Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Zynlonta 10 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg lonkasztuximab-tezirint tartalmaz a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegenként. 5 mg lonkasztuximab-tezirint tartalmaz feloldás után milliliterenként. A lonkasztuximab-tezirin CD19-irányított antitestből és alkilezőszerből álló konjugátum, mely egy humanizált IgG1-kappa monoklonális antitestből áll – amit rekombináns DNS-technológiával kínaihörcsög-ováriumban állítottak elő –, amit egy proteáz által hasítható valin-alanin-linker révén SG3199-hez kapcsoltak, amely egy pirrolbenzodiazepin- (PBD) dimer citotoxikus alkilezőszer. A linkerhez csatolt SG3199 megjelölése SG3249, amely tezirin néven is ismert. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér-törtfehér színű liofilizált por, korongszerű megjelenéssel, amely összeállt állagú.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zynlonta monoterápiaként relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) és high-grade B-sejtes lymphomában (HGBL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, legalább két szisztémás terápiás vonal alkalmazása után javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Zynlonta-t kizárólag daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete alatt szabad beadni. Adagolás A Zynlonta ajánlott dózisa 0,15 mg/ttkg 21 naponta 2 cikluson át, majd 0,075 mg/ttkg 21 naponta további ciklusokon át, amíg a betegség rosszabbodása vagy elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel. Premedikáció dexametazonnal A pirrolbenzodiazepinhez (PBD) kapcsolódó toxicitások mérséklésére, amennyiben nem ellenjavallt, 4 mg-os dexametazon adandó be orálisan vagy intravénásan naponta kétszer 3 napon át, a Zynlonta beadási napját megelőző napon kezdve. Ha a dexametazon adagolását nem kezdik el a Zynlonta előtti napon, az orális vagy intravénás dexametazont legalább 2 órával a Zynlonta beadása előtt kell beadni.
Késve beadott vagy kihagyott adagok A Zynlonta egy tervezett adagjának a kihagyása esetén azt a lehető leghamarabb kell beadni, és az adagolás ütemezését úgy kell beállítani, hogy megmaradjon az adagok közötti 21 napos időköz. Dózismódosítás Hematológiai és nem hematológiai mellékhatások (lásd 4.8 pont) miatti dózismódosítással kapcsolatban olvassa el az alábbi 1. táblázatot.
1. táblázat: A Zynlonta dózisának hematológiai és nem hematológiai mellékhatások miatti
módosítása
Mellékhatások Súlyosság Dózismódosítás
Hematológiai mellékhatások
Függesszék fel a Zynlonta Abszolút neutrofilszám adagolását, amíg a neutrofilszám Neutropenia (lásd 4.8 pont) 9 9 kisebb mint 1 × 10 /l vissza nem áll 1 × 10 /l vagy nagyobb értékre Függesszék fel a Zynlonta Thrombocytaszám kisebb adagolását, amíg a thrombocytaszám Thrombocytopenia (lásd 4.8 pont) mint 50 000/µl vissza nem áll 50 000/µl vagy nagyobb értékre
Nem hematológiai mellékhatások
Függesszék fel a Zynlonta Oedema vagy effusio adagolását, amíg a toxicitás 1-es 2-es fokú vagy nagyobb (lásd 4.8 pont) vagy az alatti fokúra nem csillapodik Függesszék fel a Zynlonta Egyéb mellékhatások adagolását, amíg a toxicitás 1-es 3-as fokú vagy nagyobb (lásd 4.8 pont) vagy az alatti fokúra nem csillapodik Ha az adagolást a Zynlonta kapcsán fellépő toxicitás miatt 3 hétnél hosszabb ideig halasztják, a soron következő adagokat 50%-kal kell csökkenteni. Ha a toxicitás dóziscsökkentést tesz szükségessé a második 0,15 mg/ttkg-os adagot követően (2. ciklus), a betegnek a 3. ciklushoz való 0,075 mg/ttkgos adagot kell kapnia. Ha mellékhatást követő két dóziscsökkentés után a toxicitás ismét fellép, fontolóra kell venni a Zynlonta alkalmazásának a végleges abbahagyását. Idősek A ≥ 65 éves betegek esetében a Zynlonta dózisát nem kell módosítani (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Zynlonta dózisát nem kell módosítani (lásd 5.2 pont). A Zynlonta-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr 15–29 ml/perc) betegeknél. A súlyos vesekárosodásnak, valamint a végstádiumú vesebetegségnek (akár hemodialízissel, akár anélkül) a lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Ezen betegek esetében a lonkasztuximab-tezirin adagolásakor a mellékhatások felismerése érdekében további megfigyelés lehet indokolt. Az SG3199-cel kapcsolatban egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ≤ normálérték felső határa [ULN], és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] > ULN, vagy összbilirubin >1 – 1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT) dózismódosítás nem ajánlott. A Zynlonta-t nem vizsgálták közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT). A májkárosodásban szenvedő betegek állapotát a mellékhatások esetleges előfordulása miatt ajánlott figyelemmel kísérni. Gyermekek és serdülők A