis gyanúja esetén a Zydelig-kezelést fel kell függeszteni. Amint a pneumonitis rendeződött, és indokolt az ismételt kezelés, megfontolható a kezelés újrakezdése napi kétszer 100 mg-os dózissal. A Zydelig-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos tüneti pneumonitis vagy organizáló pneumonia esetén végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kiütés Harmadik vagy 4. súlyossági fokú kiütés esetén a Zydelig-kezelést fel kell függeszteni. Amint a kiütés visszatér 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre, újra lehet kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os dózissal. Ha a kiütés nem jelentkezik újra, az adagot a kezelőorvos döntése alapján napi kétszer 150 mg-ra lehet emelni (lásd 4.8 pont). Neutropenia A Zydelig-kezelést fel kell függeszteni a betegeknél azokban az időszakokban, amikor az abszolút 3 neutrophil granulocyta szám (absolute neutrophil count [ANC]) 500/mm alatt van. Legalább hetente 3 ellenőrizni kell az ANC-t, amíg az el nem éri vagy meg nem haladja az 500/mm -t, majd újra lehet kezdeni a kezelést napi kétszer 100 mg-os dózisban (lásd 4.4 pont).
3 3 3
| ANC: 1000-< 1500/mm | ANC: 500-< 1000/mm | ANC: < 500/mm |
| A Zydelig-et változatlan | A Zydelig-et változatlan | A Zydelig adagolását fel kell |
| dózisban kell alkalmazni. | dózisban kell alkalmazni. | függeszteni. |
Az ANC-t legalább hetente kell Legalább hetente ellenőrizni ellenőrizni. kell az ANC-t, amíg az el nem éri vagy meg nem haladja 3 az 500/mm -t, majd újra kell kezdeni a Zydelig adagolását naponta kétszer 100 mg-os dózis alkalmazásával. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥ 65 éves kor) nincs szükség külön dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] = 60–80 ml/perc), közepes (CrCl = 30–59 ml/perc) vagy súlyos (CrCl = 15–29 ml/perc) fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh szerinti A besorolás) vagy közepes (Child-Pugh szerinti B besorolás) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Zydelig-kezelés megkezdésekor nincs szükség a dózis módosítására, de ajánlott a mellékhatások fokozottabb ellenőrzése (lásd 4.4 és 5.2 pont). A rendelkezésre álló adatok nem elégségesek ahhoz, hogy az adagolással kapcsolatban javaslatot lehessen tenni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért elővigyázatosság és a mellékhatások fokozottabb ellenőrzése ajánlott a Zydelig alkalmazásakor ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Zydelig biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Zydelig oralis alkalmazásra szolgál. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A filmtablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. A filmtabletta étkezések alkalmával, vagy az étkezések közötti időszakokban is bevehető (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Súlyos fertőzések A Zydelig-kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegeknél, akiknél bármilyen bizonyíték van aktuálisan zajló szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzésre. Az idelaliszib alkalmazása mellett súlyos és halálos kimentelű fertőzések fordultak elő, köztük opportunista fertőzések, mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) és cytomegalovírus (CMV). Ezért az idelaliszib-kezelés teljes időtartama alatt és a leállítása után 2-6 hónapos időszakon át
minden beteget PJP elleni profilaxisban kell részesíteni. A kezelést követő profilaxis időtartamát klinikai megítélésre kell alapozni, esetlegesen figyelembe véve a beteg kockázati tényezőit, például az egyidejű kortikoszteroid-kezelést és az elhúzódó neutropeniát (lásd 4.8 pont). A betegeket a kezelés teljes időtartama alatt megfigyelés alatt kell tartani a légzőszervi jelek és tünetek szempontjából. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy az újonnan fellépő légzőrendszeri tünetekről azonnal számoljanak be. A CMV-fertőzés esetleges fennállását klinikai és laboratóriumi vizsgálattal rendszeresen ajánlott monitorozni az idelaliszib-kezelés megkezdésekor CMV-pozitív szerológiájú betegeknél, vagy olyanoknál, akik kórtörténetében egyéb bizonyíték szerint szerepel CMV-fertőzés. A CMV-viraemiás betegeket, akiknél nem állnak fenn CMV-fertőzés társuló klinikai tünetei, gondosan monitorozni kell. Bizonyítottan CMV-viraemiás és CMV-fertőzés klinikai tüneteit mutató betegek esetében megfontolandó az idelaliszib adásának megszakítása a fertőzés megszűnéséig. Ha úgy ítélik, hogy az idelaliszib-kezelés újrakezdésének előnyei meghaladják a kockázatokat, megfontolandó a preemptív CMV-terápia alkalmazása. Korábbi vagy egyidejű immunszuppresszív terápiákkal összefüggésben az idelaliszib alkalmazását követően progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. Olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek jelentkeznek, a differenciáldiagnosztika során a kezelőorvosoknak mérlegelniük kell a PML lehetőségét. Ha PML gyanúja merül fel, megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni, és a kezelést fel kell függeszteni, amíg a PML kizárásra nem kerül. Kétség esetén neurológussal történő konzultáció és a PML kimutatására alkalmas, megfelelő vizsgálatok, köztük kontrasztanyagos MRI-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék (CSF) vizsgálata a JC-vírus DNS-ére és ismételt neurológiai vizsgálatok mérlegelendők. Neutropenia Idelaliszibbel kezelt betegeknél a kezelésből eredő 3-as vagy 4-es súlyossági fokú neutropenia, többek között lázas neutropenia lépett fel. A vérképet minden betegnél legalább kéthetente ellenőrizni kell az idelaliszibbel végzett kezelés első 6 hónapjában, és legalább hetente mindaddig, amíg a beteg 3 ANC-értéke 1000/mm alatt van (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás Az idelaliszibbel végzett klinikai vizsgálatok során a GPT- és GOT-szint 3. vagy 4. súlyossági fokú emelkedését (> 5 × a normálérték felső határa [upper limit of normal], ULN) figyelték meg. Hepatocellularis károsodást is jelentettek, a májelégtelenséget is beleértve. A hepaticus transzaminázok emelkedését általában a kezelés első 12 hetében figyelték meg, és ezek az alkalmazás megszakítása esetén reverzibilisek voltak (lásd 4.2 pont). Az idelaliszibet kisebb adagban újrakezdő betegek 26%-ánál visszatért a GPT- és GOT-szint emelkedése. Fel kell függeszteni a Zydelig-gel történő kezelést, ha a GPT- és/vagy a GOT-szintben 3. vagy 4. súlyossági fokú emelkedés észlelhető, és a májfunkciót monitorozni kell. A kezelést újra lehet kezdeni alacsonyabb adaggal, ha az értékek
- súlyossági fokúra vagy enyhébbre csökkentek (GPT/GOT ≤ 3 × ULN).
