Zynyz 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ZYNYZ 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg retifanlimabot tartalmaz 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 25 mg retifanlimabot tartalmaz milliliterenként. A retifanlimab egy programozott sejthalál protein-1 (PD-1) immunglobulin G4 (IgG4) ellenes humanizált monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek szuszpenziós sejtkultúrában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat, pH-értéke: 5,1, illetve ozmolalitása: 275–355 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (Squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC) A ZYNYZ felnőttek számára javallott karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva első vonalbeli kezelésként alkalmazva olyan betegeknél, akik az anuscsatorna áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló laphámsejtes carcinomájában (SCAC) szenvednek. Merkel-sejtes carcinoma (MCC) A ZYNYZ felnőttek számára javallott monoterápiában, első vonalbeli kezelésként alkalmazva olyan betegeknél, akik áttétes vagy kiújuló lokálisan előrehaladott Merkel-sejtes carcinomában (MCC) szenvednek, és nem alkalmasak kuratív műtétre vagy sugárkezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a rosszindulatú betegségek kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Adagolás Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC) Az ajánlott dózis 500 mg retifanlimab 4 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt beadva, karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva 6 cikluson keresztül, majd ezt követően 500 mg dózisú retifanlimab-monoterápia 4 hetente minden ciklusban. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig kell folytatni.

A karboplatin és a paklitaxel adagolásával és alkalmazásával kapcsolatban, beleértve az ajánlott betegellátást is, lásd a vonatkozó alkalmazási előírásokat. Merkel-sejtes carcinoma (MCC) Ajánlott dózisa 500 mg retifanlimab 4 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt beadva. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 2 évig kell folytatni. A dózis módosítása A retifanlimab dózisának növelése vagy csökkentése nem indokolt. Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére ajánlott dózismódosítások az 1. táblázatban találhatók (lásd 4.4 és 4.8 pont).

1. táblázat: A ZYNYZ ajánlott dózismódosításai

Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás

A kezelést fel kell függeszteni,

1. fokú amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

nem enyhülnek Pneumonitis . Alkalmazását véglegesen abba kell

1. vagy 4. fokú

hagyni. A kezelést fel kell függeszteni,

1. vagy 3. fokú amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

Colitis nem enyhülnek. Alkalmazását véglegesen abba kell Kiújuló 3. fokú vagy 4. fokú hagyni. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

1. fokú a normálérték felső határának

nem enyhülnek. (ULN) 3-szorosa fölé, de legfeljebb annak 8-szorosára emelkedett GOT Alkalmazását véglegesen abba kell (AST)- vagy GPT (ALT)-szinttel hagyni, ha a mellékhatások a Hepatitis a máj tumoros szteroid-kezelés megkezdését érintettsége nélkül VAGY követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem VAGY Az összbilirubinszint magasabb, mint az lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ULN 1,5-szerese, de legfeljebb annak ekvivalens) dózis alá csökkenteni a Emelkedett 3-szorosa szteroid-kezelés megkezdését összbilirubinszint követő 12 héten belül.

1. fokú az ULN 8-szorosa fölé

emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel Alkalmazását véglegesen abba kell VAGY hagyni. az összbilirubin szintje magasabb, mint az ULN 3-szorosa A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

1. fokú az ULN 5-szöröse fölé, de nem enyhülnek.

legfeljebb 10-szeresére emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a Hepatitis a máj tumoros VAGY szteroid-kezelés megkezdését érintettségével követő 12 héten belül nem szűnnek Az összbilirubin szintje magasabb, mint meg, vagy a prednizon dózisát nem VAGY az ULN 1,5-szerese, de legfeljebb annak lehet naponta 10 mg (vagy ezzel 3-szorosa ekvivalens) dózis alá csökkenteni a Emelkedett szteroid-kezelés megkezdését összbilirubinszint követő 12 héten belül.

1. fokú az ULN 10-szerese fölé

emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel Alkalmazását véglegesen abba kell VAGY hagyni. az összbilirubin szintje magasabb, mint az ULN 3-szorosa

Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás

A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

1. fokú mellékvesekéreg-elégtelenség nem enyhülnek, vagy a beteg

klinikai állapota egyebekben stabillá válik. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha a mellékhatások a

1. vagy 4. fokú mellékvesekéreg-

szteroid-kezelés megkezdését elégtelenség követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni a szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

1. vagy 4. fokú hypothyreosis nem enyhülnek, vagy a beteg

klinikai állapota egyebekben stabillá válik. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

1. vagy 4. fokú hyperthyreosis nem enyhülnek, vagy a beteg

Endokrinopátiák klinikai állapota egyéb módon nem

• Mellékvesekéreg-

stabilizálódik. elégtelenség A kezelést fel kell függeszteni,

• Hypothyreosis

amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

• Hyperthyreosis 3. vagy 4. fokú 1-es típusú diabetes

nem enyhülnek, vagy a beteg

• 1-es típusú diabetes mellitus (vagy hiperglikémia)

klinikai állapota egyebekben mellitus stabillá válik.

• Hyperglykaemia

A kezelést fel kell függeszteni,

• Hypophysitis

amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.

1. fokú agyalapi mirigy-gyulladás

(tünetmentes) Amint a hormonpótló terápia hatására a beteg állapota rendeződött, a kezelés újraindítható. A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek.

1. fokú agyalapi mirigy-gyulladás

Amint a hormonpótló terápia (tüneteket okozó, pl. fejfájás, hatására a beteg állapota látászavarok) rendeződött – ha szükséges volt – és a szteroid dózisának fokozatos csökkentése befejeződött, a kezelés újraindítható A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek. Alkalmazását véglegesen abba kell

1. vagy 4. fokú agyalapi

hagyni, ha a mellékhatások a mirigy-gyulladás (tüneteket okozó) szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül nem szűnnek meg, vagy a prednizon dózisát nem lehet naponta 10 mg (vagy ezzel ekvivalens) dózis alá csökkenteni a

Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás

szteroid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül. A kezelést fel kell függeszteni,

1. fokú emelkedett kreatinin-vérszint amíg a mellékhatások 0-1. fokúra

nem enyhülnek. Nephritis és a veseműködés zavara

1. vagy 4. fokú emelkedett kreatinin- Alkalmazását véglegesen abba kell

b vérszint hagyni.

1. fokú bőrreakciók vagy SJS gyanúja

vagy TEN gyanúja A kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra Bőrreakciók Tartósan (legalább 2 hétig) fennálló, nem enyhülnek.

1. fokú
2. fokú bőrreakciók vagy igazolt SJS Alkalmazását véglegesen abba kell

vagy igazolt TEN hagyni. Alkalmazását véglegesen abba kell Myocarditis Igazolt 2., 3. vagy 4. fokú hagyni. Egyéb, immunrendszerrel A kezelést fel kell függeszteni, összefüggő mellékhatások 3. fokú amíg a mellékhatások 0-1. fokúra (beleértve a myositist, nem enyhülnek. encephalitist, demielinizációs neuropátiát, Guillain– Barré-szindrómát,

1. fokú Alkalmazását véglegesen abba kell

szarkoidózist, autoimmun hagyni. hemolitikus anémiát, pancreatitist, uveitist, a diabéteszes ketoacidózist, arthralgiát is)

1. vagy 3. fokú (≥ 12 héttel az utolsó

Perzisztáló, 2. vagy dózis után)

1. fokú, immunrendszerrel

Alkalmazását véglegesen abba kell összefüggő mellékhatások Kiújuló 3. vagy 4. fokú hagyni. (az endokrinopátiák kivételével) Kiújuló 2. fokú pneumonitis Szakítsa meg az infúzió beadását

1. fokú vagy csökkentse az infúzió

sebességét. Első előfordulás: Szakítsa meg az infúzió beadását, majd folytassa az eredeti beadási sebesség 50%-ával, amennyiben a tünetek 1 órán belül megszűnnek.

