Zykadia 150 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zykadia 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg ceritinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó, fehér, nem átlátszó testű és kék, nem átlátszó kupakú, 00-s méretű (hozzávetőleges hosszúság: 23,3 mm) kapszula, a kupakon „LDK 150MG” és a testen „NVR” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zykadia monoterápiaként az anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinoma (NSCLC) első vonalbeli kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A Zykadia monoterápiaként a korábban már krizotinibbel kezelt, anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ceritinib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. ALK-vizsgálat Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kiválasztásához pontos és validált ALK-vizsgálat végzése szükséges (lásd 5.1 pont). Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma státuszt a ceritinib-kezelés elkezdése előtt meg kell állapítani. Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek. Adagolás A ceritinib javasolt dózisa 450 mg, naponta egyszer, étkezés közben, minden nap ugyanabban az időben, szájon át bevéve. A javasolt maximális dózis naponta egyszer per os 450 mg, étkezés közben bevéve. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás figyelhető meg. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek pótolnia kell azt, hacsak a következő dózis nem esedékes 12 órán belül.

Ha a kezelés során hányás fordul elő, a beteg ne vegyen be pótlólagos dózist, hanem folytassa a kezelést a soronkövetkező, előírt dózissal. A ceritinib-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják az étkezés közben bevett napi 150 mg-os dózist. Mellékhatások miatti dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás átmeneti abbahagyása és/vagy a ceritinib dózis csökkentése lehet szükséges. Ha bármilyen, az 1. táblázatban fel nem sorolt, gyógyszer okozta mellékhatás miatt dóziscsökkentés szükséges, akkor ezt napi 150 mg-os csökkenésekkel kell elérni. A gyógyszer okozta mellékhatások korai felismerése és hagyományos szupportív intézkedésekkel történő kezelése megfontolandó. Az étkezés közben bevett 450 mg ceritinibbel kezelt betegek 24,1%-ánál fordult elő olyan mellékhatás, amely miatt szükségessé vált legalább egy dóziscsökkentés, míg 55,6%-uk tapasztalt olyan mellékhatást, amely az adagolás legalább egyszeri megszakítását igényelte. Az első dóziscsökkentésig eltelt medián időtartam 9,7 hét volt. Az 1. táblázat összefoglalja a ceritinib dózisának átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy végleges abbahagyására vonatkozó ajánlásokat kiválasztott gyógyszer okozta mellékhatások kezelésére.

1. táblázat A ceritinib dózismódosítása és kezelési ajánlások gyógyszer okozta mellékhatások

esetén

Kritériumok	Ceritinib-adagolás
Súlyos vagy nem tolerálható hányinger,	A ceritinib adását az állapot javulásáig abba kell
hányás vagy hasmenés az optimális	hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett
hányáscsillapító vagy hasmenés elleni	dózissal újra kell kezdeni.

kezelés ellenére.

A glutamát-piruvát-transzamináz-	A kiindulási GPT/ALAT- és GOT/ASAT-értékre
(GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-	vagy a normálérték felső határának legfeljebb
transzamináz- (GOT/ASAT) szintek	3-szorosára történő javulásig a ceritinib adását abba
emelkedése a normálérték felső határának	kell hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett
több mint 5-szöröse, és emellett az	dózissal újra kell kezdeni.

összbilirubinszint egyidejű emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb 2-szerese. A normálérték felső határának több mint A ceritinib adását végleg abba kell hagyni. 3-szorosát meghaladó GPT/ALAT- vagy GOT/ASAT-szintemelkedés, a normálérték felső határának több mint 2-szeresét meghaladó bilirubinszint-emelkedéssel együtt (cholestasis vagy haemolysis hiányában). Bármilyen fokozatú, kezeléssel összefüggő A ceritinib adását végleg abba kell hagyni. interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis.

A szívfrekvenciára korrigált	A QTc kiindulási értékre vagy ≤480 ms-ra történő
QT-távolság (QTc) >500 ms, legalább	javulásáig a ceritinib adását abba kell hagyni,
2 különböző elektrokardiogramon (EKG-n).	ellenőrizni, és ha szükséges, korrigálni kell az

elektrolitszinteket, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.

QTc >500 ms vagy >60 ms-os változás a A ceritinib adását végleg abba kell hagyni. kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek a

Bradycardia (tünetekkel járó, mely lehet	A tünetmentes (≤1 fokozatú) bradycardiára vagy a
súlyos és orvosilag jelentős, orvosi	60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára
beavatkozás javasolt)	történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni.

Értékelni kell az egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszereket, valamint a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket. Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a ceritinib a korábbi dózissal újra elkezdhető a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor. Ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, vagy ha az egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer alkalmazása nem kerül abbahagyásra, illetve annak dózisa nem kerül módosításra, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni. a

Bradycardia (életveszélyes	Ha egyidejűleg alkalmazott,a tünetet előidéző
következmények, sürgős beavatkozás	gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib
javasolt)	alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Ha egy egyidejűleg alkalmazott, a tünetet előidéző gyógyszer azonosításra és annak alkalmazása abbahagyásra, vagy dózisa módosításra kerül, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásakor a ceritinibet gyakori monitorozás mellett, 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell b kezdeni .

A 250 mg/dl-t (13,9 mmol/litert) meghaladó	A hyperglykaemia megfelelő beállításáig a ceritinib
tartós hyperglykaemia az optimális	adását abba kell hagyni, majd a ceritinibet
hyperglykaemia-ellenes kezelés ellenére	150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.

Ha az optimális gyógyszeres kezeléssel nem érhető el adekvát glükóz kontroll, a ceritinib adását végleg abba kell hagyni. A lipáz- vagy amilázszint emelkedése A lipáz- vagy amilázszint 1. fokozatúra vagy az alá ≥3. fokozat történő csökkenéséig a ceritinib adását abba kell hagyni, majd a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni. a A szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc b Recidíva esetén végleg abba kell hagyni Erős CYP3A-inhibitorok Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitor egyidejű alkalmazása nem elkerülhető, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell (a dózis klinikailag nem igazolt), és ezt a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. A betegeknél gondosan monitorozni kell a biztonságosságot.

Ha egy erős CYP3A-inhibitorral hosszan tartó kezelés szükséges, és a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, az esetleges aluldozírozás elkerülése érdekében, a biztonságosság körültekintő monitorozása mellett a dózis újra megemelhető. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után újra el kell kezdeni azt a dózist, amit az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. CYP3A-szubsztrátok A ceritinib más gyógyszerkészítménnyel történő együttes alkalmazása esetén el kell olvasni a másik készítmény alkalmazási előírásában a CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokat. A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny, alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Ezért az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a ceritinibbel nincs tapasztalat ebben a populációban (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különleges óvatosság szükséges, és a dózist körülbelül egyharmadával kell csökkenteni, a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kerekítve (lásd 4.4 és 5.5 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Idősek (≥65 év) A 65 éves és idősebb betegeknél a ceritinib biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az idős betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 5.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok..

A ceritinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és legfeljebb 18 éves serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A ceritinib szájon át alkalmazandó. A kapszulákat szájon át kell bevenni, naponta egyszer, étkezés közben, minden nap ugyanabban az időben. A megfelelő expozíció elérése érdekében fontos, hogy a ceritinib bevételére étkezés közben kerüljön sor. Az étkezés a könnyű étkezéstől a bőséges étkezésig terjedhet (lásd 5.2 pont). A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni vagy összetörni. Azokkal a betegekkel kapcsolatban, akik egyéb társbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, lásd a 4.5 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepatotoxicitás A klinikai vizsgálatokban ceritinibet kapó betegek 1,1%-ánál hepatotoxicitás esetek fordultak elő. Harmadik vagy 4. fokozatú GPT/ALAT-szintemelkedést figyeltek meg a betegek 25%-ánál. Az esetek többsége az adagolás megszakításával és/vagy dóziscsökkentéssel kezelhető volt. Néhány esemény a kezelés abbahagyását tette szükségessé. A betegeket a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első hónapjában minden 2. héten, és azt követően az első három hónap során májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokkal (beleértve az GPT/ALAT-t, GOT/ASAT-t és összbilirubint is) monitorozni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzamináz-szint emelkedés alakul ki, a hepaticus transzamináz-szint és az összbilirubinszint gyakoribb monitorozása végzendő, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különleges elővigyázatosság szükséges, és a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont). Az ezekkel a betegekkel szerzett, korlátozott mennyiségű tapasztalat alapján 10 beteg közül kettőnél, akiknek éhgyomorra egyszeri 750 mg cetirinib dózist adtak, az alapbetegség (hepaticus encephalopathia) súlyosbodását figyelték meg (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A vizsgálati kezelésen kívül egyéb tényezőknek is lehetett hatásuk a hepaticus encephalopathia megfigyelt tüneteire, azonban nem lehet teljesen kizárni a vizsgálati készítmény és a tünetek közötti kapcsolatot. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). Interstitialis tüdőbetegség/Pneumonitis A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes ILD-t/pneumonitist észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb ilyen súlyos/életveszélyes eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult. A betegeknél ellenőrizni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket. Az ILD/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni, és a ceritinibet végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő bármilyen fokú ILD-t/pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.8 pont). A QT-távolság megnyúlása A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont), ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl. torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat. A ceritinib alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél kerülni kell. A ceritinib előnyeit és potenciális kockázatait a kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknek már meglévő bradycardiájuk van (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc), az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében QTc-távolság megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket vagy olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, valamint a releváns, már meglévő szívbetegségben és/vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél az EKG és az elektrolitok (pl. kálium) időszakos ellenőrzése javasolt. Hányás, hasmenés, dehydratio vagy beszűkült vesefunkció esetén az elektrolitok korrekciója szükséges, ahogy az klinikailag indokolt. A ceritinib adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a QTc >500 ms vagy >60 ms-os változás alakul ki a kiindulási értékhez képest, és torsades de pointes vagy polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek alakulnak ki. A

kiindulási értékre vagy a QTc ≤480 ms-ra történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 ms-nál hosszabb QTc alakul ki, majd 150 mg-mal csökkentett dózissal a kezelést újra kell kezdeni (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Bradycardia A klinikai vizsgálatokban 925, ceritinibbel kezelt beteg közül 21-nél (2,3%) tünetmentes bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseteit észlelték. A ceritinib kombinációban történő alkalmazása olyan egyéb szerekkel, amelyekről ismert, hogy bradycardiát okoznak (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, klonidin és digoxin), lehetőség szerint kerülendő. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Tünetekkel járó, nem életveszélyes bradycardia esetén a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy annál magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni, át kell vizsgálni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, és a ceritinib dózisát módosítani kell, ha szükséges. Életveszélyes bradycardia esetén, ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib adását végleg abba kell hagyni. Ugyanakkor, ha ez ismerten bradycardiát vagy hypotoniát okozó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerhez társul, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni. Ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer módosítható vagy abbahagyható, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor, gyakori monitorozás mellett a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis mellékhatások Egy dózis optimalizációs vizsgálatban étkezés közben bevett 450 mg ceritinibbel kezelt 108 beteg 76,9%-ánál fordult elő hasmernés, hányinger vagy hányás, amelyek főként (52,8%-ban) 1. fokú és (22,2%-ban) 2. fokú események voltak. Két beteg (1,9%) tapasztalt egy-egy 3. fokú eseményt (hasmenést, illetve hányást). Kilenc beteg (8,3%) esetében volt szükség a gyógyszeres kezelés megszakítására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt. Egy beteg (0,9%) esetében hányás miatt módosítani kellett a dózist. Ugyanebben a vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások súlyossága és előfordulási gyakorisága magasabb volt a 750 mg ceritinibet éhgyomorra kapó betegeknél (hasmenés 80,0%, hányinger 60,0%, hányás 65,5%; a jelentett események 17,3%-a 3. fokozatú), mint azoknál, akik a 450 mg-ot étkezés közben vették be (hasmenés 59,3%, hányinger 42,6%, hányás 38,0%; a jelentett események 1,9%-a 3. fokozatú). A 450 mg-ot étkezés közben kapó és a 750 mg-ot éhgyomorra kapó vizsgálati karokon ebben a dózisoptimalizációs vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt szükség a ceritinib-kezelés abbahagyására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és a szokásos módon kezelni kell, beleértve a hasmenés elleni és a hányás elleni szereket vagy folyadékpótlást, ahogy az klinikailag indokolt. Szükség szerint az adagolást félbe kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a kezelési ciklus alatt hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, hanem a következő, tervezett dózissal kell a kezelést folytatnia. Hyperglykaemia Hyperglykaemiás esetekről (összes fokozat) a klinikai vizsgálatokban ceritinibbel kezelt betegek kevesebb mint 10%-ánál számoltak be. 3-4. fokozatú hyperglykaemiát a betegek 5,4%-ánál jelentettek. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejűleg szteroidot alkalmazó betegeknél. A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell az éhomi plazma glükózszintet. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek adását kell kezdeni vagy azok adagolását optimalizálni kell, amennyiben az indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Lipáz- és/vagy amilázszint-emelkedés A klinikai vizsgálatokban a ceritinibbel kezelt betegeknél lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés fordult elő. A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell a lipáz- és amilázszintet (lásd 4.2 és 4.8 pont). A ceritinibbel kezelt betegeknél hasnyálmirigy-gyulladásos esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ceritinib plazmakoncentrációját Erős CYP3A-gátlók Egészséges alanyoknál éhgyomorra bevett egyszeri 450 mg-os ceritinib dózis ketokonazollal (naponta kétszer 200 mg, 14 napig), egy erős CYP3A/P-gp-inhibitorral történő együttes adása a ceritinib AUCinf-értékének 2,9-szeres és a Cmax-értékének 1,2-szeres emelkedését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A szimulációk előrejelzése szerint a csökkentett dózisú ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a naponta kétszer, 200 mg ketokonazollal 14 napig történt egyidejű alkalmazás után az önmagában adott ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-jéhez hasonló. A ceritinib-kezelés alatt kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha az erős CYP3A-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólagosan a ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol és nefazodon) egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell, és ezt a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után azzal a ceritinib dózissal kell a kezelést folytatni, amelyet az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. P-gp-inhibitorok In vitro adatok alapján a ceritinib az efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Ha a ceritinibet olyan gyógyszerekkel adják, amelyek gátolják a P-gp-t, a ceritinib-koncentráció emelkedése valószínű. A P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ceritinib plazmakoncentrációját Erős CYP3A- és P-gp-induktorok Egészséges alanyoknál egyetlen, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib-dózisnak az erős CYP3A/P-gp-induktor rifampicinnel (naponti 600 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a ceritinib AUCinf-értékének 70%-os és Cmax-értékének 44%-os csökkenését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A ceritinib és erős CYP3A/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a ceritinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ez magába foglalja, de nem korlátozódik a következőkre: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A P-gp-induktorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek A ceritinib oldhatósága pH-függő, és in vitro a pH növekedésével rosszabbul oldódik. A gyomorsavcsökkentő szerek (például a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidák) megváltoztathatják a ceritinib oldhatóságát, és csökkentik annak biohasznosulását. Napi egyszeri, éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-dózis együttes adása 40 mg protonpumpa-inhibitorral (ezomeprazol) 6 napon keresztül egészséges, éhgyomorra lévő vizsgálati alanyoknál a ceritinib AUC-értékét 76%-kal, a Cmax-értékét 79%-kal csökkentette. A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat célja