lonkasztuximab-tezirin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éven aluli serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Zynlonta intravénás alkalmazásra való. Az infúziót 30 perc alatt, intravénás vezetéken keresztül kell beadni. A Zynlonta extravasatiója irritációval, duzzadással, fájdalommal és/vagy szövetkárosodással járhat, amely súlyos lehet (lásd 4.8 pont). Gyógyszerbeadás során az infúzió beadási helyét figyelni kell a lehetséges subcutan infiltratio miatt. A Zynlonta feloldását és hígítását aszeptikus módszerrel, egészségügyi szakember felügyelete alatt kell végezni. Olyan, kifejezetten arra szolgáló infúziós vezeték használatával kell beadni, amely steril, nem pirogén, kis fehérjekötési hajlamú in-line vagy add-on szűrővel (0,2 vagy 0,22 mikrométeres pórusméret) és katéterrel van felszerelve. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Ez a gyógyszer egy citotoxikus összetevőt tartalmaz, amely kovalensen kötődik a monoklonális antitesthez (a különleges kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó eljárásokat lásd a 6.6 pontban).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Effusio és oedema Zynlonta-val kezelt betegek esetében súlyos effusióról és oedemáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
Újonnan fellépő vagy rosszabbodó oedema vagy effusiók miatt a betegek állapotát figyelemmel kell kísérni. 2-es vagy nagyobb fokú oedemánál vagy effusiónál fel kell függeszteni a Zynlonta adagolását a toxicitás megszűnéséig. Diagnosztikai képalkotó vizsgálatot célszerű fontolóra venni az olyan betegek esetében, akiknél pleuralis effusio vagy pericardialis effusio tünetei alakulnak ki, mint például az újonnan fellépő vagy rosszabbodott dyspnoe, mellkasi fájdalom és/vagy hasi duzzanattal vagy puffadással járó hasüregi folyadékgyülem. Az oedema, illetve effusiók megfelelő orvosi kezelését biztosítani kell (lásd 4.2 pont). Myelosuppressio A Zynlonta-val való kezelés okozhat klinikailag súlyos vagy súlyos fokú myelosuppressiót; ideértendő a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a Zynlonta minden egyes adagja előtt ellenőrizni kell. A cytopeniák szükségessé tehetnek gyakoribb laboratóriumi ellenőrzést és/vagy megszakítást, dóziscsökkentést, illetve a Zynlonta adagolásának az abbahagyását. Ajánlott fontolóra venni profilaktikus granulocytakolóniastimuláló faktor adását, ha szükséges (lásd 4.2 pont). Fertőzések Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak halálos kimenetelű és súlyos fertőzésekről, köztük opportunista fertőzésekről és szepszisről (lásd 4.8 pont). Fertőzésre jellemző újonnan fellépő vagy rosszabbodó jelek, illetve tünetek észlelése érdekében ajánlott a betegek állapotát figyelemmel kísérni. 3-as vagy 4-es fokú fertőzésnél ajánlott felfüggeszteni a Zynlonta adagolását, amíg a fertőzés el nem múlik (lásd 4.2 pont). Fényérzékenység és bőrreakciók Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak súlyos bőrreakciókról. Zynlonta-val végzett klinikai vizsgálatokban a bőrreakciók kezelésére orális és helyi kortikoszteroidokat, valamint bőrviszketés elleni terápiát alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Ajánlott figyelemmel kísérni a betegek állapotát újonnan fellépő vagy rosszabbodó bőrreakciók, köztük fényérzékenységi reakciók észlelése érdekében. Súlyos (3-as fokú) bőrreakcióknál a Zynlonta adagolását fel kell függeszteni a gyógyulásig (lásd 4.2 pont). Célszerű tanácsolni a betegeknek, hogy csökkentsék vagy teljesen kerüljék el a természetes vagy mesterséges napfénynek való kitettséget, beleértve az üvegablakokon keresztüli expozíciót is. Célszerű megkérni a beteget, hogy védje a bőrét a napfénytől védőruházat viselésével és/vagy fényvédőkrémek használatával. Ha bőrreakció vagy bőrkiütés alakul ki, fontolóra kell venni a bőrgyógyászati konzultációt (lásd 5.3 pont). Embryofoetalis toxicitás Várandós nőnek történő beadás esetén a Zynlonta embryofoetalis károsodást okozhat, mert genotoxikus vegyületet (SG3199) tartalmaz, ami hatással van az osztódásban lévő sejtekre. A várandós nők figyelmét fel kell hívni a magzatra irányuló lehetséges kockázatra. A fogamzóképes nőknek célszerű tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a Zynlonta-val való kezelés alatt és az utolsó adag után még 10 hónapig. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes partnerük van, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a Zynlonta-val való kezelés alatt és az utolsó adag után még 7 hónapig (lásd 4.6 pont). Termékenység Nem klinikai vizsgálatok során a lonkasztuximab-tezirint összefüggésbe hozták heréket érintő toxicitással, vagyis ronthatja a nemzőképességet és a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A lonkasztuximab-tezirin, a szabad tezirin, az SG3199 és ezekkel kapcsolatos anyagcseretermékekkel emberek körében nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások előfordulása nem várható (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Nők A fogamzóképes nőknek célszerű tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel való kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 10 hónapig. Férfiak A genotoxicitás lehetősége miatt azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes partnerük van, azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak megbízható fogamzásgátlást a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel való kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 7 hónapig. Terhesség A lonkasztuximab-tezirin várandós nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a lonkasztuximab-tezirin készítménnyel. Várandós nőnek történő beadás esetén a Zynlonta embryofoetalis toxicitást okozhat, mert genotoxikus vegyületet (SG3199) tartalmaz, és hatással van az osztódásban lévő sejtekre. A Zynlonta alkalmazása nem ajánlott terhesség során kivéve, ha a nő számára az alkalmazással járó előnyök meghaladják a magzatra irányuló potenciális kockázatot. Fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nők esetében a Zynlonta alkalmazása nem ajánlott. A Zynlonta adagolásának a megkezdése előtt ajánlott terhességi tesztet csinálni. Szoptatás Nincsenek adatok arról, hogy a lonkasztuximab-tezirin vagy az SG3199 jelen lenne az anyatejben, illetve, hogy bármilyen hatást fejtene ki az anyatejjel táplált gyermekre vagy a tejelválasztásra. Az anyatejjel táplált gyermekekre irányuló kockázat nem zárható ki. A szoptatást fel kell függeszteni a Zynlonta-val való kezelés idejére és az utolsó adagot követően legalább 3 hónapig. Termékenység Állatokkal végzett vizsgálatokból származó eredmények arra utalnak, hogy a lonkasztuximab-tezirin ronthatja a férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont). Ebből adódóan az ezzel a gyógyszerrel kezelendő férfiaknak célszerű tanácsolni, hogy vegyék fontolóra a kezelés megkezdése előtt a spermiumok konzerválását és tárolását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Zynlonta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban lonkasztuximab-tezirint kapó betegek esetében beszámoltak fáradtságról, ezt ajánlott figyelembe venni vezetés és gépek kezelése esetén.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalója A lonkasztuximab-tezirin kapcsán a leggyakoribb jelentett mellékhatások a következők voltak: megnövekedett γ-glutamil-transzferáz-szint (35,8%), neutropenia (34,9%), fáradtság (30,2%), anaemia (28,8%), thrombocytopenia (28,4%), hányinger (26,5%), perifériás oedema (23,3%), valamint bőrkiütés (20,0%). A leggyakoribb súlyos (legalább 3-as fokú) mellékhatások a következők voltak: neutropenia (24,2%), megnövekedett γ-glutamil-transzferáz-szint (17,2%), thrombocytopenia (15,8%), anaemia (11,6%) és fertőzések (9,8%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: lázzal járó neutropenia (3,3%), hasi fájdalom, dyspnoe és pleuralis effusio (mindegyik 1,9%). A tüdő fertőzéses megbetegedését halálos kimenetellel összefüggésbe hozott mellékhatásként azonosították (0,5%). A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: γ-glutamiltranszferáz megnövekedett szintje (8,8%), perifériás oedema (2,8%), thrombocytopenia (1,9%), pleuralis és pericardialis effusio (mindegyik 1,4%). A mellékhatások miatti dózismódosítás vagy kezelésmegszakítás gyakorisága 47,4% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatás a γ-glutamil-transzferáz megnövekedett szintje (3,3%) volt, az adag elhalasztásához vezető leggyakoribb mellékhatások pedig a következők voltak: γglutamil-transzferáz megnövekedett szintje (17,7%), neutropenia (11,2%) és thrombocytopenia (7.9%). Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága 215 relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő beteggel végzett vizsgálaton alapul, akik önmagában, intravénás infúzióként, az ajánlott kezdeti dózissal (0,15 mg/ttkg) kaptak Zynlonta-t két monoterápiás vizsgálatban, és akik közül 145 beteg részt vett a II. fázisú pivotális ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálatban, és 70 beteg részt vett az I. fázisú vizsgálatban (ADCT-402-101). Ezen betegek esetében a Zynlonta-expozíció mediánja 45 nap volt (tartomány: 1– 569 nap). Egyéb meghatározás hiánya esetén a mellékhatások gyakoriságának az alapja a klinikai vizsgálatokban bármilyen okból tapasztalt nemkívánatos események gyakorisága, ahol egy mellékhatás vonatkozásában az események egy részének a gyógyszertől eltérő oka lehet, például a betegség, egyéb gyógyszerek vagy más, ezektől független okok. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriáiba (SOC, System Organ Class) rendezve szerepelnek, a gyakoriságuk szerinti besorolással, ami lehet: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben szerepelnek.
