Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zynquista 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

2 n

00 mg szotagliflozint tartalmaz tablettánként. ű

z

A s

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

e

m

3. GYÓGYSZERFORMA

e

Filmtabletta (tabletta). é

d

Ovális, kék, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott „2456” felirattal ellátott filmtabletta (tabletta hossza: 14,2 mm, tabletta szélessége: 8,7 mm). g

n

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ta

a

4.1 Terápiás javallatok z

o

A h

Zynquista az inzulin-kezelés mellé javallott olyan, 1-es típusú diabetes mellitus-ban szenvedő, ≥ 2 a 27 kg/m testtömeg-indexszel (BMI) rendbelkező felnőtteknek, akiknél az optimális inzulin-kezelés ellenére a megfelelő glycaemiás kontrollm nem biztosított.

o

4.2 Adagolás és alkalmazás l

a

A rg

Zynquista-kezelést az 1-eso típusú diabetes mellitus kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett kell elkezdeni és folytatni. f

r

A e

dagolás z

s

Az ajánlott adag ynapi egyszer 200 mg szotagliflozin a nap első étkezése előtt. Legalább három hónap

e g

ltelte után, hóa a 200 mg szotagliflozint toleráló betegeknél további glycaemiás kontroll szükséges, az adag napi eygyszer 400 mg-ra emelhető.

g

A 20A0 mg-os szotagliflozin-kezelés elkezdése és az adag 400 mg szotagliflozinra történő emelése előtt:

• Fel kell mérni a diabeteses ketoacidosis (DKA) rizikófaktorait, a ketontestek szintjének

normálisnak kell lennie. Ha a ketontestek szintje emelkedett, (béta-hidroxi-butirát (BHB) szint magasabb mint 0,6 mm/l vagy a vizelet ketontestszintje egy kereszt (+)), akkor a ketontestszintek normalizálódásáig a szotagliflozin-kezelést nem szabad elkezdeni, és az adagot sem szabad 400 mg-ra emelni (lásd 4.4 pont).

• Ajánlott, hogy a betegek a szotagliflozin-kezelés elkezdése előtti egy-két hétben több kiindulási

vér- és vizelet ketontestszint mérést végezzenek, és a betegeknek tudniuk kell, hogy a viselkedésük és a körülményeik hogyan befolyásolják náluk a ketontest-szintet.

• A betegeknek képesnek kell lenniük betegségük minden aspektusának napi szintű

menedzselésére, köztük a glükóz- és ketontestszintek ellenőrzésére.

• A betegeket egy erre a célra kijelölt, oktatási célú konzultáció során tájékoztatni kell a DKA

kockázatairól, arról, hogy hogyan ismerjék fel a DKA a rizikófaktorait és tüneteit, hogyan, és mikor ellenőrizzék a ketontestek szintjét, és hogy mi a teendő emelkedett ketontestszint esetén (lásd 4.4 pont)

• A szotagliflozin-kezelés elkezdése előtt a volumenhiányt az érintett betegeknél korrigálni kell

(lásd 4.4 pont). A szotagliflozint csak az inzulin-kezelés kiegészítéseként szabad alkalmazni. A hypoglycaemia elkerülése érdekében, a szotagliflozin első adagjának alkalmazásakor az első, étkezési, bólus inzulin adag 20%-os csökkentése megfontolandó. A további bólus adagokat egyénileg, a vér glükózszintek alapján kell módosítani. A szotagliflozin t elkezdésekor a bazális inzulinadag csökkentése nem ajánlott. A későbbiekben a bazális inzulinadangot

e ű

gyénileg, a vér glükózszintek alapján kell módosítani. Szükség esetén az inzulin adagját óvatzosan kell csökkenteni a ketózis és a DKA elkerülése érdekében. s

g

K e

etontestek monitorozása a kezelés alatt:

A m

szotagliflozin-kezelés első-második hete alatt a ketontestszinteket rendszeresen e llenőrizni kell. A kezelés elkezdése után a (vér vagy vizelet) ketontestszint mérés gyakoriságát egyeénileg, a beteg

é ly

letmódja és/vagy rizikófaktorai alapján kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Aé betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mit tegyenek emelkedett ketontestszintek esetén. Az ajándlott teendőket az

1. táblázatban szerepelnek. Előnyösebb a vér ketontestszint meghatározeása, mint a vizelet

ketontestszint meghatározása. g

n

1 e

. táblázat: Teendők emelkedett ketontestszint esetén li

a

K t

linikai Ketontest (béta- Ketontestszaint a Teendők

stádium hidroxi-butirát) szint vizeletbenz

a vérben o

K h

etonaemia 0,6-1,5 mmol/l Keto ntestek nyomai, A betegnek vízre és extra gyors vagy vaagy enyhén hatású inzulinra lehet szüksége.

k b

etonuria emelkedett szint Ha a vér glükózszintje normális m+ vagy alacsony, fogyasszon extra

lo s

a zénhidrátot.

g

r A ketontestek szintjét két óra

o m

f úlva ismét meg kell mérni. r Gyakran ellenőrizze a

e g

z lükózszinteket a s hyperglycaemia vagy y hypoglycaemia elkerülése

g é

ó rdekében.

g A beteg azonnal forduljon A orvoshoz, és hagyja abba a szotagliflozin alkalmazását, ha a ketontestszint emelkedés fennáll é s tünetekkel is jár. Közelgő > 1,5-3,0 mmol/l Közepesen A beteg azonnal forduljon DKA emelkedett orvoshoz és hagyja abba a ++ szotagliflozin alkalmazását. A betegnek vízre és extra gyors hatású inzulinra lehet szüksége. Ha a vér glükózszintje normális vagy alacsony, fogyasszon extra

szénhidrátot. A ketontestek szintjét két óra múlva ismét meg kell mérni. Gyakran ellenőrizze a glükózszinteket a hyperglycaemia vagy hypoglycaemia elkerülése érdekében. Lehetséges > 3,0 mmol/l Magas – nagyon A beteg azonnal keressen fel egy DKA magas sürgősségi osztályt, és hagyja +++ / ++++ abba a szotagliflozin t

A n

betegnek vízre és extra gyűors hatású inzulinra lehet szükzsége. Ha a vér glükózszintje nsormális

v g

agy alacsony, fogyeasszon extra szénhidrátot. m

K e

ihagyott adag y Ha egy adagot kihagytak, azt azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jlut, hogy az adagot

k é

ihagyta. Ugyanazon a napon dupla adagot nem szabad bevenni. d

e

Speciális populációk g

n

I e

dősek li Az életkor alapján nincs szükség adagmódosításra. ta 65 éves vagy idősebb betegeknél a veseműködést és a vaolumenhiány fokozott kockázatát figyelme kell venni (4.4 és 4.8 pont). A korlátozott terápiás tapasztazlat miatt a szotagliflozin-kezelés elkezdése 75 éves vagy annál idősebb betegnél nem ajánlott. o

h

Vesekárosodás a szotagliflozin-kezelés elkezdése előtt ajánlott a veseműködés előzetes, majd azt követően rendszeres értékelése (lásd 4.4 pont). m

A a

szotagliflozin-kezelés elkezdégse nem ajánlott, ha az eGFR szint alacsonyabb mint 6 2 r 0 ml/perc/1,73m , és a szotaogliflozin alkalmazását meg kell szakítani, ha az eGFR szint tartósan 2 alacsonyabb mint 45 ml/pe rfc/1,73m (lásd 4.4 és 4.8 pont).

r

A e

szotagliflozin nem zalkalmazható súlyos vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease,s ESRD) szenvedő vagy dialízist igénylő betegeknél, mivel a szotagliflozin alkalmazását náluyk nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont).

g

M ó

ájkárosoydás Nincs s zgükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. A szotagliflozin nem Aajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A szotagliflozin biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem bizonyították. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A szotagliflozint naponta egyszer, a nap első étkezése előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Diabeteses ketoacidosis A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2)-gátlók körültekintéssel alkalmazhatók fokozott DKA kockázatú betegeknél. A szotagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban (két 52 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat összesítése alapján), a diabeteses ketoacidosis (DKA) incidenciája a szotagliflozin-kezelési csoportban magasabb volt a placebo csoporttal összehasonlítvat (lásd 4.8 pont). n

z

A szotagliflozin elkezdése előtt s

g

A e

kezelés elkezdése előtt értékelni kell a betegeket a DKA kockázat szempontjából. A szotagliflozint

n m

em szabad elkezdeni, ha a betegnél fokozott a DKA kockázata, azaz:

• A beteg inzulin igénye alacsony. e

- ly

A beteg inzulinadagja nem optimális, vagy akik a közelmúltban nem méegfelelően kezelték állapotukat (non-compliant) vagy ismételten hibákat követettek el az dinzulinadagolás során, és akik valószínűsíthetően nem fogják a megfelelő inzulinadagolást betartani.

• A betegek kórtörténetében közelmúltban lezajlott vagy visszatérőg DKA szerepel (pl. a megelőző

3 hónapban 1-szer vagy a megelőző 6 hónapban több mint 1-szner fordult elő)

- e

Akut betegség vagy sebészeti beavatkozás miatt magasablbi inzulinigényű betegek.

• A betegek ketontestszintje emelkedett (BHB szint magaasabb mint 0,6 mmol/l vagy a vizelet

ketontestszintje egy kereszt (+)). Ha a ketontestek szinttje magasabb mint a 0,6 mmol/l, a

s a

zotagliflozin-kezelést nem szabad elkezdeni a keztontestszintek normalizálódásáig (lásd 4.2 pont).

