1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Zynrelef (60 mg + 1,8y mg) / 2,3 ml retard sebkezelő oldat Zynrelef (200 mg + 6 móg) / 7 ml retard sebkezelő oldat

Z g

ynrelef (400 mg + 12 mg) /y 14 ml retard sebkezelő oldat

sz

e

2 r

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGkI ÖSSZETÉTEL

é

A s

z oldat 29,25 mg bupivakaint és 0,88 mg mezloxikámot tartalmaz milliliterenként.

m

A Zynrelef retard oldat az alábbi dózisokban kapható: é

• 60 mg/1,8 mg bupivakain/meloxikám. n

• y

200 mg/6 mg bupivakain/meloxikám. f

• 400 mg/12 mg bupivakain/meloxikám. o

A a

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. l

o

m

3. GYÓGYSZERFORMA a

R o

etard sebkezelő oldat. z

a

Á ta

tlátszó, halványsárga vagy sárga viszkózus oldat. l

i

e

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

e

4.1 Terápiás javallatok é

e

A Zynrelef felnőtteknél javallott a kis és közepes méretű műtéti sebekkel összefüggő szomatikus m posztoperatív fájdalom kezelésére (lásd 5.1 pont). e

g

4 s

.2 Adagolás és alkalmazás z

A n

Zynrelefet olyan helyen kell alkalmazni, ahol képzett személyzet és megfelelő felszerelés áll t rendelkezésre azoknak a betegeknek az azonnali kezeléséhez, akiknél neurológiai vagy cardialis toxicitás bizonyítékai jelentkeznek. Adagolás Az ajánlott dózis a műtéti terület méretétől és a beavatkozás helyén érintett, később esetleg fájdalmat okozó szövet bevonásához szükséges mennyiségtől függ. Biztosítani kell, hogy nem maradt felesleges oldat a műtéti területen, ami kifolyhat a sebzárás során, különösen a kisebb, nehezen elérhető műtéti területeken (lásd 4.4 pont). A felszívandó mennyiség a Luer-záras adagolóeszköz holttérfogatát is tartalmazza. Az alábbiakban néhány példa látható a felszívandó térfogatra és az alkalmazásra rendelkezésre álló dózisra:

• hallux valgus-műtét – legfeljebb 2,3 ml (60 mg/1,8 mg);
• nyílt lágyéksérvműtét – legfeljebb 10,5 ml (300 mg/9 mg).

A Zynrelef alkalmazandó maximális teljes adagja legfeljebb 400 mg/12 mg (körülbelül 14 ml) lehet. Más helyi érzéstelenítővel történő együttes alkalmazás Ha a Zynrelefet más helyi érzéstelenítővel együtt alkalmazzák, figyelembe kell venni a helyi érzéstelenítők 72 órás össz-expozícióját. Összességében, a bupivakain maximális alkalmazott napi adagja nem haladhatja meg a 400 mg-ot.

K A

ülönleges betegc soportok

g

I y

dősek (≥ 65 év) ó

I g

dőseknél az életkoruknak ésy fizikai állapotuknak megfelelően csökkentett dózist kell alkalmazni. Mivel időseknél csökkenhet a vseszefunkció, a dózist ezt figyelembe véve kell kiválasztani.

e

V r

esekárosodás k Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekároésodásban szenvedő betegeknél a Zynrelef adagolását nem

s s

zükséges módosítani (lásd 5.2 pont). A Zynrezlef alkalmazása a nem dializált súlyos vesekárosodásban

s ít

zenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont), mmíg a dializált súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont). é

n

M y

ájkárosodás z enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betoegeknél a Zynrelef adagolását nem

s r

zükséges módosítani. A betegeket monitorozni kell a májfunkció rogmlásával összefüggő jelek és tünetek tekintetében (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Zynrelef a súlyos májkárosoldásban szenvedő betegeknél

e o

llenjavallott (lásd 4.3 pont). m

Gyermekek és serdülők a

A

Zynrelef biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülőhk esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. o

A t

z alkalmazás módja a

I e

ntralaesionalis alkalmazásra. n

g

A e

Zynrelef sebészeti beavatkozások helyén alkalmazandó. d

é

A ly

Zynrelef egyszeri adagban alkalmazandó. e

m

A Zynrelefet kizárólag a műtéti csomagban található steril eszközökkel (szelepes szúrótüske,

f e

ecskendő, Luer-záras adagolóeszköz) szabad előkészíteni és alkalmazni. A teljes használati utasítást g az egészségügyi szakembereknek szánt tájékoztató tartalmazza. sz

A n

Zynrelefet a műtéti területen kell alkalmazni a végső irrigáció és szívás után, illetve a sebvarrás t előtt. Ha több szövetréteg is érintett, az oldatot minden egyes réteg szintjén végzett végső irrigáció és szívás után, a seb zárása előtt kell alkalmazni. A Zynrelefet nem kell injektálni, hanem tű nélkül kell alkalmazni a bőrbemetszés alatti szövetrétegeken. Az oldatot nem szabad a bőrön alkalmazni. Megfelelő mennyiségű oldatot kell alkalmazni a szövetek bevonásához. Törölje le a Zynrelef felesleges mennyiségét a bőrről a seb lezárása előtt vagy közben. Monofil varróanyagokkal való csomókötés esetén a Zynreleffel való érintkezés hatására a csomók kilazulhatnak vagy kioldódhatnak a Zynrelef viszkozitása miatt. Minimalizálja a Zynrelef alkalmazását a bemetszés vonala közelében, és a sebvarrás előtt törölje le a bőrről a Zynrelef felesleges mennyiségét. A monofil varratoknál három (3) vagy több csomó ajánlott, amelyek többszörös csomóban (pl. sebészi csomó) végződnek. Különösen a mélyebb rétegek zárásánál megfontolandó a sodrott varróanyagok (braided suture) vagy csomó nélküli sebzáró eszköz (barbed suture) alkalmazás. A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmAény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékeny ség.

• g

Az amid típusúy helyi érzéstelenítőkre vagy a nem-szteroid gyulladásgátló készítményekre (NSAID-ok) ismeórten túlérzékeny betegek. A meloxikámot tilos azoknak a betegeknek adni,

a g

kiknél acetilszalicilsayv vagy egyéb NSAID alkalmazását követően az asztma jelei, orrpolip, angioneurotikus ödéma vsagzy csalánkiütés (urticaria) jelentkezett.

• A terhesség harmadik trimeseztere (lásd 4.6 pont).

• rk

Koszorúér-bypass-graft- (CABG) műtét (lásd 4.4 pont).