A GPT-, a GOT-, valamint az összbilirubinszintet minden betegnél a kezelés első 3 hónapja során 2 hetente ellenőrizni kell, ezt követően pedig akkor, ha klinikailag indokolt. Amennyiben a GPT- és/vagy a GOT-szintben 2. súlyossági fokú vagy nagyobb emelkedés észlelhető, hetente kell ellenőrizni a betegek GPT-, GOT- és összbilirubinszintjét, amíg az értékek 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökkennek. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében ajánlott a mellékhatások fokozottabb ellenőrzése, mivel ebben a populációban az expozíció fokozódására lehet számítani, különösen a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem vettek
részt az idelaliszibbel végzett klinikai vizsgálatokban. Elővigyázatosság ajánlott a Zydelig alkalmazásakor ebben a betegpopulációban. Krónikus hepatitis Az idelaliszibet nem vizsgálták krónikus aktív hepatitisben, ideértve a vírusos hepatitisben szenvedő betegeket is. Aktív hepatitisben szenvedő betegek Zydelig-kezelésénél körültekintően kell eljárni. Hasmenés/colitis Súlyos, a gyógyszerrel összefüggő colitises esetek a kezelés megkezdése után viszonylag későn (hónapokkal később) alakultak ki, néha gyorsan súlyosbodtak, de az adagolás megszakítása után, illetve kiegészítő tüneti kezelés (például olyan gyulladásgátló szerekkel, mint az enteralis budezonid) mellett néhány héten belül elmúltak (lásd 4.2 pont). Nagyon korlátozott mennyiségű a tapasztalat azoknak a betegeknek a kezelésében, akik kórelőzményében gyulladásos bélbetegség szerepel. Pneumonitis és organizáló pneumonia Az idelaliszibbel végzett klinikai vizsgálatok során pneumonitises és organizáló pneumoniás (néhány esetben halálos kimenetelű) eseteket jelentettek. Az idelaliszib adását meg kell szakítani a súlyos pulmonalis események fennállása esetén, és az etiológia magyarázata szempontjából meg kell vizsgálni a beteget. Amennyiben közepesen súlyos vagy súlyos tüneti pneumonitist vagy organizáló pneumoniát diagnosztizálnak, a megfelelő terápia indítása szükséges, és az idelaliszib adását végleg abba kell hagyni. Súlyos bőrreakciók Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) fordult elő az idelaliszib alkalmazásakor. Az SJS és a TEN végzetes kimenetelű eseteit jelentették az idelaliszib egyéb, ilyen szindrómák előfordulásával járó gyógyszerekkel együtt történő alkalmazása kapcsán. Ha SJS, TEN vagy DRESS gyanúja áll fenn, az idelaliszib-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget ennek megfelelően kell értékelni és kezelni. Ha SJS-, TEN- vagy DRESS-diagnózis igazolódik, akkor az idelaliszib-kezelést végleg abba kell hagyni. CYP3A-induktorok Az idelaliszib-expozíció csökkenhet annak CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, fenitoinnal, közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy karbamazepinnel történő együttes alkalmazása során. Mivel az alacsonyabb idelaliszib-plazmakoncentráció csökkent hatásosságot eredményezhet, a Zydelig közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). CYP3A-szubsztrátok Az idelaliszib elsődleges metabolitja, a GS-563117, erős CYP3A4-gátló. Az idelaliszib ennélfogva kölcsönhatásba léphet a CYP3A által metabolizált gyógyszerekkel, ami a másik készítmény szérumkoncentrációjának növekedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Amennyiben az idelaliszibet együtt alkalmazzák más gyógyszerekkel, el kell olvasni az adott készítmény alkalmazási előírását a CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások végett. Kerülendő az idelaliszib és a súlyos és/vagy életet veszélyeztető mellékhatásokat okozó CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzozin, amiodaron, ciszaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidro-ergotamin, kvetiapin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolám, triazolám) együttes alkalmazása, és amennyiben lehetséges, a CYP3A4 gátlására kevésbé érzékeny, egyéb gyógyszereket kell alkalmazni.
Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az idelaliszib szedése alatt és a kezelés befejezése után 1 hónapig (lásd 4.6 pont). Jelenleg nem ismert, hogy az idelaliszib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek egy barrierelvű, második fogamzásgátlási módszert is alkalmazniuk kell. Ismert hatású segédanyagok A Zydelig sunset yellow FCF (E110) nevű azofestéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az idelaliszib elsősorban az aldehid-oxidáz által, valamint kisebb mértékben a CYP3A által és glükuronidációval (UGT1A4) metabolizálódik. Elsődleges metabolitja a GS-563117, amely farmakológiailag nem aktív. Az idelaliszib és a GS-563117 a P-gp és a BCRP szubsztrátjai. Egyéb gyógyszerek hatása az idelaliszib farmakokinetikájára CYP3A-induktorok Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálat során az idelaliszib 150 mg-os egyszeri adagjának rifampicinnel (erős CYP3A-induktor) történő együttes alkalmazása az idelaliszib AUCinf-értékének körülbelül 75%-os csökkenését eredményezte. A Zydelig együttes alkalmazása közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal, mint például rifampicin, fenitoin, közönséges orbáncfű vagy karbamazepin, kerülendő, mert ez csökkent hatásosságot eredményezhet. CYP3A-/P-gp-gátlók Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálat során az idelaliszib 400 mg-os egyszeri adagjának naponta egyszeri 400 mg ketokonazollal (egy erős CYP3A-, P-gp- és BCRP-gátló) történő együttes alkalmazása az idelaliszib Cmax-értékének 26%-os, AUCinf-értékének pedig 79%-os emelkedését eredményezte. Az idelaliszib CYP3A-/P-gp-gátlókkal történő együttes alkalmazása esetén az idelaliszib dózisának módosítása kezdetben nem szükséges, de ajánlott a mellékhatások fokozottabb ellenőrzése. Az idelaliszib hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára CYP3A-szubsztrátok Az idelaliszib elsődleges metabolitja, a GS-563117, erős CYP3A-gátló. Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálat során az idelaliszib midazolámmal (egy szenzitív CYP3A-szubsztrát) történő együttes alkalmazása a midazolám Cmax-értékének körülbelül 140%-os, AUCinf-értékének pedig körülbelül 440%-os emelkedését eredményezte a GS-563117 CYP3A-ra gyakorolt gátló hatása miatt. Az idelaliszib és CYP3A-szubsztrátokkal történő együttes alkalmazása fokozhatja ezen szerek szisztémás expozícióját, és fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat, valamint a mellékhatásokat. In vitro a CYP3A4 gátlása irreverzibilis volt, ezért az idelaliszib alkalmazásának abbahagyását követően várhatóan több napot vesz igénybe a normális enzimaktivitás visszatérése. Az idelaliszib és az együttesen alkalmazott CYP3A-szubsztrát gyógyszerek közötti lehetséges kölcsönhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a növekedést „↑” jelzi). Ez a felsorolás nem teljes körű, és csak tájékoztatásként szolgál. Általános szabály, hogy el kell olvasni a másik készítmény alkalmazási előírásában a CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazára vonatkozó ajánlásokat (lásd 4.4 pont).
1. táblázat: Az idelaliszib és az egyéb CYP3A-szubsztrát gyógyszerek közötti kölcsönhatások
Gyógyszer Az idelaliszib várt Klinikai ajánlás az idelaliszibbel
hatása a gyógyszer történő együttes alkalmazás esetén
koncentrációjára
ALFA-1-ADRENORECEPTOR-ANTAGONISTÁK
Alfuzozin Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad alfuzozinnal együtt alkalmazni.
FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Fentanil, alfentanil, metadon, Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott a mellékhatások (például buprenorfin/naloxon légzésdepresszió, szedáció) gondos ellenőrzése.
