Zytiga 250 mg tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

ZYTIGA 250mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250mg abirateron-acetátot tartalmaztablettánként, ami 223mg abirateronnak felelmeg.

Ismert hatású segédanyagok 198,65mg laktóz-monohidrátotés 6,8mg nátriumot tartalmaztablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta Fehér–törtfehér,ovális formájútabletta(15,9mm hosszú×9,5mm széles), egyik oldalon „AA250” vésett jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban  újonnan diagnosztizált, magas kockázatú, metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer–mHSPC) kezelésére javallottfelnőtt férfiaknál, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1pont);  olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer–mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgén-deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak,és akiknéla klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelésmég nem javallott(lásd 5.1pont);  olyan mCRPC-benszenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek abetegsége docetaxel alapúkemoterápia mellett vagy azt követőenprogrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert megfelelő egészségügyi szakembernek kellrendelnie.

Adagolás Az ajánlottadag 1000mg, napi egyszeri dózisban(négy darab 250mg-os tabletta), amittilos étkezéssel együtt bevenni(lásd lent „Az alkalmazásmódja”-t).A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2pont).

A prednizon vagy prednizolon adagolása A metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 10mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

A kezelés alatt olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, a luteinizáló hormonreleasing hormon (LHRH)analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell.

Javasolt monitorozás A szérum-transzaminázszintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havontamérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet,illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázataáll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente,majd ezt követően havonta kell ellenőrizni(lásd 4.4pont).

A beteg szérumkáliumszintjét 4mmol/lvagy magasabb szintenkell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzőenhypokalaemia áll fenn,vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki.

A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni,és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ≥3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertensiót, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra,amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza.

AZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyásaesetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni.

Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát-piruváttranszamináz[GPT]vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT]szintje a normálértékfelső határának[ULN(Upper Limit of Normal)] ötszöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni(lásd 4.4pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeineknormalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett,napi egyszeri 500mg-osadaggal (két tabletta). Az ismételtenkezelt betegek szérum-transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőriznikell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett,napi 500mg-osadag mellett, a kezelést abba kell hagyni.

Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPTvagy a GOTértéke a normálérték felső határának hússzorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelésenem kezdhető újra.

Májkárosodás Az adag módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child–Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A közepesensúlyosfokú májkárosodás (Child–Pugh B stádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron szisztémás expozícióját 1000mg abirateron-acetát egyszeri per osalkalmazását követően (lásd 5.2pont). A közepesen súlyosfokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B és C stádium) betegeknél ismételt adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adag módosítása előre nem határozható meg. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3,4.4és 5.2pont).

Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (lásd 5.2pont).Azonban nincs klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosságajánlott(lásd 4.4pont).

Gyermekekés serdülők A ZYTIGA-nak gyermekekés serdülőkeseténnincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja A ZYTIGA szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettákat egy adagbankell bevenninaponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órávalétkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után.AZYTIGAtablettákat vízzel,egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

-	terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6pont);
-	súlyos májkárosodás [Child–Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont)];
-	a ZYTIGA prednizonnalvagy prednizolonnal együttadva,Ra-223-mal kombinációban

ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mineralokortikoid-túlsúlyokozta hypertensio, hypokalaemia,folyadékretencióés szívelégtelenség A ZYTIGA a CYP17-gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid-szintek (lásd 5.1pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8pont).A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát.Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (pl. szívglikozidokkal történő kezelés) vagy a folyadékretenció (pl.a szívelégtelenség, súlyos vagy instabil angina pectoris, a közelmúltban lezajlott szívinfarktus vagy kamrai ritmuszavar, illetve súlyos vesekárosodás).

A ZYTIGAfokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinekkórelőzményében cardiovascularis betegség szerepel. A ZYTIGA-val végzett III.fázisúvizsgálataiból kizárták a következőállapotok valamelyikében szenvedőbetegeket: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség,mint példáulbizonyított myocardialis infarctusvagy6hónapon belüliartériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHAIII., ill.IV.stádiumú szívelégtelenség(301-es vizsgálat) vagy II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció. A 3011-es és 302-es vizsgálatból kizárták a gyógyszeres kezelést igénylő pitvarfibrillációban vagy más szívritmuszavarbanszenvedő betegeket. A biztonságosságotnem igazolták<50%-osbalkamrai ejekciós frakció (Left Ventricular Ejection Fraction; LVEF) vagy NYHAIII-IV.stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén(lásd 4.8 és 5.1pont).

A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl.echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázataáll fenn (pl.szívelégtelenség a kórelőzményben, nem kontrollált hypertensio, szíveredetű események,mint az ischaemias szívbetegség). A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, a szívműködést optimalizálni kell. Ahypertensiót, hypokalaemiátés a folyadékretenciótkorrigálni és beállítani kell.A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testsúly növekedése, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló jeleketés tüneteketa kezelés első három hónapjában kéthetente,majd ezt követően havontamonitorozni kell, valamint korrigálni kellaz eltéréseket.Azoknál abetegeknél, akiknél a ZYTIGA-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A szívműködést a klinikum alapjánkell vizsgálni, megfelelő ellátást kell biztosítani,ésamennyiben a kardiológiai funkciók jelentősen csökkennek,meg kell fontolnienneka kezelésnek amegszakítását (lásd 4.2pont).

Hepatotoxicitásés májkárosodás A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult a kezelés megszakítását vagy az adag módosítását igénylő, jelentősmájenzimszint-emelkedés(lásd 4.8pont). A szérum-transzaminázszinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetekvagy jelekfordulnak elő, a szérumtranszaminázszintekazonnali mérése szükséges. Amennyiben a GPT-vagy GOT-érték bármikora normálérték felső határának5-szörösét meghaladó mértékben megnő, a kezelést azonnal meg kell

szakítani,és a májfunkciótszigorúan ellenőrizni kell.A kezelés csökkentett adaggal csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire (lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki(a GPTvagy GOTértéke a normálérték felső határának hússzorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni,ésa beteg kezelése nem kezdhető újra.

A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járóvírusoshepatitis-fertőzésben szenvedő betegeket, ezért a ZYTIGA ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Közepesen súlyosfokú vagy súlyosfokúmájkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B és C stádium) betegeknél az ismételt adagolással alkalmazott abirateron-acetátklinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.A ZYTIGA óvatosan adható közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitistjelentettek, néhányat halálos kimenetellel (lásd 4.8pont).

Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség esetleges előfordulását. Amennyiben a ZYTIGA-kezelésta kortikoszteroid-megvonást követően is folytatják, a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kella mineralokortikoid-túlsúly tüneteit(lásd a fenti információkat).

Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid-adagra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően.

Csontsűrűség Ametasztatizáló előrehaladott prosztatarákbanszenvedő férfiaknálelőfordulhat a csontsűrűség csökkenése. A ZYTIGA glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást.

Korábban alkalmazott ketokonazol Alacsonyabb válaszarány várhatóolyan betegeknél, akiketa prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek.

Hyperglykaemia A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni.

Hypoglykaemia Hypoglykaemia eseteit jelentették ZYTIGA és prednizon/prednizolon adása kapcsán olyan, megelőzően fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazontvagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitoroznikell.

Kemoterápiával történőegyüttes alkalmazás A ZYTIGA biztonságosságát és hatásosságát citotoxikus kemoterápiávaltörténő egyidejű alkalmazáskor nem igazolták (lásd 5.1pont).

Segédanyagokkal szembeni intolerancia Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló,örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiánybanvagy glükóz-galaktóz malabszorpcióbana készítmény nem szedhető. Ez agyógyszer 27,2mg (1,18mmol) nátriumot tartalmazadagonként (négy tabletta),ami megfelel a WHO által ajánlottmaximális napi 2g nátriumbevitel 1,36% ának felnőtteknél.

Lehetséges kockázatok Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve a ZYTIGA-kezelésben részesülőketis.

Avázizomzatragyakorolt hatások ZYTIGA-val kezelt betegeknélmyopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6hónapban alakultki,és a ZYTIGA-kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ismerten myopathiával/rhabdomyolisissel kapcsolatba hozottgyógyszerekkel kezelnek.

Gyógyszerkölcsönhatások Az abirateron-expozíció csökkenésénekkockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását,hacsaknincs más kezelésilehetőség (lásd 4.5pont).

Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra-223-mal Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázataés az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron és prednizon/prednizolon kombinációs kezelésRa-223-mal ellenjavallt (lásd 4.3pont). A ZYTIGA és prednizon/prednizolon kombináció utolsó adagjautánlegalább 5napig nem javasolt megkezdenia Ra-223-mal történő,későbbikezelést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az étkezés hatása az abirateronra Étkezéssel együtt történő adagolásakor jelentősen megnőaz abirateron felszívódása. Amikor étkezéssel együtt alkalmazzák, ahatásosság és biztonságosságnem igazolt, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezéssel együtt bevenni(lásd4.2 és 5.2pont).

Gyógyszerkölcsönhatások egyébgyógyszerekkel Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben az egészséges önkénteseket erős CYP3A4-induktor rifampicinnel 6napon át,naponta 600mg adaggal előkezelték, majd ezt követően egyszeri adagban 1000mg abirateron-acetátot adtak, az abirateron átlagos plazma-AUC∞-értéke 55%-kal csökkent.

Azerős CYP3A4-induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő, hacsak nincs más kezelési lehetőség.

A ketokonazol–egy erős CYP3A4-gátló–egyidejű alkalmazásának nem voltklinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban.

Egyéb gyógyszerekexpozíciójárakifejtett hatás Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszermetabolizáló enzimeit. Az abirateron-acetátnak(és prednizonnak) az egyszeri adagban adott CYP2D6-szubsztrát dextrometorfánragyakorolt hatásának megállapítására elvégzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresreemelkedett.A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak azAUC24-értékemegközelítőleg 33%-kalemelkedett.

Körültekintéssel kell eljárni,amikoraz abirateront CYP2D6 enzimrendszeren aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűlegalkalmazzák, különös tekintettel az alacsonyterápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó, alacsonyterápiás indexű gyógyszerek adagjának csökkentésemegfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó gyógyszerek például: metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon,

propafenon, flekainid, kodein, oxikodon éstramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 enzimrendszer az aktív analgetikus metabolit kialakulásáhozszükséges).

Egészséges önkéntesekbevonásávalvégzett CYP2C8 gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatában pioglitazon és egyszeri adagban adott 1000mg abirateron-acetátegyüttes alkalmazásakor a pioglitazon AUC-értéke 46%-kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M-III és az M-IV AUC-értékei 10-10%-kal csökkentek. Abetegeknél szorosan monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott, alacsonyterápiásindexűCYP2C8-szubsztráttal összefüggő toxicitás tüneteit.A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid(lásd 4.4pont).

In vitroa major abirateron-szulfát és N-oxid abirateron-szulfát metabolitok hepatikus OATP1B1-transzporter-gátló hatását mutatták ki, ennek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációi emelkedhetnek. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról.

Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor a ZYTIGA-t olyan gyógyszerekkel adjákegyütt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes-t indukálni, mint például az IAosztályba (pl.kinidin, dizopiramid) vagy a III.osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például az amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.

Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz,és megnövelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. ZYTIGA-val történő alkalmazásanem javasolt (lásd 5.1pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők A ZYTIGA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, ez a gyógyszer nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél.

Fogamzásgátlás: férfiak és nők Nem ismert, hogy az abirateron vagy metabolitjaimegjelennek-e a spermában. Amennyiben a beteg terhes nővel kerül szexuális kapcsolatba, kondomot kell használnia. Amennyiben a beteg fogamzóképes korú nővel kerül szexuális kapcsolatba, kondomot és egy másik hatékony fogamzásgátló módszertkell alkalmaznia.Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

Terhesség A ZYTIGAnők kezelésére nem alkalmazhatóés aterhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).

Szoptatás A ZYTIGA nők kezelésére nem alkalmazható.

Termékenység Az abirateron-acetátbefolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, azonban ezek a hatások teljes mértékben reverzibilisekvoltak (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

AZYTIGAnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ZYTIGA-val végzett összevont III.fázisúvizsgálatok mellékhatásainak egy analízisében a betegek ≥10%-ánál megfigyelt mellékhatások a perifériás oedema, a hypokalaemia, a hypertensio, a húgyúti fertőzés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy az emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint voltak.További fontos mellékhatásokközé tartoznaka szívbetegségek, hepatotoxicitás,törésekés az allergiás alveolitis.

A ZYTIGA-kezelés a hatásmechanizmus farmakodinámiás következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat. A III.fázisúklinikai vizsgálatokbanaz abirateron-acetátkezeléssel összefüggően a placebokezeléshez képest gyakrabban figyelték meg a mineralokortikoidok várhatómellékhatásait: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs.17%. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél,szemben a placebóval kezelt betegekkel,a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok(Common Terminology Criteria for Adverse Events–CTCAE)(4.0verzió) szerinti3. és 4.fokozatú hypokalaemiát sorrendben a betegek6% vs.1%-ánál figyeltek meg, CTCAE (4.0verzió) 3. és 4.fokozatú hypertensiót 7% vs.5%-ánál figyeltek meg, és 3. és 4.fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) 1%vs.1%-ánál figyeltek meg. Amineralokortikoid-reakciókatáltalábansikeresen kezelték gyógyszeresen. A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.4pont).

Mellékhatások táblázatos felsorolása Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákbanszenvedő, korábban LHRH-analóggal vagy kasztrációval kezelt betegek klinikai vizsgálataiban a ZYTIGA-t naponta 1000mg-os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10mg, az indikációtól függően).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövetően megfigyelt mellékhatásokaz alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100) ritka (≥1/10000– <1/1000); nagyon ritka (<1/10000)és nem ismert ( a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

1.táblázat: A klinikai vizsgálatok soránés a forgalomba hozatalt követőenfelismert

mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatásés gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori: húgyúti fertőzés

gyakori: sepsis

Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert: anaphylaxiás reakciók
Endokrin betegségek és tünetek	nem gyakori: mellékvese-elégtelenség
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és	nagyon gyakori: hypokalaemia
tünetek	gyakori: hypertriglyceridaemia
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris,

pitvarfibrilláció, tachycardia nem gyakori: egyéb arrhythmiák nem ismert: myocardialis infarctus, QT-megnyúlás (lásd4.4 és 4.5pont) Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertensio a

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis ritka: allergiás alveolitis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: diarrhoea

gyakori: dyspepsia

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori: emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-és/vagy emelkedett glutamátb oxálacetát-transzamináz-szint ritka: fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és gyakori: bőrkiütés

tünetei

A csont-és izomrendszer, valamint a nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis

kötőszövet betegségei és tünetei

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek gyakori: haematuria

Általános tünetek, az alkalmazás helyén nagyon gyakori: perifériás oedema

fellépő reakciók

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással gyakori: törések**

kapcsolatosszövődmények

A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség valamint

csökkent ejekciós frakció ** A törésekhez tartozik az osteoporosis és apathológiás töréseken kívül minden más törés. a Aforgalomba hozataltkövetőenszerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések. b Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, beleértve az emelkedett GPT-szintet, az emelkedett GOT-szintet és a kóros májfunkciót is.

Az abirateron-acetáttalkezelt betegeknéla következőCTCAE (4.verzió) szerinti3-as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés2%, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 4%, hypertensio6%,törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenségéspitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (4.verzió) szerinti3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek <1%-ánál alakult ki. A CTCAE (4.verzió) szerinti4-es súlyossági fokú húgyúti fertőzés,emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrillációés törésa betegek <1%-ánálfordult elő.

A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertensioés a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011-es vizsgálat). Hypertensiót a hormonszenzitív betegcsoport(3011-es vizsgálat) betegeinek 36,7%-ánál jelentettek, szemben a 301-es és 302-es vizsgálat betegeinek sorrendben 11,8%-ával és 20,2%-ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport(3011-es vizsgálat) betegeinek 20,4%ánál figyeltek meg, szemben a 301-es és 302-es vizsgálat betegeinek sorrendben 19,2%-ával és 14,9%ával.

A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 2 volt, valamint az időseknél (≥75év).