2. táblázat: A Zynlonta vonatkozásában jelentett mellékhatások relabáló vagy refrakter
DLBCL-es felnőtt betegek esetében
MedDRA
szerinti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
szervrendszeri
kategória
a
| Fertőző | Tüdőgyulladás (ideértendő a |
| betegségek és | tüdő fertőzéses megbetegedése) |
| parazitafertőzések | Felső légúti fertőzés |
Szepszis Alsó légúti fertőzés Vérképzőszervi Anaemia Lázzal járó neutropenia és Neutropenia nyirokrendszeri Thrombocytopenia betegségek és tünetek Anyagcsere- és Csökkent étvágy Folyadékretenció Folyadékkal való táplálkozási túltelítettség betegségek és tünetek Idegrendszeri Letargia betegségek és tünetek Szívbetegségek Pericardialis effusio Pericarditis és a szívvel kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, Pleuralis effusio b mellkasi és Dyspnoe mediastinalis betegségek és tünetek c Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Hasüregi folyadékgyülem betegségek és Hasmenés tünetek Hányinger Hányás Obstipatio A bőr és a bőr Bőrkiütés Fotoszenzitív reakció Pustularis alatti szövet Viszketés Maculopapularis bőrkiütés bőrkiütés betegségei és Vörösség Bőr-hiperpigmentáció tünetei Viszkető bőrkiütés Duzzadt arc Bullosus dermatitis
| A csont- és | Nyakfájás | Diszkomfortérzés a |
| izomrendszer, | Kéz- vagy lábfej fájdalma | csont- és |
| valamint a | Hátfájás | izomrendszerben |
| kötőszövet | Fájdalom a csont- és | Végtagi |
| betegségei és | izomrendszerben | diszkomfortérzés |
tünetei Izomfájdalom A mellkas csont- és izomrendszeri fájdalma
MedDRA
szerinti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
szervrendszeri
kategória
Általános tünetek, Perifériás oedema Arcödéma Kiterjedt oedema az alkalmazás Fáradtság Asthenia Oedema helyén fellépő Perifériás duzzanat reakciók Duzzanat Nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom Laboratóriumi és γ-glutamil-transzferáz egyéb vizsgálatok megnövekedett szintje eredményei Glutamát-oxálacetáttranszamináz megnövekedett szintje Glutamát-piruváttranszamináz megnövekedett szintje Alkalikus foszfatáz megnövekedett szintje a vérben a 5-ös fokú azonosított mellékhatások b Dyspnoe, amely magában foglalja a nehézlégzést és a terhelésre jelentkező nehézlégzést c Hasi fájdalom lehet: hasi fájdalom, hasi diszkomfortérzés, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom Kiválasztott mellékhatások leírása Effusio és oedema Zynlonta-val kezelt betegek esetében előfordult súlyos effusio és oedema. Legalább 3-as fokú oedema lépett fel a betegek 5,6%-ánál. 3-as vagy 4-es fokú pericardialis effusio lépett fel a betegek 1,4%-ánál. 3-as fokú pleuralis effusio lépett fel a betegek 2,8%-ánál, 3-as fokú perifériás oedema és hasüregi folyadékgyülem a betegek 1,4-1,4%-ánál, valamint 3-as fokú perifériás duzzanat a betegek 0,5%-ánál (lásd 4.4 pont). Effusio és oedema a betegek 5,1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Effusio és oedema egy esetben sem volt halálos kimenetelű. A legalább 3-as fokú effusio és oedema jelentkezési idejének a mediánja 115 nap, illetve 101 nap volt (lásd 4.4 pont). Myelosuppressio A Zynlonta-val való kezelés súlyos myelosuppressiót okozhat. 3-as vagy 4-es fokú neutropenia a betegek 24,2%-ánál, 3-as vagy 4-es fokú thrombocytopenia 15,8%-ánál, 3-as vagy 4-es fokú anaemia a betegek 11,6%-ánál fordult elő. Lázzal járó neutropenia a betegek 3,3%-ánál lépett fel (lásd 4.4 pont). A thrombocytopenia és a neutropenia a betegek 1,9%-ánál, illetve 0,5%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Anaemia miatt egyetlen betegnél sem hagyták abba a kezelést (lásd 4.4 pont). A 3-as vagy 4-es fokú neutropenia, thrombocytopenia és anaemia jelentkezési idejének a mediánja 36,0 nap, 28,5 nap, illetve 22,0 nap volt (lásd 4.4 pont). Fertőzések Zynlonta-val kezelt betegeknél előfordultak halálos kimenetelű és súlyos fertőzések, köztük opportunista fertőzések és szepszis. Legalább 3-as fokú fertőzések a betegek 9,8%-ánál jelentkeztek, mellyel összefüggésben halálos kimenetelű fertőzés a betegek 0,5%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). A fertőzések a betegek 0,9%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. Bőrreakciók Zynlonta-val kezelt betegeknél súlyos bőrreakciók fordultak elő. 3-as fokú bőrreakciók 3,7%-nál léptek fel; ezek között volt fényérzékenységi reakció (1,4%), bőrkiütés (0,9%), pustularis bőrkiütés (0,5%), maculopapularis bőrkiütés (0,5%) és vörösség (0,5%) (lásd 4.4 pont). 4-es fokú és 5-ös fokú bőrreakciók nem voltak. Három (3) betegnél (1,4%) abbahagyták a Zynlonta adagolását 1-es–2-es fokú bőrreakciók miatt; súlyos bőrreakció miatt egy betegnél sem hagyták abba a Zynlonta adagolását.
