Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 Zynteglo 1,2–20 × 10 sejt/ml diszperzió infúzióhoz.

2. M t

INŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL n

2.1. Általános leírás z

s

+ g

A Zynteglo (betibeglogen-autotemcel) genetikailag módosított, autológ, CD34 sejtekkel gazdagított

-A-T87Q haemopoeticus őssejteket (HSC) tartalmazó sejtpopuláció, amelyeket a β -glo bmin gént kódoló lentivírus vektorral (LVV) transzdukáltak. e

2.2. M é

inőségi és mennyiségi összetétel d

e

A g6 késztermék egy vagy több infúziós zsákból áll, amelyek 1,2–20 × 10 sejt/ml diszperzióját

t n

artalmazzák szuszpendált kriotartósító oldatban. Minden infúzióes tasak körülbelül 20 ml Zynteglo-t tartalmaz. li

ta

+ A termék hatékonyságára, CD34 -sejtekre és a gyógyásazati termék dózisára vonatkozó mennyiségi információkat a tétel információs lapja tartalmazza. Az tétel információs lapja a Zynteglo szállítására

h o

asznált krio-szállítódoboz fedelének belsejében htalálható.

a

Ismert hatású segédanyag b

m

Minden adag 391–1564 mg nátriumolto tartalmaz.

a

A g

segédanyagok teljes listáját lársd a 6.1 pontban.

3 e

. GYÓGYSZERzFORMA

s

D y

iszperziós infgúzió.

T y

iszta vaggy enyhén zavaros, illetve színtelen, sárga vagy rózsaszín diszperzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1. Terápiás javallatok

A Zynteglo transzfúziófüggő β-thalassaemia (TDT) kezelésére javallott 12 éves és idősebb betegeknél,

0 0 akik nem rendelkeznek β /β genotípussal, és akik számára a haemopoeticus őssejt- (HSC) transzplantáció megfelelő, de nem áll rendelkezésre humán leukocita antigén (HLA) szerint kompatibilis rokon HSC-donor (lásd a 4.4 és 5.1 pontot).

4.2. Adagolás és alkalmazás

A Zynteglo-t a HSC-transzplantációban, illetve a TDT-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos(ok) adhatják be minősített kezelőközpontban. A kezelt betegeket obszervációs nyilvántartásba kell venni a – Zynteglo biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából végzett – követéshez. Adagolás

6 + 6 A Zynteglo ajánlott legkisebb adagja 5,0 × 10 CD34 sejt/kg. Klinikai vizsgálatokban akár 20 × 10

+ CD34 sejt/kg dózist is alkalmaztak. A legkisebb ajánlott adag megegyezik a felnőttek és a 12 éves éts idősebb serdülők esetében. n

z

A Zynteglo autológ használatra javallt (lásd 4.4 pont), és csak egyszer adható be. s

g

e

Mobilizáció és aferézis m

A e

betegeknek HSC-mobilizáláson, majd aferézisen kell átesniük a gyógyszer leylőállításához

+ alkalmazott CD34 őssejtek kinyeréséhez (a klinikai vizsgálatokban hasznáélt mobilizációs séma leírását lásd az 5.1 pontban). d

e

+ g

6 + 6 A begyűjtendő CD34 sejtek minimális célértéke 12 × 10 CD34 snejt/kg. Ha a legkisebb, 5,0 × 10 C + e D34 sejt/kg-os Zynteglo-adag nem elegendő a kezdeti gyógiy szer-előálítás után, ahhoz, hogy több

s l

ejtet nyerjenek a további gyártáshoz, a beteg áteshet egy vaagy több további mobilizációs cikluson és aferézisen, de ezek között legalább 14 napnak kell eltelniet.

a

+ z

A o 6 + CD34 -őssejteket biztonsági mintavétellel szükhséges kinyerni, ≥1,5 × 10 CD34 sejt/kg (ha a 8 ferézissel nyerik) vagy > 1,0 × 10 TNC/kg (ha csontvelő-biopsziával nyerik) mennyiségben. Ezeket

a a

sejteket a mieloablációs kondicionálás és ab Zynteglo-infúzió előtt kell a betegtől kell begyűjteni és kriotartósítani. A biztonsági mintára a mmentő (rescue) kezelésnél lehetszükség, amennyiben: 1) a mieloblatív kondicionálás megkezdésleo és a Zynteglo-infúzió beadása között sérül a Zynteglo, 2) a primer megtapadás (engraftment) saikertelen, vagy 3) a megtapadás a Zynteglo-infúzió után elveszik az átültetés (lásd 4.4 pont). rg

Kezelés előtti kondicionálrá s

e

A z

kezelőorvosnak as myeloablativ kondicionálás megkezdése előtt meg kell erősítenie, hogy a HSC transzplantáció myegfelelő a beteg számára (lásd 4.4 pont).

g

A ó

Zyntegloy infúziója előtt teljes myeloablativ kondicionálást kell alkalmazni (a klinikai vizsgála tgokban használt mobilizációs séma leírását lásd az 5.1 pontban). Ajánlott, hogy a betegek hemoAglobinszintje (Hb) a mobilizálás előtt és a myeloablativ kondicionálás során legalább 30 napon át ≥110 g/l (11,0 g/dl) legyen. A vas-kelátképződést legalább 7 nappal a myeloablativ kondicionálás előtt le kell állítani. A máj venoocclusiv betegségének (VOD) prophyalxisa javasolt. Mérlegelni kell a prophylaxis szükségességét a görcsrohamok kialakulása ellen (a klinikai vizsgálatokban használt mobilizációs séma leírását lásd az 5.1 pontban). A myeloablativ kondicionálás nem kezdődhet meg addig, amíg a Zynteglo adagját képező infúziós tasak(ok) teljes készletét nem kapták meg és nem tárolják az adagolás helyszínén, és a biztonsági minta rendelkezésre állását meg nem erősítik.

Zynteglo adagolása A Zynteglo alkalmazásáról és kezeléséről lásd az Alkalmazás módja című bekezdést és a 6.6 pontot. A Zynteglo alkalmazása után A Zynteglo infúziót követő első 3 hónapban a szükségessé váló vérkészítményeket sugárkezelésnek kell alávetni. Szükséges lehet a vas-kelátképzés újraindítása a Zynteglo infúzió után, és ennek a klinikai gyakorlaton kell alapulnia (lásd 4.5 és 5.1 pont). A vas-kelátképzés helyett flebotómiát lehet alkalmazni, amennyiben az indokolt. t

n

S ű

peciális betegcsoportok z

s

I g

dősek e A Zynteglo alkalmazását 65 éves kor felett nem vizsgálták. A HSC-transzplantációnmak alkalmasnak kell lennie a Zynteglo-v al kezelendő TDT-ben szenvedő betegek számára (lásd 4e.4 pont). Dózismódosítás nem szükséges. ly

Vesekárosodás d

A e

Zynteglo-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgáltákg. A betegeket meg kell vizsgálni,

2 hogy fennáll-e náluk vesekárosodás (kreatinin-clearance ≤70 ml/penrc/1,73 m ), hogy a HSC

t e

ranszplantáció megfelelő legyen számukra. Dózismódosítás nie m szükséges.

l

M ta

ájkárosodás a A Zynteglo-t májkárosodásban szenvedő betegeknél nzem vizsgálták. A betegeket meg kell vizsgálni, hogy fennáll-e náluk májkárosodás, hogy a HSC traonszplantáció megfelelő legyen számukra (lásd 4.4

p h

ont). Dózismódosítás nem szükséges.

a

G b

yermekek és serdülők m A Zynteglo biztonságosságát és hatásloosságát 12 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

a

Pozitív szerológiai eredmény a rhgumán immundeficiencia vírus (HIV) vagy humán T-limphotrop vírus (HTLV) fo A Zynteglo-t még nem virzs gálták HIV-1, HIV-2, HTLV-1 és HTLV-2 vírust hordozó betegeken. A Zynteglo előállításáhoze szükséges aferézisminta elfogadásához negatív HIV-szerológiai eredmény.