• A betegek nem képesek vagy nem hajlandóak ao ketontestszintek ellenőrzésére.
• A betegek, akik ragaszkodnak a kalória- és s zhénhidrátbevitel korlátozásához vagy a ketogén

diétához, vagy az inzulint tartósan alacsonayabb adagban alkalmazzák (pl. a lipolízis fenntartása miatt). b

• Nagy mennyiségű alkoholt fogyasztmó vagy tiltott szereket használó betegek.

Az inzulin infúziós pumpát hasznáaló betegek DKA kockázata magasabb, és a betegeknek járatosnak

k g

ell lenniük a pumpa használatárban, a pumpa inzulin leadásának megszakadásával (beadás helyével kapcsolatos panaszok, eltömfőodött csőrendszer, üres tartály stb.) kapcsolatos mindennapos

h

ibaelhárítási tennivalókbran és az injekciós tollal vagy fecskendővel beadandó kiegészítő inzulin alkalmazásában, amenneyiben a pumpa hibája miatt ez szükséges. A betegeknek ellenőrizniük kell a

k z

etontestszintjüket s3-4 órával a pumpa alkatrészeinek cseréje után. A pumpát használó betegeknek, a vércukorszintjüktyől függetlenül, akkor is ellenőrizniük kell a ketontestek szintjét, ha fennáll az inzulinadagolásg megszakadásának gyanúja. Tisztázatlan, magas vércukorérték esetén 2 órán belül

i ó

nzulin injeykciót kell alkalmazni, és a szotagliflozin-kezelést fel kell függeszteni. Magas ketonte sgtszintek esetén kövesse a fenti, 1. táblázatban megadott utasításokat (lásd 4.2 pont).

Szotagliflozin csak olyan betegeknél alkalmazható, akik:

• hozzáférnek a ketontestek szintjét mérő eszközökhöz, és azonnal orvoshoz tudnak fordulni, ha a

ketontestek szintje a vérben vagy a vizeletben emelkedett.

• képesek a ketontestek szintjét ellenőrizni, és akiket megtanítottak arra, hogy azt mikor a

legmegfelelőbb elvégezni. A kifejezetten ebből a célból egyeztetett tanácsadás során, a szotagliflozin első felírásakor adja át a betegeknek/gondozóknak szóló útmutatót és a betegfigyelmeztető kártyát, ami a QR kód segítségével vagy honlapon is elérhető. A betegfigyelmeztető kártyát a gyógyszer doboza is tartalmazza. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy

• hogyan ismerjék fel a ketózisra és a DKA-ra hajlamosító rizikófaktorokat (azaz többek között,

de nem kizárólag a közelmúltban előfordult vagy ismételten előforduló DKA-t, a kihagyott vagy csökkentett inzulinadagokat, a csökkent kalóriabevitelt vagy súlyos dehydratiót, túlzott fizikai aktivitást, interkurrens betegséget, sebészeti beavatkozást, alkoholfogyasztást, és az inzulin infúziós pumpát használó betegeknél az inzulin infúzió megszakítását),

• hogyan ismerjék fel a DKA tüneteit, hangsúlyozva, hogy a DKA 14 mmol/l (250 mg/dl)

vércukorszint alatt is jelentkezhet,

• mikor szakítsák meg a szotagliflozin-kezelést (lásd 4.2 pont),
• mit tegyenek, ha ketózis/DKA gyanúja áll fenn.

Ajánlott, hogy a betegeknél a szotagliflozin-kezelés elkezdése előtti 1-2 hetes időszakban több kiindulási vér- és vizelet ketontestszint mérést végezzenek, és a betegeknek ismerniük kell az emelkedett ketontestszintekkel kapcsolatos magatartási formákat/körülményeket, és tudniuk kell, hotgy

e n

zt hogyan tudják befolyásolni. ű

z

A DKA kockázatának kezelése s

G g

ondolni kell a diabeteses ketoacidosis kockázatára olyan nem-specifikus tünetek esetéen, mint a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, nagyfokú szomjúság, légzési nehémzség, zavartság, szokatlan fájdalom vagy álmosság. Lehetséges, hogy a szotagliflozin okozta mellék hatások a DKA

t e

üneteihez hasonlóak. Ezen tünetek jelentkezésekor a beteget azonnal ki kell vliyzsgálni a ketoacidosis irányában, azaz a vér glükózszintjétől függetlenül meg kell mérni a ketontesétek szintjét a vizeletben és a vérben. A szotagliflozin szedése alatti DKA epizódok atípusosak is lehedtnek, a betegeknél a vártnál kevésbé magas vércukorszint értékek jelentkezhetnek. A DKA atípusose megjelenése (azaz a normális vagy kissé emelkedett vércukorszint értékek) késleltetheti a diagnózigst és a kezelést.

n

A e

szotagliflozin-kezelés alatt li

• A betegnek továbbra is az optimális inzulinadagolástnaál kell maradnia.
• Ha a hypoglycaemia megelőzésére van szükség, aaz inzulin adagját óvatosan kell csökkenteni a

ketosis és a DKA elkerülése érdekében (lásd 4z.2 pont).

• A szotagliflozin leállítása megfontolandó, hao a kezelés alatt nem biztosítható a megfelelő

i h

nzulinellátás.

a

szotagliflozin-kezelést meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akik nagyobb sebészeti beavatkozás

v m

agy akut, súlyos betegség miatt kórháozi kezelést kapnak.

l

A a

ketontestek ellenőrzése a kezelgés alatt A szotagliflozin elkezdése utánr az első egy-két hét során a ketontestszinteket rendszeresen ellenőrizni

k fo

ell, ezt követően a mérés gyakoriságát egyénileg, a beteg életmódja és/vagy rizikófaktorai alapján kell meghatározni. Mindern betegnél ajánlott a ketonok szintjének mérése, a szokásos napirend

v e

áltozásainak, köztükz a csökkent szénhidrátbevitel, interkurrens betegség, a csökkent napi össz inzulin adag, fizikai aktivitsás és stressz esetén. A ketontestek szintjét ismételten mérni kell a DKA-nak vagy az euglycaemiás yDKA-nak megfelelő bármely tünet jelentkezésekor. A vér ketontestszintek

m g

eghatározáósát előnyben kell részesíteni a vizeletből történő ketontestszint meghatározásnál.

A beteg egket tájékoztatni kell arról, hogy mit tegyenek emelkedett ketontestszintek esetén. Az ajánlott tenniAvalók az 1. táblázatban szerepelnek (lásd 4.2 pont). A DKA kezelése Azoknál a betegeknél, akiknél a DKA gyanúja felmerül vagy a DKA fennáll, a szotagliflozin-kezelést azonnal meg kell szakítani. Szotagliflozin alkalmazása mellett a DKA alacsony, normál vagy magas vércukorszint mellett is jelentkezhet. A DKA-t a szokásos módon kell kezelni. Vércukorszint alapján történő szénhidrátpótlásra is szükség lehet hidrálás és gyors hatású inzulin adása mellett. A szotagliflozin-kezelés újraindítása nem ajánlott, csak akkor, ha a ketózis okát azonosították és kezelték (pl. pumpa meghibásodás, akutan fellépő társbetegség, inzulin nagymértékű csökkenése).

Vesekárosodás A szotagliflozin-kezelés elkezdése után vesefunkció eltérések (emelkedett szérum kreatinin szint és csökkent eGFR) jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). A hypovolaemiás betegek ezekre nézve sokkal fogékonyabbak. A szotagliflozin-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akik eGFR szintje alacsonyabb mint 2 60 ml/perc/1,73m , és a szotagliflozin alkalmazását meg kell szakítani, ha az eGFR szint tartósan 2 alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73m (lásd 4.2 és 4.8pont). A szotagliflozin alkalmazás nem ajánlott súlyos vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy dialízist igénylő betegeknél, mivelt a szotagliflozin alkalmazását náluk nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). n

z

A vesefunkció ellenőrzése az alábbiak szerint ajánlott: s

• A szotagliflozin-kezelés elkezdése előtt, majd azt követően rendszeresen, legalább gévente (lásd

4 e

.2 pont).