Kiválasztott mellékhatások leírása Szív-és érrendszeri reakciók A három III.fázisúvizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infactus, a megelőző 6hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III-IV.stádiumúszívelégtelenség(301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat),illetve50%alácsökkent ejekciós frakció.Avizsgálatba bevont összes beteg (az aktívkészítménnyelés a placebóval kezeltbetegek egyaránt) androgén-szupressziós kiegészítő, többségében LHRH-analóggal végzettkezelést kapott, amely cukorbetegség, myocardialis infarctus kialakulásával és hirtelen szívmegállássaljárhat. A III.fázisúvizsgálatokban a szív-és érrendszeri mellékhatások incidenciája abirateron-acetáttalvs. placebóval kezelteknél a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxicitás AGPT-, GOT-és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak beaz abirateronacetát kezelést kapóbetegeknél. A III.fázisúklinikai vizsgálatokbanaz abirateron-acetáttalkezelt betegek megközelítőleg 6%-ánál jelentettek 3. és 4.fokozatú hepatotoxicitást(pl.a GPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakötszöröse felett, a bilirubin a normálérték felső

határának1,5-szerese felett), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3hónapban. A 3011-es vizsgálatban 3. vagy 4.fokozatú hepatotoxicitást figyeltek meg a ZYTIGA-val kezelt betegek 8,4%-ánál. Tíz, ZYTIGA-t kapó beteget zártak ki hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2.fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3.fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4.fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011-es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitásmiatt. A III.fázisúklinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT-és GOT-értéke már akiinduláskor emelkedett volt, a kiinduláskor normális értékűekhez képest. A GPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakötszöröse fölé, illetve a bilirubin értékek a normálérték felső határánakháromszorosafölé történő emelkedésekor az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy véglegabbahagyták. Két esetben emelkedtek jelentősen a májfunkciós értékek (lásd 4.4pont). Enneka két betegnek, akiknek akiindulásimájfunkciója normálisvolt,a GPT-illetve GOT-szintjei a normálérték felső határának 15-40-szeresére,bilirubinszintjeia normálérték felső határának 2-6-szorosáraemelkedtek. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik beteg kezelését anélkül folytatták,hogy az értékek emelkedése megismétlődött volna.A 302-es vizsgálatban a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú GPT-vagy GOT-szint emelkedést 35(6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszintemelkedések minden esetben rendeződtek,kivéve 3beteget (2beteg új, többszörös májmetasztázissal és 1beteg GOT-szintemelkedéssel 3héttel az abirateron-acetátutolsó adagját követően). A III.fázisú klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítását GPT-,illetve GOT-szintemelkedése vagy kóros májfunkció miatt az abirateron-acetáttalkezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették, hepatotoxicitás miatti halálesetet nem jelentettek.

A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél hepatitis vagy a májfunkciós vizsgálatok jelentőseltérésevolt jelen. A 3011-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT-és GOT-szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának két és félszerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának másfélszerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301-es vizsgálatban kizárták azokat a betegeket, akiknekkiindulási GPT-és GOT-értéke májmetasztázis nélkül a normálérték felső határánakkét és félszerese vagy annál magasabb, májmetasztázisjelenlétébena normálérték felső határának több mintötszöröse volt. A 302-es vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek májmetasztázisa volt,illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulásiGPT-és GOT-értéke a normálérték felső határának két és félszerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknélelőforduló kóros májfunkciós értékeket szigorúan a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a májfunkciók a beteg kiindulási értékérevisszaálltak(lásd 4.2pont). Olyan betegek kezelését nem folytatták,akiknélaGPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakhússzorosafölé emelkedtek. Nem ismert, hogy ilyen betegeknéla kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az Vfüggelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ZYTIGA túladagolásáról szerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban. Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni,és általános szupportív kezeléstkell alkalmazni, beleértve abeteg monitorozásátarrhythmiák, hypokalaemia, illetve folyadékretencióra utaló jelekés tünetek tekintetében. A májműködést is vizsgálni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endocrin terápia,egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok,ATC kód: L02BX03

Hatásmechanizmus Az abirateron-acetát (ZYTIGA) invivoalakul át az androgén-bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17α-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését. Ez az enzim a here-,a mellékvese-és a prosztatatumor-szövetekbentermelődik,és az androgén-bioszintézishez szükséges.A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17α-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá és androszténdionná.A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését(lásd

Az androgén-érzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentőkezelésre. Az androgén-megvonásos kezelések, mint példáulaz LHRH-analógok vagy akasztráció, csökkentik a herék androgén-termelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgén-termelését. A ZYTIGA-val történő kezelés, LHRH-analóggal (vagy kasztrációval) együttesen alkalmazva,a szérumtesztoszteronszintet a kimutathatósági szint alá csökkenti (a forgalomban lévőassay-k használatával).

Farmakodinámiás hatások A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjéta szérumban, mint az LHRH-analógok önmagukban,vagy a kasztráció. Ez az androgén-bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy olyan III.fázisúklinikai vizsgálatban, ahol előzetes taxán-kezelésre rezisztens betegek vettek részt, az abirateron-acetáttalkezelt betegek 38%-ának, míg a placebóval kezeltbetegek 10%-ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA-szintje.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III.fázisúklinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es és 301-es vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben és mCRPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011-es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizációtól számított 3hónapon belül)diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik magas kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A magas kockázatú prognózist úgy definiálták, hogy az alábbi 3kockázati tényező közül legalább 2jelen volt abetegnél: (1) ≥8-as Gleason-pontszám (2);3 vagy több lézió jelenléte a csontok képalkotó vizsgálatán; (3) mérhető visceralis (a nyirokcsomó-betegséget kivéve) metasztázis jelenléte. Az aktív karon a ZYTIGA-t 1000mg-os napi adagban, napi egyszeri 5mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgén-deprivációs kezelés (ADT) (LHRH-agonista vagy orchiectomia) kiegészítéseként. A kontroll-karon lévő betegek ADT kezelést és placebót kaptak a ZYTIGA és a prednizon helyett is.A 302-es vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben nem részesült betegeket vontak be,míga 301-es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel-kezelésben részesültek. A betegeket LHRH-analóggal kezelték vagy előzetesen kasztrálták. Az aktív kezelési karon a ZYTIGA-t naponta 1000mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévőbetegekplacebót és kis dózisú, naponta kétszer 5mg prednizont vagy prednizolont kaptak.

A szérum-PSA-szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Emiatt minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg a vizsgálatokban az alábbiakban meghatározott,a kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek.

A spironolakton alkalmazása egyikvizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz,és megnövelheti a PSA-szintet.

3011-es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, magas kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek)

A 3011-es vizsgálatban (n=1199) a bevont betegek medián életkora 67év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) fehér bőrű,246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afro-amerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Az ismert agyi áttétekben szenvedő, a nem beállított hypertensiós, a jelentős szívbetegségben vagy NYHA II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3hónapig tartó androgén-deprivációs kezelést vagy az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy műtétet.A ko-primerhatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival,OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival–rPFS) voltak. A Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) fájdalmat értékelő kérdőívvel mért medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. Az összetett elsődleges végpont mértéke mellett a kedvező hatást a csontrendszerrel összefüggő eseményig eltelt idővel, a prosztatarák rákövetkező kezeléséig eltelt idővel, a kemoterápia elkezdéséig eltelt idővel, a fájdalom progressziójáig eltelt idővel, valamint a PSA progressziójáig eltelt idővel is értékelték. A kezelést a betegség progressziójáig, a beleegyezés visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták.

A radiológiai progressziómentes túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időkéntdefiniálták. A radiológiai progresszióba tartozott a csontok képalkotó vizsgálatán látott progresszió (a módosított PCWG2 –Prostate Cancer Working Group 2–szerint) vagy a lágyrészléziók CT-vel vagy MR-rel kimutatott progressziója (a RECIST 1.1szerint).

A radiológiai progressziómentes túlélésben a terápiás csoportok közöttmutatkozó szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2.táblázat és 1.ábra).

2.táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés –Rétegzettanalízis, beválasztásszerinti

betegcsoport(PCR3011-vizsgálat)

AA-P Placebo

Randomizált betegek 597 602 Esemény 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzorált 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Az eseményig eltelt idő (hónap) Medián (95%-os CI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Tartomány (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)

a p-érték <0,0001 Relatív hazárd (95%-os b CI) 0,466 (0,394, 0,550) Megjegyzés: +=cenzorált megfigyelés, NE=nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definíciójakor. AA-P=alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak. a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátuszpontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis lézió(hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett log-rank-próbából származik. b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA-P-nek kedvez.

1.ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-félepontdiagramja, beválasztás

szerinti betegcsoport(PCR3011-vizsgálat)

A teljes túlélés AA-P-nek plusz ADT-nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észleltek, a halálozási kockázat 34%-os csökkenése mellett, a placebo plusz ADT-hez viszonyítva (relatív hazárd=0,66; 95%-os CI: 0,56, 0,78; p<0,0001), (lásd 3.táblázat és 2.ábra).