1. fokú

További előfordulás: a javasolt profilaxist követően a gyógyszer Infúzióval összefüggő alkalmazását véglegesen abba kell reakciók hagyni. Alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Amennyiben a beteg gyorsan reagál

1. fokú a tüneti kezelésre és/vagy az infúzió

beadásának rövid időre történő megszakítására, a retifanlimab alkalmazását nem kell véglegesen abbahagyni. Alkalmazását véglegesen abba kell

1. fokú

hagyni.

GOT (AST) = glutamát-oxálacetát-transzamináz-; GPT (ALT) = glutamát-piruvát-transzamináz-; ULN = a normálérték felső határa; TB = összbilirubin; SJS = Stevens–Johnson-szindróma; TEN = toxikus epidermális nekrolízis. a A toxicitás osztályozása a Nemzeti Rákellenes Intézet (National Cancer Institute, röv. NCI) Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) 5. verziója alapján történt. b A retifanlimab alkalmazását csak abban az esetben kell véglegesen felfüggeszteni, ha azt a vesetoxicitás közvetlenül indokolja. Betegkártya A ZYNYZ-t felíró valamennyi orvosnak ismernie kell a betegkártyát és fel kell hívnia a betegek figyelmét a betegkártyára, amely elmagyarázza, hogy mit kell tenniük, amennyiben az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások bármilyen tünete jelentkezne náluk. Minden, retifanlimabbal kezelt beteg kap egy betegkártyát. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására azoknál a betegeknél, akik 65 évesek vagy ennél idősebbek (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin clearance < 30 ml/perc), és nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem lehet adagolási javaslatokat adni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében, és nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem lehet adagolási javaslatokat adni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A retifanlimabnak nincs releváns alkalmazása 18 év alatti, az anuscsatorna laphámsejtes carcinomájában vagy Merkel-sejtes carcinomában szenvedő gyermekek és serdülők esetében. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók A ZYNYZ intravénás alkalmazásra szolgál. Hígítás után intravénás infúzióban kell beadni 30 perc alatt. A ZYNYZ nem adható intravénás lökés formájában vagy bolus injekcióban. A ZYNYZ kizárólag intravénás infúzió formájában adható be steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon, polivinilidén-fluorid, vagy cellulóz-acetát szereléken keresztül, 0,2–5 mikronos, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrő, vagy 15 mikronos lyukméretű, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrőháló használatával. Tilos egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egyidejűleg beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A retifanlimabbal kezelt betegeknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek súlyosak vagy halálosak lehetnek. Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások bármely szervben vagy szövetben jelentkezhetnek, és egyszerre több szervrendszert is érinthetnek. Míg az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások általában a kezelési ideje alatt jelentkeznek, a tünetek a kezelés abbahagyását követően is manifesztálódhatnak. Az ebben a pontban felsorolt fontos, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások nem tartalmazzák az összes, immunrendszerrel összefüggő lehetséges mellékhatást. Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások korai azonosítása és kezelése elengedhetetlen a retifanlimab biztonságos alkalmazásához. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében. A vérvizsgálatok eredményeit, beleértve a májfunkció-vizsgálatokat és a pajzsmirigyfunkció-vizsgálatokat is, a kezelés megkezdésekor és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Amennyiben fennáll az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások gyanúja, biztosítani kell a megfelelő szakorvosi konzultációt a kóreredet megerősítésére, illetve az egyéb okok kizárására. A mellékhatások súlyossága alapján a retifanlimab-kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni, és kortikoszteroid (napi 1 és 2 mg/ttkg közötti prednizon vagy ezzel ekvivalens) vagy más, megfelelő kezelést kell megkezdeni. Legfeljebb 1. fokúra történő javulás esetén meg kell kezdeni a kortikoszteroid dózisának fokozatos, legalább 1 hónapon keresztül történő csökkentését (lásd 1. táblázat). A megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt autoimmun betegség (AID) állt fenn, az immunellenőrzőpont-gátló kezelést követően az immunmediált mellékhatások kockázata nagyobb lehet, mint azoknál, akiknél korábban nem állt fenn AID. Ezen felül gyakoriak voltak a meglévő AID fellángolásai, amelyek azonban nagyrészt enyhék és kezelhetőek voltak. A retifanlimabra vonatkozóan azonban kevés adat áll rendelkezésre. Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Immunrendszerrel összefüggő pneumonitisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a pneumonitis esetleges tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében. Pneumonitis gyanúja esetén azt radiológiai képalkotó vizsgálattal meg kell erősíteni és ki kell zárni az egyéb lehetséges okokat. A retifanlimab-kezelést módosítani kell és a betegeket kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 1. táblázat). Immunrendszerrel összefüggő colitis Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladásról számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a vastagbélgyulladás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és a retifanlimab-kezelést módosítanki kell, valamint a beteget hasmenés elleni szerekkel és kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 1. táblázat). Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Immunrendszerrel összefüggő hepatitisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kóros értékek észlelése érdekében a májfunkciós eredményeket ellenőrizni kell a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a klinikai értékelés alapján, és a retifanlimab-kezelést módosítani kell, továbbá a hepatitist kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 1. táblázat). 1. fokú hepatitis esetén a májfunkció-vizsgálatokat hetente két alkalommal kell elvégezni, amíg a májfunkciós értékek vissza nem állnak a kiindulási értékre.

Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiák Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiákról, többek között hypothyreosisról, a hyperthyreosisról, mellékvesekéreg-elégtelenségről, hypophysitisról és diabéteszes ketoacidózisról számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A kóros értékek észlelése érdekében a pajzsmirigyműködést a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell, illetve a kortizolszintet is monitorozni kell, amennyiben az a tünetek alapján és/vagy a pajzsmirigy-stimuláló-hormon szintjének csökkenése alapján indokolt. Hypothyreosis és hyperthyireosis Immunrendszerrel összefüggő hypothyreosisról és hyperthyreosisról (a pajzsmirigy-gyulladást is beleértve) számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél. Az immunrendszerrel összefüggő hypothyreosist és hyperthyreosist (beleértve a pajzsmirigy-gyulladást is) a retifanlimab-kezelés

1. táblázatban javasolt módosításával kell kezelni.

Agyalapi mirigy-gyulladás Immunrendszerrel összefüggő agyalapi mirigy-gyulladást figyeltek meg retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az agyalap mirigy-gyulladás klinikai tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében, és retifanlimab-kezelés módosításával, kortikoszteroidokkal, illetve hormonpótló kezeléssel kell kezelni, ha az klinikailag indokolt (lásd

1. táblázat).