• é

Súlyos szívelégtelenség (lásd 4.4 ponst).

• z

Súlyosan károsodott májműködés (lásd 4.í4t pont).

• Nem dializált súlyos veseelégtelenség (lásd m4.4 pont).

é

4 n

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kyapcsolatos óvintézkedések

A o

hatásosságot és a biztonságosságot nem igazolták nagyműtéteknrél, többek között hasi, érsebészeti és

m g

ellkasi műtétek esetén sem (lásd 5.1 pont). Ezt a gyógyszert nem ajánalott nagyműtéteknél alkalmazni. lo

m

Helyi érzéstelenítő szisztémás toxicitása (local anaesthetic systemic toxicity, LAbST)

a

A bupivakain alkalmazásával összefüggő súlyos életveszélyes nemkívánatos hatások leheotséges kockázata miatt a bupivakain-tartalmú termékeket olyan helyen kell alkalmazni, ahol képzeztt

s a

zemélyzet és megfelelő felszerelés áll rendelkezésre azoknak a betegeknek az azonnali kezeléséthez,

a a

kiknél neurológiai vagy cardialis toxicitás bizonyítékai jelentkeznek. l

i

e

A bupivakain akut toxicitást fejthet ki a központi idegrendszerre, illetve a cardiovascularis rendszerre, n

h g

a olyan, helyi érzéstelenítéssel járó eljáráshoz alkalmazzák, amely a vér magas hatóanyag- e koncentrációjához vezet. Ez különösen igaz véletlen intravascularis alkalmazás vagy sűrűn erezett d

t é

erületre történő befecskendezés esetén. Ventricularis arrithythmiáról, ventricularis fibrillációról, ly hirtelen cardiovascularis összeomlásról, illetve halálról is beszámoltak nagy szisztemás bupivakain- e

k

oncentrációval összefüggésben. A beavatkozást végző orvosnak meg kell tennie a helyi érzéstelenítő m szisztémás toxicitásának elkerüléséhez szükséges óvintézkedéseket (lásd 4.2 pont). e

g

A s

veszélyes mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében különleges odafigyelés szükséges az z

a ű

lábbi betegcsoportoknál: n

• időseknél vagy rossz általános állapotú betegeknél fizikai állapotuknak megfelelően csökkentett t

dózist kell alkalmazni;

• részleges vagy teljes szívblokkban szenvedő betegeknél, mivel a lokális anesztetikumok

ronthatják a szívizom vezetési idejét;

• előrehaladott májbetegségben vagy súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek.

A helyi érzéstelenítők toxikus hatása additív, és csak kellő körültekintéssel alkalmazhatóak, ideértve a LAST-tal összefüggő neurológiai, illetve cardiovascularis hatások monitorozását is. Cardiovascularis rendszer A klinikai vizsgálati és epidemiológiai adatok azt sugalmazzák, hogy egyes NSAID-ok alkalmazása (különösen nagyobb dózisokban és hosszabb időtartamú kezeléseknél) az artériás thrombosisos események (például myocardialis infarktus vagy stroke) kissé megnövekedett kockázatával járhat. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a Zynrelef alkalmazásának ilyen kockázata kizárható legyen. A Zynrelef alkalmazását nemrégiben szívinfarktuson átesett betegeknél kerülni kell, kivéve, ha az előnyök várhatóan meghaladják a rekurrens cardiovascularis trombotikus események kockázatát.

A nem kontrollált hypertensióban, pangásos szívelégtelenségben, diagnosztizált ischaemiás

s A

zívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő

b g

etegek csak gondos myérlegelés után kezelhetők Zynreleffel.

mésztőrendszer y

sz

Minden NSAID-dal összefüggésbeen, a kezelés minden időszakában jelentettek gastrointestinalis

v r

érzést, fekélyképződést vagy perforácikót, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek, figyelmeztető tünetekkel, vagy anélkül, függetlenül attóél, hogy a beteg anamnézisében fordult-e elő korábban súlyos

g s

astrointestinalis esemény. Mivel a Zynrelef mzeloxikámot, vagyis egy NSAID-ot tartalmaz, az

e ít

gészségügyi szakembereknek fokozottan kell figymelniük a gastrointestinalis fekély és vérzés jeleit, tüneteit. Ha fennáll a súlyos gastrointestinalis mellékhaétás gyanúja, a beteget a lehető legrövidebb időn belül ki kell vizsgálni, és meg kell kezdeni a kezelést. n

y

A gastrointestinalis vérzés, fekélyképződés vagy perforáció kockoázata nagyobb magasabb NSAID-

a r

dagok esetében, olyan betegeknél, akik anamnézisében már előfordgult fekély, valamint időseknél. Ezeknél a betegeknél megfontolandó a protektív kombinációs terápia (pal. mizoprosztol vagy

p lo

rotonpumpa-gátlók) alkalmazása, valamint azoknál a betegeknél is, akik egymidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsav-kezelést vagy olyan más gyógyszerrel való kezelést igényelnek, bmelyek valószínűsíthetően növelik a gastrointestinalis kockázatot (lásd alább és 4.5 pont). a

Azoknál a betegeknél, akik anamnézisében gastrointestinalis toxicitás fordult elő, különösoen, ha

i z

dősekről van szó, bármilyen szokatlan hasi tünetet (különösen a gastrointestinalis vérzéseket)a

j t

elenteni kell. a

K e

ellő körültekintés tanácsos azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, n melyek növelhetik a fekélyképződés vagy a vérzés kockázatát, mint például heparin, véralvadásgátlók g

( e

pl. warfarin), egyéb NSAID-ok, mint például a gyulladáscsökkentő dózisban (egyetlen ≥ 1 g-os d adagban vagy naponta összesen ≥ 3 g-os mennyiségben) alkalmazott acetilszalicilsav (lásd 4.5 pont). é