3.táblázat: A PCR3011-vizsgálatban ZYTIGA-val vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése

(beválasztásszerinti analízis)

Teljes túlélés ZYTIGA prednizonnal placebók

(n=597) (n=602)

Halálozás(%) 275 (46%) 343 (57%) Mediántúlélés(hónapok) 53,3 36,5 (95%-os CI) (48,2, NE) (33,5, 40,0) 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,56, 0,78) NE=nem becsülhető. 1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA prednizonnal előnyét mutatja.

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-félepontdiagramja, beválasztásszerinti betegcsoport

a PCR3011-vizsgálatanalízisében

Az alcsoport-analízisek következetesen a ZYTIGA-kezelésnek kedveznek. Az AA-P kezelés hatásaaz rPFS-re és az OS-reaz előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2-esECOG-pontszámúalcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n=40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását.

A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett a ZYTIGA placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpontesetén igazolták.

302-es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesültbetegek) Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesültbetegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak,és a klinikum alapján a kemoterápiamég nem volt javallott. A Rövid Fájdalomértékelő Skála rövid változata (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) szerint, az elmúlt 24órában észlelt legerősebb fájdalom alapján 0-1pontra értékelt betegeket tünetmentesnek véleményezték, a 2-3pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak.

A 302-es vizsgálatba bevont betegek (n=1088) medián életkora a ZYTIGA-valés prednizonnalvagy prednizolonnalkezelteknél 71év,illetve a placebóvalés prednizonnalvagy prednizolonnal kezelteknél 70év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: fehér bőrű: 520(95,4%), feketebőrű: 15(2,8%), ázsiai: 4(0,7%) és egyéb: 6(1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)teljesítménystátuszamindkét karon a betegek 76%-ának volt 0pontos és 24%-ának volt 1pontos. A betegek 50%-ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%-ának volt csont-és lágyrész-vagy nyirokcsomó-metasztázisa,és a betegek 19%-ának volt kizárólag lágyrész-vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. Ako-primer hatásosságivégpontok a teljes túlélés (overall survival,OS) és radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival,rPFS) voltak. Ako-primervégpontok mérésén túl, a kezelési előnyöket a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazástig eltelt idővel, a kemoterápia megkezdéséig eltelt idővel, az ECOG szerinti teljesítménystátusz≥1pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2)

feltétele szerinti PSA-szint emelkedéséig eltelt idővel mérték. A vizsgálat szerinti kezelést a egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a kezelőorvos döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha radiológiai progressziót igazoltak.

A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) meghatározott időközönként végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 feltételrendszere szerint (a csontelváltozások szempontjából) és a módosított Response Evaluation Criteria In SolidTumors (RECIST) kritériumrendszere szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták.

Az rPFS tervezett értékelésekor401esemény következett be. AZYTIGA-val kezelt betegek közül 150(28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül251(46%) esetben igazoltakradiológiai progressziót vagy halt meg a beteg. Az rPFSjelentős különbségét találták a kezelési csoportok között (lásd 4.táblázat és 3.ábra).

4.táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és

prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy

megelőző kasztráción átesett betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Radiológiai progresszió nélküli

túlélés (radiographic progression-

free survival [rPFS)

Progresszió vagy halál 150(28%) 251(46%) Medián rPFS (hónapok) nem elért 8,3 (95%-os CI) (11,66;NE) (8,12;8,54) p-érték* <0,0001 Relatív hazárd** 0,425(0,347;0,522) (95%-os CI) NE: Nem becsült.

A p-értéket azECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

3.ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

nélküli Kaplan–Meier-féle túlélési görbéi

AA=ZYTIGA

A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második időközi értékelést követően is. AzrPFS vizsgálók által végzettradiológiai áttekintését, mint követő érzékenységi elemzéstmutatja az5.táblázat és a 4.ábra.

Hatszázhét (607)beteg progrediált radiológiailag vagy halt meg: 271(50%) az abirateron-acetát-csoportban és 366(62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentettea placebóhoz képest (relatív hazárd=0,530;95%-os CI: [0,451;0,623], p<0,0001). Az rPFS mediánja 16,5hónap volt az abirateron-acetát-csoportban és 8,3hónap a placebocsoportban.

5.táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és

prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy

megelőző kasztráción átesett betegeknél (az OS második időközi értékelésekor–

vizsgálói áttekintés)

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Radiológiai progresszió nélküli

túlélés (radiographic Progression-

free Survival [rPFS])

Progresszió vagy halál 271(50%) 336(62%) Medián rPFS (hónapok) 16,5 8,3 (95%-os CI) (13,80;16,79) (8,05;9,43) p-érték* <0,0001 Relatív hazárd** 0,530(0,451;0,623) (95%-os CI)

A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

4.ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

nélküli Kaplan–Meier-féle túlélési görbéi (az OS második időközi értékelésekor–

vizsgálói áttekintés)

AA=ZYTIGA

AzOS szempontjából tervezett időközi értékelést (interim analysis; IA) 333haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot azészleltklinikai előnyök mértéke alapjánnyíltelrendezésűvétettékés a placebokezelést kapó betegekrészére felajánlották a ZYTIGA-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt a ZYTIGA-val kezelteknél, mint a placebóval kezelteknél, 25%-kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd=0,752; 95%-os CI: [0,606; 0,934],p=0,0097), azonban az OS értéke nem ért be és az időközi eredmények nem érték el a leállítás előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 6.táblázat).A túlélés követése folytatódott ezen időközi értékelés után.

Az OS tervezett végső értékelését 741haláleset bekövetkezése után végezték (követés medián értéke: 49hónap).AZYTIGA-kezelést kapó betegek hatvanöt százalékahalt meg(546beteg közül 354), míg a placebótkapó betegek 71%-a(542beteg közül 387). A ZYTIGA-kezelést kapó csoportjavára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd=0,806; 95%-os CI: [0,697;0,931], p=0,0033) és a medián OS4,4hónapos javulásával (ZYTIGA 34,7hónap, placebo30,3hónap) (lásd 6.táblázat és 5.ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%-a későbbi kezelésként ZYTIGA-t kapott.

6.táblázat: 302-es vizsgálat: A teljes túlélés ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy

prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző

kasztráción átesett betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Túlélésidőközi értékelése

Halál(%) 147(27%) 186(34%) Medián túlélés(hónapok) nem elért 27,2 (95%-os CI) (NE;NE) (25,95;NE) p-érték* 0,0097 Relatív hazárd** 0,752(0,606;0,934) (95%-os CI)

Túlélés végső értékelése

Halál 354(65%) 387(71%) Medián túlélés hónapokban 34,7(32,7;36,8) 30,3(28,7;33,3) (95%-os CI) p-érték* 0,0033 Relatív hazárd** 0,806(0,697;0,931) (95% os CI) NE: Nem becsült.

A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

5.ábra: A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek Kaplan–Meier-féle

túlélési görbéi, végső értékelés

AA=ZYTIGA

A teljes túlélésben és az rPFS-ben megfigyelt javuláson túl, minden további mért másodlagos végpontban előnyt mutatott a ZYTIGA a placebóhoz képest a következők szerint:

PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2feltétel rendszer szerint: a PSA progresszióig eltelt idő 11,1hónap volt a ZYTIGA-kezelésben részesülőknél és 5,6hónap a placebóval kezelteknél (relatívhazárd=0,488; 95%-os CI: [0,420;0,568], p<0,0001). A ZYTIGA-kezeléssel megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd=0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt a ZYTIGA-csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p<0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és részleges tumorválaszt mutatók száma jelentősen emelkedett ZYTIGA-kezeléssel.

A daganatos fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásigeltelt idő: a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásigeltelt idő mediánértéke 33,4hónap volta ZYTIGA-val kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 23,4hónap volt (relatív hazárd=0,721; 95%-osCI: [0,614;0,846], p<0,0001)a végső értékeléskor.

A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 25,2hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél,és 16,8hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,580; 95%-os CI: [0,487;0,691], p<0,0001).

Az ECOG szerinti teljesítménystátusz≥1ponttal törénő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1ponttal törénő romlásáig eltelt idő mediánja 12,3hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél,és 10,9hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,821; 95%-os CI: [0,714;0,943], p=0,0053).

A ZYTIGA-kezelés javára a vizsgálat következő végpontjaiban volt statisztikailag szignifikáns a különbség:

Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ a mérhetőbetegségben szenvedő betegek közül a teljes vagy részleges választ elérőkarányaként határozták meg,a RECIST kritériumokszerint (kiinduláskor a nyirokcsomóméretnek≥2cm kellett lennicélkárosodásként).A kiinduláskor a mérhető betegségben szenvedő betegek közülaz objektív terápiásválaszt adók aránya 36% volt a ZYTIGA-csoportban és 16% a placebocsoportban (p<0,0001).