Mellékvesekéreg-elégtelenség Immunrendszerrel összefüggő mellékvesekéreg-elégtelenségről számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében, és kortikoszteroidokkal, illetve hormonpótló kezeléssel kell kezelni, ha az klinikailag indokolt (lásd 1. táblázat). 1-es típusú diabetes mellitus Immunrendszerrel összefüggő 1-es típusú diabetes mellitust figyeltek meg a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a hiperglikémia és a diabétesz jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, amennyiben az a klinikai értékelés alapján indokolt, és szájon át adott vércukorszint-csökkentő szerekkel vagy inzulinnal és a retifanlimab-kezelés módosításával kell kezelni (lásd 1. táblázat). Immunrendszerrel összefüggő nephritis Immunrendszerrel összefüggő nephritisről számoltak be retifanlimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a vesefunkció csökkenésének észlelése érdekében, és retifanlimab-kezelést módosítani kell, valamint a beteget kortikoszteroidokkal kell kezelni (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciókról, úgymint toxikus epidermális nekrolízisről számoltak be a retifanlimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Stevens–Johnson-szindromás esetekről számoltak be a PD-1 inhibitorokat kapó betegeknél. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni a bőrreakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az immunrendszerrel összefüggő bőrreakciókat az 1. táblázat ajánlásai szerint kell kezelni. Körültekintetően kell eljárni, a retifanlimab alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegnél, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes bőrreakció jelentkezett az egyéb immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelés során. Egyéb immunrendszerrel összefüggő mellékhatások Többek között a következő klinikailag jelentős, immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról számoltak be klinikai vizsgálatokban retifanlimabbal kezelt betegeknél: uveitis, arthritis, myositis, demielinizációs neuropátia (pl. Guillain–Barré-szindróma), pancreatitis, szívizomgyulladás, cholangitis és stomatitis (lásd 4.8 pont).

A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és módosítani kell a retifanlimab-kezelésüket a 4.2 pontban leírtak szerint. Infúzióval összefüggő reakciók Mint minden egyéb terápiás fehérje, a retifanlimab is okozhat infúzióval összefüggő reakciókat, amelyek közül néhány súlyos lehet. A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni az infúzióval összefüggő reakciók tüneteinek és jeleinek észlelése érdekében. A reakció súlyosságától és a kezelésre adott választól függően a retifanlimab-kezelést meg kell szakítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Mérlegelni kell a premedikációt lázcsillapító és/vagy antihisztamin adásával azoknál a betegeknél, akiknél korábban klinikailag jelentős reakciók fordultak elő a terápiás fehérjékkel végzett infúziós kezelések során (lásd 4.8 pont). Hematológia A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel történő egyidejű alkalmazása növelte a neutropenia kockázatát és súlyosságát. Ajánlott a gyakori hematológiai monitorozás, illetve a neutropenia kezelési irányelveit be kell tartani. Transzplantációval összefüggő mellékhatások Szolidszerv-transzplantátum kilökődés Szolid szerv transzplantátum kilökődéséről számoltak be a forgalomba hozatalt követően a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A retifanlimab-kezelés növelheti a kilökődés kockázatát a szolidszerv-transzplantáción átesett betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a retifanlimab-kezelés előnyét a szervkilökődés kockázatával szemben. Az allogén haemopoeticus őssejttranszplantáció (HSCT) szövődményei Halálos és egyéb súlyos mellékhatások fordulhatnak elő olyan betegeknél, akik allogén haemopoeticus őssejttranszplantáción (HSCT) estek át, mielőtt PD-1/PD-L1–blokkoló antitestekkel kezelték volna őket. Transzplantációval összefüggő szövődmény többek között a hiperakut graft-versus-host betegség (GvHD), az akut GvHD, a krónikus GvHD, májvéna-elzáródásos betegség csökkent intenzitású kondicionálás után, és szteroid-kezelést igénylő láz-szindróma (azonosított fertőző okok nélkül). Ezek a szövődmények a PD-1/PD-L1 blokád és az allogén HSCT között közbeiktatott terápia ellenére is előfordulhatnak. A betegek állapotát szorosan figyelemmel kell kísérni a transzplantációval összefüggő szövődmények észlelése érdekében, és azonnali beavatkozásra lehet szükség. Mérlegelje a PD-1/PD-L1–blokkoló antitesttel végzett kezelés előnyeit és a kockázatait az allogén HSCT előtt vagy után. A klinikai programból kizárt betegek A következő betegeket kizárták a klinikai programból: Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport, angol rövidítése ECOG) szerinti teljesítménystátusz ≥ 2; tüneteket okozó központi idegrendszeri áttétek; korábbi immunterápia vagy olyan autoimmun betegség, amely szisztémás immunszuppresszáns-kezelést igényelt; az anamnesisben szereplő rosszindulatú daganatok előző 3 évben; szervtranszplantáció; illetve aktív hepatitis-fertőzés. A kontrollálatlan HIV-fertőzésben szenvedő betegeket (CD4+ sejtszám kevesebb mint 300 sejt/μl, kimutatható vírusterhelés, vagy nem részesül rendkívül aktív antiretroviális terápiában) szintén kizárták. Nátriumtartalom A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szakmai szabályoknak megfelelő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek a retifanlimabbal. Mivel a retifanlimab a keringésből katabolizmus útján ürül ki, metabolikus gyógyszerinterakciók nem várhatók. Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását a retifanlimab-kezelés megkezdése előtt, a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak kivételével (maximum napi 10 mg prednizon vagy ezzel ekvivalens), mivel hátrányosan befolyásolhatják a retifanlimab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Ennek ellenére a szisztémás kortikoszteroidok, illetve az egyéb immunszuppresszánsok alkalmazhatók a retifanlimab-kezelés megkezdése után az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére (lásd 4.2 és 4.4 pont). A retifanlimab várhatóan nem vesz részt olyan gyógyszerkölcsönhatásban, amely gyógyszertranszportereket vagy CYP-enzimeket érint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a retifanlimab-kezelés alatt és a retifanlimab utolsó dát követően még legalább 4 hónapig. Terhesség Nem állnak rendelkezésre adatok a retifanlimab terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Állatokon reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek a retifanlimabbal. Az elvégzett állatkísérletek alátámasztották, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal gátlása a fejlődő magzat, az immunrendszer által kiváltott, kilökődéséhez, és ezáltal a magzat elhalásához vezethet. Tehát, hatásmechanizmusa alapján a retifanlimab károsíthatja a magzatot, ha terhes nőnek adják be. A humán IgG4 immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentán; ennélfogva a retifanlimab az anyából átjuthat a fejlődő magzatba. A ZYNYZ alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a retifanlimab metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A retifanlimab metabolitjainak állatok tejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. A humán IgG-globulinokról ismert, hogy kiválasztódnak az anyatejbe a születést követő első napokban; amelynek koncentrációja rövid idő elteltével jelentősen lecsökken, következésképpen az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. Erre a rövid időszakra vonatkozóan el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a retifanlimab-kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Ezt követően a retifanlimab a szoptatás ideje alatt is alkalmazható, amennyiben az klinikailag indokolt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a retifanlimab a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozóan. Nem végeztek állatkísérletes reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a retifanlimab a termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ZYNYZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lehetséges mellékhatások, mint pl. a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont), a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése során, amíg nem bizonyosodtak meg róla, hogy a retifanlimab-kezelés nincs rájuk kedveztőlen hatással.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A retifanlimabbal kezelt betegeknél immunrendszerrel összefüggő mellékhatások jelentkeztek. Ezeknek a túlnyomó része, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, a megfelelő gyógyszeres kezelés vagy a retifanlimab-kezelés abbahagyása után megszűntek (lásd lentebb „Kiválasztott mellékhatások leírása”). A monoterápiaként alkalmazott retifanlimab biztonságosságát 452 olyan betegnél értékelték, akiknél előrehaladott szolid tumort diagnosztizáltak, és 4 hetente az 500 mg-os ajánlott dózist kapták, beleértve 107 olyan beteget is, akik áttétet adó vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott Merkel-sejtes carcinomában szenvedtek. A kezelés medián időtartama 5,4 hónap (tartomány: 1 nap–27 hónap) volt. A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: fáradtság (35,4%), bőrkiütés (18,8%), hasmenés (18,6%), anaemia (16,2%), bőrviszketés (15,9%), ízületi fájdalom (13,3%), székrekedés (13,3%), hányinger (13,3%), láz (13,1%) és csökkent étvágy (12,6%). A mellékhatások a betegek 11,7%-ánál súlyosak voltak; a legsúlyosabb mellékhatások immunrendszerrel összefüggő mellékhatások voltak. A betegek 8%-ánál a ZYNYZ-kezelést végleg leállították mellékhatások miatt; ezek többsége immunrendszerrel összefüggő esemény volt. A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinált alkalmazásának biztonságosságát 154 áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ben szenvedő betegnél értékelték. A retifanlimab-kezelés medián időtartama 7,4 hónap volt (tartomány: 1 nap–14,6 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (70,1%), a viszketés (24%), a bőrkiütés (23,4%), a lymphopenia (14,3%), a hypothyreosis (14,3%) és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (10,4%) voltak. A mellékhatások a betegek 13,6%-ánál voltak súlyosak; a legsúlyosabb mellékhatások immunrendszerrel összefüggő mellékhatások voltak. A betegek 5,8%-ánál a ZYNYZ-kezelést végleg leállították mellékhatások miatt; ezek többsége immunrendszerrel összefüggő esemény volt. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban a ZYNYZ-monoterápiában (N = 452), valamint karboplatinnal és paklitaxellel kombinált (N = 154) kezelésben részesült betegek összesített adataiból származó mellékhatások szerepelnek. Ezek a mellékhatások szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint csoportosítva szerepelnek. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint vannak megadva.