az volt, hogy felmérje a protonpumpa-gátló hatását a legrosszabb esetben, azonban a klinikai alkalmazás során a protonpumpa-gátló ceritinib-expozícióra gyakorolt hatása kevésbé tűnik kifejezettnek. A gyomorsavcsökkentő szereknek a dinamikus egyensúlyi állapotú ceritinib biohasznosulására gyakorolt hatását értékelő, kifejezetten erre irányuló vizsgálatot nem végeztek. Óvatosan kell eljárni a protonpumpa-inhibitorok együttes alkalmazásakor, mivel azok csökkenthetik a ceritinib expozícióját. A H2-blokkolók egyidejű alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor, felthetően kisebb a kockázata a ceritinib biohasznulás klinikailag jelentős csökkenésének a H2-blokkolók egyidejű alkalmazásakor abban az esetben, ha azt a ceritinib dózis előtt 10 órával vagy utána 2 órával adják, illetve az antacidákkal, ha azokat a ceritinib dózis előtt 2 órával vagy utána 2 órával adják. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a ceritinib CYP3A- és CYP2C9-szubsztátok In vitro adatok alapján a ceritinib kompetitív módon gátolja egy CYP3A-szubsztrát, a midazolám, és egy CYP2C9-szubsztrát, a diklofenák metabolizmusát. A CYP3A időfüggő gátlását szintén megfigyelték. In vivo a ceritinib az erős CYP3A4-inhibitorok körébe tartozik, és képes kölcsönhatásba lépni a CYP3A által metabolizált gyógyszerkészítményekkel, ami a másik készítmény szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Amikor egyetlen dózis midazolam (érzékeny CYP3A-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, a midazolam AUCinf-értéke (90%-os CI) 5,4-szeresére emelkedett (4,6; 6,3) a midazolam önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. In vivo a ceritinib a gyenge CYP2C9-inhibitorok körébe tartozik. Amikor egyetlen dózis warfarin (CYP2C9-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, az S-warfarin AUCinf-értéke (90%-os CI) 54%-kal emelkedett (36%, 75%) a warfarin önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP2C9 által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok (pl. fenitoin és warfarin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. Amennyiben a warfarinnal együttes alkalmazás nem elkerülhető, akkor megfontolandó a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozási gyakoriságának növelése. CYP2A- és CYPE1-szubsztátok In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációban gátolja még a CYP2A6-ot és a CYP2E1-et is. Ezért a ceritinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. A CYP2A6 és CYP2E1-szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Más, a CYP3A4-en kívüli, pregnán X-receptor (PXR)-szabályozta enzimek indukciójának kockázata nem zárható ki teljesen. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Szerek, melyek transzporterek szubsztrátjai In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns dózisokban nem gátolja az apicalis efflux-transzporter MRP2-t, a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1-et vagy OATP1B3-at, a renalis szerves anion uptake-transzporter OAT1-et és OAT3-at vagy a szerves kation uptake-transzporter OCT1-et vagy OCT2-t. Ezért olyan klinikai gyógyszerkölcsönhatás, ami az ezen transzporterek

szubsztrátjainak ceritinib által mediált gátlásának az eredménye, valószínűleg nem fordul elő. In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan gátolja az intestinalis P-gp-t és a BCRP-t. Ezért a ceritinib emelheti azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket ezek a proteinek transzportálnak. A BCRP-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin, topotekán, szulfaszalazin) és a P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban a ceritinib alkalmazása mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a ceritinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek QT-távolság megnyúlásuk van, vagy az kialakulhat, beleértve azokat a betegeket, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, például az I osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid) vagy a III osztályba (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szereket vagy egyéb olyan gyógyszert szednek, amelyek QT-megnyúláshoz vezethetnek, mint például a domperidon, a droperidol, a klorokvin, a halofantrin, a klaritromicin, a haloperidol, a metadon, a ciszaprid és a moxifloxacin. Az ilyen gyógyszerekkel töténő kombinációk esetén a QT-távolság monitorozása indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatások ételekkel/italokkal A ceritinibet étkezés közben kell bevenni. A ceritinib biohasznosulása étel jelenlétében nő. Azok a betegek, akik egyéb tásbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, alternatív folytatódó kezelési rezsimként bevehetik a ceritinibet éhgyomorra, azonban ebben a rezsimben a dózis alkalmazása előtt és után legalább két órán keresztül nem ehetnek. A betegek nem váltogathatják az éhgyomorra, illetve étkezés során történő alkalmazást. A dózist megfelelően kell hozzáigazítani a váltáshoz, vagyis azoknál a betegeknél, akik étkezés közben 450 mg vagy 300 mg készítményt szedtek, a dózist 750 mg-ra, illetve 450 mg-ra kell emelni éhgyomorra való bevétel esetén (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket étkezés közben adott 150 mg-os dózissal kezeltek, a kezelést abba kell hagyni. Az ezt követő dózismódosításokkal és a gyógyszer okozta mellékhatások kezelési javaslataival kapcsolatban kövesse az 1. táblázat útmutatását (lásd 4.2 pont). Éhgyomorra történő bevétel esetén a maximális engedélyezett dózis 750 mg (lásd 5.2 pont). A betegeket utasítani kell arra, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet, mert ezek gátolhatják a bélfalban a CYP3A-t, és növelhetik a ceritinib biohasznosulását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy igen hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak a ceritinib szedése alatt, és a kezelés befejezése után legfeljebb 3 hónapig (lásd 4.5 pont). Terhesség A ceritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A ceritinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a ceritinibbel történő kezelést.

Szoptatás Nem ismert, hogy a ceritinib/a ceritinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ceritinib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve (lásd 5.3 pont). Termékenység A ceritinib terméketlenséget okozó potenciálja a férfi- és a nőbetegeknél nem ismert (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Zykadia kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt a gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a betegek fáradtságot vagy látászavarokat észlelhetnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alább leírt mellékhatások 925 ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-expozíciójára vonatkoznak hét klinikai vizsgálat összesített adatai alapján, amelyek között két randomizált, aktív-kontrollos, III. fázisú (A2301 és A2303) vizsgálat is volt. Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-expozíció medián időtartama 44,9 hét volt (tartomány: 0,1 – 200,1 hét). Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinibbel kezelt betegeknél legalább 10%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, fáradtság, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, hasi fájdalom, csökkent étvágy, testtömeg-csökkenés, székrekedés, emelkedett kreatininszint a vérben, bőrkiütés, anaemia és nyelőcsőbetegség voltak. Az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinibbel kezelt betegeknél legalább 5%-os előfordulási gyakoriságú, gyógyszer okozta 3.-4. fokozatú mellékhatások a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a fáradtság, a hányás, a hyperglycaemia, a hányinger és a hasmenés voltak. Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban a korábban kezelt és nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél egyaránt összhangban volt a ceritinib ajánlott, 450 mg-os, étkezés közben bevett dózisának (N = 108) általános biztonságossági profilja az éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib (N = 110) esetében megfigyelt biztonságossági profillal, kivéve a gastrointestinalis mellékhatások csökkenését, miközben a dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló expozíció alakult ki (lásd alább, az 5.1 pontban a „Gastrointestinalis mellékhatások” alpontot). A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a ceritinib esetén a hét klinikai vizsgálatban az éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal kezelt betegeknél (N = 925) jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja. A kiválasztott gastrointestinalis mellékhatások (hasmenés, hányinger, hányás) gyakorisága a naponta egyszer, étkezés közben bevett, 450 mg-os dózissal kezelt betegek (N = 108) adatain alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta

mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági csoportokon belül a gyógyszer okozta mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroltuk fel.

2. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások a ceritinibbel kezelt betegeknél

Szervrendszeri kategória Ceritinib Gyakorisági kategória

N = 925

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia 15,2 Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy 39,5 Nagyon gyakori Hyperglykaemia 9,4 Gyakori Hypophosphataemia 5,3 Gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

a Látászavar 7,0 Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

b Pericarditis 5,8 Gyakori c Bradycardia 2,3 Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

d Pneumonitis 2,1 Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

e Hasmenés 59,3 Nagyon gyakori e Hányinger 42,6 Nagyon gyakori e Hányás 38,0 Nagyon gyakori f Hasi fájdalom 46,1 Nagyon gyakori Székrekedés 24,0 Nagyon gyakori g Nyelőcsőbetegség 14,1 Nagyon gyakori Pancreatitis 0,5 Nem gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkciós vizsgálati 2,2 Gyakori h eredmények i Hepatotoxicitás 1,1 Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

j Bőrkiütés 19,6 Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

k Veseelégtelenség 1,8 Gyakori l Vesekárosodás 1,0 Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

m Fáradtság 48,4 Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Kóros májfunkciós vizsgálati 60,5 Nagyon gyakori n eredmények Testtömeg-csökkenés 27,6 Nagyon gyakori Emelkedett kreatininszint 22,1 Nagyon gyakori Megnyúlt QT-távolság az 9,7 Gyakori elektrokardiogramon Emelkedett lipázszint 4,8 Gyakori Emelkedett amilázszint 7,0 Gyakori Közéjük tartoznak azok az esetek is, amelyeket a csoportosított kifejezéseken belül jelentettek: a Látászavar (látásromlás, homályos látás, photopsia, repkedő üvegtesti homályok, csökkent látásélesség, akkomodációs zavar, presbyopia). b Pericarditis (pericardialis folyadékgyülem, pericarditis). c Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia). d Pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis). e Ezeknek a kiválasztott mellékhatásoknak (hasmenés, hányinger és hányás) a gyakorisága az A2112 (ASCEND-8) vizsgálatban naponta egyszer, étkezés közben bevett, 450 mg-os dózissal kezelt betegek (N = 108) adatain alapul (lásd alább, a „Gastrointestinalis mellékhatások” alpontot). f Hasi fájdalom (hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi diszkomfort, epigastrialis diszkomfort). g Nyelőcsőbetegség (dyspepsia, gastro-oesophagealis reflux betegség, dysphagia). h Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (kóros májfunkció, hyperbilirubinaemia). i Hepatotoxicitás (gyógyszer-indukálta májkárosodás, cholestaticus hepatitis, hepatocellularis károsodás, hepatotoxicitás). j Bőrkiütés (bőrkiütés, dermatitis acneiformis, maculo-papularis bőrkiütés). k Veseelégtelenség (akut vesekárosodás, veseelégtelenség). l Vesekárosodás (azotaemia, vesekárosodás). m Fáradtság (fáradtság, asthenia). n Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett transzaminázszintek, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, emelkedett májfunkciós vizsgálati értékek, emelkedett vér alkalikus foszfatázszint). Idősek (≥65 év) A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt 925 beteg közül 168 (18,2%) volt 65 éves és idősebb. A 65 éves és idősebb betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbaknál észlelthez (lásd 4.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági adatok. Hepatotoxicitás A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatok betegeinek kevesebb, mint 1%-ánál az GPT/ALAT-, illetve ASAT-szint normálértéke felső határának 3-szorosa fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg az alkalikus foszfatázszint emelkedése nélkül. Harmadik vagy 4. fokozatú GPT/ALAT-emelkedést figyeltek meg a ceritinibet kapó betegek 25%-ánál. A hepatotoxicitási eseményeket az adagolás felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével kezelték a betegek 40,6%-ánál. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál volt szükség a kezelés végleges befejezésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük a GPT/ALAT-, GOT/ASAT- és az összbilirubinszintek vizsgálatát el kell végezni a kezelés elkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában minden 2. héten, majd azt követően havonta egyszer. Azok 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedése esetén gyakoribb vizsgálat szükséges. A betegeknél monitorozni kell a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, és a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azokat kezelni.