• O m

lyan gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés elkezdése előtt, amelyek ron thatják a vesefunkciót, majd azt követően rendszeresen. e

- ly

Gyakoribb, legalább évente 2 – 4 alkalommal javasolt a vesefunkció éellenőrzése azoknál a 2 betegeknél, akiknél az eGFR 60 ml/perc/1,73m alatt van d

e

Májkárosodás g

n

K e

orlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati tapasztalat áll rendleilkezésre közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. A szotaagliflozin nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivelt náluk a szotagliflozin-expozíció emelkedett

( a

lásd 4.2 és 5.2 pont). z

o

Hypotensio/volumenhiány h

a

A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT-2b) gátlók hatásmechanizmusa alapján, a glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (UGE) fokozámsával, a szotagliflozin ozmotikus diurézist indukál, ami csökkentheti az intravascularis volumleont és a vérnyomást (lásd 4.8 és 5.1 pont). A szotagliflozin csökkentheti az intravascularis voluament (lásd 4.8 pont). A szotagliflozin-kezelés elkezdését követően

t g

ünetekkel járó hypotensio jelenrtkezhet, különösen vesekárosodásban szenvedő, idős, alacsony szisztolés vérnyomásértékű féos diuretikum kezelést kapó betegeknél. A szotagliflozin-kezelés

e

lkezdése előtt fel kell mérrni a volumencsökkenés mértékét és a volumen státuszt szükség esetén korrigálni kell. A kezeleés elkezdése után a betegeket monitorozni kell a hypotensio tüneteinek

t z

ekintetében. s

A potenciálisang folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis betegség) esetén, a

v ó

olumen styátusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, laborvizsgálatok, köztük haematocrit) és az elektrol igtok szoros monitorozása javasolt a szotagliflozint kapó betegeknél. A szotagliflozin-kezelés átmeAneti felfüggesztését meg kell fontolni a folyadékhiány helyreállításáig. Gombás genitális fertőzések A fokozott UGE-vel járó SGLT 2 gátlás mechanizmusával összhangban, ahogy azt a klinikai vizsgálatokban is jelentették, a szotagliflozin növeli a gombás genitális fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében krónikus vagy visszatérő genitális gombás fertőzések szerepelnek, nagyobb valószínűséggel jelentkeznek gombás genitális fertőzések. A betegeket ellenőrizni és szükség esetén kezelni kell. Húgyúti fertőzések

A szotagliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztését meg kell fontolni pyelonephritis és urosepsis kezelése esetén. Idősek Az időseknél fokozott lehet a volumen-depléció kockázata (lásd 4.2 pont). Alsó végtag amputációk Alsó végtag (elsősorban lábujj) amputációk eseteinek emelkedését figyelték meg más SGLT2-inhibitorral végzett, folyamatban lévő, hosszú-távú klinikai vizsgálatban. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatásnak tulajdonítható-e. Mint minden diabetesben szenvedő betegnél, fontos tanácsot adni a betegeknek a rutin, megelőző lábápolásról. t

n

A ű

gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangrena) z

s

A gát nekrotizáló fasciitis-ével kapcsolatos eseteket jelentettek SGLT2 inhibitorokat szedgő férfiaknál

é e

s nőknél a forgalomba hozatalt követően. Ez egy ritka, de súlyos és potenciálisan életveszélyes

e m

semény, ami azonnali sebészeti beavatkozást és antibiotikumos kezelést igényel.

e

A ly

betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha az aélábbi tünetegyüttest észlelik: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a genitális vagyd perineális területen, lázzal vagy rossz közérzettel. Legyen tudatában annak, hogy mind az urogenietális, mind a perineális abscessusból kialakulhat nekrotizáló fasciitis. A Fournier-gangrena ggyanújának fennállásakor a szotagliflozin-kezelést meg kell szakítani, és azonnal el kell kezdeeni a kezelést (beleértve az antibiotikumot és a sebészeti ellátást is). li

a

Laboratóriumi vizeletvizsgálat t

a

z

A hatásmechanizmus miatt a szotagliflozint szedő boetegek vizeletvizsgálata glükózra pozitív eredményt ad. h

a

A gyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredbményeire kifejtett zavaró hatás

m

1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) mérése lo Nem javasolt a glycaemiás kontrolal monitorozása 1,5-AG méréssel, mivel a szénhidrátanyagcsere-

e g

gyensúly értékelése tekintetébren az 1,5-AG mérések nem megbízhatók SGLT2 inhibitort szedő betegeknél. A szénhidrátanyfaogcsere-egyensúlyt más módszerekkel kell monitorozni.

r

4.5 Gyógyszerkölcseönhatások és egyéb interakciók

z

s

Más gyógyszereky hatásai a szotagliflozinra A rifampicin, mgely számos UGT és CYP metabolizáló enzim induktora, többszöri, együttes

a ó

lkalmazásya a szotagliflozin 400 mg-os egyszeri adagjával, a szotagliflozin AUC0-∞ (60%) és Cmax (40%) é rgtékének csökkenését eredményezte. A szotagliflozin expozíció ezen csökkenése csökkentheti a hatAásosságot. Ha egy enziminduktort (pl. rifampicin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) együtt kell alkalmazni a szotagliflozinnal, megfontolandó a glükózszint gyakori ellenőrzése. Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a szotagliflozinnak nincs klinikailag releváns hatása a metformin, metoprolol, midazolám, rozuvasztatin és az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára. A szotagliflozin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai 400 mg szotagliflozinnal történő együttes alkalmazáskor a digoxin AUC0-∞ és Cmax értéke emelkedik (27% és 52%), a szotagliflozin P-gp gátló hatása miatt. A szotagliflozint és a digoxint együtt szedő betegeket megfelelően ellenőrizni kell.

Szotagliflozinnal történő együttes alkalmazáskor a teljes rozuvasztatin expozíció kb. 1,2-szeres és a rozuvasztatin Cmax értékének kb. 1,4-szeres emelkedését figyelték meg, amit nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Az expozíció kismértékű emelkedésének hátterében lévő mechanizmus ugyakakkor nem teljesen tisztázott, mivel a szotagliflozin és az M19 (szotagliflozin 3-O-glükuronid) in vitro BCRP-inhibitorok, és az M19 OATP1B3- és OAT3-gátló is. A rozuvasztatin ismert OATP-, BCRP- és OAT3 szubsztrát. Nem zárható ki, hogy a szotagliflozin kölcsönhatásba lép egyéb szenzitív OAT3, OATP- és/vagy BCRP-szubsztrátokkal (pl. fexofenadin, paklitaxel, bozentán, metotrexát, furoszemid, benzlpenicillin), a rozuvasztatinnál megfigyeltnél potenciálisan magasabb expozíciókat eredményezve. Fel kell mérni, szükség van-e kiegészítő biztonságossági monitorozásra ezen szubsztrátok alkalmazásakor. Az in vitro adatok alapján CYP2C9-, CYP2B6- és CYP1A2 indukció nem zárható ki. Ezen enzimek szűk terápiás indexű szubsztrátjait a hatásosság csökkenése miatt monitorozni kell. t

n

E ű

gészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a szotagliflozinnzak nincs klinikailag releváns hatása a metformin, metoprolol, midazolám és az oralis fogamzásgátlóks farmakokinetikájára. g

e

I m

nzulin Az inzulin növelheti az hypoglycaemia kockázatát. Szotagliflozinnal kombinációeban alkalmazva a

h ly

ypoglycaemia kockázatának minimalizálása érekében alacsonyabb inzulinéadagokra lehet szükség (lásd 4.2 pont). d

e

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

n

T e

erhesség li

a

A szotagliflozin terhes nőknél történő alkalmazása tekintettében nem áll rendelkezésre információ.

Á a

llatkísérletek azt mutatták, hogy a szotagliflozin átjuzt a placentán. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt koáros hatásokat a termékenység és a terhesség tekintetében (lásd 5.3 pont). Farmakológiai ered ehtű reverzibilis veseelváltozásokat figyeltek meg egy patkányokkal végzett postnatalis vizsgálatbana, ami a humán terhesség második és harmadik trimeszterének felel meg (lásd 5.3 pont). Ezbért, a szotagliflozin nem ajánlott a terhesség második és harmadik trimeszterében. m Elővigyázatosságból, a terhesség megloállapításakor a szotagliflozin-kezelést meg kell szakítani.

a

S g

zoptatás r

N

em állnak rendelkezésrer humán adatok a szotagliflozin anyatejbe történő kiválasztódása tekintetében. e

A z

rendelkezésre állsó állatkísérletes, toxikológiai adatok a szotagliflozin anyatejbe történő kiválasztódását myutatták. Az anyatejjel tágplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. szotaglifylozin szoptatás alatt nem alkalmazható.

g

TermAékenység A szotagliflozin humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szotagliflozin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket ugyanakor figyelmeztetni kell a hypoglycaemia kockázatára, mivel a szotagliflozint inzulinnal kombinációban alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a gombás genitális fertőzések, a diabeteses ketoacidosis és a hasmenés volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat a fent részletezett két 52 hetes, placebo kontrollos vizsgálat adatai alapján azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória (SOC) szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása az alábbiak alapján történt: nagyon gyakori n

( ű

≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100), ritka (≥ 1/10 000-< 1/10z00) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)s.

g

e

m

e

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

s

g

g

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer Az előfordulás gyakorisága

nagyon gyakori gyakori nem gyakori

Fertőző betegségek és Gombás Gombás genitális *,b, † parazitafertőzések genitális fertőzések férfiaknál ’ † fertőzések húgyúti fertőzések* *,a, † nőknél

*’ † Anyagcsere- és táplálkozási Diabeteses ketoacidosis betegségek és tünetek

*, c, † Érbetegségek és tünetek Volumen depléció Emésztőrendszeri Hasmenés, flatulencia t betegségek és tünetek n

d z

V , s ese- és húgyúti betegségek Fokozott vizeletürítés g és tünetek a vér emelkedett kreatinin e szintje/ csökkent m g † lomerularis filtráció

L e

aboratóriumi és egyéb Emelkedett ketontestszint, ly vizsgálatok eredményei emelkedett szérum é l e d ipidszint , emelkedett h f e aematocrit a vérbeng