2. táblázat: A retifanlimabbal kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság 3-4. fokú Gyakoriság 3-4. fokú

minden súlyossági mellékhatások minden súlyossági mellékhatások

fokban gyakorisága fokban gyakorisága

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori

a a b c nyirokrendszeri anaemia anaemia lymphopenia neutropenia c betegségek és neutropenia

tünetek Gyakori

b lymphopenia

Endokrin Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és hypothyreosis mellékvesekéreg- hypothyreosis mellékvesekéregtünetek hyperthyreosis elégtelenség elégtelenség hypophysitis Gyakori Nem gyakori 1-es típusú diabetes mellékvesekéreg- Nem gyakori e mellékvesekéreg- mellitus elégtelenség hypothyreosis elégtelenség hyperthyreosis hyperthyreosis d thyreoditis hypophysitis másodlagos hypophysitis hyperglykaemia mellékvesekéreg- 1-es típusú diabetes elégtelenség e

mellitus Nem gyakori

autoimmun thyreoiditis másodlagos mellékvesekéregelégtelenség

Anyagcsere- és Nagyon gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori

táplálkozási csökkent étvágy csökkent étvágy hyponatraemia hyponatraemia betegségek és tünetek

Idegrendszeri Gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Gyakori

f betegségek és paraesthesia polyneuropathia perifériás szenzoros perifériás tünetek radiculopathia neuropathia szenzomotoros

Nem gyakori neuropathia

f

polyneuropathia	Gyakori
radiculopathia	perifériás motoros
hangszálbénulás	neuropathia

perifériás szenzomotoros neuropathia

Szembetegségek és Nem gyakori Nem gyakori

g g szemészeti tünetek uveitis uveitis keratitis

Szívbetegségek és Nem gyakori Nem gyakori

a szívvel szívburokgyulladás szívizomgyulladás kapcsolatos tünetek szívizomgyulladás

Légzőrendszeri, Gyakori Nem gyakori

h h mellkasi és pneumonitis pneumonitis mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Nem gyakori Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és hasmenés hasmenés j j colitis colitis tünetek hányinger hasnyálmirigyszékrekedés gyulladás

Gyakori

i colitis stomatitis

Gyakori

i colitis

Nem gyakori

Hasnyálmirigygyulladás

Máj- és Gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori

k l l epebetegségek, hepatocelluláris hepatitis hepatitis hepatitis illetve tünetek májkárosodás hepatocelluláris k

hepatitis májkárosodás Nem gyakori Nem gyakori

cholangitis immunmediált immunmediált Nem gyakori hyperbilirubinaemi cholangitis cholangitis hyperbilirubinaemi a a Cholangitis

A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori

m m n szövet betegségei bőrkiütés bőrkiütés viszketés bőrkiütés n és tünetei viszketés bőrkiütés

Nem gyakori

viszketés

A csont- és Nagyon gyakori Nem gyakori Gyakori

izomrendszer, arthralgia arthralgia arthritis o valamint a arthritis kötőszövet Nem gyakori myositis o betegségei és arthritis eosinophil fasciitis tünetei myositis eosinophil fasciitis polymyalgia rheumatica

Vese- és húgyúti	Gyakori	Nem gyakori
betegségek és	akut vesekárosodás	akut vesekárosodás
tünetek	veseelégtelenség	tubulointerstitialis

nephritis

Nem gyakori

tubulointerstitialis nephritis

Általános tünetek, Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Gyakori

p p az alkalmazás fáradtság fáradtság asthenia asthenia helyén fellépő láz

reakciók Nem gyakori

láz

Laboratóriumi és	Gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
egyéb vizsgálatok	emelkedett	emelkedett	emelkedett	emelkedett
eredményei	transzamináz-	transzamináz-	glutamát-piruvát-	glutamát-piruvát-

q q szintek szintek transzamináz-szint transzamináz-szint emelkedett emelkedett

kreatinin-vérszint	Nem gyakori	Gyakori	glutamát-
emelkedett amiláz-	emelkedett	emelkedett	oxálacetát-
szint	bilirubin-vérszint	glutamát-	transzamináz-szint
emelkedett lipáz-	emelkedett lipáz-	oxálacetát-	emelkedett lipáz-
szint	szint	transzamináz-szint	szint

emelkedett emelkedett emelkedett lipáz-

bilirubin-vérszint	kreatinin-vérszint	szint	Nem gyakori
emelkedett	emelkedett amiláz-	emelkedett	emelkedett
pajzsmirigy-	szint	kreatinin-vérszint	kreatinin-vérszint

stimuláló hormon emelkedett amiláz- emelkedett vérszint szint amiláz-szint

Nem gyakori

csökkent pajzsmirigystimuláló hormon vérszint

Sérülés, mérgezés	Gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
és a beavatkozással	infúzióval	infúzióval	infúzióval	infúzióval
kapcsolatos	összefüggő	összefüggő	összefüggő	összefüggő