A jelentkezésig eltelt idő mediánja a 3-as fokú fényérzékenységi reakciók esetében 32,0 nap, a nem fényérzékenységi 3-as fokú bőrreakciók esetében 56,0 nap volt (lásd 4.4 pont). Zynlonta-val kezelt betegek esetében beszámoltak súlyos bőrreakciókról. Zynlonta-val végzett klinikai vizsgálatokban a bőrreakciók kezelésére orális és helyi kortikoszteroidokat, valamint bőrviszketés elleni terápiát alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Májfunkciós vizsgálatok Legalább 3-as súlyossági fokú abnormális májfunkciós vizsgálati eredményeket a betegek 19,5%-ánál tapasztaltak, ezzel összefüggésben 3-as vagy 4-es fokú megemelkedett γ-glutamil-transzferáz-szint (GGT) a betegek 17,2%-ánál fordult elő. A GGT-növekedés miatt adag elhalasztására a betegek 17,7%-ánál, dózis csökkentésére 3,3%-uknál, a kezelés felfüggesztésére pedig 8,8%-uknál került sor. 3-as fokú megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint a betegek 2,8%-ánál, a vérben megemelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 1,4%-nál, megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint pedig 0,9%-nál fordult elő. A vér bilirubinszintjének emelkedését a betegek 2,8%-ánál észlelték, 3-as fokú emelkedés a betegek 1,4%-ánál fordult elő. Tapasztalatok a forgalomba hozatalt követően A Zynlonta-ra vonatkozó, forgalomba hozatalt követő bejelentések alapján a következő mellékhatásokat határozták meg. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan nagyságú populációból, önként jelentik, nem minden esetben lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat, illetve a gyógyszer-expozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: teleangiectasia, hólyagosodás, hólyagos kiütés
(a gyakoriság ismeretlen). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Ha toxicitást tapasztalnak, annak kezelésére minden esetben tüneti kezelést és általános szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok; ATC-kód: L01FX22 Hatásmechanizmus A lonkasztuximab-tezirin olyan antitest–gyógyszer konjugátum (ADC, antibody-drug conjugate), amely a CD19-et célozza meg. A monoklonális IgG1 kappa antitestkomponens a humán CD19-hez kötődik, ami a B-sejtvonal-eredetű sejtek felszínén expresszálódó transzmembrán fehérje. A kis molekulájú komponens az SG3199, amely egy PBD dimer és alkilezőszer.
A CD19-hez kötődve a lonkasztuximab-tezirin internalizálódik, amelyet követően SG3199 szabadul fel proteolitikus hasítás útján. A felszabaduló SG3199 a DNS kis árkához kötődik, és erősen citotoxikus DNS-szálközi átkötéseket képez, ami sejthalált indukál. Farmakodinámiás hatások A nagyobb lonkasztuximab-tezirin-expozíció az 1. ciklusban nagyobb mértékű hatásossággal járt együtt a 0,015–0,2 mg/ttkg (0,1 – 1,33 × a maximális ajánlott dózis) dózistartományban. A nagyobb lonkasztuximab-tezirin-expozíció az 1. ciklusban néhány ≥ 2-es fokú mellékhatás gyakoribb előfordulásával járt együtt; ilyenek a bőr- és körömreakciók, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei és az emelkedett γ-glutamil-transzferáz-szint. A szív elektrofiziológiája Az 1. ciklus és a 2. ciklus alatti 0,15 mg/ttkg-os maximális ajánlott terápiás dózisnál a lonkasztuximab-tezirin nem okoz nagy átlagos növekedést (vagyis >20 ms) a QTc-szakaszban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Zynlonta hatásosságát az ADCT-402-201 (LOTIS-2) nevű, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban relabáló vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő, legalább 2 szisztémás kezelésben részesült 145 felnőtt beteg esetében értékelték. A vizsgálatban olyan betegek, akiknek nagy kiterjedésű elváltozásuk (azaz bármilyen ≥10 cm-es legnagyobb méretű daganatuk) – a kisebb válaszadási arány miatt –, illetve olyan betegek, akiknek központi idegrendszeri lymphomájuk volt, nem vehettek részt. A betegek 0,15 mg/ttkg dózisú Zynlonta-kezelésben részesültek 3 hetente 2 ciklus erejéig, majd a további ciklusok során 0,075 mg/ttkg dózisú kezelést kaptak 3 hetente. A betegeket 1 évig kezelték – vagy tovább, ha klinikailag előnyös volt számukra –, vagy a betegség progressziójának vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A Zynlonta-t kapó 145 beteg körében a ciklusok számának a mediánja 3 volt (tartomány: 1–26) úgy, hogy 60% kapott legalább három ciklust, 34% pedig legalább öt ciklust kapott. Tizenkét (12) beteg részesült őssejtátültetésben közvetlenül a Zynlonta-val végzett kezelés után. A 145 bevont beteg körében az életkor mediánja 66 év volt (tartomány: 23–94) úgy, hogy 14% volt legalább 75 éves, 59% volt férfi, és 94%-nak volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítménystátusza 0 és 1 közötti. A rassz szerinti besorolást a betegek 97%-ánál adták meg; ezen betegek közül 90% volt fehér bőrszínű, 3% volt fekete bőrszínű, 2% pedig ázsiai volt. A diagnózis egyéb meghatározás nélküli (NOS, not otherwise specified) DLBCL volt a betegek 88%ánál (köztük 20%-nál low grade lymphomából eredő DLBCL), illetve high grade B-sejtes lymphoma a betegek 7%-ánál. A korábbi terápiák számának a mediánja 3 volt (tartomány: 2–7). A betegek 43%-a 2 korábbi terápiában, 24%-uk 3 korábbi terápiában, 32%-uk pedig 3-nál több korábbi terápiában részesült. A betegek 63%-ának volt refrakter betegsége, 17% esetében végeztek korábban őssejtátültetést, és 9%-nál végeztek korábban kiméra antigénreceptor (CAR, chimeric antigen receptor) T-sejt-terápiát. A hatásosság értékeléséhez az összesített válaszadási arányt (ORR, overall response rate) vették alapul, amelyet egy független értékelő bizottság (IRC, Independent Review Committee) a Lugano 2014 kritériumok szerint mért fel (3. táblázat). Az utánkövetési időtartam mediánja 7,8 hónap volt (tartomány: 0,3–31).
3. táblázat: Hatásossági eredmények relabáló vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegek
esetében
Zynlonta
Hatásossági paraméter
N = 145
a
Összesített válaszadási arány az IRC szerint (95%-os CI) 48,3% (39,9; 56,7)
A teljes válaszadás aránya (95%-os CI) 24,8% (18,0; 32,7)
A válaszadásig eltelt idő mediánja (tartomány), hónap 1,3 (1,1; 8,1)
Az összesített válaszadás időtartama N = 70
Medián (95%-os CI), hónap 13,4 (6,9; NE)
CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető (not estimable) a IRC = Lugano 2014-kritériumokat alkalmazó független értékelő bizottság Immunogenitás A lonkasztuximab-tezirin készítménnyel kezelt betegek esetében, mint a terápiás fehérjéknél általában, fennáll az immunreakció lehetősége. Az ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálat során a kezelés után 134 beteg közül 0 főnél kaptak pozitív teszteredményt lonkasztuximab-tezirin elleni antitestekre. Idősek Az ADCT-402-201 (LOTIS-2) vizsgálatban a nagy B-sejtes lymphomában szenvedő, Zynlontakezelésben részesült 145 beteg közül 55% volt legalább 65 éves. Ezen betegek és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságban és a hatásosságban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Zynlonta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően B-sejtes non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A 2. ciklusban megfelelő ajánlott dózisnál, valamint a dinamikus egyensúlyi állapotban tapasztalható lonkasztuximab-tezirin-expozíció a 4. táblázatban szerepel. A lonkasztuximab-tezirin dinamikus egyensúlyi állapotához tartozó Cmax 39,0%-kal alacsonyabb volt, mint a második adag utáni Cmax. A dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő nagyjából 15 hét volt.