S e

úlyos bőrreakciók m

É e

letveszélyes bőrreakciók (Stevens–Johnson-szindróma [SJS] és toxikus epidermalis necrolysis g [TEN]) előfordulásáról számoltak be a meloxikám alkalmazásakor. A betegeket fel kell világosítani a sz jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciók tekintetében. A SJS, illetve a TEN ű

e n

lőfordulásának kockázata a kezelés első heteiben a legnagyobb. Ha a betegnél SJS vagy TEN alakul t ki a meloxikám alkalmazásakor, a Zynrelef-kezelést nem szabad többet alkalmazni az adott betegnél. A máj- és vesefunkció monitorozása A meloxikámmal összefüggésben a szérum transzaminázszintjeinek esetenkénti megemelkedéséről, a szérum-bilirubinszint vagy más májfunkciós paraméterek emelkedéséről, továbbá a szérumkreatininszint és a vér-karbamid-nitrogénszint emelkedéséről, valamint más laboratóriumi értékek eltéréseiről is beszámoltak. Ezek többsége átmeneti, enyhe rendellenesség volt. A betegeknél monitorozni kell a máj- vagy vesefunkció romlására utaló jeleket. Vesetoxicitás és vesekárosodás Vesetoxicitás volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akiknél a renális prosztaglandinoknak kompenzáló szerepük van a vese perfúziójának fenntartásában. Ezeknél a betegeknél egy NSAID alkalmazása a prosztaglandinképződés dózisfüggő csökkenését okozhatja, másodlagosan pedig a vese véráramlásának csökkenését, ami nyilvánvaló vesedekompenzációt vált ki. A veseműködési zavarban, nephrosis szindrómában, lupus nephropathiában, dehidratációban, hypovolaemiában, szívelégtelenségben, súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek vannak a legnagyobb kockázatnak kitéve ezen reakció kialakulásának szempontjából, továbbá azok, akik vizelethajtót, angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlót vagy angiotenzin-II-antagonistát szednek, valamint az idősek.

vese- vagy máj károsodásban, szívelégtelenségben, dehidratációban vagy hypovolaemiában zenvedő betegeknél ymonitorozni kell a vesefunkciót a Zynrelef alkalmazása után.

A g

meloxikám renális hatásaiy gyorsíthatják a veseműködési zavar progresszióját a meglévő vesebetegségben szenvedő betegezknél.

e

N r

em állnak rendelkezésre kontrollos klkinikai vizsgálatokból származó adatok a meloxikám előrehaladott vesebetegségben szenvedő béetegeknél történő alkalmazásáról. Mivel a meloxikám

n s

éhány metabolitja a vesén keresztül ürül ki, az Zynrelef nem ajánlott a súlyos vesekárosodásban

s ít

zenvedő, dializált betegeknél, kivéve, ha az előnymök várhatóan meghaladják a veseműködés romlásának kockázatát. A Zynrelef ellenjavallott nem édializált súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). n

y

Májkárosodás o

Mivel a bupivakain a májban metabolizálódik, nagy dózisban csak kellaő körültekintéssel alkalmazható

m lo

ájbetegeknél. Mivel nem képesek a lokális érzéstelenítők normális metabolmizálására, a súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a toxikus plazmakoncentráció kiablakulásának kockázata. A Zynrelef alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknéla ellenjavallott (lásd 4.3 pont). h

o

H z

yperkalaemia a

A l

meloxikámmal összefüggésben a szérum-káliumkoncentráció növekedéséről, beleértve a i

h e

yperkalaemiát is, számoltak be a diabeteses betegeknél, illetve azoknál, akik ismerten a n káliumkoncentráció növekedéséhez vezető gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést kapnak. A Zynrelef g

c e

sak abban az esetben alkalmazható hyperkalaemiás betegeknél, ha az előnyök meghaladják a d kockázatokat. é

C e

hondrolysis m

A e

posztoperatívan folyamatos infúzióban adagolt intraartikuláris helyi érzéstelenítőkkel kezelt g betegeknél a forgalomba hozatalt követően chondrolysis eseteit jelentették. A jelentett esetek sz többségénél a chondrolysis a vállízületet érintette. Több hozzájáruló tényező és a tudományos ű

s n

zakirodalomban a hatásmechanizmussal kapcsolatban azonosítható ellentmondások miatt nem t sikerült ok-okozati összefüggést megállapítani. A Zynrelef folyamatos intraartikuláris infúziós alkalmazása kerülendő. Sebgyógyulási zavar A sebgyógyulás zavarát figyelték meg a hallux valgus-műtéten átesett betegeknél (lásd 4.8 pont). Kisebb, nehezen elérhető műtéti területek esetén biztosítani kell, hogy nem maradt felesleges oldat a műtéti területen (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bupivakain A bupivakain csak kellő körültekintéssel alkalmazható más helyi érzéstelenítőkkel vagy az amid típusú helyi érzéstelenítőkkel rokon szerkezetű hatóanyagokkal (pl.: antiarritmiás szerekkel, mint például lidokain, mexiletin) kezelt betegeknél, mert a szisztémás toxikus hatások összeadódnak (lásd 4.4 pont). Meloxikám ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták

A NSAID-ok csökkenthetik az ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták vagy béta-blokkolók (többek

k A

özött a proprano lol) vérnyomáscsökkentő hatását.

g

I y

dős, volumenhiányos bóetegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) és vesekárosodásban zenvedő betegeknél a NSAIyD-ok ACE-gátlókkal vagy angiotenzin-II-antagonistákkal történő együttes alkalmazása a vesefunskczió romlását okozhatja, az esetleges – általában reverzibilis – akut veseelégtelenséget is beleértve. e

Az ACE-gátlókkal, angiotenzin-II antagoénistákkal vagy béta-blokkolókkal kezelt betegeket

m s

onitorozni kell a Zynrelef-kezelés után a kívzánt vérnyomás elérése érdekében. Az idős,

v ít

olumenhiányos vagy vesekárosodásban szenvedőm betegeket monitorozni kell a vesefunkció további romlására utaló jelek tekintetében (lásd 4.4 pont). é

n

D y

iuretikumok diuretikumokkal kezelt betegeket a Zynrelef-kezelés után monoitorozni kell a vesefunkció további

r r

omlására utaló jelek tekintetében a vízhajtó hatásosságának biztosítágsa mellett, ideértve a vérnyomáscsökkentő hatást is. a

L m

ítium b A NSAID-ok növelik a vér lítium-koncentrációját (a lítium renalis kiválasztásának acsökkenése miatt),

a

mely toxikus koncentrációt érhet el. A lítium és NSAID-ok együttes alkalmazása nemh ajánlott. Ha a Zynrelefet lítiummal egyidejűleg kell alkalmazni, a betegeket a Zynrelef-kezelést követőeon

m z

onitorozni kell a lítium-toxicitásra utaló jelek tekintetében. a

4 l

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás i

e

n

Terhesség g

e

Nem állnak rendelkezésre adatok a Zynrelef terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. é

B e

upivakain m A bupivakain terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll

r e

endelkezésre. Állatkísérletekben az utódok csökkent túlélését és embriotoxikus hatást mutattak ki g (lásd 5.3 pont). sz