P z

ozitív HIV-teszt essetén a betegtől levett aferézisminta nem fogadható el a Zynteglo előállításához.

A g

z alkalmazóás módja

A Zynt egglo kizárólag intravénásan alkalmazható (az alkalmazás folyamatának részleteit lásd a 6.6 pontAban). A 4 napos myeloablativ kondicionálás befejezése után a Zynteglo infúzió előtt legalább 48 órás kimosási időt kell hagyni. Az infúzió beadása előtt ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a Zynteglo infúziós tasak(ok)on található egyedi betegazonosító adataival. A beadásra szánt gyógyszer infúziós zsákjainak számát is meg kell erősíteni tételszámokat (Lot) tartalmazó adatlapon (lásd 4.4 pont). A Zynteglo infúzió beadását a lehető leghamarabb – és legfeljebb 4 órával kiolvasztás után – be kell fejezni. Az egyes infúziós tasakok tartalmát 30 percnél rövidebb idő alatt kell beadni. Ha egynél több

infúziós tasak van, mindegyik infúziós tasak tartalmát be kell adni. Minden egyes infúziós tasak teljes tartalmát be kell adni. A Zynteglo infúzió beadását követően a HSC transzplantáció utáni standard betegellátási protokollt kell követni.

4.3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). t

n

K ű

orábbi kezelés a HSC génterápiával. z

s

F g

igyelembe kell venni a mobilizációhoz és a myeloablativ kondicionáláshoz alkalmazotet szerek ellenjavallatait. m

4 e

.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintléyzkedések

Nyomonkövethetőség d

e

g

A sejtterápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó kövnetelményeket kell alkalmazni. A

n e

yomonkövethetőség biztosítása érdekében a termék nevét, gyiá rtási tételszámát és a kezelt beteg nevét

3 l

0 évig meg kell őrizni. a

t

Á a

ltalános figyelmeztetések z

F h

igyelembe kell venni a mobilizációhoz és a myeloablativ kondicionáláshoz alkalmazott szerek

f a

igyelmeztetéseit és óvintézkedéseit. b

m

A Zynteglo-val kezelt betegeknek a jlöovőben soha nem szabad vért, szerveket, szöveteket vagy sejteket adományozni transzplantáció céljábaól. Ezt az információt a betegkártya tartalmazza, amelyet a kezelés után át kell adni a betegnek. rg

Zynteglo kizárólag autolórg alkalmazásra való és tilos beadni más betegeknek. Meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg szemeélyazonossága megfelel a Zynteglo infúziós zsák(ok)on és a fém kazettá(ko)n

f z

eltüntetett egyedi bsetegazonosítón szereplő adatoknak. Ne adja be a Zynteglo-t, ha az infúziós zsáko(ko)n vagy ya fém kazettá(ko)n található betegazonosító címke adatai nem egyeznek meg annak a

b g

etegnek az aódataival, akinél a beadást tervezik.

A TDT -vgel és a vastúlterheléssel kapcsolatos kockázatok

A TDT-ben szenvedő betegeknél a vörösvérsejtek (VVS) tartós transzfundálása következtében vastúlterhelés lép fel, ami célszervkárosodáshoz vezethet. A myeloablativ kondicionálással végzett HSC transzplantáció nem megfelelő azoknak a TDT-ben szenvedő betegeknek, akiknél a szívben erősen megemelkedett a vas szintje, vagyis a T2* <10 ms értékkel rendelkező betegeknél, MRképalkotással bizonyítva ezt. A myeloablativ kondicionálás előtt minden betegen máj MR-vizsgálatot kell végezni. A további értékeléshez ≥15 mg/g májbeli vastartalmat mutató MR-lelet esetén ajánlott májbiopsziát végezni. Ha a májbiopszia szerkezeti torzulással járó (bridging) fibrózist, cirrózist vagy aktív hepatitist mutat, akkor a myeloablativ kondicionálással végzett HSC transzplantáció nem megfelelő.

Az inszerciós onkogenezis kockázata A Zynteglo-val végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentettek myelodisplasiát, leukémiát vagy lymphomát TDT-ben szenvedő betegeknél. Nincsenek jelentések Zynteglo-kezelés után az LVV által közvetített inszerciósmutagenezisről, ami daganatképződéshez vezetne. Mindazonáltal Zynteglokezelés után fennáll a myelodisplasia, leukémia és a lymphoma elméleti kockázata. A Zynteglo-kezelés után 15 évig a betegeket legalább évente myelodisplasia, leukémia és lymphoma (beleértve a teljes vérképet is) vonatkozásában figyelemmel kell kísérni. Ha a Zynteglo-val kezelt betegnél myelodisplasia, leukémia vagy lymphoma észlelhető, az integrációs hely kimutatásához vérmintákat kell venni.

t

Szerológiai vizsgálatok n

z

Minden beteget meg kell vizsgálni a HIV-1/2 vonatkozásában a mobilizáláss és aferézis előtst, hogy

b g

iztosítsák a Zynteglo-gyártáshoz szükséges aferézisanyag elfogadását (lásd 4.2 pont). e

m

A HIV-tesztek zavaró hatása

e

Fontos megjegyezni, hogy a Zynteglo-val kezelt betegek valószínűleg a HIVé-pozitív eredményt adnak polimeráz-láncreakciós (PCR) vizsgálatokkal az LVV provírus inszerciójda miatt, ami hamis pozitív

H e

IV-tesztet eredményez. Ezért a Zynteglo-t kapó betegeket nem szabgad PCR-alapú vizsgálattal végezni a HIV-tesztet. n

e

N li

eutrofil -megtapadással mért transzplantációs kudarc a

t

A a

Zynteglo-kezelés a CD34+ HSC-k infúzióját és megztapadását tartalmazza, amelyet genetikailag ex vivo módosítottak LVV-vel. A klinikai vizsgálatok osorán egyik beteg esetében sem volt sikertelen a

c h

sontvelő beültetése, a neutrofil-megtapadással mérve (n=45). A neutrofilok megtapadása az infúzió

b a

eadása után a 21,0. napon (medián érték, mbinimum 13 nap, maximum 38 nap) történt. A neutrofilmegtapadás sikertelensége rövid távú, dem potenciálisan súlyos kockázat, amelyet úgy definiálunk, hogy a Zynteglo infundálása után a 4l3o. napig különböző napokon vett mintákban, három egymást követő mérés során az abszolút neuatrofilszám (ANC) nem éri el a ≥500 sejt/mikroliter értéket. Azoknak a betegeknek, akiknélr ngem jön létre a neutrofil-megtapadás, a rescue kezelést kell kapniuk a biztonsági minta felhasználáfsoával (lásd 4.2 pont).

Lassú vérlemezke-megetapadás

z

s 9

A vérlemezkék myegtapadása akkor sikeres, ha egymást követően háromszor ≥20 × 10 /l

v g

érlemezkeszóámot mértek a Zynteglo-infúzió után, különböző napokon, úgy, hogy az értékelési időszak előytti 7 napon és az értékelés alatt nem kapott a beteg vérlemezke-transzfúziót. A Zynteglo-val kezelt T DgT-betegek esetében, akiknél bekövetkezett a vérlemezke-megtapadás, ennek medián ideje a kliniAkai vizsgálatokban 42,0 nap volt (minimális érték:19 nap; mximális érték 191 nap; n = 45). Nem találtak összefüggést a vérzés incidenciája és a lassú vérlemezke-megtapadás között. A betegek figyelmét fel kell hívni a vérzés vérlemezke-funkció helyreállásáig fennálló kockázatára. A betegeket a standard irányelveknek megfelelően monitorozni kell a thrombocytopenia és a vérzés tekintetében. A vérlemezkeszámot az orvos döntése szerinti gyakorisággal kell ellenőrizni, amíg a vérlemezkék megtapadása és a vérlemezke-funkció helyreállása be nem következik. A vérzésre utaló klinikai tünetek megjelenésekor azonnal meg kell fontolni a vérsejtek számának meghatározását és egyéb megfelelő vizsgálatokat.