4. táblázat: Lonkasztuximab-tezirin-expozícióra vonatkozó paraméterek
Idő Cmax (ng/ml) AUCtau (ng • nap/ml)
- ciklus 2795 (36,4%) 22 082 (46,0%)
Dinamikus egyensúlyi állapot 1705 (31,6%) 16 265 (34,9%)
Cmax = Maximális előrejelzett szérumkoncentráció; AUCtau = Adagolási időtartamra vonatkozó görbe alatti terület. Az adatokat mértani átlagként, variációs együtthatóval (%CV, coefficient of variation) adták meg. Felszívódás A Zynlonta-t intravénás infúzióként adják be. Más beadási módokkal nem végeztek vizsgálatokat. Eloszlás A lonkasztuximab-tezirin eloszlási térfogatainak a mértani átlaga (CV%) 7,14 (22,9%) l volt. In vitro vizsgálatok A SG3199 szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp), azonban nem szubsztrátja a következőknek: mellrákrezisztencia-fehérje (BCRP), szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3, illetve szerveskation-transzporter (OCT)1. Klinikailag releváns konjugálatlan SG3199 koncentrációk mellett az SG3199 nem gátolja a következőket: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multidrug-és toxinextrúziós fehérje (MATE)1, MATE2-K, illetve epesó-exportáló pumpafehérje (BSEP). Metabolizmus, biotranszformáció A lonkasztuximab-tezirin monoklonálisantitest-része katabolikus anyagcsere-folyamatok során várhatóan kisebb peptidekké metabolizálódik. A kis molekulájú citotoxin, az SG3199 lebontását CYP3A4/5 végzi in vitro. In vitro vizsgálatok Citokróm P450 (CYP) enzimek: Klinikailag releváns konjugálatlan SG3199 koncentrációk mellett az SG3199 nem gátolja a következőket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, illetve CYP3A4/5. Elimináció A lonkasztuximab-tezirin clearance-ének mértani átlaga (CV%) idővel csökkent az egyetlen adag utáni 0,34 l/nap (53,2%) értékről 0,26 l/nap (37,2%) értékre dinamikus egyensúlyi állapotban. A lonkasztuximab-tezirin felezési idejének átlaga (illetve szórása) 15,8 (6,26) nap volt az 1. ciklusban, dinamikus egyensúlyi állapotban pedig 20,5 (5,72) nap. Kiválasztódás A SG3199 kiválasztódásának a fő útvonalait emberek esetében nem vizsgálták. Egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Különleges betegcsoportok A lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns eltéréseket a különböző életkorú (20-94 év), nemű, rassz szerinti besorolású (fehér vagy fekete bőrszínű), testtömegű (42,1–160,5 kg), ECOG-státuszú (0-2), illetve enyhe vagy közepesen
súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr 30 – <90 ml/perc a Cockcroft-Gault-képlet alapján) betegek között. Vesekárosodásban szenvedő betegek A lonkasztuximab-tezirin clearance-e az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr 30 – <90 ml/perc a Cockcroft–Gault-képlet alapján) nem tért el jelentősen a normál veseműködésű betegeknél tapasztalhatótól. Az SG3199-cel kapcsolatban egy állatmodell (patkány) esetében gyűjtött adatok minimális vesei kiválasztódásra utalnak. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ ULN, és GOT > ULN, illetve összbilirubin > 1 – 1,5 × ULN, és bármilyen GOT) esetén magasabb lehet a konjugálatlan SG3199-nek való expozíció, azonban a lonkasztuximab-tezirin farmakokinetikájára nem volt klinikailag jelentős hatás. A Zynlonta-t nem tanulmányozták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1,5 × ULN, valamint bármilyen GOT).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás A lonkasztuximab-tezirin készítménnyel, illetve az SG3199 komponenssel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxicitás Az SG3199 genotoxikus volt egy in vitro micronucleus-teszt során, valamint egy olyan kromoszómaaberrációs teszt során, amelynél humán lymphocytákat használtak egy clastogen mechanizmus útján. Ezek az eredmények összhangban vannak az SG3199 mint kovalens DNSátkötőszer farmakológiai hatásával. Egy bakteriális reverz mutációs vizsgálat (Ames-teszt) a citotoxicitás miatt nem szolgált meggyőző eredményekkel. Reprodukciós toxicitás A lonkasztuximab-tezirin készítménnyel nem végeztek állatokkal reprodukciós toxicitásra vonatkozó vizsgálatokat. A Zynlonta citotoxikus komponense azonban, az SG3199, átkötést képez a DNS-ben, genotoxikus, és a gyors ütemben osztódó sejtekre toxikus, ami arra utal, hogy embryofoetalis toxicitást okozhat. Termékenység A lonkasztuximab-tezirin készítménnyel termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. A lonkasztuximab-tezirin intravénás beadásával makákókkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó eredmények szerint károsodhat a hímek nemzőképessége és a termékenység. Lonkasztuximab-tezirin készítmény adása makákóknak 3 hetente 0,6 mg/ttkg dózisban összesen 2 adag erejéig, vagy 3 hetente 0,3 mg/ttkg dózisban 13 héten át összesen 5 adag erejéig, olyan nemkívánatos hatásokat okozott, mint a herék, illetve a mellékhere tömegének és/vagy méretének a csökkenése, a kanyarulatos herecsatornácskák atrophiája, az ivarsejtek degenerációja és/vagy a mellékhere csökkent spermiumtartalma. Állatok esetében a 0,3 mg/ttkg dózis olyan expozíciót (AUC) eredményez, ami körülbelül 3-szorosa a 0,15 mg/ttkg maximális ajánlott humán dózisnál (MRHD, maximum recommended human dose) fellépő expozíciónak. A tapasztalt eredmények a 4 vagy 13 hétig tartó adagolást követő 12 hetes gyógyulási időszak végén nem voltak reverzibilisek.