ANTIARRITMIÁS SZEREK
Amiodaron, kinidin Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad amiodaronnal vagy kinidinnel együtt alkalmazni. Bepridil, dizopiramid, lidokain Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott a klinikai ellenőrzés.
ANTINEOPLÁZIÁS SZEREK
Tirozin-kináz-gátlók, például Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott az ezekkel az antineopláziás dazatinib és nilotinib, valamint szerekkel szembeni tolerancia gondos vinkrisztin és vinblasztin ellenőrzése.
ANTIKOAGULÁNSOK
Warfarin Szérumkoncentráció ↑ Együttes alkalmazáskor, valamint az idelaliszibbel végzett kezelés abbahagyásakor ajánlott a nemzetközi normalizált arány (INR) ellenőrzése.
ANTIKONVULZÁNSOK
Karbamazepin Szérumkoncentráció ↑ Az antikonvulzív gyógyszer szintjét ellenőrizni kell.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Trazodon Szérumkoncentráció ↑ Az antidepresszáns dózisának óvatos titrálása és az antidepresszánsra adott válasz ellenőrzése ajánlott.
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolchicin Szérumkoncentráció ↑ Szükség lehet a kolchicin adagjának csökkentésére. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében az idelaliszibet nem szabad kolchicinnel együtt alkalmazni.
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
Amlodipin, diltiazem, felodipin, Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott a terápiás hatás és a nifedipin, nikardipin mellékhatások klinikai ellenőrzése.
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol, itrakonazol, Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott a klinikai ellenőrzés. pozakonazol, vorikonazol
Antimikobakteriális szerek
Rifabutin Szérumkoncentráció ↑ A rifabutin alkalmazásával járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis, fokozott ellenőrzése ajánlott.
HCV-proteáz-gátlók
Boceprevir, telaprevir Szérumkoncentráció ↑ Klinikai ellenőrzés ajánlott.
Gyógyszer Az idelaliszib várt Klinikai ajánlás az idelaliszibbel
hatása a gyógyszer történő együttes alkalmazás esetén
koncentrációjára
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin, telitromicin Szérumkoncentráció ↑ Normál veseműködésű, vagy enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearence [CrCl] 60-90 ml/perc) szenvedő betegek esetében nem szükséges a klaritromicin adagjának módosítása. 90 ml/perc alatti CrCl-lel rendelkező betegek esetén klinikai ellenőrzés ajánlott. 60 ml/perc alatti CrCl-lel rendelkező betegek esetében megfontolandó másik antibakteriális szer alkalmazása. A telitromicin esetében klinikai ellenőrzés ajánlott.
ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK
Kvetiapin, pimozid Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad kvetiapinnal vagy pimoziddal együtt alkalmazni. Alternatív gyógyszerek, mint például olanzapin alkalmazása megfontolható.
ENDOTELINRECEPTOR-ANTAGONISTÁK
Bozentán Szérumkoncentráció ↑ Körültekintéssel kell eljárni, és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a bozentán okozta toxicitás tekintetében.
ERGOT-ALKALOIDOK
Ergotamin, dihidro-ergotamin Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad ergotaminnal vagy dihidro-ergotaminnal együtt alkalmazni.
A GYOMOR-BÉLRENDSZER MOTILITÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ SZEREK
Ciszaprid Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad ciszapriddal együtt alkalmazni.
GLÜKOKORTIKOIDOK
Inhalációs/nazális kortikoszteroidok: Budezonid, flutikazon Szérumkoncentráció ↑ Klinikai ellenőrzés ajánlott. Oralis budezonid Szérumkoncentráció ↑ A kortikoszteroid hatások okozta fokozott jelek/tünetek klinikai ellenőrzése ajánlott.
Gyógyszer Az idelaliszib várt Klinikai ajánlás az idelaliszibbel
hatása a gyógyszer történő együttes alkalmazás esetén
koncentrációjára
HMG-COA-REDUKTÁZ-GÁTLÓK
Lovasztatin, szimvasztatin Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal együtt alkalmazni. Atorvasztatin Szérumkoncentráció ↑ Klinikai ellenőrzés ajánlott, és megfontolandó alacsonyabb kezdőadag alkalmazása az atorvasztatin esetében. Másik lehetőségként megfontolható a pravasztatinra, rozuvasztatinra vagy pitavasztatinra történő váltás.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin, szirolimusz, Szérumkoncentráció ↑ Ajánlott a terápia monitorozása. takrolimusz
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol Szérumkoncentráció ↑ Szalmeterol és idelaliszib egyidejű alkalmazása nem javasolt. Kombinációjuk a szalmeterol alkalmazásával kapcsolatos cardiovascularis nemkívánatos események, köztük a QT-szakaszmegnyúlás, a palpitatiók és a sinus tachycardia fokozott kockázatát eredményezheti.
FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK
Pulmonalis arteriás hypertonia esetén: Az idelaliszibet nem szabad Szildenafil Szérumkoncentráció ↑ szildenafillel együtt alkalmazni. A tadalafil idelaliszibbel történő Tadalafil Szérumkoncentráció ↑ együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges, beleértve a dóziscsökkentés megfontolását is. Erectilis dysfunctio esetén: A szildenafil vagy tadalafil idelaliszibbel együtt történő Szildenafil, tadalafil Szérumkoncentráció ↑ rendelésekor különös elővigyázatosság és dóziscsökkentés szükséges, valamint fokozottan ellenőrizni kell a nemkívánatos eseményeket.
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Midazolám (oralis), triazolám Szérumkoncentráció ↑ Az idelaliszibet nem szabad midazolámmal (oralis) vagy tirazolámmal együtt alkalmazni. Buspiron, klorazepát, diazepám, Szérumkoncentráció ↑ A szedatívumok/hipnotikumok esztazolám, flurazepám, koncentrációjának ellenőrzése ajánlott, zolpidem valamint megfontolható a dóziscsökkentés.