Retrovírusok elleni szerek és hidroxiurea alkalmazása A betegek nem szedhetnek retrovírusellenes gyógyszereket vagy hidroxiureát legalább egy hónappal a mobilizáció előtt kezdve, egészen addig, amíg el nem telik legalább 7 nap a Zynteglo-infúzió után (lásd 4.5 pont). Ha a beteg a HIV-prophylaxishoz antiretrovirális szereket igényel, a Zynteglo-kezelés

+ megkezdését késleltetni kell, ideértve a CD34 -sejtek Zynteglo infúzión keresztül történő mobilizációját és aferézisét, addig amíg a HIV-vizsgálatra vonatkozó helyi útmutatások alapján a fertőzés tényét megfelelően ki nem zárták. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 391–1564 mg nátriumot tartalmaz dózisonként, ami megfelel a WHO által a t felnőtteknek javasolt maximális napi 2 g-os nátriumbevitel 20-78%-ának. n

z

4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók s

g

e

A betegek nem szedhetnek retrovírusellenes gyógyszereket és hidroxiureát abban azm időszakban,

a

mely a mobilizáció előtt 30 nappal kezdődik és a Zynteglo-infúzió után legalábbe 7 nappal fejeződik be (lásd 4.4 pont). ly

A vas-kelátképzők és a myeloablativ kondicionáló szer közötti gyógyszerd-kölcsönhatásokat

f e

igyelembe kell venni. A vas-kelátképzők adását 7 nappal a kondiciognálás megkezdése előtt meg kell szakítani. A CYP3A-szubsztrátokkal való együttes alkalmazásra vonnatkozó javaslatokkal kapcsolatban a vas-k e elátképző és a myeloablativ kondicionáló szer alkalmaziá si előírását (SmPC) kell megnézni.

l

N ta

éhány vas-kelátképző myeloszuppresszív hatású. A Zyanteglo-infúzió után 6 hónapig nem alkalmazhatók az ilyen vas-kelátképzők. Ha vas-kelátzképzésre van szükség, a nem myeloszuppresszív vas-kelátképzők alkalmazását kell megfontolni (lásdo 4.2 és 5.1 pont).

F a

ormális gyógyszerinterakciós vizsgálatokabt nem végeztek. Nem várható, hogy a Zynteglo kölcsönhatásba lép a máj citokróm P-450m enzimcsaládjával vagy gyógyszer-transzporterekkel.

A Zynteglo-val kezelt betegeknél naincs klinikai tapasztalat az erythropoesist stimuláló szerek alkalmazásával kapcsolatban. rg

A Zynteglo-kezelés alatt vra gy azt követően végzett, élő vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát még neem vizsgálták.

z

s

4.6. Termékeynység, terhesség és szoptatás

g

F ó

ogamzókyépes életkorú nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

g

NincAs elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy pontos ajánlást lehessen adni a fogamzásgátlás időtartamáról a Zynteglo-kezelés után. A fogamzóképes életkorú lévő nőknek és a nemzőképes férfiaknak megbízható fogamzásgátló módszert kell használniuk (intrauterin eszköz vagy hormonális és barrier fogamzásgátló kombinációja) a mobilizáció kezdetétől a Zynteglo alkalmazása után legalább 6 hónapig. A kondicionálásban részesülő betegeknél a hatékony fogamzásgátlás szükségességével kapcsolatos információkról a myeloablativ kondicionáló szer alkalmazási előírásában olvashat. Terhesség A negatív terhességi tesztet – szérumból kimutatva – a mobilizáció elindítása előtt, majd a kondicionálási eljárásokat megelőzően, továbbá a gyógyszer beadása előtt újra meg kell erősíteni.

Terhesség alatti alkalmazásra nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Zynteglo-val nem végeztek reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat. A Zynteglo-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni a myeloablativ kondicionálás miatt (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a Zynteglo transzdukált sejtek a méhen belül átkerülhetnek-e a magzatba.

A-T87Q Nincs lehetőség a β -globin gén csíravonalkbeli transzmissziójára a Zynteglo-kezelés után, ezért a

A-T87Q β -globin gén szomatikus expresszálódásának valószínűsége az utódnál elhanyagolhatónak tekinthető. Szoptatás t

n

N ű

em ismert, hogy a Zynteglo kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyának adott Zynteglo z szoptatott gyermekre gyakorolt hatását nem vizsgálták. s

g

e

A Zynteglo-t tilos szoptató nőknél alkalmazni. m

T e

ermékenység ly

A Zynteglo termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésred adatok. Állatokkal végzett

v e

izsgálatokban a hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatásokatg nem vizsgálták.

n

A e

datok állnak rendelkezésre a myeloablativ kondicionáló medid őségi kockázatáról. Ezért lehetőség

s l

zerint a kezelés előtt javasolt a sperma vagy a petesejtek kariotartósítása.

t

4 a

.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez zés a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A h

Zynteglo nem befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

a

F b

igyelembe kell venni a mobilizációs szmerek és a myeloablativ kondicionáló szer gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képleosségekre gyakorolt hatását.

a

4.8. Nemkívánatos hatások,r mgellékhatások

A biztonságossági profil örs szefoglalása

e

A z

Zynteglo biztonsságosságát 45 TDT-ben szenvedő betegnél értékelték. A Zynteglo-val összefüggésbe hoyzható egyetlen nemkívánatos hatás a thrombocytopenia volt (2,42%). Tekintettel a

k g

is betegpopóulációra és a kohorszok méretére, az alábbi táblázatban a nemkívánatos hatások nem nyújtanak yteljes rálátást ezen események jellegére és gyakoriságára vonatkozóan.

g

A meAllékhatások táblázatos összefoglalása A nemkívánatos hatásokat a MedDRA-szervrendszeri kategóriák és gyakorisági csoportok szerint soroljuk fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 és <1/10 között). A mellékhatásokat az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint adjuk meg. Az 1., 2. és 3. táblázat a mobilizáció/aferézis, myeloablativ kondicionálás és a Zynteglo által okozott mellékhatások külön listái, melyeket a Zynteglo-val végzett klinikai vizsgálatokban a TDT-ben szenvedő betegek tapasztaltak.

1. táblázat A mobilizációval/aferézissel összefüggő nemkívánatos hatások

Szervrendszeri Nagyon gyakori (≥10%) Gyakori (≥1% – <10%)

kategória (SOC)

Vérképzőszervi Thrombocytopenia Splenomegalia, leukocytosis és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Hypokalcaemia Hypokalaemia, Hypomagnesaemia táplálkozási betegségek és tünetek t

P n

szichiátriai Nyugtalanság ű kórképek z

I s

degrendszeri Fejfájás, perifériás szenzoros Szédülés, kellemetlen érzés a fejben,g betegségek és neuropathia paraesthesia e tünetek m Szívbetegségek Flutter (szívritmuszavar) e és a szívvel ly kapcsolatos é

t d

ünetek e Érbetegségek és Alacsony vérnygomás tünetek n

L e

égzőrendszeri, Hypoxial,i orrvérzés mellkasi és ta mediastinalis a betegségek és z

t o

ünetek h

E

mésztőrendszeri Hányinger a Hányás, ajakduzzanat, hasi fájdalom, gyomortáji betegségek és b fájdalom, orális paraesthesia tünetek m A bőr és a bőr lo Kiütés, hyperhydrosis alatti szövet a

b g

etegségei és r tünetei fo

A r

csont- és Cesontfájdalom Hátfájás, vázizomrendszeri diszkomfortérzés izomrendszer, z valamint a s

k y

ötőszövet g betegségei éós

t y

ünetei g

Á

ltAalános Láz, influenzaszerű betegség, mellkasi

tünetek, az	diszkomfortérzés, mellkasi fájdalom, az injekció
alkalmazás	beadási helyén fellépő reakció, a katéter helyén
helyén fellépő	fellépő véraláfutás/vérzés, az injekció beadási
reakciók	helyén fellépő véraláfutás, nem szív eredetű

mellkasi fájdalom, a szúrás helyén fellépő fájdalom, fájdalom Laboratóriumi és Csökkent magnéziumszint a vérben egyéb vizsgálatok eredményei