M n

eloxikám t A prosztaglandinszintézis gátlása károsan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrió, illetve a magzat fejlődését. Epidemiológiai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a prosztaglandinszintézisgátlók alkalmazása a terhesség korai szakaszában megnöveli a vetélés és a szívfejlődési rendellenességek, valamint a hasfalzáródási rendellenesség (gastroschisis) kialakulásának kockázatát. A cardiovascularis fejlődési rendellenességek abszolút kockázata kevesebb, mint 1%-ról körülbelül 1,5%-ra emelkedett. A kockázat az alkalmazott adag nagyságával és a kezelés időtartamával valószínűleg növekszik. Prosztaglandinszintézis-gátlók állatoknál történő alkalmazásakor növekedett a beágyazódás előtti és utáni veszteség, valamint az embriofoetalis letalitás. Ráadásul egyes – többek között cardiovascularis – fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságának növekedéséről számoltak be állatokban a prosztaglandinszintézis-gátlók szervfejlődési időszakban történő alkalmazásakor. A terhesség 20. hetétől kezdődően a Zynrelefben található meloxikám alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés után jelentkezhet, és általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett meloxikám-kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a Zynrelef nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha a Zynrelefet terhességet tervező nőnél alkalmazzák, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület több napon át tartó antenatalis monitorozása, ha a Zynrelef-kezelés a 20. terhességi hét után történt.

terhesség harma dik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő

h g

atásokat fejtheti ki ay magzatra:

• cardiopulmonalisó toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis

h g

ypertensiohoz vezethyet),

• vesekárosodás (lásd fent). z

e

A r

terhesség végén az anyára és az újszüklöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

• é

a vérzési idő esetleges meghosszabbosdása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok ezseítén is előfordulhat;

• t

gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késlmeltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

é

n

Következésképpen, a meloxikám hatóanyag miatt a Zynreleyf ellenjavallt a terhesség harmadik

t f

rimeszterében (lásd 4.3 pont). o

Szoptatás a

A m

bupivakain és a meloxikám kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Egy klinikai

v b

izsgálat alapján a csecsemőknél az anyatejből származó becsült átlagos összdózis aaz anyai testtömegre korrigált dózisnak körülbelül 0,3% -a lenne a bupivakain, illetve 1,0% -a lehnne a meloxikám esetében. o

Azonban, mivel a Zynrelef expozíció szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásai nem ta ismertek, el kell dönteni, hogy a szoptatást megkezdik vagy felfüggesztik, figyelembe véve a szoptaltáis előnyét a gyermek, valamint a Zynrelef-kezelés előnyét az anya szempontjából . e

n

g

Termékenység e

é

M l

indeddig nem végeztek a Zynrelef férfi vagy női termékenységre kifejtett hatását értékelő y

v e

izsgálatokat.

m

A e

meloxikám alkalmazása hátrányosan befolyásolhatja a fertilitást azon nőknél, akik teherbe kívánnak g esni. Azoknál a nőknél, akik nehezen esnek teherbe, illetve akik terméketlenségük miatt kivizsgáláson s

e z

snek át, a Zynrelef csak abban az esetben alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. ű

n

4 t

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bupivakain csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Zynrelef nagyon enyhe hatást fejthet ki a mentális működésre és a koordinációra még nyilvánvaló központi idegrendszeri (KIR) toxicitás hiányában is, és átmenetileg károsíthatják a mozgást és az éberséget.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt (15,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi, szervrendszerenkénti és gyakoriság szerinti felsorolása (1. táblázat) a klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapul. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10).

1. táblázat: A Zynreleffel jelentett mellékhatások

A

Szerv rgendszer Nagyon gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegsyégek és tünetek Szédülés Dysgeusia Szívbetegségek és a szívvgel Bradycardia

k y

apcsolatos tünetek s Érbetegségek és tünetek z Hypotensio A bőr és a bőr alatti szövet rk A bőr szokatlan szaga betegségei és tünetei é

Á s

ltalános tünetek, az alkalmazás z Cellulitis helyén fellépő reakciók ít Lassú gyógyulás*

m L

é okális reakció n Lokális duzzanat y Lokális erythema

fP

oerifériás duzzanat

• Lassú sebgyógyulást, többek között sebszétválást figyeltek meg a halluxr vgalgus-műtéten átesett betegek

esetében (ez a beavatkozás tipikusan az a műtétfajta, amelynek során nehezen aelérhető, kis területen kell alkalmazni a készítményt). lo

m

Feltételezett mellékhatások bejelentése b

A a

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelent éshe, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmoel lehessen kísérni. za Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóstáag részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. li

e

4 n

.9 Túladagolás g

e

B d

upivakain é

A véletlenül intravascularisan beadott bupivakain okozhat azonnali (másodpercektől néhány percig e

t

erjedő idő alatt kialakuló) szisztémás toxikus reakciókat. Túladagolás esetén a szisztémás toxicitás m később jelentkezik (15–60 perccel az alkalmazás után), mivel a helyi érzéstelenítő koncentrációja a e

v g

érben lassabban növekedik. s

zű

Akut szisztémás toxicitás n A szisztémás toxikus reakciók főként a központi idegrendszert (KIR) és a cardiovascularis rendszert t érintik. Központi idegrendszeri toxicitás A KIR-toxicitás dózisfüggő és fokozatosan súlyosbodó tünetek és jelek jellemzik. Kezdeti tünetei általában a száj körüli paraesthesia, a nyelv érzéketlensége, szédülés, hallási túlérzékenység, fülzúgás és látászavarok. A dysarthria, az izomrángások vagy tremorok súlyosabbak, és megelőzik a generalizált görcsrohamok kialakulását. Ezeket a jelek nem tévesztendők össze a neurotikus viselkedéssel. Ezeket az előjeleket eszméletvesztés és grand mal roham követheti, ami néhány másodperctől több percig is tarthat. A görcsöket követően igen gyorsan hypoxia és hypercapnia léphet fel a fokozott izomaktivitás következtében, valamint a görcsök légzésre gyakorolt hatása, és a légutak esetleges elzáródása miatt. Súlyos esetekben apnoe is felléphet. Az acidózis, hyperkalaemia, és a hypoxia fokozza a helyi érzéstelenítők toxikus hatását. Gyógyuláshoz a helyi érzéstelenítő központi idegrendszerből való redisztribúciója és az azt követő metabolizmus és kiválasztás vezet. A felépülés gyors lehet, kivéve, ha a bupivakain nagy mennyiségben került alkalmazásra. Cardiovascularis toxicitás Cardiovascularis toxicitás súlyos esetekben fordul elő, és megjelenését általában megelőzik a központi idegrendszeri toxicitás jelei. Erősen szedált vagy általános érzéstelenítőt kapott betegeknél a bevezető KIR-tünetek hiányozhatnak. A helyi érzéstelenítők magas szisztémás koncentrációinak

eredményeképpen hypotensio, bradycardia, arrhythmia, sőt, szívmegállás is kialakulhat, bár ritka

e A

setekben megfig yeltek szívmegállást előzetes KIR-tünetek jelentkezése nélkül is.

g

A y

z akut toxicitás kezelésóe

H g

a akut szisztémás toxicitás ytünetei jelentkeznek, a Zynrelef alkalmazását azonnal le kell állítani.

sz

A toxicitás első jelénél oxigént kelle adni.