CYP2C8-szubsztrátok Az idelaliszib in vitro egyaránt gátolta és indukálta a CYP2C8-at, de nem ismert, hogy ez in vivo megnyilvánul-e a CYP2C8-szubsztrátokra gyakorolt hatásban. Elővigyázatosság ajánlott, ha a Zydelig-et olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek a CYP2C8 szubsztrátjai (paklitaxel). Indukálható enzimek (például CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 és UGT) szubsztrátjai In vitro az idelaliszib több enzim induktoraként is viselkedett, ezért az indukálható enzimek, például a CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 és UGT szubsztrátjai esetében nem zárható ki a csökkent expozíció és ennélfogva a csökkent hatásosság veszélye. Elővigyázatosság ajánlott, ha a Zydelig-et olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek ezeknek az enzimeknek a szubsztrátjai (warfarin, fenitoin, S-mefenitoin). BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- és P-gp-szubsztrátok Egészséges vizsgálati alanyoknál napi kétszer 150 mg idelaliszib ismételt adagjainak együttes alkalmazása hasonló expozíciót eredményezett a rozuvasztatin (AUC 90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 87, 121) és a digoxin (AUC 90%-os CI: 98, 111) esetében, ami arra utal, hogy az idelaliszib nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a BCRP, az OATP1B1/1B3-at és a szisztémás P-gp-t. A gastrointestinalis tractusban nem zárható ki a P-gp gátlásának kockázata, ami az intestinalis P-gp szenzitív szubsztrátjai, például a dabigatrán-etexilát esetében fokozott expozíciót eredményezhet. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás Állatkísérletek eredményei alapján az idelaliszib magzati károsodást okozhat. Nőknek a Zydelig szedése alatt és a kezelés befejezését követő 1 hónapig kerülniük kell a teherbeesést. Ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zydelig szedése alatt és a kezelés befejezése után 1 hónapig. Jelenleg nem ismert, hogy az idelaliszib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek egy barrierelvű második fogamzásgátlási módszert is alkalmazniuk kell. Terhesség Az idelaliszib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Zydelig alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az idelaliszib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Zydelig alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység Az idelaliszib termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Állatkísérletek az idelaliszib termékenységre és magzati fejlődésre gyakorolt káros hatásának lehetőségére utalnak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Zydelig nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Hematológiai rosszindulatú betegségben szenvedő, idelaliszibet kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban közölt mellékhatások a következők voltak: fertőzések (70%), neutropenia (55%), emelkedett transzaminázszint (53%), hasmenés (48%), emelkedett trigliceridszint (47%), láz (36%), kiütés (30%) és lymphocytosis (21%). A leggyakrabban közölt súlyos (≥ 3. fokú) mellékhatások a következők voltak: fertőzések (39%), neutropenia (33%), hasmenés/colitis (22%), emelkedett transzaminázszint (15%) és lymphocytosis (13%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások értékelése két III. fázisú vizsgálat (a 312-0116-os vizsgálat és a 312-0119-es vizsgálat), valamint hat I. és II. fázisú vizsgálat eredményein alapul. A 312-0116-os vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melynek során 110, korábban már kezelt CLL-ben szenvedő vizsgálati alany kapott idelaliszib + rituximab kombinációt. Továbbá, ebből a vizsgálatból 86, placebo + rituximab kombináció alkalmazására randomizált vizsgálati alany folytatta az idelaliszib alkalmazását monoterápiában egy meghosszabbított vizsgálatban (312-0117-es vizsgálat). A 312-0119-es vizsgálat egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során 173, korábban már kezelt CLL-ben szenvedő vizsgálati alany kapott idelaliszib + rituximab kombinációt. Az I. és II. fázisú vizsgálatok során az idelaliszib biztonságosságát összesen 536, malignus hematológiai betegségben szenvedő betegnél értékelték, akik közül 400 vizsgálati alany monoterápiában kapta az idelaliszibet (bármilyen dózisban), 136 vizsgálati alany pedig egy anti-CD20 monoklonális antitesttel (rituximab vagy ofatumumab) kombinációban kapta az idelaliszibet. Az önmagában vagy anti-CD20 monoklonális antitesteket (rituximab vagy ofatumumab) kombinációban alkalmazott idelaliszibbel kapcsolatosan jelentett gyógyszermellékhatások összefoglalása a 2. táblázatban található. A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Az idelaliszibbel kezelt, malignus hematológiai betegségben szenvedő vizsgálati
alanyokkal végzett klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett
gyógyszermellékhatások
Mellékhatás Bármilyen súlyossági fokú ≥ 3-as súlyossági fokú
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések (többek között Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pneumocystis jirovecii pneumonia és CMV)* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphocytosis** Nagyon gyakori Nagyon gyakori
Mellékhatás Bármilyen súlyossági fokú ≥ 3-as súlyossági fokú
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis Gyakori Gyakori Organizáló pneumonia**** Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés/colitis Nagyon gyakori Nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzaminázszint Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hepatocellularis károsodás Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés*** Nagyon gyakori Gyakori Stevens–Johnson-szindróma/ Ritka Ritka toxicus epidermalis necrolysis**** Eosinophiliával és szisztémás Nem ismert Nem ismert tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)**** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett trigliceridszint Nagyon gyakori Gyakori
- Opportunista fertőzések, továbbá baktérium- és vírusfertőzések (pl. pneumonia, bronchitis és sepsis).
** Az idelaliszibbel indukált lymphocytosist – egyéb klinikai eredmények hiányában – nem szabad progresszív betegségnek tekinteni (lásd 5.1 pont). *** A következő preferált kifejezések tartoznak bele: generalizált exfoliatív dermatitis, gyógyszer okozta kiütés, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, macularis kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustularis kiütés, vesicularis kiütés, papula, bőrplakk és exfoliatív kiütés. **** A forgalomba hozatal utáni adatokból származó megfigyelés. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések (lásd 4.4 pont) Mindennemű fertőzés (pl. 3-as és 4-es fokozatú fertőzések) nagyobb gyakoriságát figyelték meg az idelaliszib klinikai vizsgálatai során az idelaliszib-karoknál, a kontrollkarokhoz viszonyítva. Leggyakrabban légzőrendszeri fertőzéseket és szeptikus szövődményeket figyeltek meg. Számos esetben nem azonosították a kórokozót, azonban az azonosítottak között hagyományos és opportunista patogének (pl. PJP és CMV) egyaránt megtalálhatók voltak. Szinte az összes PJP-fertőzés – a végzetes eseteket is ideértve – PJP-profilaxis hiányában következett be. PJP-esetek az idelaliszib-kezelés leállítása után is előfordultak. Kiütés A kiütés általában enyhe vagy közepes fokú volt, és a vizsgálati alanyok 2,1%-ánál eredményezte a kezelés abbahagyását. A 312-0116/0117 és 312-0119 vizsgálatban kiütés (amit generalizált exfoliatív dermatitisként, gyógyszer okozta kiütésként, kiütésként, erythemás kiütésként, generalizált kiütésként, macularis kiütésként, maculo-papulosus kiütésként, papulosus kiütésként, viszkető kiütésként, pustularis kiütésként, vesicularis kiütésként, papulaként és bőrplakként jelentettek) az idelaliszibet + anti-CD20 monoklonális antitestet (rituximab vagy ofatumumab) kapó vizsgálati alanyok 31,1%-ánál, és a csak anti-CD20 monoklonális antitestet (rituximab vagy ofatumumab) kapók 8,2%-ánál fordult elő. Közülük 3. súlyossági fokú kiütés az idelaliszibbel + anti-CD20 monoklonális antitesttel (rituximab vagy ofatumumab) kezelt vizsgálati alanyok 5,7%-ánál, a csak anti-CD20 monoklonális antitesttel (rituximab vagy ofatumumab) kezeltek 1,5%-ánál lépett fel, míg 4. súlyossági fokú mellékhatás egyik vizsgálati alanynál sem jelentkezett. A kiütés kezelésre (lokális és/vagy oralis szteroidok, difénhidramin) és súlyos esetekben az alkalmazás megszakítása után jellemzően megszűnt (lásd 5.3 pont, fototoxicitás).