Gastrointestinalis mellékhatások A hányinger, a hasmenés és a hányás a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis események között volt. Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban mind a korábban kezelt, mind a nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, az ajánlott 450 mg étkezés közben bevett ceritinib dózisnál (N = 108) a hasmenés, a hányiger és a hányás főként 1. fokú (52,8%) és 2. fokú (22,2%) volt. Két különböző betegnél jelentettek 3. fokú eseményként hasmenést és hányingert (1,9%). A gastrointestinalis eseményeket elsősorban egyidejűleg adott gyógyszerekkel, köztük hányáscsillapító/hasmenés elleni szerekkel kezelték. Kilenc betegnél (8,3%) vált szükségessé a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megszakítása a hasmenés, hányinger vagy hányás miatt. Egy betegnél (0,9%) volt szükség a dózis módosítására. A 450 mg-ot étkezés közben kapó és a 750 mg-ot éhgyomorra kapó vizsgálati karokon egyetlen betegnél sem következett be olyan hasmenés, hányinger vagy hányás, amely a vizsgálati készítmény abbahagyását tette volna szükségessé. Ugyanebben a vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága csökkent az étkezés közben bevett 450 mg-os ceritinib-dózist szedő betegeknél (hasmenés: 59,3%, hányinger: 42,6%, hányás: 38,0%; a betegek 1,9%-ánál jelentettek 3. fokú eseményt), szemben az éhgyomorra 750 mg-os dózist szedőkkel (hasmenés: 80,0%, hányinger: 60,0%, hányás: 65,5%; a betegek 17,3%ánál jelentettek 3. fokú eseményt). A betegeket a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni. A QT-távolság megnyúlása A ceritinibbel kezelt betegeknél QTc-megnyúlást figyeltek meg. A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 9,7%-ánál volt QT-megnyúlással járó esemény (bármilyen fokozatú), beleértve a betegek 2,1%-ánál észlelt 3. vagy 4. fokozatú eseményeket is. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 2,1%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,2%-ánál. A ceritinib-kezelés nem javasolt az olyan betegeknél, akiknek kongenitális hosszú QT-szindrómájuk van, vagy azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-távolságot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a ceritinibet olyan betegeknek adják, akiknél a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel végzett kezelés alatt emelkedett a torsades de pointes kialakulásának a kockázata. A betegeknél monitorozni kell a QT-megnyúlást, és a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell azt kezelni. Bradycardia A hét klinikai vizsgálatban bradycardia és/vagy sinus bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseményeket (az összes 1. fokozatú) a betegek 2,3%-ánál jelentettek. Ezek az események a betegek 0,2%-a esetében vezettek a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás felfüggesztéséhez. Az események egyike sem eredményezte a ceritinib-kezelés abbahagyását. A bradycardiával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazását körültekintően értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó bradycardia alakul ki, a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Interstitialis tüdőbetegség/Pneumonitis A ceritinibbel kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist észleltek. A hét klinikai vizsgálatban bármilyen fokozatú interstitialis tüdőbetegséget/pneumonitist a ceritinibbel kezelt betegek 2,1%-ánál, és 3. vagy 4. fokozatú eseményeket a betegek 1,2%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,1%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,9%-ánál. Azokat a betegeket, akiknél interstitialis tüdőbetegségre/pneumonitisre utaló tünetek jelentkeznek, monitorozni kell. Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Hyperglykaemia A hét klinikai vizsgálatban a ceritinibbel kezelt betegek 9,4%-ánál számoltak be hyperglykaemiáról (minden fokozat). 3. vagy 4. fokozatú eseteket a betegek 5,4%-ánál jelentettek. Ezek az események a dózis csökkentését vagy az adagolás felfüggesztését tették szükségessé a betegek 1,4%-ánál, és a kezelés abbahagyásához vezettek a betegek 0,1%-ánál. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejű szteroidkezelésben részesülő betegeknél. A ceritinib-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése szükséges. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek alkalmazását kell kezdeni, vagy azokat optimalizálni kell, ha az indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással nincs humán tapasztalat. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, anaplasztikus limfómakináz- (ALK) inhibitorok, ATC-kód: L01ED02 Hatásmechanizmus A ceritinib egy szájon át alkalmazható, igen szelektív és hatásos ALK-inhibitor. A ceritinib in vitro és in vivo is egyaránt gátolja az ALK autofoszforilációját, az egyirányú szignalizációs proteinek ALK-mediált foszforilációját, valamint az ALK-dependens daganatsejtek proliferációját. Nem kissejtes tüdőcarcinomában az ALK-transzlokáció meghatározza a keletkező fúziós protein-expressziót és a következményes kóros ALK-szignalizációt. A nem kissejtes tüdőcarcinomás esetek többségében az EML4 az ALK transzlokációs partnere. Ez egy EML4-ALK fúziós proteint hoz létre, ami egy, az EML4 N-terminális részével fúzionált ALK proteinkináz domént tartalmaz. Egy nem kissejtes tüdőcarcinoma sejtvonalban (H2228) kimutatták, hogy a ceritinib hatásos az EML4-ALKaktivitás ellen, ami in vitro a sejtproliferáció gátlását, és egereknél és patkányoknál a H2228-eredetű xenograftokban a tumor regresszióját eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC – A2301 randomizált, III. fázisú vizsgálat (ASCEND-4) A ceritinib hatásosságát és biztonságosságát a korábban szisztémás daganatellenes kezelésben (beleértve az ALK-inhibitor-terápiát is) nem részesült előrehaladott ALK-pozitív NSCLC-betegek kezelésében – a neoadjuváns és az adjuváns terápia kivételével – az A2301 globális, multicentrumos, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban igazolták.

Összesen 376 beteget randomizáltak 1:1 arányban (a WHO performance státusz szerinti csoportosításban, az adjuváns/neoadjuváns kemoterápia előtt és a szűrővizsgálat során diagnosztizált agyi metasztázis fennállása/hiánya alapján) egy ceretinibet (napi 750 mg, éhgyomorra) és egy másik, kemoterápiás kezelést (a vizsgálatban résztvevő orvos döntése alapján 21 naponként alkalmazott 2 2 pemetrexed [500 mg/m ] + ciszplatin [75 mg/m ] vagy karboplatin [AUC 5-6]) kapó csoportba. A 4 kemoterápiás ciklust (indukciót) befejező, progresszió nélküli betegek ezt követően monoterápiásan 2 alkalmazott pemetrexed (500 mg/m ) fenntartó kezelésben részesültek 21 naponta. Száznyolcvankilenc (189) beteget randomizáltak a ceretinib, míg száznyolcvanhét beteget (187) a kemoterápiás csoportba. Az átlagéletkor 54 év (tartomány: 22-81 év) volt; a betegek 78,5%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 57,4%-a volt nő, 57,3%-a kaukázusi, 42,0%-a ázsiai, 1,6%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (96,5%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (92,0%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 37% esetében 0, 56,4% esetében 1, míg 6,4% esetében 2 volt, továbbá 32,2%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa, akik közül 59,5% nem kapott előzeteses agyi besugárzást. A tünetes központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező, neurológiailag instabil, illetve központi idegrendszeri tüneteik kezelésére a szűrővizsgálat előtti 2 héten belül emelkedő szteroid dózisokat igénylő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegek a kezdeti progressziót követően is folytathatták a vizsgálatban elrendelt kezelést, amennyiben a vizsgáló orvos véleménye alapján az további klinikai előnnyel járt. A kemoterápiás karra randomizált betegek átmehettek a ceritinib kezelésben részesülők közé, amennyiben a vak elrendezésben működő, független értékelő bizottság (BIRC) a RECIST kritériumok alapján progressziót állapított meg. A kemoterápiás csoportban a kezelést megszakító 145-ből százöt (105) beteg (72,4%) ezt követően ALK-inhibítort kapott első daganatellenes szerként. Közülük 81 részesült ceritinib kezelésben. A medián követési idő 19,7 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges elemzés alkalmával. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, amennyiben a BIRC által meghatározott progressziómentes túlélésben (PFS-ben) statisztikailag szignifikáns javulást igazolt (lásd a

táblázatot és az 1. ábrát). A vizsgálói értékelés alapján a ceritinib kedvező hatása a PFS-re

konzisztens volt, ami kiterjedt a különböző alcsoportokra, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a dohányzási státuszt, az ECOG teljesítménystátuszt és a betegségterhet. Az elsődleges elemzés alkalmával a teljestúlélés- (OS) adatok nem voltak elegendőek, mert a 107 haláleset kb. 42,3%-át képviselte a végső OS-elemzéshez szükséges eseményszámnak.

Az A2301 vizsgálat hatásossági adatait a 3. táblázat összegzi, míg a PFS és az OS Kaplan–Meiergörbéit az 1. ábra és a 2. ábra mutatja a megadott sorrendben.

3. táblázat ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – Korábban kezelésben nem részesült, ALK-pozitív,

előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (elsődleges

elemzés)

Ceritinib Kemoterápia (N = 189) (N = 187) Progressziómentes túlélés (a BIRC szerint) Események száma, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4) d Medián, hónapok (95%-os CI) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1) a HR (95%-os CI) 0,55 (0,42; 0,73) b p-érték <0,001 c Teljes túlélés Események száma, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6) d Medián, hónapok (95%-os CI) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE) d OS arány a 24. hónapban , % (95%-os 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5) CI) a HR (95%-os CI) 0,73 (0,50; 1,08) b p-érték 0,056 Tumor válaszok (a BIRC szerint) Teljes válaszarány (95%-os CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7) A válasz időtartama (a BIRC szerint) Reszponderek száma 137 50 d Medián, hónapok (95%-os CI) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4) Eseménymentességi arány a 59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6) d

hónapban , % (95%-os CI)

HR=hazárd arány; CI=konfidenciaintervallum; BIRC= a besorolást nem ismerő, független értékelő bizottság; NE= nem becsülhető. a A Cox proporconális hazárd modell szerint végzett stratifikált analízis. b Stratifikált log-rank teszt alapján. c Az OS-analízist nem korrigálták a keresztezés hatásával d Becslés a Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával.

1. ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Eseménymentesség valószínűsége (%) Hazárd arány = 0.55 9 5%-os CI (0,42; 0,73) 80 Kaplan–Meier mediánok (95% CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) kemoterápia: 8,1 (5,8; 11,1) 60 Logrank p-érték = <0,001 40 Cenzorálási idők 20 ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) kemoterápia (n/N = 113/187) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0

Kemoterápia 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0 Az OS záró elemzéséig 113 beteg (59,8%) halt meg a ceritinib-karon, míg 122 beteg (65,2%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 62,9 hónap (95%-os CI: 44,2; 77,6) volt a ceritinib-karon és 40,7 hónap (95%-os CI: 28,5; 54,5) volt a kemoterápiás karon. Statisztikailag szignifikáns mértékben, 24%-kal csökkent a halálozás kockázata a ceritinib-karon a kemoterápiás karhoz viszonyítva (HR: 0,76; 95%-os CI: 0,59; 0,99; p = 0,020). A betegek nagy arányban léptek át a másik kezelésre: a kemoterápiás karról a betegek 61,5%-a tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat, ami befolyásolta az OS-re vonatkozó kimenetelt.

2. ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési

karonként (az OS záró elemzése)

Cenzorálási idők ceritinib 750 mg (n/N = 113/189) kemoterápia (n/N = 122/187)

Hazárd arány = 0,76 95%-os CI (0,59; 0,99) Kaplan-Meier mediánok(95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2; 77,6) kemoterápia: 40,7 (28,5; 54,5) Logrank p-érték = 0,020

Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia

Az A2301 vizsgálatban 44, a kiindulási időpontban mérhető agyi metasztázissal rendelkező és a kiindulási időpontot követően legalább egy agyi radiológiai értékelésen átesett beteget (22 pácienst a ceritinib és 22 pácienst a kemoterápiás karban) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az általános intracranialis válaszarány (OIRR) a ceritinib esetében nagyobb volt (72,7%, 95%-os CI: 49,8; 89,3), mint a kemoterápiás karon (27,3%, 95%-os CI: 10,7; 50,2). A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkezőknél a ceritinibkaron 10,7 hónap (95%-os CI: 8,1; 16,4) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 6,7 hónappal (95%-os CI: 4,1; 10,6), HR 0,70 (95%-os CI: 0,44; 1,12) értékkel. Az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek medián PFS értéke a ceritinib-karon 26,3 hónap (95%-os CI: 15,4; 27,7) volt, szemben a kemoterápiás karon észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 6,0; 13,7) HR 0,48 (95%-os CI: 0,33; 0,69) értékkel. Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC – A2303 randomizált, III. fázisú (ASCEND-5) vizsgálat A ceritinib agyi metasztázissal rendelkező, illetve nem rendelkező, korábban már kritozinib-kezelésben részesült, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC betegek kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát az A2303 globális, multicentrumos, randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban igazolták. Összesen 231 előrehaladott ALK-pozitív NSCLC-beteget vontak be az analízisbe, akik már előzetesen krizotinib és kemoterápiás kezelésben részesültek (egy vagy két terápiás rezsimmel, benne egy platina-alapú dublett kemoterápiával). Száztizenöt (115) beteget randomizáltak a ceritinib és száztizenhat (116) beteget a kemoterápiás csoportba (akik vagy pemetrexedet vagy docetaxelt kaptak). Hetvenhárom (73) beteg részesült docetaxel- és 40 beteg pemetrexed-kezelésben. A ceritinib-karon 115 beteget kezeltek naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal. Az átlagéletkor 54,0 év (tartomány: 28–84 év) volt; a betegek 77,1%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 55,8%-a volt nő, 64,5%-a kaukázusi, 29,4%-a ázsiai, 0,4%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (97,0%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (96,1%). Az ECOG teljesítménystátusz 46,3% esetében 0, 47,6% esetében 1, míg 6,1% esetében 2 volt, továbbá 58,0%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa. Az összes beteg előzetesen krizotinib-kezelésben részesült. Egy kivételével minden beteg kapott előzetesen kemoterápiát (benne platina dublett kemoterápiával) az előrehaladott betegségre; a ceritinib-kar betegeinek 11,3%-a és a kemoterápiás kar betegeinek 12,1%-a részesült előzetesen két kemoterápiás rezsimmel folytatott kezelésben az előrehaladott betegségre. A betegek a kezdeti progressziót követően is folytathatták a vizsgálatban elrendelt kezelést, amennyiben a vizsgáló orvos véleménye alapján az további klinikai előnnyel járt. A kemoterápiás karba randomizált betegek átmehettek a ceritinib-kezelésben részesülők közé, amennyiben a BIRC a RECIST kritériumok alapján progressziót állapított meg. A medián követési idő 16,5 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges elemzés alkalmával. A vizsgálat teljesítette elsődleges célkitűzését, amennyiben a ceritinib-karon a BIRC által meghatározott PFS-ben statisztikailag szignifikáns javulást igazolt, becsült 51%-os kockázatcsökkenéssel. a kemoterápiás karhoz képest (lásd 4. táblázat és 3. ábra). A ceritinib PFS-re gyakorolt előnyös hatása konzisztens volt a különböző alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a dohányzási státuszt, az ECOG teljesítménystátuszt, az agyi metasztázis jelenlétét, illetve a kritozinibre adott korábbi választ. A PFS-re gyakorolt előnyös hatást a helyi vizsgálói értékelés, valamint az általános válaszarány (ORR) és a betegség kontrollarány (DCR) analízise is támogatta.

Az elsődleges elemzés alkalmával az OS-adatok nem voltak elegendőek, mert a ceritinib-karon 48 (41,7%), míg a kemoterápiás karon 50 (43,1%) esemény következett be, ami a végső OS-analízishez szükséges esetek kb. 50%-ának felelt meg. Ezen felül a kemoterápiás karon 81 beteg (69,8%) részesült soronkövetkező ceritinib-kezelésben első daganatellenes terápiaként a vizsgálati kezelés abbahagyását követően. Az A2303 vizsgálat hatásossági adatait az 4. táblázat összegzi, míg a PFS és az OS Kaplan–Meiergörbéit a 3. ábra és a 4. ábra mutatja a megadott sorrendben.

4. táblázat ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív,

metasztázisos/előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(elsődleges elemzés)

Ceritinib Kemoterápia (N = 115) (N = 116) Követési időtartam 16,5 Medián (hónapok) (min – max) (2,8–30,9) Progressziómentes túlélés (a BIRC szerint) Események száma, n (%) 83 (72,2%) 89 (76,7%) Medián, hónapok (95%-os CI) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8) a HR (95%-os CI) 0,49 (0,36; 0,67) b p-érték <0,001 c Teljes túlélés Események száma, n (%) 48 (41,7%) 50 (43,1%) Medián, hónapok (95%-os CI) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1) a HR (95%-os CI) 1,00 (0,67; 1,49) b p-érték 0,496 Tumor válaszok (a BIRC szerint) Objektív válaszarány (95%-os CI) 39,1% (30,2; 48,7) 6,9% (3,0; 13,1) A válasz időtartama Reszponderek száma 45 8 d Medián, hónapok (95%-os CI) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE) Az eseménymentesség valószínűsége a 9. 31,5% (16,7%; 45,7% (6,9%; 79,5%) d hónapban becsülve (95%-os CI) 47,3%) HR=hazárd arány; CI=konfidenciaintervallum; BIRC= a besorolást nem ismerő, független értékelő bizottság; NE=nem becsülhető a A Cox proporconális hazárd modell szerint végzett stratifikált analízis alapján b Stratifikált log-rank teszt alapján. c Az OS-analízist nem korrigálták a a keresztezés potenciális zavaró hatásával d Becslés a Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával.

3. ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt

Eseménymentesség valószínűsége (%)

40 20

											Cenzorálási idők
											ceritinib 750 mg (n/N
											kemoterápia (n/N = 89/116)
										Hazárd	arány = 0,49
										95%-os Kaplan–Meier	CI (0,36; 0,67) mediánok (95%-os CI)
										ceritinib kemoterápia:	750 mg: 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8)
										Log rank	p-érték = <0,001

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma

Idő (hónap)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24
ceritinib 750 mg	115	87	68	40	31	18	12	9	4	3	2	1	0
Kemoterápia	116	45	26	12	9	6	2	2	2	0	0	0	0

Az OS záró elemzéséig, medián 110 hónap időtartamú utánkövetéssel, 102 beteg (88,7%) halt meg a ceritinib-karon, míg 88 beteg (75,9%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 17,7 hónap (95%os CI: 14,2; 23,7) volt a ceritinib-karon és 20,1 hónap (95%-os CI: 11,9; 31,2) volt a kemoterápiás karon. Nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség az OS tekintetében a két kezelési kar között (HR 1,29; 95%-os CI: 0,96; 1,72; p=0,955). A betegek nagy arányban léptek át korán a másik kezelésre: a kemoterápiás karról 88 beteg (76%) tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat. Általánosságban, a másik kezelésre való átlépés, valamint a későbbi vonalbeli terápiák alkalmazása számottevő zavaró tényező volt, ami csökkenthette a kezelési karok OS-értékei között esetleg meglévő különbséget.

4. ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési

karonként (az OS záró elemzése)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Cenzorálási idők ceritinib 750 mg (n/N = 102/115) kemoterápia (n/N = 88/116) Hazárd arány = 1,29 95%-os CI (0,96 ; 1,72) Kaplan–Meier-mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7) kemoterápia 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-érték = 0,955

Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia Az A2303 vizsgálatban 133, a kiindulási időpontban agyi metasztázissal rendelkező beteget (66 pácienst a ceritinib-karon és 67 pácienst a kemoterápiás karon) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az OIRR a kiindulási időpontban és a legalább egy alkalommal a kiindulási időpontot követően mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon magasabb volt (35,3%, 95%-os CI: 14,2; 61,7), mint a kemoterápiás karon (5,0%, 95%-os CI: 0,1; 24,9). A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon 4,4 hónap (95%-os CI: 3,4; 6,2) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 1,5 hónappal (95%-os CI: 1,3; 1,8), ami hazárd rációban (HR) 0,54-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,36; 0,80). Az agyi metasztázis nélküli betegek medián PFS-értéke 8,3 hónap (95%-os CI: 4,1; 14,0) volt a ceritinibkaron, szemben a kemoterápiás karon mért 2,8 hónappal (95%-os CI: 1,4; 4,1), ami hazárd rációban (HR) 0,41-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,24; 0,69). Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálat A ceritinib étkezés közben bevett 450 mg-os dózisának hatásosságát az A2112 (ASCEND-8) multicentrikus, nyílt elrendezésű, dózisoptimalizációs vizsgálatban értékelték. Összesen 147, korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget randomizáltak egy étkezés közben, naponta egyszer bevett 450 mg-os ceritinib dózissal (N = 73), illetve egy naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib dózissal kezelt csoportba (N = 74). Az egyik kulcsfontosságú másodlagos végpont az ORR volt a BIRC által számított RECIST 1.1 alapján. A korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek alkotta két vizsgálati kar – 450 mg étkezés közben (N = 73) és 750 mg éhgyomorra (N = 74) – populációinak jellemzői ebben a sorrendben az alábbiak voltak: átlagéletkor 54,3 és 51,3 év, 65 év alattiak (78,1% és 83,8%), nők (56,2% és 47,3%), fehér bőrűek (49,3% és 54,1%), ázsiaiak (39,7% és 35,1%), sohasem dohányzók vagy korábbi dohányosok (90,4% és 95,9%), WHO PS 0 vagy 1 (91,7% és 91,9%), adenocarcinoma szövettan (98,6% és 93,2%) és agyi metasztázisok (32,9% és 28,4%).

Az ASCEND-8 hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze lentebb.

5. táblázat ASCEND-8 (A2112 vizsgálat) – Hatásossági eredmények korábban nem kezelt,

ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben a BIRC

szerint

Hatásossági paraméter Ceritinib 450 mg étkezés Ceritinib 750 mg közben bevéve (N = 73) éhgyomorra (N = 74) Általános válaszarány (ORR: 57 (78,1) 56 (75,7) a CR+PR), n (%) (95%-os CI) (66,9; 86,9) (64,3; 84,9) CI: konfidenciaintervallum Teljes válasz (CR), illetve részleges válasz (PR) ismételt értékeléssel megerősítve, legalább 4 héttel azt követően, hogy a terápiás válasz kritériumai első alkalommal teljesültek. Általános válaszarány a BIRC által számított RECIST 1.1 alapján. a Egzakt binomiális 95%-os konfidencia intervallum Az egykaros X2101 és A2201 vizsgálatok A ceritinib a korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kezelésében való alkalmazását két globális, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, Fázis I/II vizsgálatban értékelték (X2101 vizsgálat és A2201 vizsgálat). Az X2101 vizsgálatba összesen 246, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget válogattak be, akiket naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib dózissal kezeltek. Közülük 163 kapott korábban ALK-inhibitor- kezelést, és 83 korábban még nem kapott ALK-inhibitort. A korábban egy ALK-inhibitorral kezelt, 163, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteg medián életkora 52 év volt (szélső értékek: 24–80 év). A betegek 86,5%-a volt 65 évnél fiatalabb és 54%-a volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (66,3%) vagy ázsiai (28,8%) volt. Adenocarcinomája 93,3%uknak volt, és 96,9%-uk vagy sohasem, vagy csak régebben dohányzott. A vizsgálatba történő beválogatás előtt az összes beteget kezelték legalább egy rezsimmel, 16,0%-át egy korábbi rezsimmel, és 84,0%-át két vagy több rezsimmel. Az A2201 vizsgálatba 140 olyan beteget vontak be, akiket korábban 1-3 vonal citotoxikus kemoterápival kezeltek, amit krizotinib-kezelés követett, és akiknél a krizotinib mellett progrediált a betegség. Medián életkoruk 51 év volt (szélső értékek: 29–80 év). A betegek 87,1%-a volt 65 évnél fiatalabb és 50,0%-uk volt nő. A betegek többsége fehér bőrű (60,0%) vagy ázsiai (37,9%) volt. A betegek 92,1%-ának adenocarcinomája volt.

A legfontosabb hatásossági adatok mindkét vizsgálat esetén az 6. táblázatban kerülnek összefoglalásra. Az A2201 vizsgálat végleges teljes túlélésre (overall survival; OS) vonatkozó adatai kerülnek bemutatásra. Az X2101 vizsgálat OS-adatai az analízis időpontjában még nem voltak véglegesek.