• Lásd 4.4 pont n

† További információkért lásd a következő alfejezeteket. e a N li emkívánatos események, köztük, de nem kizárólag vulvoavaginális gombás fertőzés, hüvelyfertőzés, vulvitis, vulvovaginális candidiasis, genitális fertőzés, gentitális candidiasis, genitális gombás fertőzés, vulvovaginitis, urogenitális gombás fertőzés. a

b z

Nemkívánatos események, köztük, de nem kizáróloag balanoposthitis, gombás geniális fertőzés, candidás balanitis, epididymitis. h c Nemkívánatos események, köztük dehydratiao, hypovolaemia, posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, syncope és volumebnhiánnyal összefüggő presyncope. d Nemkívánatos események, köztük megmnövekedett vizeletmennyiség, polydipsia, sürgető vizelési inger, nocturia, pollakisuria vagy polylouria e A kindulási értékhez képest mért %a-os átlagos eltérések szotagliflozin 200 mg és 400 mg versus placebo esetében rendre a kövertkgezők voltak: HDL-koleszterin 3,3% és 4,2% versus 0,5%; LDLkoleszterin 5,0% és 6,1% vefrosus 3,3%; trigiceridek 5,7% és 5,4% versus 2,7%. fA z 50% feletti haematocrrit küszöbértéket elérő alanyok aránya magasabb volt a szotagliflozin 200 mg és 400 mg csoportban (e6,7% és 8,2%) a placebo csoporttal összehasonlítva (2,7%).

z

A s

kiválasztott meyllékhatások leírása

g

D ó

iabetesesy ketoacidosis Szotagl ifglozinnal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban felhívták a betegek figyelmét arra,A hogy DKA tünetek gyanúja esetén ellenőrizzék a ketontestek szintjét a vizeletben és a vérben, és keressék fel kezelőorvosukat, ha a ketontestek vérszintje > 0,6 mmol/l. Az 52-hetes összesített adatok alapján a DKA incidenciája a szotagliflozin adagjától függően emelkedett (200 mg és 400 mg szotagliflozin esetében rendre 2,9% és 3,8%) a placebóhoz képest (0,2%). Az expozícióval korrigált előfordulási arány sorrendben 3,12, 4,19 és 0,21 alany/100 betegév volt a 200 mg szotagliflozin, a 400 mg szotagliflozin és a placebo esetén. 35 esetből 15-nél (43%) jelentkezett DKA 8 és 14 mmol/l közötti glycaemiás tartományban lévő glükóz értékekkel. Szélesebb körből származó minden II. és III. fázisú vizsgálatban részt vevő, 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg adatai alapján az expozícióval korrigált előfordulási arány sorrendben 3,07, 5,29 és 0,76 alany/100 betegév volt a 200 mg szotagliflozin, a 400 mg szotagliflozin és a placebo esetén (lásd 4.4 pont).

Volumen depléció A szotagliflozin ozmotikus diurézist okoz, ami intravascularis volumencsökkenéshez és volumen deplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Volumen deplécióval összefüggő mellékhatásokat (pl. hypovolaemia, vérnyomáscsökkenés, a szisztolés vérnyomás értékének csökkenése, dehydratio, hypotensio, orthostaticus hypotensio, és syncope) 2,7%, 1,1% és 1,0%-ban jelentettek a 200 mg szotagliflozint, a 400 mg szotagliflozint és a placebót kapó betegeknél. A szotagliflozin fokozhatja a hypotensio kockázatát az intravascularis volumencsökkenés kockázatának kitett betegeknél. Gombás genitális fertőzések A női genitális fertőzések (pl. vulvovaginális gombás fertőzés, vaginális fertőzés, vulvovaginális candidiasis és vulvitis) incidenciája emelkedett a 200 mg és 400 mg szotagliflozint kapó csoportban (rendre 15% és 17%) a placebót kapó csoporthoz képest (4,7%). A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és súlyos esetet nem jelentettek. A kezelés gombás genitális fertőzések miattit abbahagyása sorrendben 1,2%, 1,1%, és 0,8% volt a 200 mg szotagliflozinnal, a 400 mg n

s ű

zotagliflozinnal és a placebóval kezelt betegeknél. z

s

A férfi genitális fertőzések (pl. balanoposthitis, gombás genitális fertőzés) incidenciája emgelkedett volt

a e

200 mg szotagliflozint kapó csoportban (3,0%) és a 400 mg szotagliflozint kapó csoportban (6,3%) a

p m

lacebót kapó csoporthoz képest (1,1%). Az összes esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és súlyos esetet nem jelentettek. A kezelés gombás genitális fertőzések miatti abbaheagyása sorrendben

0 ly

%, 0,4%, és 0,4% volt a 200 mg szotagliflozinnal, a 400 mg szotagliflozinénal, és a placebóval kezelt betegeknél. d

e

Húgyúti fertőzések g A húgyúti fertőzések összesített gyakorisága 7,1% volt a 200 mg snzotagliflozint kapó csoportban, és

5 e

,5% a 400 mg szotagliflozint kapó csoportban a placebo csolpiortban észlelt 6,1%-hoz képest. A női alanyoknál a húgyúti fertőzések incidenciája 12% volt a 20a0 mg szotagliflozint kapó betegeknél, 7,0% a 400 mg szotagliflozint kapó betegeknél és 11% a placebtót kapó betegeknél, a férfi alanyoknál a

h a

úgyúti fertőzések incidenciája sorrendben 2,3%, 4,0%z és 1,8% volt a 200 mg, a 400 mg szotagliflozint kapó illetve a placebót kapó betegekonél. Az összes húgyúti fertőzéssel kapcsolatos esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, egy shúlyos eset kivételével (férfi alany a 400 mg szotagliflozint kapó csoportban). Két eset (2 cayctitis-szel kapcsolatos eset) volt súlyos; mindkettő férfi alanyokat érintett a 400 mg szotagliflozint kbapó csoportban.

m

Emelkedett szérum kreatinin szint/csölkokent glomerularis filtráció és vesével kapcsolatos események A szotagliflozin az átlagos eGFR casökkenésével (rendre ˗4,0% és ˗4,3% a 200 mg szotagliflozint és a

4 g

00 mg szotagliflozint kapó csorportban) járt a 4. héten a placebóval összehasonlítva (˗1,3%). Ez a csökkenés a folyamatos kezfeolés mellett általában reverzibilis volt. A szérum kreatinin átlagos

e

melkedése a 4. héten a kriinduláshoz képest sorrendben 4,0%, 4,3%, és 1,4% volt a 200 mg szotagliflozint, a 400 meg szotagliflozint és a placebót kapó csoportban. A kreatinin válzotása a

k z

iinduláshoz képesst a 24. és az 52. héten 0,02 mg/dl vagy ennél kevesebb volt mind a 200 mg, ming a 400 mg szotagliflyozin esetében.

g

vesével ykapcsolatos események incidenciája alacsony, és a csoportok között hasonló volt (sorrend gben 1,5%, 1,5%, és 1,3% volt a 200 mg szotagliflozin, a 400 mg szotagliflozin, és a placebo esetéAben).

3. táblázat A szérum kreatinin és az eGFR változása a kiinduláshoz képest 2, 52 hetes,

placebo-kontrollos vizsgálatban

Placebo Szotagliflozin Szotagliflozin

(n = 526) 200 mg 400 mg

(n = 524) (n = 525) Kiinduláskor mért n 526 524 525 átlagértékek kreatinin (mg/dl) 0,85 0,85 0,85 eGFR 90,2 89,3 89,1 2 (ml/perc/1,73 m ) Átlagos változás a n 511 502 505

kiinduláshoz kreatinin (mg/dl) 0,01 0,03 0,04 képest a 4. héten eGFR ˗1,15 ˗3,57 ˗3,81 2 (ml/perc/1,73 m ) Átlagos változás a n 481 479 477 kiinduláshoz kreatinin (mg/dl) 0,01 0,02 0,02 képest a 24. héten eGFR ˗1,06 ˗1,79 ˗1,66 2 (ml/perc/1,73 m ) Átlagos változás a n 374 392 380 kiinduláshoz kreatinin (mg/dl) 0,01 0,02 0,01 képest az eGFR ˗0,70 ˗2,14 ˗0,57

1. héten 2

(ml/perc/1,73 m )

t

Feltételezett mellékhatások bejelentése n

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mertz ez

f s

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmgel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékehatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. m

e

4.9 Túladagolás é

d

Többszöri, napi egyszeri 800 mg-os adagokat alkalmaztak egészséges öenkénteseknél. Ezeket az

a g

dagokat jól tolerálták. n Túladagolás esetén, a beteg klinikai státusza alapján,megfelelő sezupportív kezelést kell alkalmazni. A szotagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vilzisgálták.