Sérülés, Citrát-toxicitás, zúzódás, a beavatkozással mérgezés és a kapcsolatos fájdalom beavatkozással kapcsolatos szövődmények

2. táblázat A myeloablativ kondicionálással összefüggő nemkívánatos hatások

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (≥10%) Gyakori (≥1% – <10%)

SOC

Fertőző betegségek és Neutropeniás szepszis, parazitafertőzések szisztémás fertőzés, staphylococcus-fertőzés, t

p n

neumonia, alsó légúti ferűtőzés, húgyúti fertőzés, nyálkazhártya-

f s

ertőzés, cellulitis, vgaginális fertőzés, pustuláse bőrkiütés, folliculitis, gi nmgivitis, vulvovaginealis candidiasis Vérképzőszervi és Anaemia, lázas neutropenia, Limfopélynia, leukocitózis, a nyirokrendszeri betegségek és leukopenia, neutropenia, monoécitaszám csökkenése,

t d

ünetek thrombocytopenia neeutrofília, az átlagos sejt ghemoglobin koncentráció n megnövekedése

e

E li

ndokrin betegségek és tünetek a Primaer hypogonadismus

t

Anyagcsere- és táplálkozási Csökkent étvágy a Hypokalcaemia, hypokalaemia,

b z

etegségek és tünetek o metabolikus acidózis, folyadék h túlterhelés, folyadékretenció, a hypomagnezaemia, b hyponatraemia, m hypofoszfataemia, lo hyperphosphataemia Pszichiátriai kórképek aÁlmatlanság Szorongás

I rg

degrendszeri betegségek éso Fejfájás Szédülés, letargia, dysgeusia, tünetek f ageusia, memóriakárosodás Szembetegségek és szemrészeti K e ötőhártya bevérzése tünetek z

A s

fül és az egyeynsúly-érzékelő Szédülés szerv betegségei és tünetei Szívbetegséógek és a szívvel Pangásos szívelégtelenség,

k y

apcso lgatos tünetek pitvarfibrilláció ÉrbAetegségek és tünetek Hipotenzió, hematóma, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és Orrvérzés, gégegyulladás Hypoxia, pulmonalis térfoglaló mediastinalis betegségek és folyamat, dyspnoe, pleuralis tünetek effúzió, tüdőzörejek, felső légúti köhögés szindróma, köhögés, gégefájdalom, csuklás, oropharyngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek Hasi fájdalom, anális Anális vérzés, gastritis, és tünetek gyulladás, székrekedés, gastrointestinalis gyulladás,

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (≥10%) Gyakori (≥1% – <10%)

SOC

hasmenés, dyspepsia,	hasi feszülés, gyomortáji
fogínyvérzés, hányinger,	fájdalom, anális fissura,
stomatitis, hányás	dyspepsia, dysphagia,

oesophagitis, haemorrhoidok, proctalgia, száraz ajak Máj- és epebetegségek, illetve Alanin-aminotranszferáz Cholecystitis, cholelithiasis, tünetek szintjének emelkedése, hepatomegalia, sárgaság, Aszpartát-aminotranszferáz emelkedett transzaminázok, szintjének emelkedése, emelkedett gamma-glutamil Megemelkedett vér transzferáz t

b n

ilirubinszint, ű Venoocclusiv májbetegség z

A s

bőr és a bőr alatti szövet Alopecia, Petechiák, ecchymogsis, betegségei és tünetei pruritus, fájdalmas bőr, tapeintható A bőr hiperpigmentációja purpura, pigm mentációs zavarok, generalizálet pruritus, purpura, verejtéklmyirigy-rendellenesség, urticaéria, száraz bőr, kiütés

A d

csont- és izomrendszer, Cesontfájdalom, myalgia, valamint a kötőszövet gfájdalom a végtagokban, betegségei és tünetei n hátfájás,

V e

ese- és húgyúti betegségek és li Hematuria, pollakisuria tünetek ta A nemi szervekkel és az Vaginális vérzés a Petefészek-elégtelenség, emlőkkel kapcsolatos z rendszertelen menstruáció,

b o

etegségek és tünetek h korai menopauza,

f

a ollikulusstimuláló hormon b megnövekedett vérszintje, m csökkent vér-tesztoszteronszint Általános tünetek, az Lláoz, fáradtság, nyálkahártya- Arcödéma, hipotermia, alkalmazás helyén fellépő agyulladás hidegérzés, fájdalom, xerosis

r g

eakciók r Laboratóriumi és egyéb fo Emelkedett C-reaktív-protein-

v r

izsgálatok eredményei szint, pozitív Aspergillus-teszt,

e c

z sökkent káliumszint a vérben, s csökkent testtömeg, csökkent

y a

g lkalikus foszfatáz-szint a ó vérben, csökkent

y m

g agnéziumszint a vérben,

c

sökkent erőltetett kilégzési

A á

ramlás, csökkent összfehérjeszint, csökkent albuminszint a vérben, csökkent retikulocitaszám, csökkent retikulocitaarány Sérülés, mérgezés és a Transzfúziós reakció, beavatkozással kapcsolatos bőrabrázió szövődmények

3. táblázat A Zynteglo által okozott mellékhatások

SOC Nagyon gyakori (≥10%) Gyakori (≥1% – <10%)

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia, nyirokrendszeri betegségek és leukopenia, neutropenia tünetek Érbetegségek és tünetek Hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és Nehézlégzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Hasi fájdalom és tünetek A csont- és izomrendszer, Végtagfájdalom t

v n

alamint a kötőszövet ű betegségei és tünetei z

Á s

ltalános tünetek, az Nem szív eredetű mgellkasi alkalmazás helyén fellépő fájdalom e reakciók m

e

B y

izonyos mellékhatások leírása l

V d

érzés e

g

A n

vérzés a thrombocytopenia potenciális szövődménye a myeloaeblativ kondicionálás és a Zynteglo-

k

ezelés után. A jelentett események többségénél a vérzéssel klaipcsolatos események nem voltak súlyosak. A vérlemezkék megtapadása előtt fennáll a vérztéas kockázata, és a vérlemezkék megtapadása után is folytatódhat a thrombocytopeniás betegeknél. a

z

o 9

A vérlemezke-megtapadás után minden betegné l h≥20 × 10 /l volt a vérlemezkeszint. A transzfúzió

9 nélkül ≥50 × 10 /l-es vérlemezkeszám fennmaaradásának medián időtartama 51 nap volt (minimum 20 9 nap, maximum 268 nap) (N=45), a ≥100 × 1b0 /l-es vérlemezkeszám fennmaradásának medián időtartama 63,5 (20, 1231) (N=42) nap vmolt (a thrombocytaszám monitorozására és kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4 pontot). lo

a

H rg

epaticus venoocclusiv betegség

A r

máj súlyos venooccluesiv betegsége (Veno-Occlusive Disease, VOD) a betegek 11,1%-ánál jelentkezett a myeloazblativ kondicionálást követően – ezen betegek80%-a nem kapott VOD elleni preventív kezelést. sMinden beteget, akinél VOD-t tapasztaltak, defibrotiddal kezelték és

m y

eggyógyultakg. A TDT-s betegeknél a myeloablativ kondicionálás után nagyobb a kockázata a VOD kialakulásánaók a többi betegpopulációhoz képest.