6. táblázat Az X2101 és a A2201 vizsgálatból származó hatásossági eredmények

összefoglalása - ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában

X2101 vizsgálat A2201 vizsgálat ceritinib 750 mg ceritinib 750 mg N = 163 N = 140 A követés időtartama 10,2 14,1 Medián (hónap) (min – max) (0,1–24,1) (0,1–35,5) Teljes válaszadási arány Vizsgálatot végző (95%-os CI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7% (32,5; 49,3) BIRC (95%-os CI) 46,0% (38,2; 54,0) 35,7% (27,8; 44,2) Válaszreakció időtartama* Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) BIRC (hónap, 95%-os CI) 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4) Progressziómentes túlélés Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) BIRC (hónap, 95%-os CI) 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9) Teljes túlélés (hónap, 95%-os CI) 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) NE = nem becsülhető X2101 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.0 alkalmazásával értékelték A2201 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.1 alkalmazásával értékelték *Csak olyan betegeket tartalmaz, akiknél megerősítették a CR-t, PR-t. Az X2101 és A2201 vizsgálatokban agyi metastasisokat sorrendben a betegek 60,1%-ánál és 71,4%-ánál észleltek. A vizsgálat megkezdésekor agyi metastasisokkal bíró betegeknél a teljes válaszadási arány (ORR), a válaszreakció időtartama (DOR) és a progressziómentes túlélés (PFS) (BIRC általi értékelése) összhangban volt az ezekben a vizsgálatokban résztvevő teljes populációból jelentettel. Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt. Idősek Idős betegeknél korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre. 85 évesnél idősebb betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a ceritinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőcarcinomában (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ceritinib a csúcs plazmaszintjét (Cmax) a betegeknek történő egyszeri per os adást követően körülbelül 4-6 órával éri el. A székletben lévő metabolit százalékarányok alapján az oralis abszorpciót ≥25%-osra becsülték. A ceritinib abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A ceritinib szisztémás expozíciója étellel történő adásakor megnövekedett. Egészséges vizsgálati alanyoknál a ceritinib AUCinf-értékei sorrendben 58%-kal és 73%-kal voltak magasabbak (Cmax megközelítőleg 43%-kal és 41%-kal magasabb) egyszeri 500 mg ceritinib dózis alacsony zsírtartalmú (kb. 330 kilokalóriát és 9 gramm zsírt tartalmazó), illetve magas zsírtartalmú (kb. 1000 kilokalóriát és 58 gramm zsírt tartalmazó) étellel való együttadáskor, az éhomi bevétellel összehasonlítva. Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban, amelyben naponta 450 mg vagy 600 mg ceritinibet adtak étkezés közben (kb. 100–500 kilokalória és 1,5–15 gramm zsír), illetve naponta 750 mg-ot éhgyomorra (a dózis és az étkezési körülmények elsődlegesen engedélyezett voltak), nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az étkezés közben bevett, 450 mg-ot kapó vizsgálati kar (N = 36) és az éhgyomorra bevett, 750 mg ceritinibet kapó vizsgálati kar (N = 31) szisztémás, dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciójában. Csak a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC (90%-os CI) emelkedett kissé, 4%-kal (−13%, 24%), továbbá a Cmax (90%-os CI) 3%-kal (−14%, 22%). Ezzel szemben az étkezés közben bevett 600 mg ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC (90%-os CI) és Cmax (90%-os CI) értéke sorrendben 24%-kal (3%, 49%), illetve 25%-kal nőtt az éhgyomorra beadott 750 mg-mal összehasonlítva. A ceritinib legnagyobb ajánlott dózisa naponta egyszer 450 mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.2 pont). A ceritinib egyszeri, éhgyomorra történő oralis alkalmazását követően a betegeknél a ceritinib plazma-expozíciója, amit a Cmax és az AUClast mutat, az 50 mg–750 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Az egyszeri dózis mellett nyert adatokkal szemben úgy tűnik, hogy az ismételt naponkénti adagolás után a dózis előtti koncentráció (Cmin) a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. Eloszlás A ceritinib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése 97%, és 50 ng/ml és 10 000 ng/ml között független a koncentrációtól. A ceritinib a plazmához képest valamelyest nagyobb mértékben oszlik el a vörösvértestekben, így az átlagos in vitro vér–plazma-arány 1,35. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ceritinib egy P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát, de nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a multirezisztencia protein 2-nek (MRP2). A ceritinib megállapított in vitro látszólagos passzív permeabilitása alacsony. Patkányoknál a ceritinib átjut az intakt vér–agy-gáton, és az agy-vér expozíció (AUCinf) aránya körülbelül 15%. A humán agy-vér expozíció arányra vonatkozóan nincsenek adatok. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A volt az a legfontosabb enzim, ami részt vett a ceritinib metabolikus clearance-ében. Egy 750 mg-os radioaktív, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a ceritinib volt a fő keringő komponens az emberi plazmában. Összesen 11 keringő metabolitot találtak a plazmában, olyan alacsony szinten, hogy minden egyes metabolit esetén ≤2,3% volt a radioaktivitás AUC-hoz való átlagos hozzájárulás. Az egészséges alanyoknál azonosított fő biotranszformációs útvonal a mono-oxigenáció, az O-dealkiláció és az N-formiláció volt. Az elsődleges biotranszformációs produktumok másodlagos biotranszformációs útvonalai közé tartozott a glükuronidáció és a dehidrogenáció. Az O-dealkilált ceritinibhez egy tiol-csoport kötődését is megfigyelték.

Elimináció Egyetlen per os, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis után a betegeknél a ceritinib látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga (T½) 31 és 41 óra közé esett a 400 mg–750 mg-os dózistartományban. A ceritinib napi per os adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 15 nap alatt kerül elérésre, és ezt követően stabil marad, és 3 hetes naponkénti adagolás után az akkumulációs arány geometriai átlaga 6,2. A ceritinib látszólagos clearance-ének (CL/F) geometriai átlaga a napi 750 mg-os per os adagolás után alacsonyabb volt dinamikus egyensúlyi állapotban (33,2 liter/óra), mint egyetlen per os 750 mg-os dózis után (88,5 liter/óra), ami arra utal, hogy a ceritinib az idő múlásával nem lineáris farmakokinetikát követ. A ceritinib és metabilitjai excretiójának elsődleges útvonala a széklet. Egyetlen per os dózis átlagosan 68%-a nyerhető vissza változatlan ceritinib formájában a székletből. Az alkalmazott per os dózisnak mindössze 1,3%-a nyerhető vissza a vizeletből. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A ceritinib egyszeri dózis (éhgyomorra bevett 750 mg) melletti farmakokinetikájának májkárosodásra gyakorolt hatását enyhe (Child-Pugh A stádium; N = 8), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium; N = 7), illetve súlyos (Child-Pugh C stádium; N = 7) májkárosodásban szenvedő betegnél és 8 normális májfunkciójú egészséges önkéntesnél vizsgálták. A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke enyhe májkárosodásban szenvedőknél 18%-kal (35%), míg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2%-kal (22%) emelkedett, a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest. A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke 66%-kal (108%) emelkedett súlyos májkárosodásban, szemben a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokkal (lásd 4.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot dinamikus egyensúlyi állapotban. Vesekárosodás Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható (az egyszeri per os dózis 1,3%-a). Háromszáznegyvenöt, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance 60–<90 ml/perc), 82, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance <60 ml/perc) és 546, egészséges veseműködésű beteg (kreatinin-clearance ≥90 ml/perc) populációs farmakokinetikai analízise alapján a ceritinib-expozíció az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és a normális veseműködésű betegeknél hasonló volt, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokba súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc) betegeket nem vontak be (lásd 4.2 pont). Az életkor, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem volt klinikailag jelentős hatással a ceritinib-expozícióra. A szív elektrofiziológiája A ceritinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját hét, ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Sorozat-EKG-kat készítettek a naponta egyszer, éhgyomorra szedett ceritinibbel kezelt 925 betegnél, hogy értékeljék a ceritinib QT-távolságra gyakorolt hatását egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban. Az EKG-adatok kategorikus külső analízise 12 betegnél igazolt új, 500 ms-nál nagyobb QTc-t (1,3%). Ötvennyolc olyan beteg volt (6,3%), akiknél a QTc a kiindulási értékhez képest több, mint 60 ms-ot nyúlt. A QTc-adatok átlag dinamikus egyensúlyi (steady state)

koncentráció mellett végzett centrális tendencia analízise az A2301 vizsgálatban azt igazolta, hogy a kiindulási időponttól számított QTc-megnyúlásra vonatkozó kétoldalas 90%-os CI felső határa éhgyomorra adott 750 mg ceritinib mellett 15,3 ms volt. Egy farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a ceritinib koncentráció-függő QTc-emelkedést idéz elő (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt mutatják, hogy nem valószínű, hogy a ceritinib befolyásolná a légzőrendszer és a központi idegrendszer vitális funkcióit. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ceritinib hERG káliumcsatornára gyakorolt inhibitoros hatásának IC50-értéke 0,4 mikromol volt. Egy majmokkal végzett in vivo telemetriás vizsgálat a ceritinib legmagasabb dózisának adása után 4 állat közül 1-nél mérsékelt QT-megnyúlást mutatott. A ceritinib 4 vagy 13 hetes adagolása után majmokkal végzett EKG-vizsgálatok nem mutatták a QT-távolság megnyúlását vagy kóros EKG-t. A TK6 sejteken végzett mikronukleusz teszt pozitív volt. A ceritinibbel végzett egyéb in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban nem észleltek mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket. Ezért embereknél genotoxicitási kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a ceritinibbel. A vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok (azaz az embrio-foetális fejlődési vizsgálatok) a ceritinib organogenesis alatt történő adagolása után nem jeleztek foetotoxicitást vagy teratogenitást. Ugyanakkor az anyai plazma-expozíció alacsonyabb volt, mint amit az ajánlott humán dózis mellett megfigyeltek. A ceritinib fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A ceritinib alkalmazásával összefüggő legfontosabb, patkányoknál és majmoknál megfigyelt toxicitás az extrahepaticus epeutak gyulladása volt, amit a perifériás vérben a neutrophilszám növekedése kísért. Az extrahepaticus epeutak kevert sejtes/neutrophiliás gyulladása magasabb dózisok mellett ráterjedt a pancreasra és/vagy a duodenumra is. Mindkét fajnál gastrointestinalis toxicitást figyeltek meg, amit a testtömeg-csökkenés, a csökkent táplálékfelvétel, a hányás (majmoknál), a hasmenés és nagy dózisok mellett kórszövettani léziók, köztük erosio, nyálkahártyagyulladás és habos macrophagok megjelenése jellemzett a duodenalis cryptákban és a submucosában. A máj szintén érintett volt mindkét fajnál, amellett az expozíció mellett, ami megközelíti az ajánlott humán dózis melletti klinikai expozíciót, és néhány állatnál a hepaticus transzaminázok szintjének minimális emelkedése és az intrahepaticus epeutak epitheliumának vacuolizációja tartozott bele. Patkányok tüdejében alveolaris habos macrophagokat (igazolt phospholipidosis) észleltek, de majmoknál nem, valamint patkányok és majmok nyirokcsomóiban macrophag aggregátumokat találtak. A célszervekre gyakorolt hatások részleges vagy teljes gyógyulást mutattak. A pajzsmirigyre gyakorolt hatásokat mind patkányoknál (a pajzsmirigyserkentő hormon és a trijód-thyronin/thyroxin T3/T4 koncentrációk enyhe emelkedése, mikroszkópos összefüggés nélkül), mind majmoknál megfigyeltek (a kolloid mennyiségének csökkenése hímeknél egy 4 hetes vizsgálatban, és egy, nagy dózist kapó majomnál diffúz follicularissejt hyperplasia és emelkedett pajzsmirigyserkentő hormonszint a 13 hetes vizsgálatban). Mivel ezek a nem klinikai hatások enyhék és változóak voltak, és nem voltak konzisztensek, a ceritinib és az állatoknál észlelt pajzsmirigy-elváltozások közötti összefüggés nem világos.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom Mikrokristályos cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Kapszulahéj Zselatin Indigotin (E132) Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak (fehérített és viaszmentesített) máz 45% Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol Ammónium-hidroxid 28%

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 kemény kapszulát tartalmazó PVC/PCTFE (polivinil-klorid/poliklorotrifluoroetilén) – Alumínium buborékcsomagolás. 40, 90 vagy 150 (3 × 50 db-os kiszerelés) kemény kapszulát tartalmazó csomagolás. 10 kemény kapszulát tartalmazó PVC/PE/PVDC (polivinil-klorid/polietilén/polivinilidén-klorid) – Alumínium buborékcsomagolás. 90 vagy 150 (3 × 50 db-os kiszerelés) kemény kapszulát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/15/999/001-003 EU/1/15/999/005-006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. február 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zykadia 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg ceritinibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Világoskék, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, felezővonal nélkül, az egyik oldalán „NVR”, a másik oldalán „ZY1” jelöléssel ellátva. Hozzávetőleges átmérő: 9,1 mm

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zykadia monoterápiaként az anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinoma (NSCLC) elsővonalbeli kezelésére javallott felnőtt betegeknél. A Zykadia monoterápiaként a korábban már krizotinibbel kezelt, anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

1. táblázat A ceritinib dózismódosítása és kezelési ajánlások gyógyszer okozta mellékhatások

esetén

Kritériumok	Ceritinib-adagolás
Súlyos vagy nem tolerálható hányinger,	A ceritinib adását az állapot javulásáig abba kell
hányás vagy hasmenés az optimális	hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett
hányáscsillapító vagy hasmenés elleni	dózissal újra kell kezdeni.

kezelés ellenére.

A glutamát-piruvát-transzamináz-	A kiindulási GPT/ALAT és GOT/ASAT-értékre
(GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-	vagy a normálérték felső határának legfeljebb
transzamináz- (GOT/ASAT) szintek	3-szorosára történő javulásig a ceritinib adását abba
emelkedése a normálérték felső határának	kell hagyni, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett
több, mint 5-szöröse, és emellett az	dózissal újra kell kezdeni.

A szívfrekvenciára korrigált	A QTc kiindulási értékre vagy ≤480 ms-ra történő
QT-távolság (QTc) >500 ms, legalább	javulásáig a ceritinib adását abba kell hagyni,
2 különböző elektrokardiogramon (EKG-n).	ellenőrizni, és ha szükséges, korrigálni kell az

elektrolitszinteket, majd a kezelést 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.

Bradycardia (tünetekkel járó, mely lehet	A tünetmentes (≤1 fokozatú) bradycardiára vagy a
súlyos és orvosilag jelentős, orvosi	60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára
beavatkozás javasolt)	történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni.

Bradycardia (életveszélyes	Ha egyidejűleg alkalmazott,a tünetet előidéző
következmények, sürgős beavatkozás	gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib
javasolt)	alkalmazását végleg abba kell hagyni.

A 250 mg/dl-t (13,9 mmol/litert) meghaladó	A hyperglykaemia megfelelő beállításáig a ceritinib
tartós hyperglykaemia az optimális	adását abba kell hagyni, majd a ceritinibet
hyperglykaemia-ellenes kezelés ellenére	150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni.