Fájdalom: A ZYTIGA-kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját jelentősen,18%-kal (p=0,0490) csökkentette a placebóhozképest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7hónap volt a ZYTIGA-csoportban és,18,4hónap a placebocsoportban.

A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: A ZYTIGA-kezelés 22%-kal (p=0,0028) csökkentette a FACT-P (összpontszám) romlás kockázatáta placebóhoz képest. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő mediánja 12,7hónap volt a ZYTIGA–csoportban,és 8,3hónap a placebocsoportban.

301-es vizsgálat(olyan betegek,akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek) A 301-es vizsgálatba olyan betegeket vontak be,akik ezt megelőzően docetaxel-kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel-kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhattavolna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytattáka PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől/nadírtól számított igazolt 25%-os emelkedés), valaminta protokollban meghatározott radiológiai progresszióig és a tünetek súlyosbodásáig vagy klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt.

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69év (tartomány: 39–95)volt. A ZYTIGA-val kezelt betegekrassz szerinti megoszlásaaz alábbi: fehérbőrű:737 (93,2%), feketebőrű:28(3,5%), ázsiai: 11 (1,4%)és egyéb:14 (1,8%)volt.A vizsgálatba bevont betegek 11%-ának 2pont volt az ECOGteljesítménystátuszpontszáma; 70%-náligazolták radiológiaivizsgálattala betegség PSA-

emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy,30%pedig két kemoterápiás kezelésben. A ZYTIGA-val kezelt betegek 11%-ának volt májáttéte.

Az 552haláleset bekövetkezéseután elvégzett tervezettértékeléssoránazt figyelték meg,hogya ZYTIGA-val kezeltbetegek42%-a halt meg (333 a 797-ből) szemben a placebóval kezeltekkel, ahol 55%volt a halálozások aránya(219 a 398-ból). A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat).

7.táblázat: Teljes túlélés a ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon

kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett

betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=797) (n=398)

Elsődleges túlélés elemzés

Halálozás(%) 333 (42%) 219 (55%) Medián túlélés(hónapok) 14,8 (14,1;15,4) 10,9 (10,2;12,0) (95%-osCI) a p-érték <0,0001 b Relatív hazárd(95%-osCI) 0,646 (0,543;0,768)

Aktualizált túlélési elemzés

Halálozás(%) 501 (63%) 274 (69%) Mediántúlélés(hónapok) 15,8 (14,8;17,0) 11,2 (10,4;13,1) (95%-osCI) b Relatív hazárd(95%-osCI) 0,740 (0,638;0,859) a A p-értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszám(0-1 vs.2),a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma(1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA v. radiológiai)szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. b A relatív hazárdegy rétegezett arányos hazárd modellalapján került meghatározásra. Az 1alattirelatív hazárda ZYTIGAelőnyét jelenti.

Akezelés megkezdése után néhány hónappalaz összes értékelési időpontbanmagasabb volt a túlélők aránya a ZYTIGA-val kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6.ábra).

6.ábra: AZYTIGA vagy placeboés prednizon vagy prednizolonkombinációval,valamint

LHRH-analóggal vagy előzeteskasztrációval kezelt betegek Kaplan–Meier-féle

túlélési görbéi

AA=ZYTIGA

A túlélési alcsoport elemzéskövetkezetesena ZYTIGA-val kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7.ábra)

7.ábra: Teljes túlélés alcsoportonként: relatív hazárdés 95%-os konfidenciaintervallum

AA=ZYTIGA; BPI=rövid fájdalomértékelő skála; C.I.=konfidenciaintervallum; ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR=relatív hazárd; NE=nem értékelhető

A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpont tekintetébenis kedvezőbb eredmények születtek a ZYTIGA-val kezelteknél,és ezek többszöri vizsgálatra történt korrekció utánis statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben.

A ZYTIGA-kezeléstkapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%-oscsökkenésseldefiniáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p<0,0001.

A PSA-progresszióig eltelt idő átlagosan10,2hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 6,6hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,580; 95%-os CI: [0,462;0,728], p<0,0001).

A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke5,6 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 3,6hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd=0,673; 95%-os CI: [0,585;0,776], p<0,0001).

Fájdalom A ZYTIGA-val kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknekfájdalma enyhült(44% vs. 27%, p=0,0002). Afájdalomenyhülését úgy definiálták, hogy az a betegtekinthető reagálónak, akinél a BPI-SF legrosszabb fájdalomintenzitáspontszám az utolsó 24órában legalább 30%-kal csökken fájdalomcsillapító használatának növelése nélkül, négy hétkihagyással elvégzett két,egymást követő vizsgálat során. A fájdalom csökkenése szempontjából csak azoknak a betegeknek az adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ≥4 volt,és rendelkezésre állt legalább egy,a vizsgálat megkezdéseután meghatározott fájdalompontszám (N=512).

A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója6(22% vs.28%), 12(30% vs.38%) és 18 (35% vs.46%)hónap után. A fájdalomprogresszió meghatározása:a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalompontszám kiindulási értéktől számított≥30%-os emelkedéseaz előző24órában, afájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt csökkenése nélkül, vagya fájdalomcsillapító

használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt≥30%-os emelkedése. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25.percentilisea ZYTIGA-val kezeltek csoportjában7,4hónap, míg a placebokezeléstkapó betegeknél 4,7hónapvolt.

Csontrendszeri események A ZYTIGA-val kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszeriesemények száma,6 (18% vs.28%), 12 (30% vs.40%) és18 (35% vs.40%)hónap után. Az első csontrendszerieseményig eltelt idő 25.percentilisea ZYTIGA-val kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9hónap vs. 4,9hónap).A csontrendszeriesemény meghatározása:patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás.

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek eseténminden korosztálynáleltekint a ZYTIGA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban.Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Azabirateron-acetát adagolásátkövetően vizsgálták az abirateron farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, metasztatikus prosztatarákos betegeknélés máj-vagy vesekárosodásban szenvedő, daganatos betegségben nem szenvedő alanyoknál. Az abirateron-acetát invivogyorsan átalakult az androgén-bioszintézistgátló abirateronná(lásd 5.1pont).

Felszívódás Éhomi állapotban,szájon át alkalmazott abirateron-acetát megközelítőleg 2óra alatt éri el a maximális plazmakoncentrációt.

Azabirateron-acetát étkezés közben történő alkalmazása az éhomi bevételhez képestaz abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár tízszeres (AUC)és akár 17-szeres (Cmax)emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Az étkezések tartalmának és összetételének variabilitása miatta ZYTIGAétkezésközbenibevétele esetén nagy mértékben változó vérszint várható. Emiatt a ZYTIGA-t tilos étellel együtt bevenni.A ZYTIGAtablettákat egy adagbankell bevenninaponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órávalétkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után. Atablettákat vízzel, egészben kell lenyelni(lásd 4.2pont).

Eloszlás 14 A C-abirateron 99,8%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat kb. 5,630l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentősen eloszlika perifériás szövetekben.

Biotranszformáció 14 A C-abirateron-acetát-kapszula per osalkalmazását követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódik, ami azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációvalés oxidációvaltovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15kimutatható metabolitból, 2 a fő metabolit, az abirateron-szulfát és az abirateron-szulfát-N-oxid, ezek a teljes radioaktivitásnak mintegy43-43%-át adják.

Elimináció Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb.15óra. Az 1000mg 14 C-abirateron-acetát per os alkalmazása után a radioaktivitás 88%-a a székletből,kb. 5%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron-acetát és abirateron voltak(sorrendben a beadott dózisnakkb. 55%-a és 22%-a).

Májkárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikájátmeglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child– Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri,

szájon át adott 1000mg abirateron alkalmazásakor a szisztémás abirateron-expozíció11% és 260%kal emelkedett a meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az átlagos plazmafelezési időkb. 18órára emelkedett a meglévő enyhe és kb. 19órára emelkedett a meglévő közepesfokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél.

Az abirateron farmakokinetikáját egy további vizsgálatba bevont,meglévő súlyos májkárosodásban (Child–PughCstádium) szenvedő (n=8), valamint 8normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanyon vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknálaz abirateron-AUC megközelítőleg 600%-kal, a szabad gyógyszer frakciója80%-kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest.

A meglévőenyhefokú májkárosodásban szenvedőbetegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az abirateron-acetátóvatosan adhatóközepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek,akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2és 4.4pont).Az abirateron-acetátot nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki a májkárosodás, a kezelés felfüggesztése vagy a dózis módosításaválhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4pont).

Vesekárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját tartósművesekezelést kapó,végstádiumú vesebetegségben szenvedők ésnormális veseműködésű,megfeleltetett kontroll alanyok részvételével hasonlították össze. Egyszeri, szájon át adott 1000mg abirateronalkalmazását követően a szisztémás abirateronexpozíciónem volt magasabb a dializált,végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. Vesekárosodásban szenvedőbetegeknéltörténő alkalmazás(beleértve a súlyos vesekárosodástis) esetén nemszükséges a dózis csökkentése(lásd 4.2pont). Azonban nincsen klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ilyen betegeknélfokozott körültekintéssel kell eljárni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatokon végzett összes toxikológiai vizsgálatban a keringő tesztoszteron szintje jelentősen csökkent. Ennek eredményeként, a szervek súlyának csökkenése, valamint a reproduktív szervek, a mellékvesék, a hypophysis és az emlők morfológiai és/vagy hisztopatológiai elváltozásai voltak megfigyelhetők. Minden változás teljesen vagy részlegesen reverzíbilis volt. A reproduktív és androgén-szenzitív szervekben bekövetkezett változások az abirateron farmakológiájával voltak összhangban. Egy 4hetes felépülési időszakot követően a kezeléssel összefüggő összes hormonális elváltozás megszűnt vagy megszűnőben volt.

Mind a nőstény,mind a hím patkányokkalvégzett fertilitási vizsgálatokban az abirateron-acetát csökkentette a fertilitást, ami az abirateron-acetát-kezelés befejezése után4–16héttel teljesen rendeződött.

A patkányokkalvégzett,fejlődésre gyakorolttoxicitási vizsgálatokban az abirateron-acetát hatással volt a vemhességre, csökkentette a magzat súlyát és túlélését. A külső nemiszervekre kifejtett hatást is megfigyeltek,noha az abirateron-acetát nem volt teratogén.

Ezekben a patkányokkalvégzett fertilitási és fejlődésre gyakorolttoxicitási vizsgálatokban minden hatás az abirateron farmakológiai aktivitásávalfüggött össze.

A reproduktív szervekben bekövetkezettelváltozásoktól eltekintvea hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási,genotoxicitási és karcinogenitásipotenciál– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humánvonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az abirateron-acetát egy transzgénikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett 6hónapos vizsgálatban nem volt karcinogén. Egy,patkányokkal végzett 24hónapos karcinogenitási vizsgálatban az abirateron-acetát növelte aherékben az intersticialis sejt

neoplasiák előfordulási gyakoriságát. Ezt az eredményt az abirateron farmakológiai hatásával összefüggőnek tartják, és specifikus a patkányokra. Az abirateron-acetát nőstény patkányoknál nem volt karcinogén.

Környezeti kockázatbecslés Azabirateron hatóanyagkörnyezeti kockázatot jelenta vízi környezetre, különösképpen a halakra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát povidon(K29/K32) vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolástípusa és kiszerelése

Kerek, fehér,nagy sűrűségű polietilénből(HDPE)készült, polipropiléngyermekbiztonsági zárókupakkalellátott,120tablettát tartalmazó tartály.Minden doboz egy tartályt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A hatásmechanizmus alapján ez agyógyszerkárosíthatja a magzat fejlődését, ezértaz abirateronacetátot terhes vagy fogamzóképes nők védőfelszerelés (mint pl.védőkesztyű) nélkülnem kezelhetik.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre (lásd 5.3pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/714/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 05.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2016. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ZYTIGA 500mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500mg abirateron-acetátot tartalmazfilmtablettánként, ami 446mg abirateronnak felel meg.

Ismert hatású segédanyagok 253,2mg laktóz-monohidrátotés 13,5mg nátriumot tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Lila, ovális formájú filmtabletta(20mm hosszú, 10mm széles), egyik oldalon „AA”, másik oldalon „500”vésett jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban  újonnan diagnosztizált, magas kockázatú, metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer–mHSPC) kezelésére javallottfelnőtt férfiaknál, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1pont);  olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer –mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgén-deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott(lásd 5.1pont);  olyan mCRPC-ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxel alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ezt a gyógyszert megfelelő egészségügyi szakembernek kell rendelnie.

Adagolás Az ajánlottadag 1000mg, napi egyszeri dózisban (két darab 500mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni (lásd lent „Az alkalmazás módja”-t). A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2pont).

A prednizon vagy prednizolon adagolása A metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarák esetén a ZYTIGA-t napi 10mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.

A kezelés alatt olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, a luteinizáló hormonreleasing hormon (LHRH) analógokkalvégzett gyógyszeres kasztrációtfolytatni kell.

Javasolt monitorozás A szérum-transzaminázszintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázataáll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni (lásd 4.4pont).

A beteg szérumkáliumszintjét 4mmol/l vagy magasabb szinten kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki.

A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ≥3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve ahypertensiót, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza.

A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjánakkihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni.

Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát-piruváttranszamináz[GPT] vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] ötszöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500mg-os adaggal (egy tabletta). Az ismételtenkezelt betegek szérum-transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni.

Májkárosodás Az adag módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child–Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A közepesen súlyosfokú májkárosodás (Child–Pugh B stádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron szisztémás expozícióját 1000mg abirateron-acetát egyszeriper osalkalmazását követően (lásd 5.2pont). A közepesen súlyosfokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B és C stádium) betegeknél ismételt adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adag módosítása előre nem határozható meg. A ZYTIGA óvatosan adható közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3,4.4 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A ZYTIGA-nak gyermekekés serdülőkesetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja A ZYTIGA szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettákat egy adagbankell bevenninaponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órávalétkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után. AZYTIGAtablettákat vízzel, egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

-	terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6pont);
-	súlyos májkárosodás [Child–Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont)];
-	a ZYTIGA prednizonnalvagy prednizolonnal együttadva,Ra-223-mal kombinációban

ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertensio, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség A ZYTIGA a CYP17-gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid-szintek (lásd 5.1pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8pont). A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (pl. szívglikozidokkal történő kezelés) vagy a folyadékretenció (pl.a szívelégtelenség, súlyos vagy instabil angina pectoris, a közelmúltban lezajlott szívinfarktus vagy kamrai ritmuszavar, illetve súlyos vesekárosodás).

A ZYTIGA fokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinek kórelőzményében cardiovascularis betegség szerepel. A ZYTIGA-val végzett III.fázisúvizsgálataiból kizárták a következőállapotok valamelyikében szenvedőbetegeket: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHAIII., ill. IV.stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció. A 3011-es és 302-es vizsgálatból kizárták a gyógyszeres kezelést igénylő pitvarfibrillációban vagy más szívritmuszavarbanszenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták <50%-os balkamrai ejekciós frakció (Left Ventricular Ejection Fraction; LVEF) vagy NYHAIII-IV.stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1pont).

A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl.echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn (pl.szívelégtelenség a kórelőzményben, nem kontrollált hypertensio, szíveredetű események, mint az ischaemias szívbetegség). A ZYTIGA-kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, a szívműködést optimalizálni kell. A hypertensiót, hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni és beállítani kell. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testsúly növekedése, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló jeleketés tüneteket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta monitorozni kell, valamint korrigálni kell az eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél a ZYTIGA-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A szívműködést a klinikum alapján kell vizsgálni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók jelentősen csökkennek, meg kell fontolni ennek a kezelésnek a megszakítását (lásd 4.2pont).

Hepatotoxicitás és májkárosodás A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult a kezelés megszakítását vagy az adag módosítását igénylő, jelentős májenzimszint-emelkedés (lásd 4.8pont). A szérum-transzaminázszinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérumtranszaminázszintek azonnali mérése szükséges. Amennyiben a GPT-vagy GOT-érték bármikor a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben megnő, a kezelést azonnal meg kell

szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés csökkentett adaggal csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire (lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPTvagy GOTértéke a normálérték felső határának hússzorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra.

A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitis-fertőzésben szenvedő betegeket, ezért a ZYTIGA ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nemállnak rendelkezésre adatok.

Közepesen súlyosfokú vagy súlyosfokúmájkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B és C stádium) betegeknél az ismételt adagolással alkalmazott abirateron-acetát klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A ZYTIGA óvatosan adható közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).

A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, néhányat halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont).

Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése Aprednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség esetleges előfordulását. Amennyiben a ZYTIGA-kezelést a kortikoszteroid-megvonást követően is folytatják, a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a mineralokortikoid-túlsúly tüneteit (lásd a fenti információkat).

Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid-adagra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően.

Csontsűrűség A metasztatizáló előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. A ZYTIGA glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást.

Korábban alkalmazott ketokonazol Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek.

Hyperglykaemia A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni.

Kemoterápiával történő együttes alkalmazás A ZYTIGA biztonságosságát és hatásosságát citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazáskor nem igazolták (lásd 5.1pont).

Ez agyógyszer 27mg (1,17mmol) nátriumot tartalmazadagonként (kéttabletta), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 1,35%-ának felnőtteknél.

Lehetséges kockázatok Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve a ZYTIGA-kezelésben részesülőket is.

A vázizomzatragyakorolt hatások ZYTIGA-val kezelt betegeknél myopathiaés rhabdomyolisiseseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6hónapban alakultki, és a ZYTIGA-kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ismerten myopathiával/rhabdomyolisissel kapcsolatba hozott gyógyszerekkel kezelnek.

Gyógyszerkölcsönhatások Az abirateron-expozíció csökkenésénekkockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását, hacsak nincs más kezelési lehetőség (lásd 4.5pont).

Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra-223-mal Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázataés az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron és prednizon/prednizolon kombinációs kezelés Ra-223-mal ellenjavallt (lásd 4.3pont). A ZYTIGA és prednizon/prednizolon kombináció utolsó adagja utánlegalább 5napig nem javasolt megkezdeni a Ra-223-mal történő,későbbikezelést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az étkezés hatása az abirateronra Étkezéssel együtt történő adagolásakor jelentősen megnőaz abirateron felszívódása. Amikor étkezéssel együtt alkalmazzák, a hatásosság és biztonságosság nem igazolt, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezéssel együtt bevenni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Gyógyszerkölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben az egészséges önkénteseket erős CYP3A4-induktor rifampicinnel 6napon át, naponta 600mg adaggal előkezelték, majd ezt követően egyszeri adagban 1000mg abirateron-acetátot adtak, az abirateron átlagos plazma-AUC∞-értéke 55%-kal csökkent.

Az erős CYP3A4-induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő, hacsak nincs más kezelési lehetőség.

A ketokonazol–egy erős CYP3A4gátló–egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban.

Egyéb gyógyszerekexpozíciójárakifejtett hatás Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszermetabolizáló enzimeit. Az abirateron-acetátnak (és prednizonnak) az egyszeri adagban adott CYP2D6-szubsztrát dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására elvégzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresre emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal emelkedett.

Körültekintéssel kell eljárni,amikoraz abirateront CYP2D6 enzimrendszeren aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel az alacsonyterápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó, alacsonyterápiás indexű gyógyszerek adagjának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszeren metabolizálódó

gyógyszerek például: metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 enzimrendszer az aktív analgetikus metabolit kialakulásához szükséges).

Egészséges önkéntesekbevonásávalvégzett CYP2C8 gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatában pioglitazon és egyszeri adagban adott 1000 mg abirateron-acetátegyüttes alkalmazásakor a pioglitazon AUC-értéke 46%-kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M-III és az M-IV AUC-értékei 10-10%-kal csökkentek. Abetegeknél szorosan monitorozni kell az egyidejűleg alkalmazott, alacsonyterápiásindexűCYP2C8-szubsztráttal összefüggő toxicitás tüneteit.A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4pont).

In vitroa major abirateron-szulfát és N-oxid abirateron-szulfát metabolitok hepatikus OATP1B1transzporter-gátló hatását mutatták ki, ennek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációi emelkedhetnek. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról.

Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor a ZYTIGA-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes-t indukálni, mint például az IAosztályba (pl.kinidin, dizopiramid) vagy a III.osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például az amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.

Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. ZYTIGA-val történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők A ZYTIGA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, ez a gyógyszer nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél.

Fogamzásgátlás: férfiak és nők Nem ismert, hogy az abirateron vagy metabolitjai megjelennek-e a spermában. Amennyiben a beteg terhes nővel kerül szexuális kapcsolatba, kondomot kell használnia. Amennyiben a beteg fogamzóképes korú nővel kerül szexuális kapcsolatba, kondomot és egy másik hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia.Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

Terhesség A ZYTIGA nők kezelésére nem alkalmazható és a terhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).

Szoptatás A ZYTIGA nők kezelésére nem alkalmazható.

Termékenység Az abirateron-acetátbefolyásolta a hím és nőstény patkányok fertilitását, azonban ezek a hatások teljes mértékben reverzibilisekvoltak(lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ZYTIGA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ZYTIGA-val végzett összevont III.fázisúvizsgálatok mellékhatásainak egy analízisében a betegek ≥10%-ánál megfigyelt mellékhatások a perifériás oedema, a hypokalaemia, a hypertensio, ahúgyúti fertőzés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy az emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint voltak.További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, hepatotoxicitás, törések és az allergiás alveolitis.

A ZYTIGA-kezelés a hatásmechanizmus farmakodinámiás következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat. A III.fázisúklinikai vizsgálatokban az abirateron-acetátkezeléssel összefüggően a placebokezeléshez képest gyakrabban figyelték meg a mineralokortikoidok várható mellékhatásait: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegekkel,a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events–CTCAE)(4.0verzió) szerinti3. és 4.fokozatú hypokalaemiát sorrendben a betegek 6%vs.1%-ánál figyeltek meg, CTCAE (4.0verzió) 3. és 4.fokozatú hypertensiót 7%vs. 5%-ánál figyeltek meg, és 3. és 4.fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) 1%vs.1%-ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. A kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.4pont).

Mellékhatások táblázatos felsorolása Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH-analóggal vagy kasztrációval kezelt betegek klinikai vizsgálataiban a ZYTIGA-t naponta 1000mg-os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10mg, az indikációtól függően).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövetően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100) ritka (≥1/10000– <1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert ( a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

1.táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozataltkövetően felismert

mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás és gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori: húgyúti fertőzés

gyakori: sepsis

Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert: anaphylaxiás reakciók
Endokrin betegségek és tünetek	nem gyakori: mellékvese-elégtelenség
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és	nagyon gyakori: hypokalaemia
tünetek	gyakori: hypertriglyceridaemia
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek	gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris,

pitvarfibrilláció, tachycardia nem gyakori: egyéb arrhythmiák nem ismert: myocardialis infarctus, QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5pont) Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertensio a

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis ritka: allergiás alveolitis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: diarrhoea

gyakori: dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és gyakori: bőrkiütés

tünetei

A csont-és izomrendszer, valamint a nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis

kötőszövet betegségei és tünetei

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek gyakori: haematuria

Általános tünetek, az alkalmazás helyén nagyon gyakori: perifériás oedema

fellépő reakciók

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással gyakori: törések**

kapcsolatosszövődmények

A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség valamint

csökkent ejekciós frakció ** A törésekhez tartozik az osteoporosis és a pathológiás töréseken kívül minden más törés. a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések. b Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, beleértve az emelkedett GPT-szintet, az emelkedett GOT-szintet és a kóros májfunkciót is.

Az abirateron-acetáttalkezelt betegeknél a következő CTCAE (4.verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés2%, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 4%, hypertensio 6%, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (4.verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek <1%-ánál alakult ki. A CTCAE (4.verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és törésa betegek <1%-ánál fordult elő.

Kiválasztott mellékhatások leírása Szív-és érrendszeri reakciók A háromIII.fázisúvizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint példáulbizonyított myocardialis infactus, a megelőző 6hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III-IV.stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat),illetve 50%alácsökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív készítménnyel és a placebóval kezelt betegek egyaránt) androgén-szupressziós kiegészítő, többségében LHRH-analóggal végzettkezelést kapott, amely cukorbetegség, myocardialis infarctus kialakulásával és hirtelen szívmegállássaljárhat. A III.fázisúvizsgálatokban a szív-és érrendszeri mellékhatások incidenciája abirateron-acetáttal vs. placebóval kezelteknél a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxicitás A GPT-, GOT-és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateronacetát kezelést kapó betegeknél. A III.fázisúklinikai vizsgálatokban az abirateron-acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%-ánál jelentettek 3. és 4.fokozatú hepatotoxicitást (pl.a GPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határának5-szöröse felett, a bilirubin a normálérték felső

határának1,5-szerese felett), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3hónapban. A 3011-es vizsgálatban 3. vagy 4.fokozatú hepatotoxicitást figyeltek meg a ZYTIGA-val kezelt betegek 8,4%-ánál. Tíz, ZYTIGA-t kapó beteget zártak ki hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2.fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3.fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4.fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011-es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III.fázisúklinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál abetegeknél, akiknek GPT-és GOT-értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, a kiinduláskor normális értékűekhez képest. A GPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakötszöröse fölé, illetve a bilirubin értékek a normálérték felső határánakháromszorosa fölé történő emelkedésekor az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy véglegabbahagyták. Két esetben emelkedtek jelentősen a májfunkciós értékek (lásd 4.4pont). Ennek a két betegnek, akiknek a kiindulási májfunkciója normális volt, a GPT-illetve GOT-szintjei a normálérték felső határának 15-40-szeresére, bilirubinszintjei a normálérték felső határának 2-6-szorosára emelkedtek. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik beteg kezelését anélkül folytatták, hogy az értékek emelkedése megismétlődött volna. A 302-es vizsgálatban a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú GPT-vagy GOT–szint emelkedést 35(6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszintemelkedések minden esetben rendeződtek, kivéve 3beteget (2beteg új, többszörös májmetasztázissal és 1beteg GOT-szint emelkedéssel 3héttel az abirateron-acetát utolsó adagját követően). A III.fázisú klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítását GPT-, illetve GOT-szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt az abirateron-acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették, hepatotoxicitás miatti halálesetet nem jelentettek.