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

o

5 h

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelmésére szolgáló gyógyszerek, nátrium-glükóz kotranszporter 2 (sodium-glucose co-transporter 2; SGlLoT2) inhibitorok, ATC-kód: A10BK06

a

Hatásmechanizmus g

r

A fo

szotagliflozin a nátrium- glükóz kotranszporter 1 (sodium glucose co-transporter 1; SGLT1) és az SGLT2 kettős inhibitora. rAz SGLT1, a glükózfelszívódás fontos glükóz transzporterének helyi,

i e

ntestinalis gátlása kézslelteti és csökkenti a glükóz felszívódását a proximalis bélszakaszból, ami a postprandialis hypesrglycaemia enyhítését és késletetését eredményezi. Az SGLT2 a glükóz

g y

lomerularis figltrátumból a keringésbe történő reabszorpciójának legfontosabb transzportere. Az SGLT2 gátláósával a szotagliflozin csökkenti a filtrált glükóz reabszorpcióját és a glükóz renális küszöbértéykét, és ezáltal fokozza a glükóz vizelettel történő kiválasztását.

g

FarmAakodinámiás hatások Vizelettel történő glükóz kiválasztás Egy 12 hetes, dóziskereső vizsgálatban, összhangban az SGLT2 gátlással, a glükóz vizelettel történő kiválasztásának (Urinary Glucose Excretion, UGE) 24 órás, placebóra korrigált változása rendre 57,7 grammal (p < 0,001) és 70,7 grammal (p < 0,001) emelkedett a kiinduláshoz képest a 200 mg és 400 mg szotagliflozint szedő betegeknél, ami összhangban van az SGLT1 gátlással. A postprandialis glükóz-szint csökkentése Egy 12 hetes, dóziskereső vizsgálatban, összhangban az SGLT1 gátlással, a standardizált, vegyes étkezést követően mért 2 órás postprandialis glükóz (PPG) placebóra korrigált változása rendre

1,52 mmol/l-rel (p = 0,15) és 2,73 mmol/l-rel (p = 0,006) csökkent a kiinduláshoz képest a 200 mg és 400 mg szotagliflozint szedő betegeknél, ami összhangban van az SGLT1 gátlással. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szotagliflozin hatásosságát és biztonságosságát a jelenlegi inzulin-kezeléssel nem megfelelően kontrollált, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 3 kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A Tandem 1 (1. vizsgálat) és Tandem 2 (2. vizsgálat) vizsgálatban a szotagliflozint kiegészítő kezelésként alkalmazták az optimális inzulin-kezelés mellé, és a Tandem 3 (3. vizsgálat) vizsgálatban pedig a szotagliflozint kiegészítő kezelésként alkalmazták bármilyen adagolású inzulin-kezelés mellé olyan betegeknél, akik HbA1c értéke nem volt optimális. Az 1. és a 2. vizsgálat t Optimális inzulin-kezelés mellett értékelték a napi egyszeri 200 mg vagy 400 mg szotagliflozin n

h ű

atásosságát és biztonságosságát az önmagában alkalmazott inzulinnal szemben két kettős vakz, placebo-kontrollos, 1575, inzulin pumpát használó vagy naponta többszöri injekciós kezelést alkalmazó, 1-es típusú diabetesben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (1. vizsgálat ésg

2 e

. vizsgálat). Mindegyik vizsgálat 52 hétig tartott, elsődleges és fő másodlagos végpontokkal a

2 m

1. héten.

A randomizáció előtt 6 héttel kezdve, a következő glycaemiás célértékek elérése eérdekében az inzulin

a ly

dagot módosították (optimalizálták): éhomi/preprandialis, a beteg által mérét vércukor érték (selfmonitored blood glucose, SMBG): 4,4-7,2 mmol/l és 2 órás/postprandialids SMBG érték: < 10 mmol/l. A betegeket ezután, az optimalizált inzulin-kezelés megtartása mellett, e200 mg szotagliflozinra, 400 mg szotagliflozinra, vagy önmagában alkalmazott inzulinra randgomizálták. Az 1. nap első étkezésére vonatkozóan a betegeket arra utasították, hogy a kiszámnolt (vagy szokásos), étkezéskor

a e

lkalmazott szénhidrát bólus inzulin adagjukat csökkentsék 3l0i%-kal. Az inzulin optimalizálása a vizsgálat teljes időtartama alatt folytatódott. a

t

A a

z 1. vizsgálatba összesen 793 beteget vontak be. A bzetegek átlagéletkora 46 év volt, 8,1%-uk volt 65 éves vagy annál idősebb. A diabetes átlagosan 2o4,4 éve állt fenn, a betegek 60%-a inzulinpumpát, 40%-a napi többszöri injekciókat alkalmazott. A hvizsgálati résztvevők 48%-a volt férfi, 92%-a fehér b a 2 őrű és a randomizált betegek 84%-a fejezte be a vizsgálatot. Az átlagos eGFR 87 ml/perc/1,73 m v b 2 olt, és a betegek 5,7%-ának eGFR értéke 45-60 ml/perc/1,73 m között volt. A BMI átlagértéke 3 2 m 0 kg/m volt, és a betegek 23%-ánál a szisztolés vérnyomás ≥ 130 Hgmm volt. Szűréskor a HbA1c érték az inzulint alkalmazó betegeknéllo 8,21%, az inzulint + 200 mg szotagliflozint alkalmazó betegeknél 8,26%, az inzulint + 40a0 mg szotagliflozint alkalmazó betegeknél pedig 8,20% volt.

A 2. vizsgálatba összesen 78f2o beteget vontak be. A betegek átlagéletkora 41 év volt, 4,2%-uk volt

6

5 éves vagy annál idősebrb. A diabetes átlagosan 18 éve állt fenn, a betegek 26%-a inzulinpumpát, 74%-a napi többszöri inejekciókat alkalmazott. A vizsgálati résztvevők 52%-a volt férfi, 96,2%-a fehér

z 2

bőrű és a randomizsált betegek 87%-a fejezte be a vizsgálatot. Az átlagos eGFR 92 ml/perc/1,73 m v y 2 olt, és a betegek 3,3%-ának eGFR értéke 45-60 ml/perc/1,73 m között volt. A BMI átlagértéke 2 2 g 8 kg/m volót, és a betegek 32%-ánál a szisztolés vérnyomás ≥ 130 Hgmm volt. Szűréskor a HbA1c érték az inzyulint alkalmazó betegeknél 8,42%, az inzulint + 200 mg szotagliflozint alkalmazó betegek ngél 8,35%, az inzulint + 400 mg szotagliflozint alkalmazó betegeknél 8,38% volt.

A 24. héten, a 200 mg vagy 400 mg szotagliflozin-kezelés statisztikailag szignifikáns HbA1c csökkenést eredményezett (p-érték < 0,001) az önmagában alkalmazott inzulin-kezeléssel összehasonlítva. A szotagliflozin-kezelés a testtömeget és az éhomi vércukorszinet (FPG) is csökkentette az önmagában alkalmazott inzulinnal összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A diabetes-kezeléssel kapcsolatos elégedettségi kérdőív (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) és a diabetes distressz szűrő skála (Diabetes Distress Screening Scale) főbb eredményei a 4. táblázatban láthatók.

4. táblázat Az inzulinnal nem megfelelően kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő

betegekkel végzett vizsgálati eredmények a 24. héten (1. vizsgálat – 2. vizsgálat)

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Inzulin Inzulin + Inzulin + Inzulin Inzulin + Inzulin +

200 mg 400 mg 200 mg 400 mg

szotagliflozin szotagliflozin szotagliflozin szotagliflozin

N 268 263 262 258 261 263

HbA1c (%)

Kiindulás 7,54 7,61 7,56 7,79 7,74 7,71 (6 hetes inzulin optimalizáció t

u n

tán) átlag ű

1. héten, 7,50 7,17 7.08 7,79 7,36 z 7,35

átlag s

V g

áltozás a ˗0,07 ˗0,43 ˗0,48 ˗0,02 ˗0,39 e ˗0,37 kiinduláshoz m képest,

l e

egkisebb ly négyzet (least é squares; LS) d átlag e

K g

ülönbség az N/A ˗0,36 * -0,41 * nN/A ˗0,37 * ˗0,35 * önmagában e alkalmazott [˗0,45, [˗0,50, li [˗0,48, [˗0,47, ˗0.24] inzulinhoz ˗0,27] ˗0,32] ta ˗0,25] képest, LS a átlag [95%-os z CI] o

H h

bA1c < 61 97 (36,9) a 123 (46,9) 39 87 (33,3) 89 (33,8) 7,0% a (22,8) b (15,1)

1. héten, n m

(%) o

T l

esttömeg (kg) a

Kiinduláskor 87,30 rg86,96 86,50 81.08 81,93 81,97 mért, átlag o Változás a 0,78 f ˗1,57 ˗2,67 0,11 ˗1,88 ˗2,47

k r

iinduláshoz e képest, LS z átlag s

K y

ülönbség az g N/A ˗2,35 * ˗3,45 * N/A ˗1,98 * ˗2,58 * önmagában ó alkalmazotyt [˗2,85, [˗3,95, [˗2,53, [˗3,12, ˗2,04]

i g

nzulinhoz ˗1,85] ˗2,94] ˗1,44] képeAst, LS átlag [95%-os CI]

Bólus inzulin adag (egység/nap)

Kiinduláskor 31,72 30,27 30,75 32,08 31,12 31,89 mért, átlag %-os változás 3,89 ˗1,80 ˗8,78 5,90 ˗7,04 ˗10,47 a kiinduláshoz képest, LS átlag %-os N/A ˗5,70† ˗12,67 * N/A ˗12,95 * ˗16,37 *

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Inzulin Inzulin + Inzulin + Inzulin Inzulin + Inzulin +

200 mg 400 mg 200 mg 400 mg

szotagliflozin szotagliflozin szotagliflozin szotagliflozin

különbség az önmagában [˗12,82, 1,42] [˗19,79, [˗20,50, [˗23,90, ˗8,83] alkalmazott ˗5,55] ˗5,38] inzulinhoz képest, korrigált átlag [95%-os CI]

A diabetes-kezeléssel kapcsolatos elégedettségi kérdőív (Diabetes Treatment Satisfaction

Questionnaire) t

K n

iinduláskor 28,9 28,4 29,2 28,2 28,3 ű 28,4 mért átlag z LS átlag N/A 2,5 2,5 N/A 2,0 s 1,7

k g

ülönbsége a e placebóhoz [1,7, 3,3] [1,8, 3,3] [1,3m, 2,7] [1,0, 2,4] képest

[ e

95%-os CI] ly Diabetes distressz szűrő skála (Diabetes Distress Screening Scale) é Kiinduláskor 5,0 5,1 4,9 5,3 d 5,6 5,5 mért e átlagérték g