I g

nfúzAióval kapcsolatos reakciók a Zynteglo alkalmazása kapcsán Az infúziós reakciók megelőzésre adott premedikáéció az orvos megítélése alapján történt. Infúzióval kapcsolatos reakciók a Zynteglo alkalmazása kapcsán a betegek 13,3%-ánál figyeltek meg, és a Zynteglo alkalmazásának napján jelentkeztek. Minden mellékhatás rendeződött és a legtöbb enyhe volt. Az események közé tartozik a hasi fájdalom (a betegek 11,1%-ánál), a dyspnoe (2,2%-nál), a hőhullám (2,2%-nál) és nem szív eredetű mellkasi fájdalom (2,2%-nál) fordult elő.

Gyermekek és serdülők A rendelkezésre álló adatok szerint a 12–17 éves serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló a felnőttekéhez, kivéve a VOD-t és a lázat, amelyek a serdülők esetében gyakrabban jelentkeztek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. t

n

4 ű

.9. Túladagolás z

s

K g

linikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre a Zynteglo túladagoelásával kapcsolatban. m

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK é

d

5 e

.1. Farmakodinámiás tulajdonságok g

n

Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai szerek, ATC kód :e B06AX02

H ta

atásmechanizmus a

z

A Zynteglo egy módosított β-globin gén funkcionálois példányát adja hozzá a betegek HSC-hez autológ

C + h

D34 sejtek transzdukciójával a BB305 LVV-vel, ezáltal a betegség mögöttes genetikai okára

a +

összpontosít. A Zynteglo infúzió után a tranbszdukált CD34 HSC-k beágyazódnak a csontvelőbe, és

A-T87Q megkülönböztetik a biológiailag aktív βm -globin (módosított β-globin fehérje) tartalmú

A-T87Q vörösvérsejteket, amelyek az α-globinlonal együtt funkcionális Hb-tartalmú β -globint hoznak létre

T87Q A‑T87Q (HbA ). A β -globin a perifaériás vérben található többi globinfajhoz viszonyítva mennyiségileg

m g A-T87Q eghatározható nagy nyomású rfolyadékkromatográfiával. A β -globin expressziója úgy van kialakítva, hogy korrigálja af βo/α-globin egyensúlyhiányt a TDT-ben szenvedő betegek eritroid sejtjeiben, és potenciálisarn növeli az összhemoglobin értékét a normál szintre, és megszünteti a krónikus vörösvérsejt-teranszfúzióktól való függést. A sikeres megtapadás és a transzfúzió-

f z

üggetlenség elérésse után a beteg esetében a terméknek várhatóan élethosszig tartó hatása lesz.

F g

armakodináómiás hatások

V g 0 0 alame nnyi nem β /β genotípusos TDT-ben szenvedő beteg, akik a Zynteglo-t legalább 3 hónapos

T87Q utánkAövetéssel kapták, HbA -t hoznak létre (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207;

T87Q n=3, HGB-212). Azoknál a betegeknél, akiket legalább 6 hónapig követtek, a HbA általában a Zynteglo infúzió után egyenletesen emelkedett, és kb. 6 hónapra stabilizálódott. A betegek 6 hónapos

T87Q medián (min, max) HbA értékei: 4,901 (1,03, 9,59) g/l az 1/2. fázisú vizsgálatokban (n=14, HGB- 204 és HGB-205) és 9,409 (3,35, 10,60) g/l a folyamatban lévő 3. fázisú vizsgálatokban (n=16 HGB- 207 és HGB-212). T87Q A HbA a 24. hónapig általában stabil maradt, 6,444 (1,10; 10,13) g/dl mediánnal (min, max) a befejezett 1/2. fázisú vizsgálatokban (n=14, HGB-204 és HGB-205), é 8,766 (0,89; 11,40) g/dl a

T87Q folyamatban lévő 3. fázisú vizsgálatokban (n=3, HGB-207). A HbA továbbra is stabil maradt az

A-T87Q utolsó utánkövetés 60. hónapján keresztül, amely a β -globin gén stabil integrációját mutatja a

A-T87Q hosszú távú HSC-kben és a β -globin gén stabil expresszióját az eritroid sejtvonalakban. Klinikai hatásosság és biztonságosság

0 0 A hatásosságot 32 felnőtt és serdülőkorú TDT-s és egy nem ß /β genotípusos, Zynteglo-val kezelt beteg alapján értékelték (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207; n=3, HGB-212). Néhány beteg vett részt a klinikai vizsgálatokban olyan genotípusokkal, amelyekre jellemző az alacsony

0 0 endogén β-globin termelés, amely fenotípusosan hasonló a β /β genotípusú betegekhez, mint például az IVS-I-110 vagy IVS-I-5 esetében homozigóta betegek.

0 0

4. táblázat Kiindulási jellemzők a Zynteglo-val kezelt, nem β /β betegek esetében, akiknél at

TDT ≥12 éves korban kezelt (HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212, LTF-n303

v ű

izsgálatok) z

s

V g

izsgálat Betegek teljes Életkor (év) Beválasztás előtti Beváelasztás előtti

létszáma (fiatal medián (min, max) transzfúziós mtranszfúzió

felnőttek/serdülők) térfogat gyakorisága

e

(ml/kg/év) ly (szám/év) medián (mién, medián (min, max)d max) HGB-205 4 (fiatal 181e,85 12,50 (2) g felnőttek/serdülők)* (13n8,8, 197,3) (10,5, 13,0) HGB-204 10 19,5 e 151,28 13,75 (2) (16, 34) li(140,0, 234,5) (10,0, 16,5) HGB-207 15 20,0 ta 192,92 17,50 (6) (12, 34) a (152,3, 251,3) (11,5, 37,0)

H z

GB-212 3 (felnőttek/serdoülők)* 175,51 21,50 (1) h (170,7, 209,6) (17,5, 39,5) *A betegek személyazonosságának védelme éardekében a kortartományt nem adják meg.

b

Transzfúziódependensβ-thalassaemia (TmDT)

A betegeket transzfúziódependensnaek ítélték, ha legalább 100 ml/kg/év vörösvérsejtet vagy ≥8

t rg

ranszfúziót kaptak évente a bevonást megelőző 2 évben. A klinikai vizsgálatokban a betegek

á o

tlagosan (min., max.) 175 ,7f4 (138,8, 251,3) ml/kg/év vörösvérsejt-transzfúziós térfogatot és átlagosan (min, max) 14,75 (10,0, 3r9,5) vörösvérsejt-transzfúziót kaptak évente.

e

z

A serdülőket kizártsák a 3. fázisú vizsgálatokból, ha ismert és elérhető HLA-illesztett HSC-donorral

r y

endelkeztek. Ag vizsgálatokban a medián (min, max) életkor 19,0 (12, 34) év volt, 56,3% nő volt, 59,4% ázsiaió és 40,6% fehér bőrű. Minden páciens Karnofsky/Lansky-teljesítménypontszáma ≥80

v y

olt, a leggtöbb pedig (18/32, 56,3%) 100-nál nagyobb teljesítménypontszámot kapott. A kardiális T2*

a

kiinAduláskor >20 ms volt. A medián (min, max) szérumferritin-szint a kiinduláskor 3778,7 (784, 22517) pmol/l volt, a medián (min, max) máj vaskoncentráció pedig 6,75 (1,0, 41,0) mg/g volt (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207; n=3, HGB-212).