Az első lépés a görcsök kezelésében, valaémint lélegeztetés vagy apnoe esetén, a beteg légútjainak

a s

zonnali biztosítása, támogatott vagy szabályozzott lélegeztetés biztosítása oxigénnel és egy olyan

a ít

dagolórendszer segítségével, amely azonnali pozimtív nyomást hoz létre a maszkon keresztül. Közvetlenül a lélegeztetés bevezetése után meg kell viézsgálni, hogy megfelelő-e a keringés, figyelembe véve, hogy a görcsök kezelésére intravénásann alkalmazott gyógyszerek néha a keringés

d y

epressziójához vezethetnek. Amennyiben a görcsök a megfe lelő támogatott lélegeztetés ellenére

f f

ennmaradnak, és ha a keringési rendszer állapota megengedi, kios lépésekben növelt adagokban

u r

ltrarövid hatástartamú barbiturát (pl. tiopentál vagy tiamilál) vagy bgenzodiazepin (pl. diazepám) adható intravénásan. Az orvosnak tisztában kell lennie az említett antikaonvulzív gyógyszerek

a lo

lkalmazásával az érzéstelenítők alkalmazása előtt. A keringési depresszió támmogató kezelése intravénás folyadékpótlást és, ha szükséges, a klinikai helyzetben megfelelő vazobpresszor alkalmazását teheti szükségessé (pl. efedrin a szívösszehúzódások erejének növelésae céljából).

Azonnali kezelés hiányában mind a görcsök, mind a cardiovascularis depresszió hypoxiáhooz,

a z

cidózishoz, bradycardiához, szívritmuszavarhoz és szívmegálláshoz vezethetnek. Szívmegállaás esetén

s t

tandard cardiopulmonalis újraélesztést kell végezni. a

A e

z oxigén maszkon keresztül történő kezdeti alkalmazását követően endotrachealis intubáció, gyógyszerek és az orvos által ismert eljárások alkalmazhatók, ha nehézségek adódnak a beteg g

l e

égútjainak biztosításában, vagy ha hosszú távú (támogatott vagy szabályozott) lélegeztetésre van d szükség. é

M e

eloxikám m

C e

supán kevés adat áll rendelkezésre a meloxikám-túladagolással kapcsolatban. g

sz

Az akut NSAID-túladagolás tünetei általában kimerülnek a letargiában, aluszékonyságban, ű

h n

ányingerben, hányásban és epigastrialis fájdalomban. Ezek a tünetek szupportív kezelés mellett t általában reverzibilisek. Jelentkezhet gastrointestinalis vérzés. Túladagolás esetén anafilaktoid reakciók is előfordulhatnak. A betegeket tüneti és támogató kezelésben kell részesíteni Zynrelef-túladagolást követően.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Anesztetikumok, helyi érzéstelenítők (amidok), ATC-kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A Zynrelef a bupivakain és a meloxikám fix dózisú, retard kombinációja. A Zynrelef műtéti területen történő alkalmazásától számított 72 órán keresztül bupivakaint és meloxikámot szabadít fel, amely később felszívódik a környező szövetekben. A meloxikám feltételezhetően mérsékli a szövetek gyulladását, ezáltal normalizálja a pH-t, és felerősíti a bupivakain hatását, ami a fájdalomcsillapító hatás növekedéséhez vezet.

A bupivakain amid típusú helyi érzéstelenítő, amely mind érzéstelenítő, mind fájdalomcsillapító

h A

atással rendelkez ik. Nagy dózisban műtéti érzéstelenítést, míg kisebb dózisban szenzoros blokkot (fájdalomcsillapítás) hyoz létre, amely kevésbé erőteljes motoros blokkal jár együtt.

A g

meloxikám nem-szteroid gyyulladásgátló gyógyszer (NSAID), az oxikám csoport tagja, mely gyulladásgátló, fájdalomcsillapsítóz és lázcsillapító tulajdonsággal rendelkezik. Pontos hatásmechanizmusa egyelőre nem iesmert. A meloxikám gátolja a prosztaglandinok (melyek ismert

g r

yulladásos mediátorok) bioszintézisét.k

é

F s

armakodinámiás hatások z

Bupivakain é A bupivakain a nátriumionok idegsejtmembránon kereszntül történő beáramlásának

m y

egakadályozásával reverzibilisen blokkolja az idegrostok m entén történő ingerületvezetést. A

h f

elyiérzéstelenítő-molekulák receptorának az idegsejtmembrán noátriumcsatornáit tekintik.

A helyi érzéstelenítő gyógyszerek hasonló hatásokat fejthetnek ki az agay és a szívizomzat ingerelhető

m lo

embránjaira is. Ha a hatóanyag nagy mennyiségben bejut a szisztémás kerimngésbe, toxicitási tünetek és jelek jelennek meg, amelyek elsősorban a központi idegrendszerből, illetve a cbardiovascularis rendszerből származnak. a

A központi idegrendszeri toxicitás (lásd 4.9 pont) általában megelőzi a cardiovascularis hoatásokat,

m z

ivel a központi idegrendszeri toxicitás alacsonyabb plazmakoncentráció esetén fordul elő. A helyi

é t

rzéstelenítők szívre kifejtett közvetlen hatásai közé tartoznak az ingerületvezetés lassulása, a negaatív

i l

notrop hatások és végül a szívmegállás. i

e

n

Klinikai hatásosság és biztonságosság g

e

A Zynrelef hatásosságának értékelésére 2 multicentrikus, kettős vak, párhuzamos csoportos, é

h ly

atóanyaggal és placebóval kontrollált klinikai vizsgálatban került sor. e

m

301-es vizsgálat (hallux valgus-műtét)