Toxicitások Makákókkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a lonkasztuximab-tezirin intravénás adagolása vesetoxicitással járt; ideértendő a vesetömeg növekedése és a változó reverzibilis gyulladással, valamint a fibrózissal járó nephropathia. Makákóknál potenciálisan fototoxicitásnak betudható fekete bőrfoltokat figyeltek meg, amelyek még egy 12 hetes kezelésmentes időszak után is fennálltak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid poliszorbát 20 szacharóz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve ezektől eltérő gyógyszerekkel nem adható be infúzióként.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 5 év Elkészített oldat Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami általános esetben nem lehet hosszabb 4 óránál hűtőszekrényben (2 ℃–8 ℃) vagy szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) tárolva, kivéve, ha a feloldást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 ℃– 8 ℃), illetve szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) tárolva legfeljebb 4 órán át igazolt. Hígított oldat Mikrobiológiai szempontból az előkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel a felhasználásig eltelt tárolási időért és körülményekért, ami általános esetben nem lehet hosszabb 24 óránál hűtőszekrényben (2 ℃–8 ℃) tárolva vagy 8 óránál szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃), kivéve, ha a hígítást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték. Az előkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (20 ℃–25 ℃) legfeljebb 24 órán át igazolt. Ha a tárolási körülmények meghaladják a határértékeket, ne használja fel a gyógyszert!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben tárolandó (2 ℃–8 ℃). Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Teflonbevonatú gumidugóval zárt injekciós üveg (átlátszó 1-es típusú üveg) alumínium zárókupakkal, lepattintható műanyag kupakkal, amely 10 mg lonkasztuximab-tezirint tartalmaz. Egy injekciós üvegnek megfelelő méretű csomagolás.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Általános tudnivalók A Zynlonta egy citotoxikus összetevőt tartalmaz, és a beadását citotoxikus szerek alkalmazásában jártas kezelőorvos felügyelete alatt kell végezni. A daganatellenes és a citotoxikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásrendnek megfelelően kell eljárni. Ezen gyógyszer kezelése során mindvégig megfelelő aszeptikus módszert kell alkalmazni. A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és egyszeri beadásra való. A Zynlonta-t beadás előtt steril injekcióhoz való víz használatával kell feloldani, és egy intravénás infúzióhoz való, 5% glükózt tartalmazó zsákban kell hígítani. Ügyelni kell arra, hogy se az elkészített oldat, se a hígított oldatos infúzió ne fagyjon meg, és ne érje közvetlen napfény. Dózisszámítás Számítsa ki a szükséges teljes dózist (mg) a beteg testtömege és előírt dózisa alapján (lásd 4.2 pont).
- Lehetséges, hogy a számított dózis eléréséhez több injekciós üveg szükséges.
Por koncentrátumhoz – feloldás
- 5 mg/ml végső koncentráció eléréséhez minden egyes injekciós üveg por koncentrátumhoz
készítményt oldjon fel 2,2 ml steril injekcióhoz való víz használatával úgy, hogy a folyadékot az injekciós üveg belső fala felé irányítja.
- Óvatosan forgassa az injekciós üveget, amíg a por teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
- Szemmel vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy nincs-e benne szemcse vagy elszíneződés.
Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, illetve színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie. Nem szabad alkalmazni, ha az elkészített oldat elszíneződött, zavaros, vagy látható szemcséket tartalmaz.
- Ha az ajánlott tárolási idő letelt, a fel nem használt injekciós üveget semmisítse meg.
Hígítás intravénás infúzióhoz való zsákban
- Steril fecskendővel szívja fel a szükséges mennyiségű elkészített oldatot az injekciós üvegből.
Az injekciós üvegben maradt fel nem használt oldatot semmisítse meg.
- A Zynlonta elkészített oldatból a számított dózis szerinti mennyiséget töltse bele egy 5%-
os glükózt tartalmazó, 50 ml-es intravénás infúziós zsákba.
- Óvatosan, a zsák lassú megfordításával keverje az intravénás infúzióhoz való zsákot. Ne rázza!
- Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Zynlonta és az intravénás infúzióhoz való olyan zsákok
között, amelyek készítménnyel érintkező anyaga poli(vinil-klorid)-ból (PVC), poliolefinből (PO), illetve PAB-ból (etilén-propilén kopolimer) készült.
- A Zynlonta-t olyan, kifejezetten arra szolgáló infúziós vezeték használatával kell beadni, amely
steril, nem pirogén, kis fehérjekötési hajlamú in-line vagy add-on szűrővel (0,2 vagy 0,22 mikrométeres pórusméret) és katéterrel van felszerelve. Megsemmisítés A Zynlonta kizárólag egyszeri használatra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1695/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.