Ha egy erős CYP3A-inhibitorral hosszan tartó kezelés szükséges, és a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, az esetleges aluldozírozás elkerülése érdekében, a biztonságosság körültekintő monitorozása mellett a dózis újra megemelhető. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után újra el kell kezdeni azt a dózist, amit az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. CYP3A-szubsztrátok A ceritinib más gyógyszerkészítménnyel történő együttes alkalmazása esetén el kell olvasni a másik készítmény alkalmazási előírásában a CYP3A4-inhibitorokkal együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokat. A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Ezért az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a ceritinibbel nincs tapasztalat ebben a populációban (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különleges óvatosság szükséges, és a dózist körülbelül egyharmadával kell csökkenteni, a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kerekítve (lásd 4.4 és 5.5 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Idősek (≥65 év) A 65 éves és idősebb betegeknél a ceritinib biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az idős betegeknél dózismódosítás szükséges (lásd 5.2 pont). A 85 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok..

A ceritinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és legfeljebb 18 éves serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A ceritinib szájon át alkalmazandó. A tablettákat szájon át kell bevenni, naponta egyszer, étkezés közben, minden nap ugyanabban az időben. A megfelelő expozíció elérése érdekében fontos, hogy a ceritinib bevételére étkezés közben kerüljön sor. Az étkezés a könnyű étkezéstől a bőséges étkezésig terjedhet (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni vagy összetörni. Azokkal a betegekkel kapcsolatban, akik egyéb társbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, lásd a 4.5 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

polimorf ventricularis tachycardia vagy súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek alakulnak ki. A kiindulási értékre vagy a QTc ≤480 ms-ra történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 ms-nál hosszabb QTc alakul ki, majd 150 mg-mal csökkentett dózissal a kezelést újra kell kezdeni (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Bradycardia A klinikai vizsgálatokban 925, ceritinibbel kezelt beteg közül 21-nél (2,3%) tünetmentes bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 60 szívverés/perc) eseteit észlelték. A ceritinib kombinációban történő alkalmazása olyan egyéb szerekkel, amelyekről ismert, hogy bradycardiát okoznak (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, klonidin és digoxin), lehetőség szerint kerülendő. A pulzusszámot és a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell. Tünetekkel járó, nem életveszélyes bradycardia esetén a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy annál magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni, át kell vizsgálni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, és a ceritinib dózisát módosítani kell, ha szükséges. Életveszélyes bradycardia esetén, ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer nem kerül azonosításra, a ceritinib adását végleg abba kell hagyni. Ugyanakkor, ha ez ismerten bradycardiát vagy hypotoniát okozó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerhez társul, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javulásig a ceritinib adását abba kell hagyni. Ha az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer módosítható vagy abbahagyható, a tünetmentes bradycardiára vagy a 60 szívverés/perces vagy magasabb szívfrekvenciára történő javuláskor, gyakori monitorozás mellett a ceritinibet 150 mg-mal csökkentett dózissal újra kell kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis mellékhatások Egy dózis optimalizációs vizsgálatban étkezés közben bevett 450 mg ceritinibbel kezelt 108 beteg 76,9%-ánál fordult elő hasmernés, hányinger vagy hányás, amelyek főként (52,8%-ban) 1. fokú és (22,2%-ban) 2. fokú események voltak. Két beteg (1,9%) tapasztalt egy-egy 3. fokú eseményt (hasmenést, illetve hányást). Kilenc beteg (8,3%) esetében volt szükség a gyógyszeres kezelés megszakítására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt. Egy beteg (0,9%) esetében hányás miatt módosítani kellett a dózist. Ugyanebben a vizsgálatban a gastrointestinalis mellékhatások súlyossága és előfordulási gyakorisága magasabb volt a 750 mg ceritinibet éhgyomorra kapó betegeknél (hasmenés 80,0%, hányinger 60,0%, hányás 65,5%; a jelentett események 17,3%-a 3. fokozatú), mint azoknál, akik a 450 mg-ot étkezés közben vették be (hasmenés 59,3%, hányinger 42,6%, hányás 38,0%; a jelentett események 1,9%-a 3. fokozatú). A 450 mg-ot étkezés közben kapó és a 750 mg-ot éhgyomorra kapó vizsgálati karokon ebben a dózisoptimalizációs vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt szükség a ceritinib-kezelés abbahagyására hasmenés, hányinger vagy hányás miatt (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és a szokásos módon kezelni kell, beleértve a hasmenés elleni és a hányás elleni szereket vagy folyadékpótlást, ahogy az klinikailag indokolt. Szükség szerint az adagolást félbe kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a kezelési ciklus alatt hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, hanem a következő, tervezett dózissal kell a kezelést folytatnia. Hyperglykaemia Hyperglykaemiás esetekről (összes fokozat) a klinikai vizsgálatokban ceritinibbel kezelt betegek kevesebb mint 10%-ánál számoltak be. 3-4. fokozatú hyperglykaemiát a betegek 5,4%-ánál jelentettek. A hyperglykaemia kockázata magasabb volt a diabetes mellitusos és/vagy egyidejűleg szteroidot alkalmazó betegeknél.

A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell az éhomi plazma glükózszintet. Hyperglykaemia-ellenes gyógyszerek adását kell kezdeni vagy azok adagolását optimalizálni kell, amennyiben az indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Lipáz- és/vagy amilázszint-emelkedés A klinikai vizsgálatokban a ceritinibbel kezelt betegeknél lipáz- és/vagy amilázszint emelkedés fordult elő. A ceritinib-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően, ahogy az klinikailag indokolt, a betegeknél ellenőrizni kell a lipáz- és amilázszintet (lásd 4.2 és 4.8 pont). A ceritinibbel kezelt betegeknél hasnyálmirigy-gyulladásos esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ceritinib plazmakoncentrációját Erős CYP3A-gátlók Egészséges alanyoknál éhgyomorra bevett egyszeri 450 mg-os ceritinib dózis ketokonazollal (naponta kétszer 200 mg, 14 napig), egy erős CYP3A/P-gp-inhibitorral történő együttes adása a ceritinib AUCinf-értékének 2,9-szeres és a Cmax-értékének 1,2-szeres emelkedését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A szimulációk előrejelzése szerint a csökkentett dózisú ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-je a naponta kétszer, 200 mg ketokonazollal 14 napig történt egyidejű alkalmazás után az önmagában adott ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-jéhez hasonló. A ceritinib-kezelés alatt kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha az erős CYP3A-inhibitorok (beleértve, de nem kizárólagosan a ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol és nefazodon) egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a ceritinib dózisát megközelítőleg egyharmadával csökkenteni kell, és ezt a 150 mg-os hatáserősség legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Az erős CYP3A-inhibitor abbahagyása után azzal a ceritinib-dózissal kell a kezelést folytatni, amelyet az erős CYP3A-inhibitor elkezdése előtt alkalmaztak. P-gp-inhibitorok In vitro adatok alapján a ceritinib az efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Ha a ceritinibet olyan gyógyszerekkel adják, amelyek gátolják a P-gp-t, a ceritinib-koncentráció emelkedése valószínű. A P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ceritinib plazmakoncentrációját Erős CYP3A- és P-gp-induktorok Egészséges alanyoknál egyetlen, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib-dózisnak az erős CYP3A/P-gp-induktor rifampicinnel (naponti 600 mg 14 napig) történő együttes alkalmazása a ceritinib AUCinf-értékének 70%-os és Cmax-értékének 44%-os csökkenését eredményezte, a ceritinib önmagában történő adásához képest. A ceritinib és erős CYP3A/P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása csökkenti a ceritinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ez magába foglalja, de nem korlátozódik a következőkre: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A P-gp-induktorok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A gyomor pH-t befolyásoló gyógyszerek A ceritinib oldhatósága pH-függő, és in vitro a pH növekedésével rosszabbul oldódik. A gyomorsavcsökkentő szerek (például a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidák) megváltoztathatják a ceritinib oldhatóságát, és csökkentik annak biohasznosulását. Napi egyszeri,

éhgyomorra bevett 750 mg ceritinib-dózis együttes adása 40 mg protonpumpa-inhibitorral (ezomeprazol) 6 napon keresztül egészséges, éhgyomorra lévő vizsgálati alanyoknál a ceritinib AUC-értékét 76%-kal, a Cmax-értékét 79%-kal csökkentette. A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat célja az volt, hogy felmérje a protonpumpa-gátló hatását a legrosszabb esetben, azonban a klinikai alkalmazás során a protonpumpa-gátló ceritinib-expozícióra gyakorolt hatása kevésbé tűnik kifejezettnek. A gyomorsavcsökkentő szereknek a dinamikus egyensúlyi állapotú ceritinib biohasznosulására gyakorolt hatását értékelő, kifejezetten erre irányuló vizsgálatot nem végeztek. Óvatosan kell eljárni a protonpumpa-inhibitorok együttes alkalmazásakor, mivel azok csökkenthetik a ceritinib expozícióját. A H2-blokkolók egyidejű alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ugyanakkor, felthetően kisebb a kockázata a ceritinib biohasznulás klinikailag jelentős csökkenésének a H2-blokkolók egyidejű alkalmazásakor abban az esetben, ha azt a ceritinib dózis előtt 10 órával vagy utána 2 órával adják, illetve az antacidákkal, ha azokat a ceritinib dózis előtt 2 órával vagy utána 2 órával adják. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a ceritinib CYP3A- és CYP2C9-szubsztátok In vitro adatok alapján a ceritinib kompetitív módon gátolja egy CYP3A-szubsztrát, a midazolám, és egy CYP2C9-szubsztrát, a diklofenák metabolizmusát. A CYP3A időfüggő gátlását szintén megfigyelték. In vivo a ceritinib az erős CYP3A4-inhibitorok körébe tartozik, és képes kölcsönhatásba lépni a CYP3A által metabolizált gyógyszerkészítményekkel, ami a másik készítmény szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Amikor egyetlen dózis midazolam (érzékeny CYP3A-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, a midazolam AUCinf-értéke (90%-os CI) 5,4-szeresére emelkedett (4,6; 6,3) a midazolam önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP3A által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kvietiapin, kinidin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolam, triazolam, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) egyidejű alkalmazását kerülni kell, és lehetőség szerint a CYP3A4-gátlásra kevésbé érzékeny alternatív gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. In vivo a ceritinib a gyenge CYP2C9-inhibitorok körébe tartozik. Amikor egyetlen dózis warfarin (CYP2C9-szubsztrát) alkalmazására 3 hétig tartó ceritinib-kezelés (napi 750 mg éhgyomorra) után került sor, az S-warfarin AUCinf-értéke (90%-os CI) 54%-kal emelkedett (36%, 75%) a warfarin önmagában történő alkalmazásához képest. A ceritinib és az elsősorban CYP2C9 által metabolizált szubsztrátok vagy az ismerten szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok (pl. fenitoin és warfarin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha ez nem elkerülhető, akkor az egyidejűleg alkalmazott szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrát gyógyszerkészítmények dózisának csökkentése mérlegelendő. Amennyiben a warfarinnal együttes alkalmazás nem elkerülhető, akkor megfontolandó a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozási gyakoriságának növelése. CYP2A- és CYPE1-szubsztátok In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációban gátolja még a CYP2A6-ot és a CYP2E1-et is. Ezért a ceritinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. A CYP2A6 és CYP2E1-szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Más, a CYP3A4-en kívüli, pregnán X-receptor (PXR)-szabályozta enzimek indukciójának kockázata nem zárható ki teljesen. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet.