Ö e

sszesen 412, lidokain Mayo-blokkal végzett osteotomiával és rögzítéssel végzett egyoldalú g hallux valgus-műtéten áteső beteget véletlenszerűen a következő 3 kezelési csoport egyikébe soroltak sz 3:3:2-höz arányban: 60 mg/1,8 mg Zynrelef, 50 mg bupivakain-hidroklorid vagy sóoldat placebó. A ű

b n

etegek átlagos életkora 47 év volt (tartomány: 18–77 év), és a betegek többsége nő volt (86%). A t Zynrelefet közvetlenül a műtéti területen alkalmazták a beavatkozás végén, a végső irrigáció és szívás után, a sebvarrás előtt. A bupivakain-hidrokloridot injekció, míg a sóoldat placebót becsepegtetés útján alkalmazták. A fájdalom intenzitását a betegeknek 0–10 közötti numerikus skálán (numeric rating scale, NRS) kellett értékelniük a műtétet követő 72 óra során. A terv szerint a műtétet követően nem alkalmaztak fájdalomcsillapító kezelést, mindemellett a betegeknek megengedték, hogy szükség szerint kiegészítő gyógyszert alkalmazzanak (4 óránként 10 mg per os oxikodon, 2 óránként 10 mg iv. morfin és/vagy 6 óránként 1000 mg per os paracetamol). Az elsődleges végpont és a 4 kulcsfontosságú másodlagos végpont eredményei pozitívak voltak. A Zynrelef jelentősen csökkentette a műtétet követő 72 óra során az NRS-A aktivitásskálán kapott fájdalomintenzitási pontszám átlagos AUC-ját mind a sóoldat placebóhoz (elsődleges végpont), mind a bupivakain-HCl-hoz képest (1. ábra). A Zynrelef az opioidfogyasztást is jelentősen csökkentette; számottevően növelte azon betegek arányát, akiknek nem volt szükségük kiegészítő opioid gyógyszerre („opioidot nem igénylő”) (2. táblázat).

NRS-Fájdalomintenzitási pontszám (átlag ± SE)

1. ábra: A fájdalom átlagos intenzitása 72 órán keresztül a 301-es vizsgálatban (hallux valgus-

m A

űtét)

g

60 mg/1,8y mg ZYNRELEF 50 mg bupivakain-HCl Sóoldat placebó

( ó

N = 15g7) (N = 155) (N = 100)

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o A

rg UC0-72 Zynarelef, ill. placebó: p < 0,0001 Zynrelef, illlo. bupivakain-HCl: p = 0,0002

m

a

Az alkalmazástól eltelt órák száma o

z

a

2. táblázat: Opioidhasználat 72 órán keresztül a 301-es vizsgálatban (hallux valgus-műtét) ta

B e

upivakain-

Zynrelef h Sóoldat n

idroklorid g

60 mg/1,8 mg 5 placebó e

0 mg

(N = 157) ( (N = 100) d

N = 155) é

Medián 13 18 25 ly

O e

pioidfogyasztás p-érték a sóoldat placebóhoz < ö a 0,0001 m sszesen viszonyítva

0 e

–72 óra p-érték a bupivakain- 0 g ,0022 hidrokloridhoz viszonyítva s

n z

(%) 45 (29%) 17 (11%) 2 (2%) ű

O n

pioidot nem p-érték a sóoldat placebóhoz < t 0,0001

igénylők száma viszonyítva

0–72 óra p-érték a bupivakain- 0,0001 hidrokloridhoz viszonyítva a Az alkalmazott adaggal ekvivalens intravénás morfin mennyisége milligrammban (morphine milligram equivalent, iv. MME). 302-es vizsgálat (lágyéksérvműtét) Összesen 418, általános érzéstelenítéssel végzett nyílt lágyéksérvműtéten áteső beteget véletlenszerűen a következő 3 kezelési csoport egyikébe soroltak 2:2:1-hez arányban: 300 mg/9 mg Zynrelef, 75 mg bupivakain-hidroklorid vagy sóoldat placebó. A betegek átlagos életkora 49 év volt (tartomány: 18 - 83 év), és a betegek többsége férfi volt (94%). A Zynrelefet közvetlenül a műtéti területen alkalmazták a beavatkozás végén, minden fascia-réteg végső irrigációja és szívása után, a sebvarrás előtt. A bupivakain-hidrokloridot injekció, míg a sóoldat placebót becsepegtetés útján alkalmazták. A fájdalom intenzitását a betegeknek 0–10 közötti NRS-skálán kellett értékelniük a műtétet követő 72 óra során. A terv szerint a műtétet követően nem alkalmaztak fájdalomcsillapító kezelést, mindemellett a betegeknek megengedték, hogy szükség szerint kiegészítő gyógyszert alkalmazzanak (4 óránként 10 mg per os oxikodon, 2 óránként 10 mg iv. morfin és/vagy 6 óránként 1000 mg per os paracetamol). Az elsődleges végpont és a 4 kulcsfontosságú másodlagos végpont eredményei pozitívak voltak. A Zynrelef jelentősen csökkentette a műtétet követő 72 óra során az NRS-A aktivitásskálán kapott

NRS- Fájdalomintenzitási pontszám (átlag ± SE) fájdalomintenzitási pontszám átlagos AUC-ját mind a sóoldat placebóhoz (elsődleges végpont), mind

a A

bupivakain-HCl -hoz képest (2. ábra). A Zynrelef az opioidfogyasztást is jelentősen csökkentette; zámottevően növeltey azon betegek arányát, akik nem igényeltek opioidot (3. táblázat).

g

y

2. ábra: A fájdalom átlagos insteznzitása (NRS) 72 órán keresztül a 302-es vizsgálatban

(sérvműtét) e

é

300 mg/9 mg Zynrelef sz 75 mg bupivakain-HCl Sóoldat placebó (N = 164) ít (N = 172) (N = 82)

m

é

n

y

o

a

m

a

A o

UC0-72 z Zynrelef, ill. placebó: p = 0,000a4

Z t

ynrelef, ill. bupivakain-HCl: p < 0,0001a

e

n

A g

z alkalmazástól eltelt órák száma e

é

3. táblázat: Opioid használat 72 órán keresztül a 302-es vizsgálatban (sérvműtét) ly

e

m

Bupivakain-

Zynrelef h Sóoldat e

idroklorid g

300 mg/9 mg placebó

( 75 mg s

N = 164) ( (N = 82) z

N = 172) ű

Medián 0 7 11 n

Opioid- t

p-érték a sóoldat placebóhoz

fogyasztás 0,0001

a viszonyítva

összesen

p-érték a bupivakain- 0–72 óra 0,0240 hidrokloridhoz viszonyítva Opioidot n (%) 84 (51%) 69 (40%) 18 (22%) nem p-érték a sóoldat placebóhoz < 0,0001 igénylők viszonyítva száma p-érték a bupivakain- 0,0486 0–72 óra hidrokloridhoz viszonyítva a Intravénás morfin milligramm ekvivalens (iv. MME). Zynreleffel nem vizsgált műtétek A Zynrelef hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták nagyműtéteknél, többek között hasi, érsebészeti és mellkasi műtétek esetén sem (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Zynrelef vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut posztoperatív fájdalom kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5 A