Súlyos bőrreakciók (lásd 4.4 pont) Egyes esetekben SJS, TEN és DRESS lépett fel, amikor az idelaliszibet egyéb, ilyen szindrómák előfordulásával járó gyógyszerekkel (bendamusztin, rituximab, allopurinol, amoxicillin és szulfametoxazol/trimetoprim) együtt alkalmazták. Az SJS vagy TEN a gyógyszerkombináció alkalmazását követő egy hónapon belül lépett fel, és végzetes kimenettel járt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont). A Zydelig túladagolásának kezelése általános tüneti beavatkozásokból áll, melyek közé a vitális jelek ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése tartozik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-inhibitorok, foszfatidilinozitol-3-kináz- (Pi3K) inhibitorok, ATC kód: L01EM01 Hatásmechanizmus Az idelaliszib gátolja a foszfatidil-inozitol 3-kináz p110δ (PI3Kδ) aktivitását, ami B-sejtes malignómákban hiperaktív, és központi szerepet játszik a nyirokszövetekben és a csontvelőben található malignus sejtek proliferációját, túlélését, homing mechanizmusát és retencióját szabályozó többféle jelátviteli útban. Az idelaliszib szelektíven gátolja az adenozin-5’-triszfoszfát (ATP) kötődését a PI3Kδ katalitikus doménjéhez, ami a fő lipid szekunder messenger foszfatidil-inozitol foszforilációjának gátlását, valamint az Akt (protein-kináz B) foszforilációjának megakadályozását eredményezi. Az idelaliszib apoptosist indukál, és gátolja a proliferációt a malignus B-sejtekből származó sejtvonalaknál és az elsődleges tumorsejteknél. A CXCR4 kemokin-receptor CXCL12 kemokin által, valamint a CXCR5 kemokin-receptor CXCL13 kemokin által indukált jelátviteli mechanizmusának gátlása útján az idelaliszib gátolja a malignus B-sejtek homing mechanizmusát és retencióját a tumor mikrokörnyezetében, beleértve a nyirokszöveteket és a csontvelőt is. Klinikai vizsgálatokban nem találtak mechanisztikus magyarázatot az idelaliszib-kezelés elleni rezisztencia kialakulására. Ebben a témában további vizsgálatokat a B-sejtes malignóma jelenleg zajló vizsgálataiban nem terveznek. Farmakodinámiás hatások Elektrokardiográfia Az idelaliszib (150 mg és 400 mg) QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy placebo- és pozitív kontrollos (400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálat során értékelték 40 egészséges vizsgálati alany esetében. Az ajánlott maximális dózis 2,7-szeresének megfelelő dózisban az idelaliszib nem nyújtotta meg a QT/QTc-intervallumot (azaz < 10 ms).
Lymphocytosis Az idelaliszib-kezelés megkezdésekor a lymphocytaszám átmeneti növekedését (azaz ≥ 50%-os 3 növekedés a kiindulási értékhez képest, és 5000/mm -es abszolút lymphocytaszám feletti érték mellett) figyelték meg. Ez a monoterápiában idelaliszibbel kezelt, CLL-ben szenvedő betegek kétharmadánál, és a kombinált terápiában idelaliszibbel kezelt, CLL-ben szenvedő betegek egynegyedénél fordul elő. Az izolált lymphocytosis tipikusan az idelaliszib-terápia első két hetében jelenik meg, és gyakran a lymphadenopathia csökkenésével jár. Ez a megfigyelt lymphocytosis egy farmakodinámiás hatás, és egyéb klinikai eredmények hiányában nem szabad progresszív betegségnek tekinteni. Klinikai hatásosság krónikus lymphocytás leukaemiában Idelaliszib rituximabbal kombinációban alkalmazva A 312-0116. számú vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 220, korábban már kezelt CLL-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik kezelést igényeltek, de citotoxikus kemoterápiára nem voltak alkalmasnak tekinthetők. A betegeket 1:1 arányban randomizálták naponta kétszeri oralis placebóval vagy naponta kétszer 150 mg idelaliszibbel 2 kombinációban alkalmazott 8 ciklus rituximab-terápiára (az első ciklus során 375 mg/m testfelület 2 adagban, a további ciklusok során 500 mg/m testfelület adagban), melyet a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig folytattak. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 47-92), a vizsgálati alanyok 78,2%-a volt 65 év feletti; 65,5%-uk volt férfi és 90,0%-uk volt fehérbőrű; 64,1%-uk volt Rai III. vagy IV. stádiumban és 55,9%-uk Binet C stádiumban. A legtöbb betegnél hátrányos citogenetikai prognosztikai faktorok álltak fenn: a betegek 43,2%-ánál állt fenn a 17p kromoszóma deléciója és/vagy a tumorprotein 53 (TP53) mutációja, és 83,6%-uknál nem volt mutáció az immunglobulin nehézlánc variábilis régióját (IGVH) kódoló génekben. A CLL diagnózisától a randomizációig eltelt medián időtartam 8,5 év volt. A vizsgálati alanyok medián kumulatív betegségértékelő skálán (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) elért pontszáma 8 pont volt. A korábbi terápiák medián száma 3,0 volt. Csaknem az összes beteg (95,9%) kapott korábban anti-CD20 monoklonális antitesteket. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. A hatásossági eredmények a 3. és
- táblázatban kerültek összefoglalásra. A PFS Kaplan–Meier-görbéjét az 1. ábra tartalmazza.
Az idelaliszib + rituximab kezelés a placebo + rituximabbal összehasonítva statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást eredményezett a fizikális, szociális és funkcionális jólétben, éppúgy mint az onkológiai kezelés funkcionális értékelésének leukaemia-specifikus alskálájában (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia [FACT-LEU]), valamint statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást eredményezett az EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D) életminőségkérdőívvel mért szorongásban, depresszióban és általános tevékenységekben.
3. táblázat: A 312-0116. számú vizsgálatból származó hatásossági eredmények
Idelaliszib + R R + placebo
N = 110 N = 110
PFS Medián (hónap) (95%-os CI) 19,4 (12,3; NR) 6,5 (4,0; 7,3) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,15 (0,09; 0,24) P-érték < 0,0001 ORR* n (%) (95%-os CI) 92 (83,6%) (75,4; 90,0) 17 (15,5%) (9,3; 23,6) Esélyhányados (95%-os CI) 27,76 (13,40; 57,49) P-érték < 0,0001 LNR** n/N (%) (95%-os CI) 102/106 (96,2%) (90,6; 99,0) 7/104 (6,7%) (2,7; 13,4) Esélyhányados (95%-os CI) 225,83 (65,56; 777,94) P-érték < 0,0001 OS^ Medián (hónap) (95%-os CI) NR (NR; NR) 20,8 (14,8; NR)
Idelaliszib + R R + placebo
N = 110 N = 110
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,19; 0,60) P-érték 0,0001 CI: konfidenciaintervallum; R: rituximab; n: a terápiás választ mutató vizsgálati alanyok száma, N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma; NR: nem érték el. A PFS, összesített válaszarány (ORR) és nyirokcsomóválaszarány (LNR) elemzése a független értékelő bizottság (IRC) értékelésén alapult.
- Összesített válaszarány (ORR), amely definíció szerint azon betegek arányát jelenti, akik komplett remissziót
(CR) vagy részleges remissziót (PR) értek el a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2013-as válaszkritériumai és a Cheson-féle kritériumok (2012) alapján. ** Az LNR definíció szerint azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akik legalább 50%-os csökkenést értek el az index léziók egymásra merőleges maximális átmérői szorzatainak összegében. Ebbe az elemzésbe csak azok a vizsgálati alanyok kerültek bevonásra, akik kiindulási méréssel és legalább 1 értékelhető, a vizsgálat megkezdése utáni méréssel egyaránt rendelkeztek. ^ Az össztúlélés- (OS) elemzés tartalmazza azoknak a vizsgálati alanyoknak az adatait, akik a 312-0116. számú vizsgálat során placebót + R-t, majd egy meghosszabbított vizsgálat során idelaliszibet kaptak, a kezelésbe való bevonás (intent-to-treat) elemzése alapján.