r r szövődmények reakciók reakciók reakciók reakciók a Magában foglalja az anaemiát, a vashiányos anaemiát, a rosszindulatú betegségekhez társuló anaemiát és a B12-vitamin hiányához társuló anaemiát. b Magában foglalja a lymphopeniát és a csökkent limfocita számot. c Magában foglalja a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot. d Magában foglalja a pajzsmirigygyulladást és az autoimmun pajzsmirigygyulladást. e Magában foglalja a diabéteszes ketoacidózist. f Magában foglalja a polineuropátiát és a demielinizációs polineuropátiát. g Magában foglalja az uveitist és az iritist. h Magában foglalja a pneumonitist, az interstitiális tüdőbetegséget, a szervülő pneumoniát és a tüdőinfiltrációt. i Magában foglalja a vastagbélgyulladást és az immunrendszerrel összefüggő enterocolitist. j Magában foglalja a colitist, az immunmediált enterocolitist és az immunmediált hasmenést. k Magában foglalja a hepatitist és az autoimmun hepatitist. l Magában foglalja a hepatitist és az immunmediált hepatitist. m Magában foglalja a kiütést, a makulopapuláris bőrkiütéseket, az erythemás bőrkiütéseket, a viszkető bőrkiütést, a dermatitiszt, a pszoriázist, macularis kiütést, papularis kiütéseket, lichenoid keratosist, pustulosus kiütéseket, dermatitis bullosat, palmoplantaris erythrodysaesthesa, toxikus epidermális nekrolízis és toxikus bőrkiütés kifejezéséket. n Magában foglalja a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a makulopapuláris bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést. o Magában foglalja az ízületi gyulladást és a sokízületi gyulladást. p Magában foglalja a gyengeséget és a fáradtságot. q Magában foglalja a megemelkedett transzamináz-szinteket, az megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz--szintet és a megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet. r Magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és az infúzióval összefüggő reakciókat. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alább ismertetett egyes mellékhatások a retifanlimab-monoterápia 452, előrehaladott, szolid tumorban szenvedő beteg összesített biztonságossági adatain alapulnak, beleértve az áttétes vagy kiújuló, lokálisan előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeket is, és a retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazásának 154, áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló

SCAC-ban szenvedő betegnél értékelt biztonságossági adatain. A mellékhatások kezelési irányelveinek leírását a 4.2 pont tartalmazza. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások (lásd 4.4 pont) Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 3,1%-ánál jelentkezett, a betegek 1,3%-ánál volt 2. fokú, 0,9%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 5. fokú. A pneumonitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 100 nap (43–673 nap) volt. A pneumonitis a betegek 0,2%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél pneumonitis jelentkezett, a betegek 71,4%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A pneumonitis a betegek 78,6%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 37 nap (9–104 nap) volt. Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 2,7%-ánál jelentkezett, a betegek 1,1%-ánál volt 2. fokú, 0,4%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 4. fokú. A vastagbélgyulladás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 165,5 nap (11–749 nap) volt. A vastagbélgyulladás a betegek 0,9%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A vastagbélgyulladásban szenvedő betegek 75%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 8,3%-uk pedig egyéb immunszuppresszáns (infliximab) kezelésben részesült. A vastagbélgyulladás a betegek 66,7%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 83,5 nap (15–675 nap) volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 10,4%-ánál jelentkezett immunrendszerrel összefüggő colitis, ezek közül a betegek 3,2%-ánál volt 2. fokú, 2,6%-ánál 3. fokú, illetve 0,6%-ánál 4. fokú. A colitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 83,5 nap (3–271 nap) volt. A colitis a betegek 1,3%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A colitisben szenvedő betegek 93,8%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 6,3%a pedig egyéb immunszuppresszáns (infliximab) kezelésben részesült. A colitis a betegek 93,8%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 27 nap (1–102 nap) volt. Immunrendszerrel összefüggő nephritis Immunrendszerrel összefüggő nephritis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 2%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál volt 2. fokú, 1,1%-ánál 3. fokú, illetve 0,4%-ánál 4. fokú. A nephritis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 176 nap (15–515 nap) volt. A nephritis a betegek 1,1%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél nephritis jelentkezett, a betegek 66,7%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A nephritis a betegek 44,4%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22,5 nap (9–136 nap) volt. Immunrendszerrel összefüggő endokrinopátiák Hipotireózis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 10,2%-ánál jelentkezett, ezek közül a betegek 4,9%-ánál 2. fokú volt. A hipotireózis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 88 nap (1– 505 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hipotireózis a betegek 32,6%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 56 nap (2–224 nap) volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 14,3%-ánál fordult elő hypothyreosis, ezek közül a betegek 9,1%-ánál volt 2. fokú, 0,6%-ánál

1. fokú. A hypothyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 138,5 nap (55–390 nap) volt. A

hypothyreosis 1 betegnél a retifanlimab-kezelés leállításához vezetett. A hypothyreosis a betegek 27,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 114 nap (57–212 nap) volt. Hyperthyreosis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 5,8%-ánál jelentkezett, ezek közül a betegek 2,7%-ánál 2. fokú volt. A hyperthyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 55,5 nap (8– 575 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hyperthyreosis a betegek 61,5%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 74 nap (15–295 nap) volt.

A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 8,4%-ánál fordult elő hyperthyreosis, ezek közül a betegek 3,2%-ánál volt 2. fokú, 0,6%-ánál

1. fokú. A hyperthyreosis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 82 nap (8–278 nap) volt. Ezen

mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hyperthyreosis a betegek 76,9%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 29 nap (8– 130 nap) volt. Agyalapi mirigy-gyulladás a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál volt 2. fokú, 0,2%-ánál 3. fokú. Az agyalapi mirigy-gyulladás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 308 nap (266–377 nap) volt. Az agyalapi mirigy-gyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a retifanlimab kezelés abbahagyásához. Az agyalapi mirigy-gyulladás a betegek 33,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 6 nap volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek közül 2 betegnél fordult elő hypophysitis (1,3%, mindkettő 2. fokú). A hypophysitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 192 nap (90–294 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hypophysitis a 2 beteg közül 1-nél megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 8 nap volt. Mellékvesekéreg-elégtelenség a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 0,9%-ánál jelentkezett, a betegek 0,4%-ánál 2. fokú volt, illetve 0,4%-ánál 3. fokú. A mellékvesekéreg-elégtelenség jelentkezéséig eltelt medián időtartam 220,5 nap (146–275 nap) volt. Ezen mellékhatások közül egyik sem vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A mellékvesekéreg-elégtelenség a betegek 25%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 12 nap volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek esetében a betegek 5,8%-ánál fordult elő mellékvesekéreg-elégtelenség, ezek közül a betegek 1,9%-ánál volt 2. fokú, 1,9%-ánál 3. fokú. A mellékvesekéreg-elégtelenség jelentkezéséig eltelt medián időtartam 197 nap (63–302 nap) volt. Egy esemény a retifanlimab-kezelés abbahagyásához vezetett. A mellékvesekéreg-elégtelenség a betegek 44,4%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt időtartam 13,5 nap volt. Diabéteszes ketoacidózisként (3. fokú) megjelenő 1-es típusú diabetes mellitus fordult elő a retifanlimabot monoterápiában kapó betegek 0,2%-ánál. A diabéteszes ketoacidózis jelentkezéséig eltelt idő 284 nap volt. Ez az esemény nem vezetett a retifanlimab-kezelés felfüggesztéséhez, és 6 nap alatt megszűnt. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Immunrendszerrel összefüggő hepatitis a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 3,5%-ánál jelentkezett, a betegek 0,9%-ánál volt 2. fokú, 2,4%-ánál 3. fokú, illetve 0,2%-ánál 4. fokú. A hepatitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 70,5 nap (8–580 nap) volt. A hepatitis a betegek 1,5%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A hepatitises betegek 81,3%-a kapott szisztémás kortikoszteroidokat, 6,3%-uk pedig egyéb immunszuppresszáns (mikofenolát-mofetil) kezelésben részesült. A hepatitis a betegek 56,3%-ánál megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22 nap (6–104 nap) volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek közül 2 betegnél jelentkezett immunrendszerel összefüggő hepatitis (1,3%, mindkettő

1. fokú). A hepatitis jelentkezéséig eltelt medián időtartam 195,5 nap (140–3251 nap) volt. A hepatitis

1 betegnél a retifanlimab-kezelés leállításához vezetett. Mindkét hepatitisben szenvedő beteg kapott szisztémás kortikoszteroidokat és egyéb immunszuppresszáns (mikofenolát-mofetil) kezelésben is részesült. A hepatitis mindkét betegnél megszűnt, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 58,5 nap (57–60 nap) volt.

Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 9,5%-ánál jelentkeztek, a betegek 8%-ánál voltak 2. fokúak, 1,1%-ánál 3. fokúak, illetve 0,2%-ánál 4. fokúak. A bőrreakciók jelentkezéséig eltelt medián időtartama 86 nap (2–589 nap) volt. A bőrreakciók a betegek 0,7%-ánál vezettek a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. Azok közül a betegek közül, akiknél bőrreakciók jelentkeztek, a betegek 32,6%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A bőrreakciók a betegek 72,1%-ánál megszűntek, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 37 nap (3–470 nap) volt. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 11,7%-ánál jelentkeztek immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók, ezek közül a betegek 9,7%-ánál volt 2. fokú, illetve 1,9%-ánál 3. fokú. A bőrreakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 46,5 nap (2–443 nap) volt. A bőrreakciók 2 betegnél vezettek a retifanlimab-kezelés leállításához. Azon betegek közül, akiknél bőrreakciók jelentkeztek a betegek 33,3%-a részesült szisztémás kortikoszteroid-kezelésben. A bőrreakciók a betegek 72,2%-ánál megszűntek, a mellékhatás megszűnéséig eltelt medián időtartam 22 nap (5–385 nap) volt. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciók a retifanlimab-monoterápiával kezelt betegek 6,2%-ánál jelentkeztek, a betegek 2,2%-ánál voltak 2. fokúak, illetve 0,4%-ánál 3. fokúak. Az infúzióval összefüggő reakciók a betegek 0,4%-ánál vezetett a retifanlimab-kezelés abbahagyásához. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek 9,7%-ánál jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, a betegek 1,9%-ánál 3. fokú volt. Az infúzióval összefüggő reakciók egyike sem vezetett a retifanlimab-kezelés leállításához. Laboratóriumi eltérések A kemoterápiával kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő, SCAC-ban szenvedő betegek több mint 3%-ánál jelentkezett a laboratóriumi eltéréseknek a kiindulási értékről 3. vagy 4. fokúra történő változása, amely a betegeknél a következő arányokban fordult elő: 42,8%-nál a limfocitaszám csökkenése, 52%-nál a neutrofilszám csökkenése, 4,5%-nál a lipáz-szint, 3,9%-nál a glutamát-piruváttranszamináz-szint és 3,9%-nál a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint változása. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegek állapotát szorosan figyelemmel kell kísérni a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PD-L1 (programozott sejthalál protein 1/halál ligand 1) inhibitorok. ATC kód: L01FF10 Hatásmechanizmus A retifanlimab egy G4 immunglobulin (IgG4) monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál receptor-1-hez (PD-1) kötődik, és meggátolja annak interakcióját a PD-L1 és a PD-L2 ligandjaival. A PD-1 összekapcsolódása a PD-L1 és a PD-L2 ligandjaival, amelyeket antigén-prezentáló sejtek expresszálnak, és amelyeket tumorsejtek és/vagy egyéb sejtek expresszálhatnak a tumor

mikrokörnyezetében, a T-sejt funkció, úgymint a proliferáció, a citokinszekréció és a citotoxikus aktivitás gátlását eredményezi. A retifanlimab a PD-1 receptorhoz kötődik, gátolja az interakciót annak PD-L1 és PD-L2 ligandjaival, és erősíti a T-sejtek aktivitását. Farmakodinámiás hatások Immunogenitás Gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, röv. ADA) ritkán észleltek. Az ADA a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra gyakorolt hatására utaló jeleket nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC) A retifanlimab karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, III. fázisú vizsgálat volt, amelybe kemoterápiával még nem kezelt, áttétes vagy inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ban szenvedő betegeket vontak be. Autoimmun betegségek aktív fázisában vagy immunszuppresszáns kezelést igénylő állapotban lévő, súlyos máj- vagy vesekárosodásban, klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, illetve akiknek a kórelőzményében szervátültetés szerepelt vagy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszuk (performance core, PS) 2-es vagy annál nagyobb volt, illetve akiknél interstitialis tüdőbetegséget vagy aktív, nem fertőző pneumonitist igazoltak, nem vehettek részt a vizsgálatban. A vizsgálatban részt vehettek azok a betegek, akik korábban nem részesültek szisztémás terápiában, kivéve azokat, akik radioszenzibilizáló szert kaptak illetve a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónappal befejezték a neoadjuváns vagy adjuváns terápiát, valamint azok a HIV-pozitív betegek, akiknél a vírusterhelés nem volt kimutatható, a CD4+ sejtszámuk ≥ 200 sejt/mikroliter volt, és antiretrovirális terápiát kaptak. A vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akiket korábban PD- (L)1-re irányuló terápiákkal kezeltek. A randomizálást a PD-L1 expresszió (< 1% vs. ≥ 1%), a régió és a betegség kiterjedése (lokálisan kiújuló vs. áttétes) alapján rétegezték. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy a következő kezelések egyikét kapják:

• 500 mg retifanlimab intravénásan 4 hetente az 1. napon, 5 mg/ml karboplatin AUC az 1. napon,

2 és 80 mg/m paklitaxel az 1., 8. és 15. napon 6 cikluson keresztül, majd 500 mg retifanlimab intravénásan 4 hetente. 2

• Placebo intravénásan 4 hetente az 1. napon, 5 mg/ml karboplatin AUC az 1. napon, és 80 mg/m

paklitaxel az 1., 8. és 15. napon 6 cikluson keresztül, majd 500 mg placebo intravénásan 4 hetente. A retifanlimab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, a halál bekövetkezéséig vagy a beleegyezés visszavonásáig folytatódott, legfeljebb 12 hónapig. A tumorválasz értékelését 8 hetente végezték a kezelési időszak alatt. Azoknak a betegeknek, akik placebót kaptak karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban, és akiknél a betegség progresszióját tapasztalták (a kezelési besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat [BICR] által igazolva), lehetőségük volt arra, hogy 500 mg retifanlimab-monoterápiában részesüljenek egy keresztezett elrendezésű kezelési időszakban. A bevont 308 beteg medián életkora 62 év (29-86 év) volt, a betegek közül 31 (10,1%) 75 éves vagy annál idősebb volt; a betegek 27,9%-a férfi, 87,3%-a kaukázusi rasszhoz tartozó volt, az ECOGteljesítménystátusza pedig 0 (54,5%) vagy 1 (45,1%) volt. A betegek 71%-a korábban sugárkezelést kapott, 34,7%-uk pedig műtéten esett át. A betegek 4%-a HIV-pozitív volt. A betegek 83%-a áttétes betegségben szenvedett a kiinduláskor. A tumorok 91%-ában ≥1%-os PD-L1 expresszió volt jelen. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a BICR a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1-es verziója szerint értékelt, a kulcsfontosságú másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (OS) volt. További másodlagos hatásossági végpontok voltak az objektív válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DOR).

A hatásossági eredményeket a 3. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra összegzi.