K n

ülönbsége a N/A ˗0,7* ˗0,8* e N/A ˗0,3* ˗0,4* placebóhoz li képest, LS [˗0,9, ˗0,4] [˗1,0, ˗0,t5a] [˗0,6, ˗0,0] [˗0,7, ˗0,2] átlag a [95%-os CI] z

B o

azális inzulinadag (egység/nap) h

Kiinduláskor 35,06 34,84 33,39 29,76 29,18 29,50

m a

ért, átlag b %-os változás 3,77 ˗1,73 m ˗5,35 1,66 ˗4,16 ˗3,01 a kiinduláshoz lo képest, LS a átlag rg %-os N/A o ˗5,51* ˗9,12* N/A -5,82 ˗4,67 különbség az f

ö r

nmagában e [˗8,71, [˗12,32, [˗10,04, [˗8,88, ˗0,47] alkalmazott z ˗2,30] ˗5,91] ˗1,59] inzulinhoz s

k y

épest, LS g átlag ó [95%-os CyI]

n g

: az összes randomizált és kezelt beteg A kiiAndulást követő LS átlagok, az LS átlagok különbség, a 95%-os CI-ok, és p-értékek az egyes vizsgálatokra vonatkozóan a hiányzó adatok figyelembevételével gyűjtötték. *p < 0,001 † p 0,12 ‡ p = 0,034 A HbA1c csökkenésre vonatkozóan az alcsoportokban, köztük a kor, a nem, a rassz, a földrajzi régió, a kiindulási BMI, a diagnóziskori életkor, a kiindulási HbA1c érték, az eGFR, a betegség időtartama és az inzulinbeadás módja, nem volt kimutatható különbség. Az 1. és 2. vizsgálatot kombinálva a vizsgálatot befejező betegek aránya a 24. héten 89,5% volt a kizárólag inzulint kapó betegeknél és rendre 91,4% és 90,7% volt a 200 mg és a 400 mg

szotagliflozint kapó betegeknél. A vizsgálatot teljesítő betegek aránya az 52. héten rendre, 84,2%, 86,6% és 85,5% volt. Hatásosság az 52 hetes időszak során A HbA1c csökkenése a 24. hét végén rendre ˗0,36% és ˗0,38% volt és az 52. héten pedig rendre -0,23% és -0,32% volt a 200 mg és 400 mg szotagliflozin esetében. A < 7,0% A1C színtű betegek aránya a 24. héten 19,0% volt a placebo csoportban és rendre 35,1%% és 40,4%% volt a 200 mg szotagliflozint és 400 mg szotagliflozint kapó csoportban. Az 52. héten ez rendre 18,3%, 28,6% és 31,6% volt a placebót, a 200 mg szotagliflozint és 400 mg szotagliflozint kapó csoportokban. Az 52. hét végén a testtömeg, az átlag napi bólus inzulin adag és az FPG csökkenése fennmaradt az önmagában alkalmazott inzulinhoz képest.

t

CGM alvizsgálat: az étkezés után 2 órával mért vércukorszint (postprandial glucose, PPG) és a n

c ű

éltartományban töltött idő z Az 1. és 2. vizsgálatból 2278 alany vett részt a vak, folyamatos vércukorszint-monitorozás (scontinuous glucose monitoring, CGM) alvizsgálatban (lásd 5. táblázat). g

e

5 m

. táblázat A CGM alvizsgálat eredményei a 24. héten (összesített adatok, 1. és 2. vizsgálat)

Inzulin Inzulin + e Inzulin +

J ly

ellemző 200 még 400 mg

szodtagliflozin szotagliflozin

n 93 e 89 96

A 3,9 és 10,0 mmol/l közötti g

t n

artományban töltött idő e

százalékban li

Kiindulás (6 hetes inzulin optimalizáció után), LS ta52,30 52,19 50,66 átlag a Változás a kiinduláshoz képest, legkisebb négyzet z ˗1.26 4,09 10,45 (least squares; LS) átlag o

K h

ülönbség az önmagában alkalmazott inzulinhoz N/A 5,35 (0026)* 11,71 k a † épest, LS %-os átlag (p-érték) b (< 0,001)

Étkezés után 2 órával mért vércukorszmint a

standardizált vegyes étkezés után momol/l

Kiindulás (6 hetes inzulin optimalizálció után), átlag 12,76 11,75 11,64

a

Változás a kiinduláshoz képest, glegkisebb négyzet -0,44 ˗2,37 ˗2,71

( r

least squares; LS) átlag o Különbség az önmagában aflkalmazott inzulinhoz N/A ˗1,93 (0,004) ˗2,27 (< 0,001)

k r

épest, LS átlag (p-értéek)

• 5,35%-kal többz idő a tartományban, ami megfelel 1,3 órának

† 11,71%-kal tösbb idő a tartományban, megfelel 2,8 órának

g

1. vizsgálat ó

A Tandemy 3. (3. vizsgálat) egy 24 hetes vizsgálat volt, amiben a már meglévő folyamatos inzulin-

k g

ezelés mellett napi egyszeri 400 mg szotagliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelték az önmAagában alkalmazott inzulinnal összehasonlítva olyan, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiknél a szűréskori HbA1c érték ≥ 7,0% és ≤ 11,0% között volt. Az 1. nap első étkezésére vonatkozóan a betegeket arra utasították, hogy a kiszámolt (vagy szokásos), étkezéskor alkalmazott szénhidrát bólus inzulin adagjukat csökkentsék 30%-kal. A betegek átlagéletkora 43 év volt, 7,2%-uk volt 65 éves vagy idősebb. A diabetes átlagosan 20 éve állt fenn, a betegek 39%-a inzulinpumpát használt, 61%-a nem-inzulinpumpás inzulint alkalmazott. A vizsgálati résztvevők 50%-a volt férfi, 88%-a fehér bőrű és a randomizált betegek 87%-a teljesítette a vizsgálatot. 2 2 Az átlagos eGFR 92 ml/perc/1,73 m volt, és a betegek 5%-ának eGFR értéke 45-60 ml/perc/1,73 m 2 között volt. A BMI átlagértéke 28 kg/m olt, és 29%-uknál volt a szisztolés vérnyomás ≥ 130 Hgmm.

A 24. héten, a nap első étkezése előtt 400 mg szotagliflozinnal kezelt betegeknél, statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el az elsődleges végpont nettó előnyét (a 24. héten HbA1c < 7,0% értéket mutató betegek aránya, súlyos hypoglycaemiás epizód és DKA epizód jelentkezése nélkül a randomizálás és a 24. hét között) az önmagában inzulint alkalmazó betegekhez képest (28,6% versus 15,2%) (p-érték < 0,001), és a HbA1c átlagos csökkenése is statisztikailag szignifikáns volt (p-érték < 0,001). A szotagliflozin-kezelés eredményeképp csökkent a testtömeg és a bólus inzulinadag is az önmagában alkalmazott inzulinnal összehasonlítva (lásd 6. táblázat). A szotagliflozin-kezelés eredményeképp csökkent a testtömeg és a szisztolés vérnyomás is (olyan betegeknél, akiknél a kiindulási érték ≥ 130 Hgmm) az önmagában alkalmazott inzulinnal összehasonlítva (lásd 6. táblázat). Az inzulinadagok átlagértékeire vonatkozó főbb eredményeket az 6. táblázat mutatja.

t

n

z

s

g

e

m

e

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

s

g

g

6. táblázat: A HbA1c célértéket el nem érő betegek inzulin kezelésének kiegészítéseként

alkalmazott szotagliflozinnal végzett, 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei (3.

vizsgálat):

Inzulin Inzulin + 400 mg

Jellemző szotagliflozin

n 703 699

HbA1c (%)

Kiindulási, LS átlag 8,21 8,26 Változás a kiinduláshoz képest, átlag ˗0,33 ˗0,79 Különbség az önmagában alkalmazott N/A ˗0,46† inzulinhoz képest, átlag LS [95%-os CI] [-0,54, ˗0,38] HbA1c < 7,0% a 24. héten, n (%) 111 (15,8) 207 (29,6)

T t

esttömeg (kg) n

Kiinduláskor mért, átlag 81,55 82,40 ű Változás a kiinduláshoz képest, z

l s

egkisebb négyzet (least squares; LS) 0,77 ˗2,21 g átlag e Különbség az önmagában alkalmazott N/A ˗2,98† m inzulinhoz képest, átlag LS [95%-os CI] [˗3,31, e˗2,66]

Bólus inzulin ly

Kiinduláskor mért, átlag egységben 28,72 é27,34 %-os változás a kiinduláshoz képest, LS d á 6,62 e ˗5,71 tlag g %-os különbség az önmagában N/A n ˗12,32† alkalmazott inzulinhoz képest, LS átlag e

B li

azális inzulin

Kiinduláskor mért, átlag, egység/nap- 29,63t a 29,54 ban a

z

%-os változás a kiinduláshoz képest, LS o6,76 ˗3,11 átlag h %-os különbség az önmagában a N/A ˗9,88† alkalmazott inzulinhoz képest, LS átlag b

Szisztolés vérnyomás, a kiinduláskor ≥m 130 Hgmm szisztolés vérnyomású betegeknél

n lo 203 203 Kiinduláskor mért, átlag, Hgmm-bean 139,9 140,5

V g

áltozás a kiinduláshoz képest,r ˗5,7 ˗9,2 legkisebb négyzet (least squfaores; LS) átlag r K e ‡ ülönbség az önmagzában alkalmazott N/A ˗3,5 inzulinhoz képest, ksorrigált átlag [95%- [˗5,7, ˗1,3] os CI] y *A g szisztolésó vérnyomást a 16. héten értékelték † p < 0,001y ‡ p = 0, 0g02

Hypoglycaemia A súlyos hypoglycaemia incidenciája és a dokumentált hypoglycaemia (teljes és éjszakai) aránya alacsonyabb volt a szotagliflozin esetében az önmagában alkalmazott inzulinhoz képest az 52 hetes vizsgálatokban, ahogy azt a 7. táblázat is mutatja.