Mobilizálás és aferézis Minden beteg G-CSF-et és plerixafort kapott az őssejtek mobilizálására az aferézis eljárás előtt. A G- CSF tervezett dózisa 10 µg/k/nap volt a léppel rendelkező betegeknél, és 5 µg/kg/nap a lép nélküli betegeknél, a mobilizáció 1–5. napján, reggel beadva. A plerixafor tervezett dózisa 0,24 mg/kg/nap volt, a mobilizáció 4. és 5. napján, este beadva. Ha a mintavétel harmadik napja szükséges volt, a plerixafor és a G-CSF adagolását a 6. napra kiterjesztették. Ha a fehérvérsejtek (FVS)

9 száma 100 × 10 /l-nél nagyobb volt, a G-CSF adagját felére csökkentették az aferézis napja előtt. A

+ legtöbb beteg összegyűjtötte a minimális számú CD34 sejtet a Zynteglo gyártásához 1 mobilizációs és aferézis ciklus alatt. Előkezelés kondicionálás t

n

M ű

inden betegnél teljes myeloablativ kondicionálást végeztek buszulfánnal a Zynteglo-kezelész előtt. A buszulfán tervezett dózisa 3,2 mg/kg/nap volt ≥18 éves betegeknél, 3 órás iv. infúzióban napsonta 4

n g

apig, ajánlott cél 3800-4500 µM*min. AUC0-24-val. A buszulfán tervezett dózisa 0,8 meg/kg volt 12-17 éves korú betegeknél 2 órás IV infúzióban 6 óránként összesen 16 adagbamn, ajánlott 950-1125 µM* min. AUC céllal. A buszulfán SmPC-t használták a testtömeg ala pú adagolás 0-6 e meghatározására szolgáló megfelelő módszer meghatározásáért. A buszulfán alydagolásának módosítását szükség szerint a farmakokinetikai megfigyelések alapján végeézték.

d

A e

medián (min, max) buszulfán-dózis 3,50 (2,5, 5,0) mg/kg/nap (n=3g2) volt. Az AUC0-24 értéket az

1. nap során mérték, és tájékozódtak a 3. napi dózisról; a medián (mnin, max) becsült napi AUC 4394,5

( 0 0 e 3030, 9087) μM * min (n=32). Minden nem β /β genotípussail rendelkező beteg a buszulfán

m l

egkezdése előtt a fenitointól eltérő más szerekkel görcsroaham elleni profilaxist kapott. A fenitoint

n t

em használtuk roham kialakulásának megelőzésére, miavel jól ismert glutation-S-transzferáz és citokróm P450 indukál hatása, valamint a buszulfán mzegnövekedett clearance-e, illetve mert hatékony görcsrohamoldó gyógyszerek álltak rendelkezésre, aomelyek nem befolyásolják a buszulfán-

a h

nyagcserét.

a

A b

HGB-207 és a HGB-212 vizsgálatokbman a profilaxis a hepatikus venoocclusiv betegség (VOD) / májszinusz-elzáródási szindróma megloelőzésére volt szükség az intézményi gyakorlat szerint ursodezoxikolsavval vagy defibrotiaddal.

A Zynteglo alkalmazása fo

M e 6 inden betegnek Zynt glo-t adtunk, melynek medián (min, max) sejtdózisa 7,80 × 10 (5,0, 19,4)

+ z

CD34 sejt/kg volt sintravénás infúzióban (n=32).

A g

Zynteglo bóeadása után

A beteg egk összesen 31,1%-a (14/45; A HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212) a Zynteglo-infúzió után A21 napon belül kapott G-CSF-et. A 3. fázisú vizsgálatokban azonban a Zynteglo-infúzió után 21 napig nem javasolt a G-CSF alkalmazása. HGB-204 és HGB-205 vizsgálatok A HGB-204 és a HGB-205 1/2. fázisú, nyílt, egykaros, 24 hónapos vizsgálatok voltak, amelyekben 22 Zynteglo-val kezelt, TDT-s beteg működött közre (n=18, HGB-204; n=4, HGB-205), közülük 14-nek 0 0 0 0 volt nem ß /β genotípusa (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205) és 8-nak volt β /β genotípusa a HGB- 204-ben. Minden beteg befejezte a HGB-204-et és a HGB-205-t, és bevonásra került az LTF-303

0 0 vizsgálat hosszú távú utánkövetési szakaszába. A nem ß /β genotípusú betegek utánkövetésének

medián (min, max) időtartama 44,63 (35,8, 61.3)hónap volt. Az utolsó utánkövetési vizit idején minden beteg életben volt. Az elsődleges végpont a transzfúziótól való függetlenség (TI) a 24. hónapig, melynek defíníciója a Hb ≥ 9 g/dl súlyozott átlagértéke vörövérsejt-transzfúzió nélkül a vizsgálat alatt bármikor, folyamatosan a

0 0 Zynteglo infúziója utáni ≥12 hónapos időtartam során. A nem β /β genotípusú betegek közül a 14-ből 11 fő (78,6%, 95%-os CI 49,2–95,3%) ért el TI-t a 24. hónapig (2. táblázat). A 11 beteg közül a medián (min, max) öszz-Hb súlyozott átlaga a TI alatt 105,1 (93, 13,3) g/l volt (5. táblázat). Minden beteg, aki bármikor elérte a TI-t, a TI-t a 36. hónapban a TI medián időtartama esetében, a min. és max. 28,3+, 57,6+ hónap (N=11). Az utolsó vörövérsejt-transzfúzióig eltelt idő mediánja (min, max) 0,46 (0,2, 5,8) hónap volt a Zynteglo-infúzió után. t

n

A ű

három beteg esetében, akik nem értek el TI-t, a transzfúziós térfogatszükséglet 100%-os, 86z,9%-os és 26,8%-os csökkenését, a transzfúziós gyakoriság 100%, 85,3% és 20,7%-os csökkenését sfigyelték

m g

eg a 6. és a 24. hónapos vizitek között, a vörövérsejt-transzfúziók vizsgálat előtti szinetjeihez képest. A térfogat és a gyakoriság csökkentéseit az LTF-303-ban fenntartották az utolsó utámnkövetéskor. ó

A e

1. hónapban a medián (min, max) teljes Hb a betegeknél, akik nem kaptak tlryanszfúziót az előző 60

napban, 10,60 (7,6, 13,4) g/dl volt (n=11). Az össz-Hb-érték stabil maradt aé 24. hónapban, medián (min, max) 10,60 (8,8, 13,7) g/dl (n=12) értékkel, a 36. hónapban pedig mdedián (min, max)

1 e

0,0 (7,8, 13,5) g/dl értékkel (n=13. g

n

A Zynteglo-i e nfúzió után a beteg vaskelátképzését a kezelőorvois döntése szerint kezelték. A HGB-204 l 0/ 0 és HGB-205 vizsgálatban kezel, a 6. hónapot befejező 14 naem β β beteg közül 9 beteg (64,3%) számolt be arról az utolsó utánkövetésen, hogy továbbra ist vas-k a elátképzőket használ. A fennmaradó 5 beteg (35,7%) abbahagyta a vaskelátképzést, közülük z4 beteg (28,6%) legalább 6 hónapig abbahagyta a kelátképzést, ennél a 4 betegnél az utolsó utánkövoetésig a kelátképzés abbahagyásától számított

m h

edián (min, max) idő 26,40 (11,5, 42,2) hónap volt. Továbbá a HGB-205-vizsgálatban kezelt 14

b a

eteg közül 3 beteg (21,4%) részesült flebotbomiában a vas eltávolítása érdekében. A TI-t elérő 11 beteg közül 4 (36,4%) hagyta abba a kelmátképzést legalább 6 hónapig, és 3 beteg (27,3%) részesült flebotomiában. lo

a

A Zynteglo infúzióját követő 48r.g hónapban a TI-t elérő betegeknél a szérumferritin-szint medián (min, max) változása a kiindulási féortékhez viszonyítva 70,00% (84,8, 39,2) volt, a máj vastartalma esetében pedig 62,50% volt (83,3 2r6 9,2) (n=5, HGB-204; n=2, HGB-205).

e

H z

GB-207 és HGB-s212 vizsgálatok

A g

HGB-207 óés a HGB-212 folyamatban lévő, 3. fázisú, nyílt, egykaros, 24 hónapos vizsgálatok, amelyekbey a tervek szerint mintegy 39 TDT-s felnőtt, serdülő és gyermek vesz majd részt (n=23, H g 0 0 GB-2 07; n=16, HGB-212), közülük 29-nek van nem ß /β genotípusa (n=23, HGB-207; n=6, HGB-

0 0 212)A és 10-nek van β /β genotípusa a HGB-212-ben. Ezeket a vizsgálatokat javított transzdukcióval