Szerek, melyek transzporterek szubsztrátjai In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns dózisokban nem gátolja az apicalis efflux-transzporter MRP2-t, a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1-et vagy OATP1B3-at, a renalis szerves anion uptake-transzporter OAT1-et és OAT3-at vagy a szerves kation uptake-transzporter OCT1-et vagy OCT2-t. Ezért olyan klinikai gyógyszerkölcsönhatás, ami az ezen transzporterek szubsztrátjainak ceritinib által mediált gátlásának az eredménye, valószínűleg nem fordul elő. In vitro adatok alapján a ceritinib a klinikailag releváns koncentrációkban várhatóan gátolja az intestinalis P-gp-t és a BCRP-t. Ezért a ceritinib emelheti azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyeket ezek a proteinek transzportálnak. A BCRP-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin, topotekán, szulfaszalazin) és a P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, és a gyógyszer okozta mellékhatásokat gondosan monitorozni kell. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban a ceritinib alkalmazása mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a ceritinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek QT-távolság megnyúlásuk van, vagy az kialakulhat, beleértve azokat a betegeket, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, például az I osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid) vagy a III osztályba (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás szereket vagy egyéb olyan gyógyszert szednek, amelyek QT-megnyúláshoz vezethetnek, mint például a domperidon, a droperidol, a klorokvin, a halofantrin, a klaritromicin, a haloperidol, a metadon, a ciszaprid és a moxifloxacin. Az ilyen gyógyszerekkel töténő kombinációk esetén a QT-távolság monitorozása indokolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatások ételekkel/italokkal A ceritinibet étkezés közben kell bevenni. A ceritinib biohasznosulása étel jelenlétében nő. Azok a betegek, akik egyéb tásbetegség kialakulása miatt nem képesek a ceritinibet étkezés közben bevenni, alternatív folytatódó kezelési rezsimként bevehetik a ceritinibet éhgyomorra, azonban ebben a rezsimben a dózis alkalmazása előtt és után legalább két órán keresztül nem ehetnek. A betegek nem váltogathatják az éhgyomorra, illetve étkezés során történő alkalmazást. A dózist megfelelően kell hozzáigazítani a váltáshoz, vagyis azoknál a betegeknél, akik étkezés közben 450 mg vagy 300 mg készítményt szedtek, a dózist 750 mg-ra, illetve 450 mg-ra kell emelni éhgyomorra való bevétel esetén (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket étkezés közben adott 150 mg-os dózissal kezeltek, a kezelést abba kell hagyni. Az ezt követő dózismódosításokkal és a gyógyszer okozta mellékhatások kezelési javaslataival kapcsolatban kövesse az 1. táblázat útmutatását (lásd 4.2 pont). Éhgyomorra történő bevétel esetén a maximális engedélyezett dózis 750 mg (lásd 5.2 pont). A betegeket utasítani kell arra, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet, mert ezek gátolhatják a bélfalban a CYP3A-t, és növelhetik a ceritinib biohasznosulását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A ceritinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a ceritinibbel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a ceritinib/a ceritinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ceritinib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve (lásd 5.3 pont). Termékenység A ceritinib terméketlenséget okozó potenciálja a férfi- és a nőbetegeknél nem ismert (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a ceritinib esetén a hét klinikai vizsgálatban az éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal kezelt betegeknél (N = 925) jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja. A kiválasztott gastrointestinalis mellékhatások (hasmenés, hányinger, hányás) gyakorisága a naponta egyszer, étkezés közben bevett, 450 mg-os dózissal kezelt betegek (N = 108) adatain alapul. A gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakorisági csoportokon belül a gyógyszer okozta mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroltuk fel.

2. táblázat Gyógyszer okozta mellékhatások a ceritinibbel kezelt betegeknél

Szervrendszeri kategória Ceritinib Gyakorisági kategória

N = 925

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia 15,2 Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy 39,5 Nagyon gyakori Hyperglykaemia 9,4 Gyakori Hypophosphataemia 5,3 Gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

a Látászavar 7,0 Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

b Pericarditis 5,8 Gyakori c Bradycardia 2,3 Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

d Pneumonitis 2,1 Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkciós vizsgálati 2,2 Gyakori h eredmények i Hepatotoxicitás 1,1 Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

j Bőrkiütés 19,6 Nagyon gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

k Veseelégtelenség 1,8 Gyakori l Vesekárosodás 1,0 Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

m Fáradtság 48,4 Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

4.9 Túladagolás

A túladagolással nincs humán tapasztalat. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

kemoterápiás kezelést (a vizsgálatban résztvevő orvos döntése alapján 21 naponként alkalmazott 2 2 pemetrexed [500 mg/m ] + ciszplatin [75 mg/m ] vagy karboplatin [AUC 5-6]) kapó csoportba. A 4 kemoterápiás ciklust (indukciót) befejező, progresszió nélküli betegek ezt követően monoterápiásan 2 alkalmazott pemetrexed (500 mg/m ) fenntartó kezelésben részesültek 21 naponta. Száznyolcvankilenc (189) beteget randomizáltak a ceretinib, míg száznyolcvanhét beteget (187) a kemoterápiás csoportba. Az átlagéletkor 54 év (tartomány: 22-81 év) volt; a betegek 78,5%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 57,4%-a volt nő, 57,3%-a kaukázusi, 42,0%-a ázsiai, 1,6%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (96,5%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (92,0%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 37% esetében 0, 56,4% esetében 1, míg 6,4% esetében 2 volt, továbbá 32,2%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa, akik közül 59,5% nem kapott előzeteses agyi besugárzást. A tünetes központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező, neurológiailag instabil, illetve központi idegrendszeri tüneteik kezelésére a szűrővizsgálat előtti 2 héten belül emelkedő szteroid dózisokat igénylő betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegek a kezdeti progressziót követően is folytathatták a vizsgálatban elrendelt kezelést, amennyiben a vizsgáló orvos véleménye alapján az további klinikai előnnyel járt. A kemoterápiás karra randomizált betegek átmehettek a ceritinib kezelésben részesülők közé, amennyiben a vak elrendezésben működő, független értékelő bizottság (BIRC) a RECIST kritériumok alapján progressziót állapított meg. A kemoterápiás csoportban a kezelést megszakító 145-ből százöt (105) beteg (72,4%) ezt követően ALK-inhibítort kapott első daganatellenes szerként. Közülük 81 részesült ceritinib kezelésben. A medián követési idő 19,7 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges elemzés alkalmával. A vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, amennyiben a BIRC által meghatározott progressziómentes túlélésben (PFS-ben) statisztikailag szignifikáns javulást igazolt (lásd a

táblázatot és az 1. ábrát). A vizsgálói értékelés alapján a ceritinib kedvező hatása a PFS-re

Az A2301 vizsgálat hatásossági adatait a 3. táblázat összegzi, míg a PFS és az OS Kaplan–Meiergörbéit az 1. ábra és a 2. ábra mutatja a megadott sorrendben.

3. táblázat ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – Korábban kezelésben nem részesült, ALK-pozitív,

előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (elsődleges

elemzés)

hónapban , % (95%-os CI)

HR=hazárd arány; CI=konfidenciaintervallum; BIRC= a besorolást nem ismerő, független értékelő bizottság; NE= nem becsülhető. a A Cox proporconális hazárd modell szerint végzett stratifikált analízis. b Stratifikált log-rank teszt alapján. c Az OS analízist nem korrigálták a a keresztezés hatásával d Becslés a Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával.

1. ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Hazárd arány = 0,55 95%-os CI (0,42; 0,73) Eseménymentesség valószínűsége (%) 80 Kaplan–Meier-mediánok (95% CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) kemoterápia 8,1 (5,8; 11,1) 60 Logrank p-érték = <0,001 40 Cenzorálási idők 20 ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) kemoterápia (n/N = 113/187) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0

Kemoterápia 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0 Az OS záró elemzéséig 113 beteg (59,8%) halt meg a ceritinib-karon, míg 122 beteg (65,2%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 62,9 hónap (95%-os CI: 44,2; 77,6) volt a ceritinib-karon és 40,7 hónap (95%-os CI: 28,5; 54,5) volt a kemoterápiás karon. Statisztikailag szignifikáns mértékben, 24%-kal csökkent a halálozás kockázata a ceritinib-karon a kemoterápiás karhoz viszonyítva (HR: 0,76; 95%-os CI: 0,59; 0,99; p=0,020). A betegek nagy arányban léptek át a másik kezelésre: a kemoterápiás karról a betegek 61,5%-a tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat, ami befolyásolta az OS-re vonatkozó kimenetelt.

2. ábra ASCEND-4 (A2301 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési

karonként (az OS záró elemzése)

Cenzorálási idők ceritinib 750 mg (n/N = 113/189) kemoterápia (n/N = 122/187)

Hazárd arány = 0,76 95%-os CI (0,59; 0,99) Kaplan-Meier mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2; 77,6) kemoterápia: 40,7 (28,5; 54,5) Logrank p-érték = 0,020

Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia

Az A2301 vizsgálatban 44, a kiindulási időpontban mérhető agyi metasztázissal rendelkező és a kiindulási időpontot követően legalább egy agyi radiológiai értékelésen átesett beteget (22 pácienst a ceritinib és 22 pácienst a kemoterápiás karban) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az általános intracranialis válaszarány (OIRR) a ceritinib esetében nagyobb volt (72,7%, 95%-os CI: 49,8; 89,3), mint a kemoterápiás karon (27,3%, 95%-os CI: 10,7; 50,2). A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkezőknél a ceritinibkaron 10,7 hónap (95%-os CI: 8,1; 16,4) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 6,7 hónappal (95%-os CI: 4,1; 10,6), HR 0,70 (95%-os CI: 0,44; 1,12) értékkel. Az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek medián PFS-értéke a ceritinib-karon 26,3 hónap (95%-os CI: 15,4; 27,7) volt, szemben a kemoterápiás karon észlelt 8,3 hónappal (95%-os CI: 6,0; 13,7) HR 0,48 (95%-os CI: 0,33; 0,69) értékkel. Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC – A2303 randomizált, III. fázisú (ASCEND-5) vizsgálat A ceritinib agyi metasztázissal rendelkező, illetve nem rendelkező, korábban már kritozinib-kezelésben részesült, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC betegek kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát az A2303 globális, multicentrumos, randomizált, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban igazolták. Összesen 231 előrehaladott ALK-pozitív NSCLC beteget vontak be az analízisbe, akik már előzetesen krizotinib és kemoterápiás kezelésben részesültek (egy vagy két terápiás rezsimmel, benne egy platina-alapú dublett kemoterápiával). Száztizenöt (115) beteget randomizáltak a ceritinib és száztizenhat (116) beteget a kemoterápiás csoportba (akik vagy pemetrexedet vagy docetaxelt kaptak). Hetvenhárom (73) beteg részesült docetaxel- és 40 beteg pemetrexed-kezelésben. A ceritinib-karon 115 beteget kezeltek naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os dózissal. Az átlagéletkor 54,0 év (tartomány: 28–84 év) volt; a betegek 77,1%-a volt 65 évesnél fiatalabb. A betegek 55,8%-a volt nő, 64,5%-a kaukázusi, 29,4%-a ázsiai, 0,4%-a fekete és 2,6%-a egyéb rasszba sorolható. A betegek többségének (97,0%) adenocarcinomája volt és vagy sohasem dohányzott, vagy korábbi dohányos volt (96,1%). Az ECOG teljesítménystátusz 46,3% esetében 0, 47,6% esetében 1, míg 6,1% esetében 2 volt, továbbá 58,0%-nak volt a kiindulási időpontban agyi metasztázisa. Az összes beteg előzetesen krizotinib-kezelésben részesült. Egy kivételével minden beteg kapott előzetesen kemoterápiát (benne platina dublett kemoterápiával) az előrehaladott betegségre; a ceritinib-kar betegeinek 11,3%-a és a kemoterápiás kar betegeinek 12,1%-a részesült előzetesen két kemoterápiás rezsimmel folytatott kezelésben az előrehaladott betegségre. A betegek a kezdeti progressziót követően is folytathatták a vizsgálatban elrendelt kezelést, amennyiben a vizsgáló orvos véleménye alapján az további klinikai előnnyel járt. A kemoterápiás karba randomizált betegek átmehettek a ceritinib-kezelésben részesülők közé, amennyiben a BIRC a RECIST kritériumok alapján progressziót állapított meg. A medián követési idő 16,5 hónap volt (a randomizálástól a vizsgálat végső időpontjáig) az elsődleges elemzés alkalmával. A vizsgálat teljesítette elsődleges célkitűzését, amennyiben a ceritinib-karon a BIRC által meghatározott PFS-ben statisztikailag szignifikáns javulást igazolt, becsült 51%-os kockázatcsökkenéssel. a kemoterápiás karhoz képest (lásd 4. táblázat és 3. ábra). A ceritinib PFS-re gyakorolt előnyös hatása konzisztens volt a különböző alcsoportokban, beleértve az életkort, a nemet, a rasszt, a dohányzási státuszt, az ECOG teljesítménystátuszt, az agyi metasztázis jelenlétét, illetve a kritozinibre adott korábbi választ. A PFS-re gyakorolt előnyös hatást a helyi vizsgálói értékelés, valamint az általános válaszarány (ORR) és a betegség kontrollarány (DCR) analízise is támogatta.

4. táblázat ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – Korábban kezelésben részesült ALK-pozitív,

metasztázisos/előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(elsődleges elemzés)

3. ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a progressziómentes túlélés BIRC szerint értékelt

Eseménymentesség valószínűsége (%)

40 20

											Cenzorálási idők
											ceritinib 750 mg (n/N =
											kemoterápia (n/N = 89/116)
										Hazárd	arány = 0,49
										95%-os Kaplan–Meier	CI (0,36; 0,67) mediánok (95%-os CI)
										ceritinib kemoterápia:	750 mg: 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8)
										Log rank	p-érték = <0,001

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Idő (hónap) A kockázatnak még kitett betegek száma

Idő (hónap)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24
ceritinib 750 mg	115	87	68	40	31	18	12	9	4	3	2	1	0
Kemoterápia	116	45	26	12	9	6	2	2	2	0	0	0	0

Az OS záró elemzéséig, medián 110 hónap időtartamú utánkövetéssel, 102 beteg (88,7%) halt meg a ceritinib-karon, míg 88 beteg (75,9%) halt meg a kemoterápiás karon. A medián OS 17,7 hónap (95%os CI: 14,2; 23,7) volt a ceritinib-karon és 20,1 hónap (95%-os CI: 11,9; 31,2) volt a kemoterápiás karon. Nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség az OS tekintetében a két kezelési kar között (HR 1,29; 95%-os CI: 0,96; 1,72; p=0,955). A betegek nagy arányban léptek át korán a másik kezelésre, a kemoterápiás karról 88 beteg (76%) tért át ceritinib alkalmazására. A betegek mindkét kezelési karon későbbi vonalbeli daganatellenes terápiákat is kaptak, köztük egyéb ALK-inhibitorokat. Általánosságban, a másik kezelésre való átlépés, valamint a későbbi vonalbeli terápiák alkalmazása számottevő zavaró tényező volt, ami csökkenthette a kezelési karok OS-értékei között esetleg meglévő különbséget.