7. táblázat A súlyos hypoglycaemia incidenciája és a dokumentált (teljes és éjszakai)

hy poglycaemiás események aránya az összesített, 52 hetes vizsgálatokban

Inzulin Inzulin + 200 mg Inzulin + 400 mg

(n = 526) szotagliflozin szotagliflozin

(n = 524) (n = 525)

A súlyos hypoglycaemia 7,4 5,7 4,4

incidenciája (%)* a b A súlyos hypoglycaemia - 24 41 kockázatának csökkenése az önmagában alkalmazott inzulinhoz képest (%) A dokumentált hypoglycaemia ≤ 3,1 mmol/l: ≤ 3,1 mmol/l: 14,9 ≤ 3,1 mmol/l: aránya† (esemény per betegév) 19,0 ≤ 3,9 mmol/l: 81,3 15,0 ≤ 3,9 mmol/l: a ≤ 3,1 és ≤ 3,9 mmol/l közötti ≤ 3,9 mmol/l: 83,7 küszöbértékeknél 95,6 c A dokumentált hypoglycaemia - 21 18 kockázatának csökkenése, az önmagában alkalmazott inzulinhoz képest a t

≤ n

3,1 mmol/l (%) ű küszöbértéknél z Az éjszakai‡, dokumentált ≤ 3,1 mmol/l: 2,7 ≤ 3,1 mmol/l: 2,3 ≤ 3,1 mmsol/l: 2,3

h g

ypoglycaemia aránya† ≤ 3,9 mmol/l: ≤ 3,9 mmol/l: 11,0 ≤ 3,9 emmol/l: 11,1 (esemény per betegév) a ≤ 3,1 12,2 m és ≤ 3,9 mmol/l közötti

k e

üszöbértékeknél y

l

• Olyan, a hypoglycaemiának megfelelő esemény, ahol a betegnek valadki más segítségére volt

szüksége a gyógyuláshoz, eszméletvesztés vagy roham jelentkezett (feüggetlenül attól, hogy az alacsony glükóz szintet biokémiai vizsgálattal dokumentálták-e). Mginden súlyos hypoglycaemiát

p n

ozitív vizsgálattal igazoltak. e

†

3,1 és 3,9 mmol/l közötti küszöbértéket elérő vagy ez alatlti, beteg által (self-monitored blood glucose, SMBG) vagy laboratóriumi vizsgálattal vércuktoar érték alapján meghatározva. ‡ Éjfél (00:00) és reggel 05:59 között jelentkezett esemaények alapján meghatározva. a z p = 0,28 b o p = 0,04 h c p < 0,01

a

1. vizsgálatban a 24. héten a súlyos hympoglycaemia incidenciája rendre 2,4% és 3,0% volt a placebót

és a 400 mg szotagliflozint kapó csopoortban. A hypoglycaemiás események (szérum

g l

lükóz ≤ 3,1 mmol/l) arányának csaökkenése a 24. héten 22% (p < 0,001) a 400 mg szotagliflozin esetében az önmagában alkalmazgott inzulinnal összehasonlítva.

r

V fo

esekárosodásban szenved ő betegek A r 2 3 III. fázisú, randomiezált klinikai vizsgálatból kizárták a < 45 ml/perc/1,73 m -es eGFR értékű 1-es 2 típusú diabetes-es betzegeket; 79 szotagliflozinnak kitett beteg eGFR értéke volt < 60 ml/perc/1,73 m , é s 2 2 s 841 beteg eGFyR értéke ≥ 60 és ≤ 90 ml/perc/1,73 m között volt. A ≥ 60 és ≤ 90 ml/perc/1,73 m 2 eGFR értékű begtegeknél megfigyelt HbbA1c érték csökkenése hasonló volt a ≥ 90 ml/perc/1,73 m eGFR értékűó betegeknél megfigyelt HbA1c érték csökkenéshez. A 60 ml/perc/1,73 m² alatti eGFR értékű beteygeknél a Hb1Ac számszerű csökkenését figyelték meg. A biztonságosságra vonatkozóan, a 4 g 2 5 és 6 0 ml/perc/1,73 m közötti eGFR értékű betegeknél a szotagliflozin-kezelés esetében az önmAagában alkalmazott inzulinhoz képest, összességében nem figyeltek meg különbséget. Éhomi plazma glükóz Az 1. és 2. vizsgálat előre definiált, összesített elemzése alapján, az inzulinhoz adott szotagliflozin-kezelés az önmagában alkalmazott inzulinnal (0,32 mmol/l) összehasonlítva, a 200 mg szotagliflozin esetében a FGP LS átlag érték ˗0,56-mmol/l-es, és a 400 mg szotagliflozin esetében ˗0,87 mmol/l-es átlagos változását eredményezte a kiinduláshoz képest a 24. héten. A 3. vizsgálatban a 400 mg szotagliflozin esetén az FPG 0,79 mmol/l-es (p < 0,001) szignifikáns csökkenését figyelték meg a 24. héten az önmagában alkalmazott inzulinnal összehasonlítva. Vérnyomás

Az 1. és 2. vizsgálat előre definiált, összesített elemzése alapján az inzulinhoz adott szotagliflozin-kezelés a szisztolés vérnyomás csökkenését eredményezte (placebo kezelés esetén ˗0,6 Hgmm, ˗2,6 Hgmm a 200 mg szotagliflozin és ˗4,1 Hgmm 400 mg szotagliflozin esetében) a

1. héten. Olyan betegek szisztolés vérnyomásváltozásának összesített elemzése, akiknél a kiindulási

érték ≥ 130 Hgmm volt, a szisztolés vérnyomás nagyobb mértékű csökkenését (˗5,4 Hgmm a placebo, ˗9,0 Hgmm a 200 mg szotagliflozin, és ˗10,7 Hgmm a 400 szotagliflozin esetében) mutatta a 12. héten. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Zynquista vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 1-es típusú diabetes mellitus indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

n

A ű

szotagliflozin farmakokinetikáját (FK) egészséges önkénteseknél és diabetesben szenvedő z betegeknél is vizsgálták. Nem észleltek klinikailag releváns különbséget a két populáció közsött.

g

F e

elszívódás

m

A medián tm 1,25-3 óra között volt a 400-2000 mg-os tartományban, egyszeri aedagok alkalmazása ax y után. Többszöri (400 mg-os és 800 mg-os) adagok alkalmazása után a tm értélkek 2,5-4 óra között ax é voltak. d 14 A [ C]-szotagliflozin egyszeri adagjának alkalmazása után felszívódotet gyógyszerkoncentrációt legalább 71%-ra becsülték, a vizeletben detektált radioaktivitás százagléka és a székletben lévő szotagliflozin metabolitok radioaktivitás százaléka alapján. n

H e

a a szotagliflozin tablettát magas kalóriatartalmú reggelivel lailkalmazták, az éhomi állapothoz képest, a szotagliflozin Cmax és AUC0-∞ értékei alapján mért plazmaaexpozíciója rendre 2,5- és 1,5-ször volt magasabb. t

a

z

Eloszlás o

h

Mind a szotagliflozin, mind pedig fő humán maetabolitja a 3-O-glükuronid (M19) in vitro magas kötődést mutatott a humán plazmafehérjékhbez (a fehérjéhez nem kötött frakció kb. 2%), ami nem függött a szotagliflozin és az M19 koncemntrációjától. Klinikai vizsgálatokban igazolták a magas fehérjekötődést, és ezt a csökkent vesleo- vagy májfunkció nem befolyásolta. A a 14 szotagliflozin látszólagos eloszglási térfogata, a [ C]-szotagliflozin egyszeri, 400 mg-os oralis alkalmazása után nagyon magars volt, átlagértéke 9392 l.

B

iotranszformáció r

e

z 14 Egészséges alanyoksnál, a [ C]-szotagliflozin egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazása a szotagliflozin gyoyrs, elsősorban M19-cé történő metabolizációját mutatta, ami a radiokativitás 94%-át képviselte a plagzmában. humán syzotagliflozin-metabolizmus fő útja az uridin-5’-difoszfát-glükuroniltranszferázok, elsősor bgan az UGT1A9 és sokkal kisebb mértékben az UGT1A1 és UGT2B7 általi glükuronidáció, valamAint a CYP3A4 általi oxidáció. A szotagliflozin UGT1A9-cel történő inkubációjakor, az M19 volt a megfigyelt, fő konjugátum. Szotagliflozin acil-glükuronidot nem azonosítottak. In vitro vizsgálatok során a szotagliflozin nem gátolta a CYP1A2-t, a 2C9-et, a 2C19-et, a 2D6-ot és a 3A4-et sem, és nem indukálta a CYP1A2-t, a 2B6-ot, vagy a 3A4-et sem. A szotagliflozin és az M19 potenciálisan nem gátolja az OCT1-et, az OCT2-t, az OAT1-et, az OAT3at, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at sem. Az M19 CYP3A4 induktor és inhibitor és CYP2D6 inhibitor. A szotagliflozin in vitro gátló hatást mutatott a P-gp-vel és az emlőrák rezisztencia fehérjével (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) szemben. Az M19 in vitro gátló hatást mutatott az OATP1B1/B3mal és az MRP2-vel szemben.