+ hajtották végre az 1/2. fázisú vizsgálatokhoz képest, ami az autológ CD34 sejtekbe integrált transzgén

A-T87Q (ß -globin) funkcionális példányainak átlagos számát növelte. Tizennyolc TDT-s felnőttet és

0 0 serdülőt, nem β /β genotípussal, a 3. fázisú vizsgálatokban Zynteglo-val kezeltek (n=15, HGB-207; n=3, HGB-212) és az utánkövetés medián (min, max) időtartama 15,92 (5,6, 26,3) hónap volt. Az utolsó utánkövetésnél minden beteg életben volt. Az elsődleges végpont a transzfúziótól való függetlenség (TI) a 24. hónapig, melynek defíníciója a Hb ≥9 g/dl-es súlyozott átlaga, vörövérsejt-transzfúziók nélkül, a Zynteglo infúziója utáni ≥12 hónapos időszakaban folyamatosan, a vizsgálat alatt bármikor. Tíz beteg volt alkalmas a TI értékelésére. Ezek

közül a 9/10 (90,0%, 95%-os CI 55,5–99,7%) a TI-t elérte az utolsó utánkövetéskor (2. táblázat). E 9 beteg közül a TI alatt a medián (min, max) súlyozott átlagos 12,22 (11,4, 12,8) gg/dl (5. táblázat). Minden beteg, aki elérte a TI-t, fenntartotta a TI-t (n=4) min. és max. 12,1+, 21,3+ (n=9) TIidőtartammal. Az utolsó VVS transzfúzióig eltelt idő mediánja (min, max) 1,08 (0,5, 2,2) hónap volt a Zynteglo-infúzió után. Az egyetlen másik, TI-re értékelhető beteg esetében, de akik nem értek el TI-t, 51,5%os csökkenést figyeltek meg a transzfúziós térfogatigényben és 43,4% %-os csökkenést a transzfúzió gyakoriságában a 12. hónap és a 24. hónap között, a vizsgálat előtti VVS-transzfúziós szintjeihez képest. A 6. hónapban a medián (min, max) össz-Hb-érték azon betegeknél, akik nem kaptak transzfúziót azt előző 60 napban, 11,85 (8,4, 13,3) g/dl (n=18). Az összes Hb stabil maradt a 24. hónapra a n

1 ű

2,85 (12,5, 13,2) g/dl (n=2) medián (min, max) értékkel. z

s

A g

Zynteglo-infúzió után a beteg vas kelátképzését a kezelőorvos döntése szerint kezeltéek. A HGB-207

0/ 0 és HGB-212- vizsgálatban kezelt, a 6. hónapot befejező 18 nem β β beteg közül 5 bmeteg (27,8%)

s

zámolt be arról az utolsó utánkövetésen, hogy továbbra is vaskelátképzőket haszenál. A fennmaradó 13 beteg (72,2%) abbahagyta a vaskelátképzést, közülük 9 beteg (50,0%) legallyább 6 hónapig abbahagyta a kelátképzést, ennél a 9 betegnél az utolsó utánkövetésig a keláétképzés abbahagyásától számított medián (min, max) idő 16,89 (6,9, 25,4) ) hónap volt. Továbbá da HGB-207-vizsgálatban

k e

ezelt 18 beteg közül 5 beteg (27,8%) kapott flebotómiát a vas eltávoglítása érdekében. A TI-t elérő 9 beteg közül 6 (66,7%) hagyta abba a kelátképzést legalább 6 hónapnig és 2 beteg (22,2%) kapott flebotómiát. e

A ta

diszeritropoézis, ami a TDT alapvető patofiziológiai jaellemzője, a csontvelőben történő felbontását értékelő, feltáró jellegű vizsgálatokat végeztünk. A kezzelés előtt vett csontvelő biopsziák összhangban voltak a TDT diagnózisával, beleértve az alacsony moieloid/eritroid arányt (n=15, HGB-207; n=3,

H h

GB-212), ami eritroid hiperpláziát mutat. 9 olyan beteg esetében, elérték a TI-t a 12 hónapos

c a

sontvelővizsgálatához, a mieloid/eritroid abrányok mediánja (min, max) 0,2 volt (0,1-0,7) a kiinduláskor, és a 12. hónapra a medián m(min, max) 0,83 lett (0,6 - 1,9), a Zynteglo infúzió után, ami arra utal, hogy a Zynteglo javítja az elroitropoezist TDT-ben szenvedő betegeknél.

a

e

z

s

g

g

Általános eredmények

Összes Hb (g/dl)

0 0

1. ábra A medián összhemoglobinszit (g/dl-ben megadva) nem ß / β TDT-s, Zynteglo-val kezelt

betegeknél, akik transzfúziós függetlenséget értek el, az idő függvényében (HGB-204, HGB-205,

HGB-207, LTF-303 vizsgálatok)

t

n

z

s

g

e

m

e

Infúzió utáni hónapok d

e

Betegek száma g

n

e

A sávok interkvartilis tartományokat jelentenek. ta A teljes Hb-értékek azoknál, akiknél nem törtét akut vagay krónikus vörövérsejt-transzfúzió a mérés

n z

apját megelőző 60 napon belül. o

a

b

m

a

e

z

s

g

g

0 0

5. táblázat A Zynteglo-val kezelt, nem β /β TDT-s betegek hatásossági eredményei (HGB-

204, HGB-205, HGB-207, HGB-212, LTF-303 vizsgálatok)

T87Q T87Q

HbA a HbA a Hb a 6. Hb TI** WA TI időtartama

6. 24. hónapban* a 24. n/N^ (%) Hb TI (hónapok)

hónapban hónapban (g/dl) hónapban* [95% CI] alatt n

n (g/dl) (g/dl) n (g/dl) (g/dl) medián medián n medián n n (min, max) (min, max) medián (min, max) medián medián (min, max) (min, max) (min, max) HGB-205 t

n

4 4 4 4 3/4 3 3 ű

7 z

,543 8,147 10,73 10,91 (75,0%) 11,35 NsR (4,94, 9,59) (6,72, (7,6, 13,4) (8,8, 13,6) [19,4, 99,4] (10,5, (38,g2+, 57,6+)

1 e

0,13) 13,0)

H m

GB-204

1 e

0 10 7 8 8/10 8 y 8

4 l

,153 5,418 9,20 10,35 (80,0%) 1é0,27 NR (1,03, 8,52) (1,10, (7,7, 13,3) (9,1, 13,7) [44,4, 97,5] d(9,3, (28,3+, 51,3+) 9,60) e 13,3)

H g

GB-207 n 13 3 15 2 9 /e10 9 9

9 li

,324 8,766 11,80 12,85 a(90,0%) 12,22 NR (3,35, (0,89, (8,4, 13,3) (12,5, 13,2) t[55,5, 99,7] (11,4, (12,1+, 21,3+)

1 a

0,60) 11,40) z 12,8) HGB-212 o

3 nincs 3 anincs nincs nincs nincs adat*** 10,094 adat*** 12,10 b adat*** adat*** adat*** (5,06, (8,5, 12,2m)

1 o

0,33) l

a

*Az elmúlt 60 napban transzfúzrigót nem kapott betegek. **Transzfúziófüggetlenség f(toransfusion independence, TI): súlyozott átlagos Hb≥9 g/dl VVS-

t

ranszfúzió nélkül a vizsgrálat során a gyógyszeres infúzió után bármikor, legalább 12 hónapig folyamatosan. e

* z

**Ezekre a végposntokra jelenleg nincs értékelhető beteg. N^ a teljes TI-re éyrtékelhető betegszámot mutatja, akik a fő vizsgálatot (azaz 24 hónapos utánkövetést)

b g

efejezték, vóagy akik elérték a TI-t, vagy nem fogják elérni a TI-t a fő vizsgálatban. NR= Nem yérte el. NA = Nem alkalmazható. Hb= Teljes Hb. WA Hb= Súlyozott átlagos Hb.