4. ábra ASCEND-5 (A2303 vizsgálat) – a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi kezelési

karonként (az OS záró elemzése)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Cenzorálási idők ceritinib 750 mg (n/N = 102/115) kemoterápia (n/N = 88/116) Hazárd arány = 1,29 95%-os CI (0,96; 1,72) Kaplan–Meier-mediánok (95%-os CI) (hónap) ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7) kemoterápia: 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-érték = 0,955

A kockázatnak még kitett betegek száma Idő (hónap)

Idő (hónap) ceritinib 750 mg Kemoterápia Az A2303 vizsgálatban 133, a kiindulási időpontban agyi metasztázissal rendelkező beteget (66 pácienst a ceritinib-karon és 67 pácienst a kemoterápiás karon) értékelt a BIRC neuroradiológusa az intracranialis válasz vonatkozásában a módosított RECIST 1.1 (azaz legfeljebb 5 agyi laesio jelenléte) alapján. Az OIRR a kiindulási időpontban és a legalább egy alkalommal a kiindulási időpontot követően mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon magasabb volt (35,3%, 95%-os CI: 14,2; 61,7), mint a kemoterápiás karon (5,0%, 95%-os CI: 0,1; 24,9). A BIRC által a RECIST 1.1 alapján számított medián PFS a ceritinib-karon hosszabb volt, mint a kemoterápiás karon mind az agyi metasztázissal rendelkező, mind az agyi metasztázissal nem rendelkező betegek alcsoportjában. A medián PFS az agyi metasztázissal rendelkező betegeknél a ceritinib-karon 4,4 hónap (95%-os CI: 3,4; 6,2) volt, szemben a kemoterápiás karon megfigyelt 1,5 hónappal (95%-os CI: 1,3; 1,8), ami hazárd rációban (HR) 0,54-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,36; 0,80). Az agyi metasztázis nélküli betegek medián PFS-értéke 8,3 hónap (95%-os CI: 4,1; 14,0) volt a ceritinibkaron, szemben a kemoterápiás karon mért 2,8 hónappal (95%-os CI: 1,4; 4,1), ami hazárd rációban (HR) 0,41-es értéknek felel meg (95%-os CI: 0,24; 0,69). Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálat A ceritinib étkezés közben bevett 450 mg-os dózisának hatásosságát az A2112 (ASCEND-8) multicentrikus, nyílt elrendezésű, dózisoptimalizációs vizsgálatban értékelték. Összesen 147, korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget randomizáltak egy étkezés közben, naponta egyszer bevett 450 mg-os ceritinib-dózissal (N = 73), illetve egy naponta egyszer, éhgyomorra bevett 750 mg-os ceritinib dózissal kezelt csoportba (N = 74). Az egyik kulcsfontosságú másodlagos végpont az ORR volt a BIRC által számított RECIST 1.1 alapján. A korábban nem kezelt ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek alkotta két vizsgálati kar – 450 mg étkezés közben (N = 73) és 750 mg éhgyomorra (N = 74) – populációinak jellemzői ebben a sorrendben az alábbiak voltak: átlagéletkor 54,3 és 51,3 év, 65 év alattiak (78,1% és 83,8%), nők (56,2% és 47,3%), fehér bőrűek (49,3% és 54,1%), ázsiaiak (39,7% és 35,1%), sohasem dohányzók vagy korábbi dohányosok (90,4% és 95,9%), WHO PS 0 vagy 1 (91,7% és 91,9%), adenocarcinoma szövettan (98,6% és 93,2%) és agyi metasztázisok (32,9% és 28,4%).

Az ASCEND-8 hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze lentebb.

5. táblázat ASCEND-8 (A2112 vizsgálat) – Hatásossági eredmények korábban nem kezelt,

ALK-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben a BIRC

szerint

6. táblázat Az X2101 és a A2201 vizsgálatból származó hatásossági eredmények

összefoglalása - ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában

X2101 vizsgálat A2201 vizsgálat ceritinib 750 mg ceritinib 750 mg N = 163 N = 140 A követés időtartama 10,2 14,1 Medián (hónap) (min – max) (0,1–24,1) (0,1–35,5) Teljes válaszadási arány Vizsgálatot végző (95%-os CI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7% (32,5; 49,3) BIRC (95%-os CI) 46,0% (38,2; 54,0) 35,7% (27,8; 44,2) Válaszreakció időtartama* Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) BIRC (hónap, 95%-os CI) 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4) Progressziómentes túlélés Vizsgálatot végző (hónap, 95%-os CI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) BIRC (hónap, 95%-os CI) 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9) Teljes túlélés (hónap,95%-os CI) 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) NE = nem becsülhető X2101 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.0 alkalmazásával értékelték A2201 vizsgálat: A válaszreakciókat a RECIST 1.1 alkalmazásával értékelték *Csak olyan betegeket tartalmaz, akiknél megerősítették a CR-t, PR-t. Az X2101 és A2201 vizsgálatokban agyi metastasisokat sorrendben a betegek 60,1%-ánál és 71,4%-ánál észleltek. A vizsgálat megkezdésekor agyi metastasisokkal bíró betegeknél a teljes válaszadási arány (ORR), a válaszreakció időtartama (DOR) és a progressziómentes túlélés (PFS) (BIRC általi értékelése) összhangban volt az ezekben a vizsgálatokban résztvevő teljes populációból jelentettel. Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt. Idősek Idős betegeknél korlátozott mennyiségű hatásossági adat áll rendelkezésre. 85 évesnél idősebb betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ceritinib a csúcs plazmaszintjét (Cmax) a betegeknek történő egyszeri per os adást követően körülbelül 4–6 órával éri el. A székletben lévő metabolit százalékarányok alapján az oralis abszorpciót ≥25%-osra becsülték. A ceritinib abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A ceritinib szisztémás expozíciója étellel történő adásakor megnövekedett. Egészséges vizsgálati alanyoknál a ceritinib AUCinf-értékei sorrendben 39%-kal és 64%-kal voltak magasabbak (Cmax megközelítőleg 42%-kal és 58%-kal magasabb) egyszeri 750 mg ceritinib dózis (tabletta) alacsony zsírtartalmú (kb. 330 kilokalóriát és 9 gramm zsírt tartalmazó), illetve magas zsírtartalmú (kb. 1000 kilokalóriát és 58 gramm zsírt tartalmazó) étellel való együttadáskor, az éhomi bevétellel összehasonlítva. Az A2112 (ASCEND-8) dózisoptimalizációs vizsgálatban, amelyben naponta 450 mg vagy 600 mg ceritinibet adtak étkezés közben (kb. 100–500 kilokalória és 1,5–15 gramm zsír), illetve naponta 750 mg-ot éhgyomorra (a dózis és az étkezési körülmények elsődlegesen engedélyezett voltak), nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az étkezés közben bevett, 450 mg-ot kapó vizsgálati kar (N = 36) és az éhgyomorra bevett, 750 mg ceritinibet kapó vizsgálati kar (N = 31) szisztémás, dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíciójában. Csak a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC (90%-os CI) emelkedett kissé, 4%-kal (−13%, 24%), továbbá a Cmax (90%-os CI) 3%-kal (−14%, 22%). Ezzel szemben az étkezés közben bevett 600 mg ceritinib dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC (90%-os CI) és Cmax (90%-os CI) értéke sorrendben 24%-kal (3%, 49%), illetve 25%-kal nőtt az éhgyomorra beadott 750 mg-mal összehasonlítva. A ceritinib legnagyobb ajánlott dózisa naponta egyszer 450 mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.2 pont). A ceritinib egyszeri, éhgyomorra történő oralis alkalmazását követően a betegeknél a ceritinib plazma-expozíciója, amit a Cmax és az AUClast mutat, az 50 mg–750 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Az egyszeri dózis mellett nyert adatokkal szemben úgy tűnik, hogy az ismételt naponkénti adagolás után a dózis előtti koncentráció (Cmin) a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekszik. Eloszlás A ceritinib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése 97%, és 50 ng/ml és 10 000 ng/ml között független a koncentrációtól. A ceritinib a plazmához képest valamelyest nagyobb mértékben oszlik el a vörösvértestekben, így az átlagos in vitro vér–plazma-arány 1,35. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a ceritinib egy P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát, de nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a multirezisztencia protein 2-nek (MRP2). A ceritinib megállapított in vitro látszólagos passzív permeabilitása alacsony. Patkányoknál a ceritinib átjut az intakt vér–agy-gáton, és az agy-vér expozíció (AUCinf) aránya körülbelül 15%. A humán agy-vér expozíció arányra vonatkozóan nincsenek adatok. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A volt az a legfontosabb enzim, ami részt vett a ceritinib metabolikus clearance-ében. Egy 750 mg-os radioaktív, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a ceritinib volt a fő keringő komponens az emberi plazmában. Összesen 11 keringő metabolitot találtak a plazmában, olyan alacsony szinten, hogy minden egyes metabolit esetén ≤2,3% volt a radioaktivitás AUC-hoz való átlagos hozzájárulás. Az egészséges alanyoknál azonosított fő biotranszformációs útvonal a mono-oxigenáció, az O-dealkiláció és az N-formiláció volt. Az elsődleges biotranszformációs produktumok másodlagos biotranszformációs útvonalai közé tartozott a

glükuronidáció és a dehidrogenáció. Az O-dealkilált ceritinibhez egy tiol-csoport kötődését is megfigyelték. Elimináció Egyetlen per os, éhgyomorra bevett ceritinib-dózis után a betegeknél a ceritinib látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga (T½) 31 és 41 óra közé esett a 400 mg–750 mg-os dózistartományban. A ceritinib napi per os adagolása mellett a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 15 nap alatt kerül elérésre, és ezt követően stabil marad, és 3 hetes naponkénti adagolás után az akkumulációs arány geometriai átlaga 6,2. A ceritinib látszólagos clearance-ének (CL/F) geometriai átlaga a napi 750 mg-os per os adagolás után alacsonyabb volt dinamikus egyensúlyi állapotban (33,2 liter/óra), mint egyetlen per os 750 mg-os dózis után (88,5 liter/óra), ami arra utal, hogy a ceritinib az idő múlásával nem lineáris farmakokinetikát követ. A ceritinib és metabilitjai excretiójának elsődleges útvonala a széklet. Egyetlen per os dózis átlagosan 68%-a nyerhető vissza változatlan ceritinib formájában a székletből. Az alkalmazott per os dózisnak mindössze 1,3%-a nyerhető vissza a vizeletből. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A ceritinib egyszeri dózis (éhgyomorra bevett 750 mg) melletti farmakokinetikájának májkárosodásra gyakorolt hatását enyhe (Child-Pugh A stádium; N = 8), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium; N = 7), illetve súlyos (Child-Pugh C stádium; N = 7) májkárosodásban szenvedő betegnél és 8 normális májfunkciójú egészséges önkéntesnél vizsgálták. A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke enyhe májkárosodásban szenvedőknél 18%-kal (35%), míg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2%-kal (22%) emelkedett, a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest. A ceritinib AUCinf (plazmafehérjéhez nem kötött AUCinf) geometriai átlagértéke 66%-kal (108%) emelkedett súlyos májkárosodásban, szemben a normális májfunkciójú vizsgálati alanyokkal (lásd 4.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot dinamikus egyensúlyi állapotban. Vesekárosodás Kifejezetten a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján a ceritinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható (az egyszeri per os dózis 1,3%-a). Háromszáznegyvenöt, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance 60–<90 ml/perc), 82, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance <60 ml/perc) és 546, egészséges veseműködésű beteg (kreatinin-clearance ≥90 ml/perc) populációs farmakokinetikai analízise alapján a ceritinib-expozíció az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és a normális veseműködésű betegeknél hasonló volt, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatokba súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc) betegeket nem vontak be (lásd 4.2 pont). Az életkor, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem volt klinikailag jelentős hatással a ceritinib-expozícióra. A szív elektrofiziológiája A ceritinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját hét, ceritinibbel végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Sorozat-EKG-kat készítettek a naponta egyszer, éhgyomorra szedett ceritinibbel kezelt 925 betegnél, hogy értékeljék a ceritinib QT-távolságra gyakorolt hatását egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban. Az EKG-adatok kategorikus külső analízise 12 betegnél igazolt új,

500 ms-nál nagyobb QTc-t (1,3%). Ötvennyolc olyan beteg volt (6,3%), akiknél a QTc a kiindulási értékhez képest több, mint 60 ms-ot nyúlt. A QTc-adatok átlag dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentráció mellett végzett centrális tendencia analízise az A2301 vizsgálatban azt igazolta, hogy a kiindulási időponttól számított QTc-megnyúlásra vonatkozó kétoldalas 90%-os CI felső határa éhgyomorra adott 750 mg ceritinib mellett 15,3 ms volt. Egy farmakokinetikai analízis arra utal, hogy a ceritinib koncentráció-függő QTc-emelkedést idéz elő (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz Povidon Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

21 filmtablettát tartalmazó PVC/PCTFE (polivinil-klorid/poliklorotrifluoroetilén) – Alumínium buborékcsomagolás. 84 filmtablettát (dobozonként 4 buborékcsomagolás) tartalmazó csomagolás.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/15/999/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. február 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.