.2 Farmakok inetikai tulajdonságok

g

y

A Zynrelefnek a műtéti óterületen történő lokális alkalmazását követően a bupivakain szisztémás

p g

lazmakoncentrációja 72 óráyn keresztül, míg a meloxikám szisztémás plazmakoncentrációja 120 órán keresztül mérhető maradt. A Zysnzrelef alkalmazását követően a bupivakain szisztémás plazmakoncentrációja és a hatásosseág között korreláció áll fenn.

F é

elszívódás s

zí

A Zynrelef a bupivakain és a meloxikám retard fotrmmulációja, amely polimer alapú hatóanyag-hordozó rendszert alkalmaz. Egyszeri Zynrelef dózis-alkalmazáésát követően a bupivakain és a meloxikám egyidejűleg szabadul fel a polimerből körülbelül 3 naponn keresztül.

y

A Zynrelefből felszabaduló bupivakain és meloxikám farmakokionetikai paramétereit több műtéti

b r

eavatkozás esetén értékelték. g

a

A lo

különböző vizsgálatokban a legfontosabb Zynrelef-dózisok farmakokinetikmai paramétereivel kapcsolatos leíró statisztikákat a 4. táblázat ismerteti. b

a

4

. táblázat: A bupivakain és meloxikám farmakokinetikai paramétereinek összefohglalása

e o

gyszeri Zynrelef-dózis alkalmazása után z

a

Hallux valgus-műtét: Sérvműtét: li

Zynrelef Zynrelef e

Hatóanyag Paraméter 6 n

0 mg/1,8 mg 300 mg/9 mg g

( e

N = 17) (N = 16) d

é

C (ng/ml) 53,6 (32,6) 271 (147) l max y

t e

max (h) 3,00 (1,55-24,08) 18,22 (3,10-30,28) m

Bupivakain

AUC(0-t) (h×ng/ml) 1650 (1130) 14900 (8470) e AUC(inf) (h×ng/ml) 1680 (1190) 15300 (8780) s

C z

max (ng/ml) 25,6 (13,8) 225 (96,3) ű

t n

max (h) 18,02 (8,13-60) 53,72 (24,2-96,02) t

Meloxikám

AUC(0-t) (h×ng/ml) 1600 (915) 18600 (7860)

a AUC(inf) (h×ng/ml) 1660 (1050) 15500 (NA) AUC = terület alatti görbe; NA = nem került kiszámításra. Megjegyzés: Számtani átlag (standard deviáció), kivéve a tmax esetében, ahol medián (értéktartomány). A Zynrelef-dózisok bupivakain-dózis (mg)/meloxikám-dózis (mg) formájában kerülnek bemutatásra. a A terminális eliminációs fázist nem rögzítették megfelelő számú betegnél; az SD nem került kiszámításra. Eloszlás Miután a bupivakain és a meloxikám felszabadulnak a Zynrelefből, és szisztémásan felszívódnak, a bupivakain és a meloxikám eloszlása várhatóan hasonló lesz bármilyen bupivakain-hidroklorid-oldat vagy orális meloxikám-formuláció eloszlásához. Bupivakain A bupivakain teljes plazma-clearance-értéke 0,58 l/perc, dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata 73 l, hepaticus extrakciós aránya pedig közepes (0,38) iv. beadás után. A plazmában elsősorban az alfa-1 savas glikoproteinhez kötődik, plazmakötődési aránya 96%. Meloxikám

A meloxikám nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz (99%). A meloxikám

b A

ejut a synovialis folyadékba, ahol a plazmakoncentráció kb. felének megfelelő koncentrációt ér el. loszlási térfogata cseykély, átlagosan 11 l. 30-40% körüli egyéni változékonyságot mutat.

B g

iotranszformáció y

sz

Bupivakain e

A r

bupivakain nagymértékben metabolizkálódik a májban, főképp aromás hidroxiláció révén 4-hidroxi-bupivakainná és N-dezalkilezésé révén pipekolil-xilidinné (PPX); mindkét átalakulás a

c s

itokróm P450 (CYP) 3A4 rendszeren keresztzül megy végbe. A PPX és a 4-hidroxi-bupivakain

p ít

lazmakoncentrációja beadás után alacsonyabb, mmint a kezdeti hatóanyag mennyisége. A metabolitok farmakológiai aktivitása kevesebb, mint a bupivakainéé.

n

M y

eloxikám meloxikám a májban kiterjedt biotranszformáción esik át. A moeloxikám négy különböző

m r

etabolitját azonosították a vizeletben, amelyek mindegyike farmakgodinamikailag inaktív. A fő

m a

etabolit, az 5’-karboximeloxikám (az adag 60%-a), egy köztitermék, azl 5’-hidroxi-metil-meloxikám

o o

xidációjával keletkezik, amelyik kis mennyiségben (az adag 9%-ában) szintmén kiválasztódik. In vitro vizsgálatok alapján a CYP2C9 feltehetően fontos szerepet játszik ebben a metaboblizmusban, a CYP3A4 izoenzim kismértékű közreműködésével. Valószínűleg a betegek peroxidaáz-aktivitása felelős

a h

másik két metabolit kialakulásáért, amelyek a beadott dózis 16%-át, illetve 4%-át teszik ki.

o

Elimináció t

a

M li

iután a bupivakain és a meloxikám felszabadulnak a Zynrelefből, és szisztémásan felszívódnak, a e kiválasztódásuk várhatóan hasonló lesz bármilyen bupivakain-hidroklorid-oldat vagy n

o g

rális meloxikám-formuláció kiválasztódásához. e

B é

upivakain ly A bupivakain kb. 1%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel 24 óra alatt és kb. 5%-a e