3. táblázat: A POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálat hatásossági eredményei áttétes vagy

inoperábilis, lokálisan kiújuló SCAC-ban szenvedő betegeknél

ZYNYZ karboplatinnal Placebo karboplatinnal

és paklitaxellel és paklitaxellel

Végpont kombinációban kombinációban

(N = 154) (N = 154)

a,b

Progressziómentes túlélés

Események, n (%) 92 (59,7) 110 (71,4)

Medián érték hónapokban (95%-os CI) 9,3 (7,5; 11,3) 7,4 (7,1; 7,7)

Kockázati arány (95%-os CI) 0,63 (0,47; 0,84)

c p-érték 0,0013

d

Teljes túlélés

Halál, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0)

Medián érték hónapokban (95%-os CI) 32,8 (25,7; 44,5) 22,2 (15,7; 27,2)

Kockázati arány (95%-os CI) 0.75 (0,55; 1,01)

a

Objektív válaszarány

Objektív válaszarány (95%-os CI) 55,8% (47,6; 63,8) 44,2% (36,2; 52,4)

CI = konfidenciaintervallum. a Az elsődleges elemzés alapján. b A progressziómentes túlélés (PFS) utánkövetésének medián időtartama: ZYNYZ karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban = 7,6 hónap (0–33,9 hónap); placebo karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban = 7,1 hónap (0– 27,4 hónap). c Kétoldalas p-érték a rétegzett log-rank teszt alapján. d A végső elemzés alapján; a teljes túlélés (OS) nem érte el a statisztikai szignifikancia előre meghatározott küszöbértékét.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a POD1UM-303/InterAACT-2

A teljes túlélés valószínűsége

vizsgálatban (végső elemzés) A progressziómentes túlélés valószínűségel

1,0 Kezelés

ZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel P Iacebo+ karboplatin+ paklitaxel

A randomizációtól eltelt idő (hónap)

Kezelés

ZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel

	0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2
	0,1
			+ Cenzorált
ábra:	0,0 paklitaxel paklitaxel A teljes elemzés) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1	K 154 154	0 2 4 ockázatnak 139 117 128 100 túlélés	kitett
		+	Cenzorált

0,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

A randomizációtól eltelt idő (hónap)

K ockázatnak kitett betegek száma

ZYNYZ+ karboplatin+ paklitaxel 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0

PIacebo karboplatin+ paklitaxel 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0

Merkel-sejtes carcinoma (MCC) A retifanlimab hatásosságát és biztonságosságát a POD1UM-201, nyílt elrendezésű, egy karos, multiregionális vizsgálatban tanulmányozták, amelybe áttétes vagy kiújult, lokálisan előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az előrehaladott stádiumú betegségükre korábban nem kaptak szisztémás kezelést. Az autoimmun betegségek aktív fázisában vagy immunszuppresszáns kezelést igénylő állapotban lévő, súlyos máj- vagy vesekárosodásban, klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szervátültetés szerepelt, vagy az ECOG PS 2-es vagy annál nagyobb volt, alkalmatlannak minősültek. A HIV-pozitív, kimutathatatlan vírusterhelésű betegek, akiknél a CD4+ szám legalább 300 sejt/mikroliter értékű volt és antiretrovirális kezelésben részesültek, alkalmasnak minősültek a beválasztásra. A retifanlimabot 4 hetente, napi 500 mg dózisban kapták a betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, de legfeljebb 2 évig. A hatásosság értékelését a kezelés első évében 8 hetente, majd azt követően 12 hetente végezték el. Az igazolt objektív válaszarány fő hatásossági végpontját és a válasz időtartamát egy független központi vizsgálóbizottság értékelte a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok, RECIST 1.1 verziója alapján. Valamennyi folyamatban lévő választ nyomon követtek legalább 12 hónapig. A hatásosságot összesen 101 betegnél értékelték. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 71,1 év (38–90 év) volt, amely betegek közül 39 (39%) 75 éves vagy annál idősebb volt; a betegek 67,3%-a férfi volt, egy beteg kivételével az összes beteg kaukázusi rasszhoz tartozó volt, és az Eastern Cooperative Oncology Group szerinti teljesítménystátusz 0 (73,3%), illetve 1 (26,7%) volt. A betegek 37%-a korábban sugárkezelésen, 68,3%-uk pedig műtéten esett át. A betegek 90%-a a betegség áttétes formájában szenvedett. Egy beteg HIV-pozitív volt. A vizsgált tumorminták többsége (72,3%) pozitivitást mutatott a Merkel-sejtes polyoma vírusra (MCPyV). A hatásossági eredményeket a 4. táblázat összegzi. A kezelés átlagos időtartama 10,3 hónap (1 nap és 24,8 hónap között) volt.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a POD1UM-201 vizsgálatban áttétes vagy kiújuló, lokálisan

előrehaladott MCC-ben szenvedő betegeknél

ZYNYZ

Végpont (N = 101)

Objektív válaszaránya

Objektív válaszarány (95%-os CI) 53,5% (43,3, 63,5)

Teljes válasz 16,8%

Részleges válasz 36,6%

A válasz időtartama

Medián érték hónapban (95%-os CI) 25,3 (14,2, NB)

Minimum, maximum (hónap) 1,1, 38,7+

CI = konfidenciaintervallum; NB = nem becsülhető meg; + folyamatban lévő választ jelöl. Az utánkövetés medián időtartama: 17,6 hónap (1,1-38,7 hónap). Hatásosság és PD-L1/MCPyV állapot Klinikai aktivitást figyeltek meg a PD-L1 vagy MCPyV állapottól függetlenül. Az 5. táblázat az objektív válaszarányokat összegzi a tumor PD-L1 expresszió és a korábban kemoterápiával nem kezelt MCC-ben szenvedő betegek MCPyV-státuszának a POD1UM-201 vizsgálat központi biomarker eredményeinek összehasonlításával.

5. táblázat: Objektív válaszarány a tumor PD-L1 expresszió és a MCPyV-státusz alapján

ZYNYZ

Objektív válaszarány (95%-os CI)

N = 101

a

PD-L1 expresszió a ≥ 1% határértéken

Pozitív (n = 83) 57,8% (46,5, 68,6) Negatív vagy hiányzik (n = 18) 33,3% (13,3, 59,0)