Elimináció/excretio 14 A [ C]-szotagliflozin egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazása után rendre a radiokativitás 57%-os és 37%-os kiválasztódását mérték a vizeletben és a székletben. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a gyógyszermetabolitok fő eliminációs útja a vese. A fő, vizeletben detektált metabolit az M19 volt, ami az alkalmazott, teljes radioaktív dózis 33%-át képviselte. A széklet extraktumokban a radioaktivitás fő csúcsaként az alkalmazott teljes radioaktív 14 dózis 23%-át képviselő változatlan [ C]-szotagliflozint detektálták. Egészséges önkéntesekben a szotagliflozin látszólagos, teljes-test clearance-ének átlaga (CL/F) 261 és 374 l/óra között volt. A CL/F érték 239 l/óra, aminek becsléséhez, főleg 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket értékelő populációs farmakokinetikát alkalmaztak. Az átlagos terminális T1/2 a szotagliflozin esetében 21-35 óra, és az M19 esetében pedig 19-26 óra között volt. t

n

L ű

inearitás/nem-linearitás z

s

A szotagliflozin farmakokinetikája napi egyszeri 200-400 mg terápiás dózistartománybang

d e

ózisarányosnak mutatkozott.

m

Speciális populációk e

V é

esekárosodás d A szotagliflozin expozíciót egy külön, ezen célból végzett vizsgálat soreán enyhe (kreatinin-clearance [CLcr]: 60 és < 90 ml/perc közötti) és közepesen súlyos (CLc: 30 és <g 60 ml/perc között) vesekárosodásban szenvedő és normál veseműködésű alanyoknál énrtékelték. A vesekárosodásban

s e

zenvedő alanyok esetében, a 400 mg egyszeri adagot követőlein, a szotagliflozin expozíció a normál veseműködésű alanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásúa alanyok esetében 1,7-szer, a közepesen súlyos vesekárosodású alanyok esetében legfeljebb 2,7-szotr magasabb volt.

A a

szotagliflozin látszólagos clearance-e a veseműködézs csökkenésével csökken. Egy, vesekárosodásban szenvedő és egészséges alanyok oadatait is magában foglaló populációs farmakokinetikai modell azt állapította meg, hog yh a normál veseműködésű alanyokkal összehasonlítva a a 2

1. stádiumú krónikus vesebetegségben (eGFR ≥ 60 és < 90 ml/perc/1,73 m ) és 3a. stádiumú

k b 2 rónikus vesebetegségben (eGFR ≥ 45 és < 60 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegek esetében a szotagliflozin expozíció 1,5-ször magasambb. A 3b. stádiumú krónikus vesebetegségben (eGFR ≥ 30 és < 2 o 45 ml/perc/1,73 m között) és 4. stáldiumú krónikus vesebetegségben (eGFR ≥ 15 és < 2 a 30 ml/perc/1.73 m között) szegnvedő betegek esetében a szotagliflozin expozíció a normál veseműködésű alanyokkal összrehasonlítva 1,95-ször és 2,25-ször magasabb volt.

M

ájkárosodás r Egy csökkent májműköedésű betegekkel végzett vizsgálatban a szotagliflozin AUC értéke enyhe az

m z

ájkárosodásban (Cshild Pugh A) szenvedő alanyok esetében nem emelkedett, de a közepesen súlyos (Child Pugh B) myájkárosodásban szenvedő alanyok esetében ~3-szoros, a súlyos (Child Pugh C) májkárosodásbgan szenvedő alanyok esetében pedig ~6-szoros emelkedést mutatott.

N ó

incs szükység az adag módosítására enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél.

g

IdőseAk Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a szotagliflozin farmakokinetikájára. Testtömeg Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a szotagliflozin expozíció a testtömeg emelkedésével csökken. Következésképpen alacsony testtömegű betegeknél az expozíció némiképp emelkedhet, magas testtömegű betegeknél pedig némiképp csökkenhet. Viszont az eltérő expozíciókat nem tekintették klinikailag jelentősnek, ezért a testtömeg alapján nincs szükség az adag módosítására. Nem és rassz

Populációs FK elemzés alapján a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a szotagliflozin farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban a follicularis pajzsmirigy carcinoma statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg hím patkányoknál 75 mg/kg/nap-os legmagasabb adag, az ajánlott maximális humán dózis (MRHD) kb. 14-szeresének alkalmazása esetétn. Egy ismételt adagolású, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban megfigyelt pajzsmirigyn

c ű

arcinoma incidenciájának emelkedéséért felelős lehetséges mechanizmusokat értékelő vizsgázlatban arra következtettek, hogy az incindencia emelkedése a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) s szotagliflozin okozta emelkedésével függött össze. Patkányoknál a másodlagos karcinogégnként

f e

unkcionáló szotagliflozin mellett a TSH-t tekintették elsődleges karcinogénnek. Ezeket a változásokat

e m

mbernél nem tekintették relevánsak, mivel a TSH embereknél nem karcinogén.

e

A ly

szotagliflozin nem volt mutagén vagy klasztrogén. é

d

Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a szotagliflozin nem veolt hatással a reprodukciós képességre, a fertilitásra és az embryofoetalis életképességre. g

n

E e

gy fiatal patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban a velsiét érintő változásokat figyeltek meg, ha a szotagliflozint a vesefejlődés azon időszakában alkalmaztaák, ami a humán terhesség késői második és harmadik trimeszterének felel meg. Az expozíció az ajátnlott maximális humán dózis (MRHD)

k a

linikai expozíció kb. 5-szöröse volt (hímeknél) és 11z-szerese volt (nőstényeknél), és reverzibilis vesetubulustágulatot okozott. o A patkányokon és nyulakon végzett embryofoet ahlis fejlődésvizsgálatokban a szotagliflozint szájon át alkalmazták patkányoknál legfeljebb 350 mg/akg, nyulaknál legfeljebb 200 mg/kg adagban. A patkányokon végzett vizsgálatban embryo-lbethalitas, cardiovascularis és csontrendszeri rendellenességekkel járó, magzati növekmedésre gyakorolt hatást figyeltek meg humán expozíció 158szorosát többszörösen meghaladó, 40l0o mg/nap-os expozíciónál. A 350 mg/kg/nap adagnál jelentkező, embryofoetalis fejlődésre gyakorolat nemkívánatos hatások az anyai toxicitással voltak összefüggésben

( g

testtömeg csökkenése, csökkenrt testtömeg-emelkedés, és csökkent táplálékfogyasztás a gesztáció 6. és 8. napja között). Patkányofoknál a megfigyelhető hatást nem okozó expozíció az MRHD expozíció

4

0-szerese volt. Nem figyreltek meg fejlődésre gyakorolt toxicitást a nyulaknál alkalmazott, legfeljebb 200 mg/kg/nap adagokneál, ami az MRHD humán expozíció legfeljebb 9-szerese.

z

s

Pre- és postnatáliys fejlődési vizsgálatban nem figyeltek meg a vemhes és szoptató patkányokra és utódaik fejlődégsére gyakorolt nemkívánatos hatást.

E ó

gy, a szotyagliflozin fiatal patkányok fejlődésére gyakorolt lehetséges hatásait értékelő vizsgálatban nem fig ygeltek meg szotagliflozin okozta toxicitást a hím és nőstény patkányoknak oralisan adagolt, legfeAljebb körülbelül 18-szoros és 31-szeres MRHD (400 mg/nap) adagok esetében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz (E460i) Kroszkarmellóz-nátrium Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát Talkum Filmbevonat Poli (vinil-alkohol) Makrogol Titán-dioxid (E171) Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132). Jelölőfesték

t

Sellak n

F ű

ekete vas-oxid (E172) z Propilén-glikol s

g

6 e

.2 Inkompatibilitások

m

Nem értelmezhető. e

6 é

.3 Felhasználhatósági időtartam d

e

30 hónap g

n

6 e

.4 Különleges tárolási előírások li

a

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. t

a

z

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciálois eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz

vagy az implantációhoz h

a

PVC/PCTFE/alumínium átlátszatlan buborébkcsomagolás. 10, 20, 30, 60, 90, 100, és 180 filmtabletmtát tartalmazó kiszerelési egység és 200 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 db, 1l0o0 filmtablettát tartalmazó kiszerelési egység). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelaés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vfonatkozó különleges óvintézkedések

r

Bármilyen fel nem haszenált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív

g z

yógyszerekre vonastkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.

g

7 ó

. A FOyRGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

GuidAehouse Germany GmbH Albrechtstr. 10c 10117 Berlin Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Zynquista 200 mg filmtabletta: EU/1/19/1363/001 10 filmtabletta EU/1/19/1363/002 20 filmtabletta EU/1/19/1363/003 30 filmtabletta

EU/1/19/1363/004 60 filmtabletta EU/1/19/1363/005 90 filmtabletta EU/1/19/1363/006 100 filmtabletta EU/1/19/1363/007 180 filmtabletta EU/1/19/1363/008 200 (2 × 100) filmtabletta (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 26 Április 2019

t

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n

z

s

Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján http://www.ema.europa.geu/ érhető el.

e

m

e

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

m

a

r

e

z

s

g

g