P

PX-ként. A Zynrelefből felszabaduló bupivakain átlagos látszólagos terminális felezési ideje (t1/2) kb. m 14-15 óra. e

g

sz

Meloxikám ű A meloxikám főként metabolitok formájában választódik ki, azonos mennyiségben a vizelettel és a n széklettel. A napi adag kevesebb mint 5%-a távozik változatlan formában a széklettel, míg az eredeti t vegyület csak nyomokban választódik ki a vizelettel. A Zynrelefből felszabaduló meloxikám átlagos látszólagos terminális felezési ideje (t1/2) kb. 22-25 óra. A teljes plazma-clearance kb. 8 ml/perc. Különleges betegcsoportok Miután a bupivakain és a meloxikám felszabadulnak a Zynrelefből, és szisztémásan felszívódnak, a máj- és vesekárosodás hatásai várhatóan hasonlók lesznek más bupivakain- és meloxikámformulációknál megfigyeltekhez. Máj-/vesekárosodás A bupivakain-clearance majdnem teljesen a májban történő metabolizációnak tulajdonítható, a clearance-t jobban befolyásolja a májenzimfunkció-változás, mint a máj perfúziójában létrejövő változás. Sem a máj-, sem az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a meloxikám farmakokinetikáját. Súlyos vesekárosodás esetén az eloszlási térfogat növekedése a szabad meloxikám koncentrációjának emelkedését eredményezheti (lásd 4.3 és 4.4 pont). Idősek

A meloxikám orális adagolását követően időseknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mérhető átlagos

p A

lazma-clearance kissé alacsonyabb, mint fiataloknál.

g

y

5.3 A preklinikai bizótonságossági vizsgálatok eredményei

g

y

A Zynreleffel, bupivakainnal vsagzy meloxikámmal kapcsolatos hagyományos – általános toxicitási, illetve a reprodukcióra és fejlődésree kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű

a r

datok azt igazolták, hogy a készítményk alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat

n é

em várható. s

zí

A meloxikám mutagén hatására utaló bizonyítékottm sem in vitro, sem in vivo vizsgálatok során nem találtak. Patkányoknál és egereknél a klinikai adaégokat messze meghaladó dózisoknál sem mutatkozott karcinogénnek. Nem végeztek hosszú távú vnizsgálatokat állatokon a Zynrelef és a

b y

upivakain mutagén és karcinogén potenciáljának értékelése c éljából.

fo

A r

bupivakain átjut a placentán. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokgban a patkányok utódainál a

t a

úlélés csökkenését, valamint a nyulaknál embrionális letalitást figyeltek ml eg olyan bupivakain-dózis

a o

lkalmazásakor, amely az embereknél ajánlott maximális napi Zynrelef-dózism 1,9- vagy 2,1-szerese volt (a testfelület alapján a maximális napi expozíciót figyelembe véve, és 60 kg-bos emberre számolva). Egy, bupivakainnal, rézuszmajmokon végzett vizsgálat a posztnatális viaselkedés

m

ódosulását mutatta ki a születéskori bupivakain-expozíciót követően. h

o

A za

z orális meloxikámmal végzett reprodukciós vizsgálatokban a patkányoknál csökkent ovulációt,

g t

átolt implantációt, valamint embriotoxikus hatásokat (a reszorpciók számának növekedését) figyaelték

m li

eg 1 mg/ttkg vagy ennél is magasabb, anyára is toxikus adagoknál. A patkányokon és nyulakon

v e

égzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem mutattak ki teratogenitást patkányoknál 4 mg/ttkg- n os, nyulaknál 80 mg/ttkg-os orális dózisig. Nem figyeltek meg hatásokat, amikor a dózis 7,4-szeresen g

é e

s 295-szörösen meghaladta a Zynrelefben lévő meloxikám maximális napi expozícióját (a testfelület d alapján a maximális napi expozíciót figyelembe véve, és 60 kg-os egyénre számolva). A gesztációs idő é

v ly

égén leírt foetotoxikus hatások azonosak voltak a többi prosztaglandinszintézis-gátlóéhoz. e

m

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK g

sz

6.1 Segédanyagok felsorolása ű

n

t

DETOSU/trietilén-glikol/trietilén-glikol poli-glikolid kopolimer triacetin dimetil-szulfoxid maleinsav

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszerkészítmény nem keverhető vízzel, nátrium-klorid-oldattal vagy más gyógyszerekkel, mivel a készítmény nagyon viszkózussá és nehezen alkalmazhatóvá válik. A Zynrelef nem érintkezhet povidon-jód-oldattal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

60 mg/1,8 mg bupivakain/meloxikám: 2 év 200 mg/6 mg bupivakain/meloxikám: 3 év 400 mg/12 mg bupivakain/meloxikám: 3 év Felhasználhatósági időtartam első felbontás után: azonnal felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. fénytől és nedv ességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. zt a gyógyszert kizáyrólag közvetlenül a felhasználás előtt szabad elkészíteni.

6 g

.5 Csomagolás típusa ésy kiszerelése

sz

60 mg bupivakain/1,8 mg meloxikáem

Egy 10 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, é1 szelepes szúrótüske, egy 3 ml-es Luer-záras fecskendő és

1 s

Luer-záras adagolóeszköz. z

m

200 mg bupivakain/6 mg meloxikám é

n

E y

gy 10 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, 1 szelepes szúrótüsk e, egy 12 ml-es Luer-záras fecskendő és

1 f

Luer-záras adagolóeszköz. o

400 mg bupivakain/12 mg meloxikám a

E m

gy 20 ml-es, I-es típusú injekciós üveg, 1 szelepes szúrótüske, két 12 ml-es Luebr-záras fecskendő és 2 Luer-záras adagolóeszköz. a

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. o

6 t

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény a

k l

ezelésével kapcsolatos információk i

e

n

Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. g

e

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. é

A e

Zynrelef injekciós üveg külseje nem steril. A gyógyszert szigorúan aszeptikus körülmények között m kell kezelni a mikrobiális szennyezés elkerülése érdekében. A műtőben való elkészítés során ajánlott,

h e

ogy a műveletet kéttagú személyzet végezze. g

sz

A Zynrelef viszkózus oldat, amelyet kizárólag a Zynrelef műtéti csomagban található összetevőkkel ű

s n

zabad elkészíteni és alkalmazni. t Olvassa el a betegtájékoztatóban található, az egészségügyi szakembereknek szánt használati utasítást.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Heron Therapeutics, B.V. Herengracht 500 1017 CB Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1478/001 EU/1/20/1478/002 EU/1/20/1478/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

forgalomba hoz atali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 24.

g

y

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐyRZÉSÉNEK DÁTUMA

sz

A gyógyszerről részletes informácieó az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( r

http://www.ema.europa.eu) található. k

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t