MCPyV státusz

Pozitív (n = 73) 52,1% (40, 63,9) Negatív, bizonytalan vagy hiányzik (n = 28) 57,1% (37,2, 75,5) MCPyV = Merkel-sejtes polyoma vírus. a A PD-L1 expressziót az IHC határozta meg a Kombinált Pozitív Pontszám (Combined Positive Score, CPS) értelmezés alapján. Idősek Anuscsatorna laphámsejtes carcinomája (SCAC) A POD1UM-303/InterAACT-2 vizsgálat hatásossági populációjában a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő 154 beteg közül 37,7% (58/154) volt 65 éves vagy annál idősebb, és 9,1%-uk (14/154) 75 éves vagy annál idősebb volt. Összességében nem figyeltek meg különbséget a hatásosságban a karboplatinnal és paklitaxellel kombinált retifanlimab-kezelésben részesülő idős és a fiatalabb betegek között. Merkel-sejtes carcinoma A POD1UM-201 vizsgálat hatásossági populációjában a retifanlimabbal kezelt 101 betegből 76,2% (77/101) volt 65 éves vagy annál idősebb, 38,6%-uk (39/101) pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. Az objektív válaszarány ezekben a korcsoportokban 55,8% (95%-os CI: 44,1, 67,2), illetve 48,7% (95%-os CI: 32,4, 65,2) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a ZYNYZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az MCC és SCAC kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A retifanlimab farmakokinetikáját (PK) egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján 788, különböző típusú rosszindulatú betegségben szenvedő beteg koncentrációs adatainak felhasználásával jellemezték, akik 2 hetente 1, 3, 10 mg/ttkg-os, 3 hetente 375 mg-os, illetve 4 hetente 3 mg/ttkg-os, 10 mg/ttkg-os, 500 mg-os és 750 mg-os retifanlimab dózisokat kaptak. Az AUC-érték dózisarányos volt a vizsgált dózistartományban. A Cmax és az AUC-érték mértani átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban az ajánlott 4 hetenkénti 500 mg-os dózisban 197 mg/l (25,4%) és 2270 nap×mg/l (35,1%) volt. Eloszlás A megoszlási térfogat mértani átlaga (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban 6 l (19,8%). Biotranszformáció A retifanlimab metabolizmusának útját nem jellemezték. A retifanlimab várhatóan a fehérje lebontási folyamatok révén katabolizálódik. Elimináció A retifanlimab-clearance mértani átlaga (CV%) az első dózist követően 0,301 l/nap (38,3%) volt, és idővel 22,9%-kal csökkenve 0,232 l/nap (35,7%-os) dinamikus egyensúlyi clearance értéket ért el. Az ajánlott 4 hetente adott 500 mg-os dózis esetében a felezési idő 15,6 nap (31,5%) az első dózis után, illetve 19,8 nap (29,9%) a dinamikus egyensúlyi állapot beálltát követően.

Különleges betegcsoportok A következő tényezők várhatóan nem gyakorolnak klinikai szempontból lényeges hatást a retifanlimab farmakokinetikájára: életkor (18 és 94 év között), testtömeg (33 és 133 kg között), nem, rassz, illetve tumorterhelés. Vesekárosodás A vesekárosodás a retifanlimab kiürülésére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzések alapján értékelték enyhe (n = 354) vagy közepesen súlyos (n = 151) vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (eGFR 89 és 30 ml/perc/1,73m között; n = 505) normál vesefunkciójú betegekhez képest 2 (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73m ; n = 263). A retifanlimab kiürülésében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő betegek esetében (n = 4, legalacsonyabb eGFR 26,0 ml/perc/1,73 m ). A retifanlimabot végstádiumú vesebetegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A májkárosodás a retifanlimab kiürülésére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzések alapján értékelték enyhe (n = 93; TB > az ULN és az ULN 1,5-szöröse közötti vagy GOT > ULN) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál (n = 692; TB és GOT ≤ ULN) májfunkciójú betegekhez képest. A retifanlimab kiürülésében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos (n = 1; TB a normálérték felső határának 1,5-szeres és 3-szorosa között és bármilyen GOT) májkárosodásra vonatkozóan. A retifanlimabot nem vizsgálták súlyos (TB a normálérték felső határának 3-szorosa és 10-szerese között és bármilyen GOT) májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem találtak toxikológiai szempontból jelentős eredményeket a majmoknál legfeljebb 13 héten keresztül folytatott vizsgálatokban a retifanlimab 4 hetente 500 mg-os javasolt dózisának megfelelő klinikai expozíciót kellő mértékben meghaladó expozíció esetén. Nem végeztek vizsgálatokat a retifanlimab genotoxikus és karcinogén hatásának értékelésére. Állatokon reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek a retifanlimabbal. A PD-1/PD-L1 útvonal egyik központi funkciója a terhesség megtartása az anya a magzattal szemben immuntoleranciájának fenntartásával. Rágcsáló terhességi modellekben a PD-L1 jelzés blokádja gátolhatja a magzattal szembeni toleranciát, és növelheti a vetélések arányát; ennélfogva a retifanlimab a terhesség ideje alatti alkalmazásának lehetséges kockázatai megnövelték a vetélések és a halvaszületések számát. A szakirodalmi beszámolók alapján a PD-1/PD-L1 blokádjához köthető, az állatok utódjaiban jelentkező fejlődési rendellenességek nem voltak; azonban az immunrendszer által kiváltott betegségek fordultak elő PD-1 és PD-L1 knockout egereknél. Hatásmechanizmusa alapján a magzat retifanlimab-expozíciója növelheti az immunmediált betegségek előfordulásának vagy az immunválasz módosításának kockázatát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-acetát-trihidrát (a pH-beállításához) (E262) tömény ecetsav (E260) szacharóz poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és/vagy diluensekkel, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel. Tilos egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egyidejűleg beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Hígítás után A készítmény előkészítés utáni kémiai és fizikai stabilitását 2 ºC és 8 ºC között, 24 órán keresztül, szobahőmérsékleten (20 ºC és 25 ºC között) pedig 8 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás közbeni tárolási körülményekért a felhasználó a felelős, és általában legfeljebb 24 óra lehet 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, amennyiben a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú injekciós üveg FluroTec-bevonatú klór-butil gumidugóval, alumínium kupakkal és műanyag lepattintható kupakkal lezárva, ami 20 ml koncentrátumot tartalmaz. Mindegyik doboz egy darab injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés és beadás

• A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy

nincsenek-e benne szemcsék és nem színeződött-e el. A retifanlimab egy tiszta vagy kissé opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, amely a látható részecskéktől mentes. Semmisítse meg az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy részecskék láthatók benne.

• Ne rázza fel az injekciós üveget.
• Szívjon fel 20 ml (500 mg) retifanlimab-koncentrátumot az injekciós üvegből, és fecskendezze be

egy 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldatot vagy 5%-os (50 mg/ml) glükóz injekciós oldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákba, és készítsen hígított oldatot 1,4 mg/ml és 10 mg/ml közötti végleges koncentrációval. Poli(vinil-klorid) (PVC) és di(2-etilhexil-ftalát (DEHP), poliolefin kopolimer, poliolefin és poliamid vagy etilén-vinil-acetát infúziós zsákot használjon.

• A hígított oldatot tartalmazó zsákot óvatosan felfordítva keverje össze. Ne rázza fel az infúziós

zsákot.

• Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot az elkészítést követően azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem használják fel azonnal, az oldat alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitását a következő feltételek mellett igazolták:

− legfeljebb 8 óráig szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között) (az infúziós időt is beleértve). VAGY − 24 óráig hűtőszekrényben tárolva (2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten). Amennyiben hűtőszekrényben tárolják a hígított oldatot, a beadás előtt hagyja szobahőmérsékletre felmelegedni. A hígított oldatot a hűtőszekrényből való kivételt követően (az infúzió beadási idejét is beleértve) 4 órán belül be kell adni. Nem fagyasztható!

• Semmisítse meg, ha a hígított oldat elszíneződött, vagy nyomokban áttetsző-fehér részecskéken

kívül egyéb idegen részecskéket tartalmaz.

• A retifanlimab-oldatot 30 percen keresztül, intravénás infúzió formájában kell beadni steril, nem

pirogén, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon, polivinilidén-fluorid, vagy cellulóz-acetát 0,2–5 mikronos, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrő, vagy 15 mikronos lyukméretű, szerelékbe épített vagy kiegészítő szűrőháló használatával.

• Ne adjon be egyéb gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.

Megsemmisítés

• A retifanlimab kizárólag egyszer használatos; az injekciós üvegben megmaradt, fel nem használt

részt meg kell semmisíteni.

• Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1800/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.