( g

A hem oglobinszint g/dl-ben megadva)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a ß-thalassaemiában szenvedő gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Zynteglo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok

A Zynteglo egy autológ génterápiás gyógyszer, amely genetikailag ex vivo módosított autológ sejtekből áll. A Zynteglo jellege olyan, hogy a farmakokinetikával, felszívódással, eloszlással, anyagcserével és eliminációval kapcsolatos hagyományos vizsgálatok nem alkalmazhatók.

5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hagyományos mutagenitási, karcinogenitási és reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

t

A Zynteglo előálításánál a transzdukcióhoz használt BB305 LVV farmakológiai, toxikológiai és n

g ű

enotoxicitását értékelték in vitro és in vivo. Egy in vitro, a BB305 LVV-transzdukált egér z csontvelősejtekkel (BMC-k) végzett immortalizációs (IVIM) vizsgálat minimális mutagén psotenciált

m g

utatott ki (fitness pontszám ≈ 0,1 × 10-4). A transzplantáció előtti, transzdukált egér BeMC-k és

+ humán CD34 HSC-k behelyezési helyén végzett elemzések (Insertion site analysis,m ISA) nem mutattak dúsulást a daganathoz kapcsolt génekben vagy azok közelében. Farmakol ógiai, biológiai

e e

loszlási, toxicitási és genotoxicitási vizsgálatokat végeztünk a β-thalassaemial yegérmodelljében. Ebben a vizsgálatban a BB305 LVV integrációval kapcsolatos toxicitás, genéotoxicitás vagy

o A-T87Q d nkogenézis (tumorigénitás) esetére nem volt bizonyíték, és a β -gelobin termelésével kapcsolatban sem mutatkozott toxicitás. A transzplantáció utáni BMCg-k ISA-ja nem mutatott előnyös integrációt klinikailag (gamma-retrovirális vektorok esetén) kapcsonlódó gének közelségében vagy azokon belül, klón dominancia vagy leukaemia mellett, és a klo neális dominancia bizonyossága nem

+ li

volt megfigyelhető. A további vizsgálatok humán CD34 HaSC-kkel, melyet immunhiányos, mieloablált egereknek adtak be, nem mutattak toxicitást, tutmorigenitást vagy genotoxicitást.

a

z

6 h

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

a

6 b

.1. Segédanyagok felsorolása m

Cryostor CS5 a Nátrium-klorid rg

6.2. Inkompatibilitásro k

e

K z

ompatibilitási vizssgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6 g

.3. Felhóasználhatósági időtartam

F g

agyasz tva: 1 év ≤ –140 °C-nál. KiolAvasztás után: maximum 4 óra szobahőmérsékleten (20 °C-25 °C).

6.4. Különleges tárolási előírások

Tárolja a a folyékony nitrogén gőzfázisában, ≤ –140°C-on a kiolvasztásig és alkalmazásig. Tartsa az infúziós tasak(ok)at a fém kazettá(k)ban. Ne fagyassza vissza kiolvasztás után.

6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml fluorozott etilén-propilén infúziós tasak(ok), amelyek mindegyike egy átlátszó tasakba van csomagolva egy fém kazetta belsejében. A Zynteglo-t a gyártótól az infúziós központ raktárába egy krioszállító dobozban szállítják, amely több fém kazettát tartalmazhat egyetlen beteg számára. Minden fém kazetta egy infúziós tasakot tartalmaz Zynteglo-val. Egy beteghez több infúziós tasak is tartozhat.

6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A besugárzás a termék inaktiválásához vezethet. t

n

A ű

gyógyszer kezelése vagy beadása előtti óvintézkedések z

• Ez a gyógyszer genetikailag módosított sejteket tartalmaz. A Zynteglo-t s

kezelő egésgzségügyi szakembereknek a vérkészítmények kezelésére vonatkozó standard óvintézkedéseeket kell alkalmazniuk (beleértve a kesztyű, a védőruháza és a szemvédő viselését), a fmertőző betegségek

l

ehetséges átvitelének elkerülése érdekében. e

Az infúzió előkészítése é

• T d

ávolítson el minden fémkazettát a folyékony nitrogénnel hűtötte tartályból, és távolítson el minden infúziós tasakot a fémkazettából. g

• Ellenőrizze, hogy Zynteglo van-e az infúziós tasak(ok)ra nynomtatva.

• e

Ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyelziik-e a Zynteglo infúziós tasak(ok)on található egyedi azonosító adatokkal. Ne fecskendeztzae be a Zynteglót, ha az infúziós tasakon lévő betegspecifikus címkén szereplő információka nem egyeznek meg a tervezett beteggel.

• Az összes Zynteglo infúziós tasakot figyelembez véve ellenőrizzen minden egyes infúziós

t o

asakot, hogy a lejárati ideje a mellékelt téthel információs lapon található lejárati időn belüli-e.

•

Mindegyik infúziós tasakot meg kell vizasgálni, hogy ép-e, a kiolvasztás és infúzió előtt. Ha egy infúziós tasak sérült, kövessea helyi eblőírásokat és azonnal értesítse a bluebird bio-t.

m

Kiolvasztás és beadás lo

• Olvassza ki az infúziós tasakaot 37 °C-on vízfürdőn vagy száraz fürdőben. Minden infúziós tasak

k rg

iolvasztása körölbelül 2-4 percet vesz igénybe. Ne olvassza túl sokáig a gyógyszert. Ne hagyja

a o

gyógyszert felügye lfet nélkül, és ne merítse a víz alá az infúziós portokat, ha vízfürdőben olvasztja ki. r

• e

A kiolvasztást zkövetően az infúziós tasak masszírozásával óvatosan keverje össze a gyógyszert, amíg az összses tartalom egyenletesen el nem oszlik. Nyissa ki az infúziós tasak steril

c y

satlakozgóját úgy, hogy lehúzza a védőcsomagolást, amely lefedi a portot.

• Nyissaó ki az infúziós tasakot, és indítsa el az infúziót a beadás helyén a sejtterápiás

k y

égszítmények beadására vonatkozó szokásos eljárások szerint. Ne használjon vezetékbe épített Avérszűrőt vagy infúziós pumpát.

• Ne vegyen mintát, ne változtassa meg és ne sugarazza a gyógyszert.
• Az egyes Zynteglo infúziós tasakok tartalmát intravénás infúzióban, 30 percnél rövidebb idő

alatt kell beadni. Abban az esetben, ha egynél több infúziós tasak van, adja be mindegyik infúziós tasak tartalmát teljesen, mielőtt kiolvasztaná a következő tasakot és elkezdené annak a beadását.

• A Zynteglo infúziót a lehető leghamarabb – és legfeljebb 4 órával a kiolvasztás után – kell

beadni. Az összes infúziós zsákban maradt Zynteglo-t és az ahhoz kapcsolódó csöveket öblítse át legalább 50 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, hogy a lehető legtöbb sejtet juttassák a betegbe.

A gyógyszer ártalmatlanításával kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer genetikailag módosított sejteket tartalmaz. A fel nem használt gyógyszerek vagy hulladékanyagok esetében az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi iránymutatásokat kell követni. Minden olyan anyagot, amely a Zynteglo-val érintkezett (szilárd és folyékony hulladék), az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően, potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és ártalmatlanítani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

bluebird bio (Netherlands) B.V. t Stadsplateau 7 n

W ű

TC Utrecht z 3521AZ Utrecht s

H g

ollandia e

m

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ly

EU/1/19/1367/001 d

e

g

n

9. A e

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐi

K l

IADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMAa

t

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuzma: 2019. május 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítáosának dátuma: 2021. szeptember 16.

a

1 b

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNmEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap NN.} a

Részletes információ a gyógfyoszerről az Európai Gyógyszerügynökség honlapján található: http://www.ema.europa.eru <, és a(z) {MS Ügynökség neve (link)} honlapján>.

e

z

s

g

g