4. táblázat: A 312-0116. számú vizsgálat előre meghatározott alcsoportjaiban kapott PFS és
válaszarányok összefoglalása
Idelaliszib + R Placebo + R
17p-deléció/TP53-mutáció N = 46 N = 49
PFS medián (hónap) (95%-os CI) NR (12,3; NR) 4,0 (3,7; 5,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,13 (0,07; 0,27) ORR (95%-os CI) 84,8% (71,1; 93,7) 12,2% (4,6; 24,8)
Nem mutálódott IGHV N = 91 N = 93
PFS medián (hónap) (95%-os CI) 19,4 (13,9, NR) 5,6 (4,0; 7,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,14 (0,08; 0,23) ORR (95%-os CI) 82,4% (73,0; 89,6) 15,1% (8,5; 24,0)
≥ 65 éves életkor N = 89 N = 83
PFS medián (hónap) (95%-os CI) 19,4 (12,3; NR) 5,7 (4,0; 7,3) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,14 (0,08; 0,25) ORR (95%-os CI) 84,3% (75,0; 91,1) 16,9% (9,5; 26,7) CI: konfidenciaintervallum; R: rituximab; N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma, NR: nem érték el
1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje a 312-0116. számú vizsgálatból (kezelésbe bevont
populáció)
Progressziómentes túlélés (%)
Idő (hónap)
Kockázatnak kitett N (esemény) Idelaliszib + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25) Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70) Folytonos vonal: idelaliszib + R (N = 110), szaggatott vonal: placebo + R (N = 110) R: rituximab; N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma A PFS elemzése egy független értékelő bizottság (IRC) értékelésén alapult. A placebo + R csoportban lévő vizsgálati alanyok vonatkozásában az összefoglalás magába foglalja egy meghosszabbított vizsgálat során, az első idelaliszib-adag alkalmazásáig összegyűjtött adatokat. A 101-08/99. számú vizsgálatba 64, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő vizsgálati alanyt vontak be, köztük 5 kis lymphocytás lymphomában (SLL) szenvedő beteget. A vizsgálati alanyok naponta 2 kétszer 150 mg idelaliszibet és hetente 375 mg/m testfelület rituximabot kaptak 8 dózis eléréséig. Az ORR 96,9% volt 12 CR-rel (18,8%) és 50 PR-rel (78,1%), beleértve 3 CR-t és 6 PR-t a 17p-delécióval és/vagy TP53-mutációval rendelkező vizsgálati alanyok esetében és 2 CR-t és 34 PR-t nem mutált IGHV-t hordozó vizsgálati alanyok esetében. A terápiás válasz medián időtartamát (DOR) nem sikerült elérni. Idelaliszib ofatumumabbal kombinációban alkalmazva A 312-0119. számú vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyet 261, korábban már kezelt CLL-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél mérhető lymphadenopathia állt fenn, kezelést igényeltek, és a legutóbbi terápiájuk befejezése óta a CLL 24 hónapon belüli progresszióját tapasztalták. A vizsgálati alanyokat 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg idelaliszibbel kombinációban alkalmazott 12 ofatumumab-infúzió 24 héten át történő alkalmazására vagy csak 12 ofatumumab infúzió 24 héten át történő alkalmazására. Az első ofatumumab-infúziót 300 mg-os adagban alkalmazták, majd az idelaliszib + ofatumumab csoportban 1000 mg-os adaggal, a csak ofatumumabbal kezelt csoportban pedig 2000 mg-os adaggal folytatták az alkalmazást, heti 7 adaggal, majd 4 hetente 4 adaggal. Az idelaliszib szedését a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A medián életkor 68 év volt (tartomány: 61-74), a vizsgálati alanyok 64,0%-a volt 65 év feletti; 71,3%-uk volt férfi és 84,3%-uk volt fehérbőrű; 63,6%-uk volt Rai III. vagy IV. stádiumban és
58,2%-uk Binet C stádiumban. A legtöbb betegnél hátrányos citogenetikai prognosztikai faktorok álltak fenn: a betegek 39,5%-ánál állt fenn a 17p kromoszóma deléciója és/vagy TP53-mutáció, és 78,5%-uknál nem volt mutáció az IGVH-t kódoló génekben. A diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam 7,7 év volt. A vizsgálati alanyok medián CIRS pontszáma 4 volt. A korábbi terápiák medián száma 3,0 volt. Az elsődleges végpont a PFS volt. A hatásossági eredmények az 5. és
- táblázatban kerültek összefoglalásra. A PFS Kaplan–Meier-görbéjét a 2. ábra tartalmazza.
5. táblázat: A 312-0119. számú vizsgálatból származó hatásossági eredmények
Idelaliszib + O Ofatumumab
N = 174 N = 87
PFS Medián (hónap) (95%-os CI) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,27 (0,19; 0,39) P-érték < 0,0001 ORR* n (%) (95%-os CI) 131 (75,3%) (68,2; 81,5) 16 (18,4%) (10,9; 28,1) Esélyhányados (95%-os CI) 15,94 (7,8; 32,58) P-érték < 0,0001 LNR** n/N (%) (95%-os CI) 153/164 (93,3%) (88,3; 96,6) 4/81 (4,9%) (1,4; 12,2) Esélyhányados (95%-os CI) 486,96 (97,91; 2424,85) P-érték < 0,0001 OS Medián (hónap) (95%-os CI) 20,9 (20,9, NR) 19,4 (16,9, NR) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,44; 1,25) P-érték 0,27 CI: konfidenciaintervallum; O: ofatumumab; n: a terápiás választ mutató vizsgálati alanyok száma, N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma; NR: nem érték el. A PFS, összesített válaszarány (ORR) és nyirokcsomó-válaszarány (LNR) elemzése a független értékelő bizottság (IRC) értékelésén alapult.
- Összesített válaszarány (ORR), amely definíció szerint azon betegek arányát jelenti, akik komplett remissziót
(CR) vagy részleges remissziót (PR) értek el, és a terápiás válaszuk legalább 8 héten át fennmaradt. ** Az LNR definíció szerint azon vizsgálati alanyok arányát jelenti, akik legalább 50%-os csökkenést értek el az index léziók egymásra merőleges maximális átmérői szorzatainak összegében. Ebbe az elemzésbe csak azok a vizsgálati alanyok kerültek bevonásra, akik kiindulási méréssel és legalább 1 értékelhető, a vizsgálat megkezdése utáni méréssel egyaránt rendelkeztek.
6. táblázat: A 312-0119. számú vizsgálat előre meghatározott alcsoportjaiban kapott PFS és
válaszarányok összefoglalása
Idelaliszib + O Ofatumumab
17p-deléció/TP53-mutáció N = 70 N = 33
PFS medián (hónap) (95%-os CI) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,32 (0,18; 0,57) ORR (95%-os CI) 72,9% (60,9; 82,8) 15,2% (5,1; 31,9)
Nem mutálódott IGHV N = 137 N = 68
PFS medián (hónap) (95%-os CI) 14,9 (12,4; 17,8) 7,3 (5,3; 8,1) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,25 (0,17; 0,38) ORR (95%-os CI) 74,5% (66,3; 81,5) 13,2% (6,2; 23,6)
≥ 65 éves életkor N = 107 N = 60
PFS medián (hónap) (95%-os CI) 16,4 (13,4; 17,8) 8,0 (5,6; 8,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,30 (0,19; 0,47) ORR (95%-os CI) 72,0% (62,5; 80,2) 18,3% (9,5; 30,4) CI: konfidenciaintervallum; O: ofatumumab; N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma.
2. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje a 312-0119. számú vizsgálatból (kezelésbe bevont
populáció)
Progressziómentes túlélés (%)
Idő (hónap)
Kockázatnak kitett N (esemény) Idelaliszib + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76) Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54) Folytonos vonal: idelaliszib + O (N = 174), szaggatott vonal: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: a vizsgálati alanyok csoportonkénti száma Klinikai hatásosság follicularis lymphomában Az idelaliszib biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték, amelyet 125, indolens B-sejtes non-Hodgkin lymphomában (iNHL, ebből: FL, n = 72; SLL, n = 28; lymphoplasmacytás lymphoma/Waldenström-macroglobulinaemia [LPL/WM], n = 10; és marginális zóna lymphoma [MZL], n = 15). Valamennyi vizsgálati alany refrakter volt a rituximabbal szemben, és 125 vizsgálati alany közül 124 refrakter volt legalább egy alkilálószerrel szemben. Száztizenkettő vizsgálati alany (89,6%) volt refrakter a vizsgálatba való belépése előtt utoljára kapott kezelési protokollal szemben. A 125 bevont vizsgálati alany közül 80 (64%) volt férfi, a medián életkor 64 év volt (tartomány: 33-87), és 110 (89%) volt fehérbőrű. A vizsgálati alanyok naponta kétszer 150 mg idelaliszibet kaptak szájon át, amíg a betegség progresszióját, illetve elfogadhatatlan toxicitást nem igazoltak. Az elsődleges végpont az ORR volt, amely definíció szerint azoknak a vizsgálati alanyoknak az arányát jelenti, akik CR-t vagy PR-t értek el (a malignus lymphomára vonatkozó módosított válaszkritériumok – Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson] alapján), illetve Waldenström-macroglobulinaemiában szenvedő vizsgálati alanyok esetében pedig minor választ (minor response – MR) (a Waldenström-macroglobulinaemiára vonatkozó válaszkritériumok – Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen] alapján). A DOR – melynek meghatározása az első dokumentált választól (CR, PR vagy MR) a betegség első dokumentált progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idő – másodlagos végpont volt. A hatásossági eredmények összefoglalása a 7. táblázatban található.
7. táblázat: A hatásosság összefoglalása a 101-09-es vizsgálatban (IRC általi értékelés)
Jellemző Teljes iNHL-csoport (N = 125) FL-alcsoport (N = 72
n (%) n (%)
ORR* 72 (57,6%) 40 (55,6%) 95%-os CI 48,4-66,4 43,4 – 67,3 Válasz típusa*† CR 13 (10,4%) 12 (16,7%) PR 58 (46,4%) 28 (38,9%) DOR (hónap) 12,5 (7,4; 22,4) 11,8 (6,2; 26,9) medián (95%-os CI) PFS (hónap) medián (95%-os CI) 11,1 (8,3; 14,0) 11,0 (8,0; 14,0) OS (hónap) medián (95%-os CI) 48,6 (33,9; 71,7) 61,2 (38,1; NR) CI: konfidenciaintervallum; n: a terápiás választ mutató vizsgálati alanyok száma NR: nincs elérve
- Független értékelő bizottság által meghatározott terápiás válasz, ahol ORR = komplett remisszió (CR) +
részleges remisszió (PR) + minor válasz (MR) WM-alanyoknál † A teljes iNHL-csoportban 1 alany (0,6%) WM-mel a legjobb teljes MR-választ adta A medián DOR az összes vizsgálati alanyra vonatkozóan 12,5 hónap volt (12,5 hónap SLL-es vizsgálati alanyoknál, 11,8 hónap az FL, 20,4 hónap az LPL/WM és 18,4 hónap az MZL vizsgálati alanyoknál). A 122 vizsgálati alany közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és az után egyaránt mérhető nyirokcsomóik voltak, 71 vizsgálati alanynál (58,2%) lehetett legalább 50%-os csökkenést elérni az index léziók átmérőinek kiindulási szorzatösszegében (SPD). A terápiás választ nem mutató 53 vizsgálati alany közül 41 (32,8%) stabil betegséget mutatott, 10-nek (8,0%) volt progresszív betegsége, és 2 (1,6%) nem volt kiértékelhető. A medián OS, mind a 125 vizsgálati alany hosszú távú követési adataira vonatkozóan, 48,6 hónap volt. A medián OS, az összes FL-alany hosszú távú követési adataira vonatkozóan, 61,2 hónap volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az idelaliszib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neoplasmák kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az idelaliszib egyszeri adagjának oralis alkalmazását követően 2-4 óra elteltével figyelték meg a plazma-csúcskoncentrációját, ha étellel, és 0,5-1,5 óra elteltével, ha éhgyomorra vették be. Az idelaliszib naponta kétszer 150 mg-os adagban történő alkalmazását követő dinamikus egyensúlyi állapotban az idelaliszib esetében az átlagos Cmax (tartomány): 1953 (272; 3905) ng/ml, az AUC pedig 10 439 (2349; 29 315) ng·h/ml volt, míg a GS-563117 esetében az átlagos Cmax (tartomány): 4039 (669; 10 897) ng/ml, az AUC pedig 39 744 (6002; 119 770) ng·h/ml volt. A plazmában az idelaliszib-expozíció (Cmax és AUC) 50 mg és 100 mg között megközelítőleg dózisarányos, 100 mg felett pedig kevesebb, mint a dózisarányos érték. Étkezés hatása Az idelaliszib korai kapszula gyógyszerformájának éhgyomorra történő alkalmazásához képest magas zsírtartalmú étellel történő alkalmazása a Cmax-értékben nem eredményezett változást, az átlagos AUCinf-értékben pedig 36%-os növekedést idézett elő. Az idelaliszib étkezéstől függetlenül alkalmazható.
Eloszlás Az idelaliszib a klinikailag megfigyelt koncentrációk mellett 93-94%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Az átlagos vér-plazma koncentrációarány körülbelül 0,5 volt. Az idelaliszib látszólagos eloszlási térfogata (átlag) körülbelül 96 l volt. Biotranszformáció Az idelaliszib elsősorban az aldehid-oxidáz által, valamint kisebb mértékben a CYP3A és az UGT1A4 által metabolizálódik. Az elsődleges és egyetlen keringő metabolit, a GS-563117, inaktív a PI3Kδ-val szemben. Elimináció 150 mg idelaliszib napi kétszeri, oralis alkalmazását követően az idelaliszib terminális eliminációs felezési ideje 8,2 (tartomány: 1,9; 37,2) óra volt, az idelaliszib látszólagos clearance-e pedig 14 14,9 (tartomány: 5,1; 63,8) l/h. [ C]-jelölt idelaliszib 150 mg-os egyszeri oralis dózisának beadását követően a vegyületnek körülbelül 78%-a választódott ki a széklettel, és 15%-a a vizelettel. A változatlan formában lévő idelaliszib a vizeletből 48 órán át visszanyert teljes radioaktivitás 23%-át, míg a székletből 144 órán át visszanyert teljes radioaktivitás 12%-át tette ki. In vitro interakciós adatok Az in vitro adatok azt jelezték, hogy az idelaliszib nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A vagy az UGT1A1 metabolizáló enzimeknek, sem az OAT1, OAT3, illetve OCT2 transzportereknek. A GS-563117 nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy az UGT1A1 metabolizáló enzimeknek, sem a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, illetve az OCT2 transzportereknek. Különleges betegcsoportok Nem és rassz Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az idelaliszib-, illetve a GS-563117-expozícióra. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az idelaliszib-, illetve a GS-563117-expozícióra, beleértve az időskorú (65 éves és idősebb) vizsgálati személyek expozícióját is a fiatalabbakéhoz képest. Vesekárosodás Az idelaliszib farmakokinetikájának és biztonságosságának értékelésére végeztek egy vizsgálatot egészséges egyének és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok (becsült CrCl: 15-29 ml/perc) bevonásával. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál 150 mg-os egyszeri dózis beadása után nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős változás az idelaliszib- vagy a GS-563117-expozícióban egészséges egyénekhez képest. Májkárosodás Az idelaliszib farmakokinetikájának és biztonságosságának értékelésére végeztek egy vizsgálatot egészséges egyének és közepes fokú (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos fokú (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok bevonásával. Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 150 mg-os egyszeri dózis beadása után az idelaliszib AUC-értéke (összes, vagyis kötött és nem kötött együtt) körülbelül 60%-kal volt magasabb a megfeleltetett kontrollokéhoz képest. Az idelaliszib AUC-értéke (nem kötött), a fehérjekötődésben
tapasztalt különbségek figyelembe vétele után, körülbelül 80%-kal (1,8-szer) volt magasabb a közepes fokú és körülbelül 152%-kal (2,5-szer) a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a kontroll párjaikhoz képest. Gyermekek és serdülők Az idelaliszib farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem határozták meg (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás Az idelaliszib lymphoid depléciót idézett előt a lépben, a thymusban, a nyirokcsomókban, valamint a bél-asszociált lymphoid szövetben. Általában véve a B-lymphocyta-függő területek érintettsége fokozottabb volt, mint a T-lymphocyta-függő területeké. Patkánynál az idelaliszib gátolni képes a T-lymphocyta-függő antitestválaszt. Az idelaliszib nem gátolta azonban a gazdaszervezet Staphylococcus aureus-szal szembeni normál válaszát, és nem súlyosbította a ciklofoszfamid mieloszuppresszív hatását. Az idelaliszib vélhetően nem rendelkezik széles spektrumú immunszuppresszív hatással. Az idelaliszib patkányoknál és kutyáknál egyaránt előidézett gyulladásos elváltozásokat. Patkányokkal és kutyákkal végzett, legfeljebb 4 évig tartó vizsgálatok során máj-necrosist figyeltek meg patkányoknál az AUC alapján a humán expozíció 7-szeresének, illetve kutyáknál az 5-szörösének megfelelő expozíció mellett. A szérum-transzaminázszintek emelkedése kutyáknál korrelált a májnecrosisszal, patkányoknál azonban ezt nem figyelték meg. Patkányoknál, illetve kutyáknál nem figyeltek meg májkárosodást vagy a transzaminázszintek krónikus emelkedettségét 13 hetes és hosszabb időtartamú vizsgálatok során. Genotoxicitás Az idelaliszib a mikrobiális mutagenitási (Ames-) teszt során nem idézett elő mutációkat, a humán perifériás vérből nyert lymphocytákkal végzett in vitro kromoszómaaberrációs tesztben nem bizonyult klasztogénnek, valamint az in vivo patkány-mikronukleuszvizsgálatban nem volt genotoxikus hatású. Karcinogenitás Az idelaliszib karcinogenitási potenciálját egy transzgénikus RasH2-egereken végzett 26 hetes, illetve egy patkányokon végzett 2 éves vizsgálatban értékelték. Az idelaliszib nem bizonyult karcinogénnek a malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeknél alkalmazott napi kétszeri 150 mg-os adag expozíciójához képest 1,4-szeres, illetve 7,9-szeres expozíciónál egerekben (hím/nőstény). Hím patkányoknál a hasnyálmirigy szigetsejttumorainak dózisfüggő emelkedését figyelték meg alacsony előfordulási gyakorisággal a javallott adag humán expozíciójához képest 0,4-szeres expozíciónál; hasonló eredményt nem tapasztaltak nőstény patkányoknál 0,62-szoros expozíciónál. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás Egy patkányoknál végzett embriofötális fejlődési vizsgálat során a beágyazódást követő vetélések számának emelkedését, malformációkat, (a caudalis csigolyák hiányát, és bizonyos esetekben sacralis csigolyák hiányát is), skeletalis elváltozásokat, valamint alacsonyabb magzati testtömeget figyeltek meg. Malformációkat az AUC alapján a humán expozíció legalább 12-szeresének megfelelő expozíciók mellett figyeltek meg. Az embriofötális fejlődésre gyakorolt hatásokat más fajnál nem vizsgálták. Kutyáknál és patkányoknál végzett, 2-13 hetes, ismételt dózis alkalmazásával végzett vizsgálatok során a herében a herecsatornácskák degenerációját észlelték, 26 hetes és hosszabb időtartamú vizsgálatok során azonban nem figyelték ezt meg. Egy hím patkányoknál végzett termékenységi vizsgálat során csökkenést figyeltek meg a mellékherék és a herék tömegében, de nem mutatkozott
káros hatás a párzási és a termékenységi paraméterekben, valamint nem észleltek degenerációt vagy a spermatogenesis csökkenését. Nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást nem észleltek. Fototoxicitás Az in vitro vizsgálat során a BALB/c 3T3 embrionálisegérfibroblaszt-sejtvonalra gyakorolt lehetséges fototoxicitás kiértékelése az idelaliszib esetében nem vezetett egyéretelmű következtetésekre a citotoxikus hatás miatt. A fő metabolit, a GS-563117, növelheti a fototoxicitást, ha a sejtek egyidejűleg UVA-fénynek vannak kitéve. Potenciálisan fennáll annak a kockázata, hogy az idelaliszib fő metabolitja, a GS-563117 révén fotoszenzitivitást okozhat a kezelt betegeknél.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz (E463) Kroszkarmellóz-nátrium Karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Makrogol (E1521) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553B) Sunset yellow FCF (E110) (csak Zydelig 100 mg filmtabletta) Vörös vas-oxid (E172) (csak Zydelig 150 mg filmtabletta)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
60 db filmtablettát és egy poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartály, amely gyermekbiztonsági zárást biztosító polipropilén kupakkal van ellátva. Dobozonként 1 db tartályt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/938/001 EU/1/14/938/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.