A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgycsökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél hepatitis vagy a májfunkciós vizsgálatok jelentős eltérése volt jelen. A 3011-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT-és GOT-szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának két és félszerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának másfélszerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301-es vizsgálatban kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási GPT-és GOT-értéke májmetasztázis nélkül a normálérték felső határának két és félerese vagy annál magasabb, májmetasztázis jelenlétében a normálérték felső határának több mintőtszöröse volt. A 302-es vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek májmetasztázisa volt,illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulásiGPT-és GOT-értéke a normálérték felső határának két és félszerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket szigorúan a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a májfunkciók a beteg kiindulási értékére visszaálltak (lásd 4.2pont). Olyan betegek kezelését nem folytatták, akiknél a GPT-vagy GOT-értékek a normálérték felső határánakhússzorosafölé emelkedtek. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert.

4.9 Túladagolás

A ZYTIGA túladagolásárólszerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban. Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve abeteg monitorozásátarrhythmiák, hypokalaemia, illetve folyadékretencióra utaló jelekés tünetek tekintetében. A májműködést is vizsgálni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX03

Hatásmechanizmus Az abirateron-acetát (ZYTIGA) invivoalakul át az androgén-bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17α-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését. Ez az enzim a here-, a mellékvese-és a prosztatatumor-szövetekbentermelődik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17α-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá és androszténdionná. A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd

Az androgén-érzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgén-megvonásos kezelések, mint pl.az LHRH-analógok vagy a kasztráció, csökkentik a herék androgén-termelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgén-termelését. A ZYTIGA-val történő kezelés, LHRH-analóggal (vagy kasztrációval) együttesen alkalmazva, a szérumtesztoszteronszintet a kimutathatósági szint alá csökkenti (a forgalomban lévő assay-k használatával).

Farmakodinámiás hatások A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjéta szérumban, mint az LHRH-analógok önmagukban,vagy a kasztráció. Ez az androgén-bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy olyan III.fázisúklinikai vizsgálatban, ahol előzetes taxán-kezelésre rezisztens betegek vettek részt, az abirateron-acetáttal kezelt betegek 38%-ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%-ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA-szintje.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III.fázisúklinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es és 301-es vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben és mCRPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011-es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizációtól számított 3hónapon belül)diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik magas kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A magas kockázatú prognózist úgy definiálták, hogy az alábbi 3kockázati tényező közül legalább 2jelen volt abetegnél: (1) ≥8-as Gleason-pontszám (2); 3 vagy több lézió jelenléte a csontok képalkotó vizsgálatán; (3)mérhető visceralis (a nyirokcsomó-betegséget kivéve) metasztázis jelenléte. Az aktív karon a ZYTIGA-t 1000mg-os napi adagban, napi egyszeri 5mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgén-deprivációs kezelés (ADT) (LHRH-agonista vagy orchiectomia) kiegészítéseként. A kontroll-karon lévő betegek ADT kezelést és placebót kaptak a ZYTIGA és a prednizon helyett is.A 302-es vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben nem részesült betegeket vontak be,míg a 301-es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel-kezelésben részesültek. A betegeket LHRH-analóggal kezelték vagy előzetesen kasztrálták. Az aktív kezelési karon a ZYTIGA-t naponta 1000mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisú, naponta kétszer 5mg prednizont vagy prednizolont kaptak.

A szérum-PSA-szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik egyértelműen a klinikai előnyöket. Emiatt mindenvizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg a vizsgálatokban az alábbiakban meghatározott, a kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek.

A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA-szintet.

3011-es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, magas kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek)

A 3011-es vizsgálatban (n=1199) a bevont betegek medián életkora 67év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) fehér bőrű, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afro-amerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Az ismert agyi áttétekben szenvedő, a nem beállított hypertensiós, a jelentős szívbetegségben vagy NYHA II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizártáka vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3hónapig tartó androgén-deprivációs kezelést vagy az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy műtétet.A ko-primerhatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival,OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival–rPFS) voltak. A Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) fájdalmat értékelő kérdőívvel mért medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. Az összetett elsődleges végpont mértéke mellett a kedvező hatást a csontrendszerrel összefüggő eseményig eltelt idővel, a prosztatarák rákövetkező kezeléséig eltelt idővel, a kemoterápia elkezdéséig eltelt idővel, a fájdalom progressziójáig eltelt idővel, valamint a PSA progressziójáig eltelt idővel is értékelték. A kezelést a betegség progressziójáig, a beleegyezés visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták.

A radiológiai progressziómentes túlélésben a terápiás csoportok között mutatkozó szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2.táblázat és 1.ábra).

2.táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés –Rétegzettanalízis, beválasztásszerinti

betegcsoport(PCR3011-vizsgálat)

AA-P Placebo Randomizált betegek 597 602 Esemény 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzorált 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Az eseményig eltelt idő (hónap) Medián (95%-os CI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Tartomány (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)

a p-érték <0,0001 Relatív hazárd (95%-os b CI) 0,466 (0,394, 0,550) Megjegyzés: +=cenzorált megfigyelés, NE=nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definíciójakor. AA-P=alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak. a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátuszpontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis lézió (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett log-rank-próbából származik. b Arelatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik.1 alatti relatív hazárdaz AA-P-nek kedvez.

1.ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-félepontdiagramja, beválasztás

szerinti betegcsoport(PCR3011-vizsgálat)

A teljes túlélés AA-P-nek plusz ADT-nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észleltek, a halálozási kockázat 34%-os csökkenése mellett, a placebo plusz ADT-hez viszonyítva (relatívhazárd=0,66; 95%-os CI: 0,56, 0,78; p<0,0001), (lásd 3.táblázat és 2.ábra).

3.táblázat: A PCR3011-vizsgálatban ZYTIGA-val vagy placebóval kezelt betegek teljes

túlélése (beválasztásszerinti analízis)

Teljes túlélés ZYTIGA prednizonnal placebók

(n=597) (n=602)

Halálozás(%) 275 (46%) 343 (57%) Medián túlélés (hónapok) 53,3 36,5 (95%-os CI) (48,2, NE) (33,5, 40,0) 1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,56, 0,78) NE=nem becsülhető. 1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az1 alatti relatív hazárd a ZYTIGA prednizonnal előnyét mutatja.

2.ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-félepontdiagramja, beválasztásszerinti betegcsoport

a PCR3011-vizsgálat analízisében

Az alcsoport-analízisek következetesen a ZYTIGA-kezelésnek kedveznek. Az AA-P kezelés hatásaaz rPFS-re és az OS-reaz előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2-esECOG-pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n=40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását.

A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett a ZYTIGA placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpontesetén igazolták.

302-es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesültbetegek) Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesültbetegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikum alapján a kemoterápiamég nem volt javallott. A Rövid Fájdalomértékelő Skála rövid változata (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) szerint, az elmúlt 24órában észlelt legerősebb fájdalom alapján 0-1 pontra értékelt betegeket tünetmentesnek véleményezték, a 2-3 pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak.

A 302-es vizsgálatba bevont betegek (n=1088) medián életkora a ZYTIGA-valés prednizonnalvagy prednizolonnalkezelteknél 71év, illetve a placebóvalés prednizonnalvagy prednizolonnal kezelteknél 70év volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: fehér bőrű: 520(95,4%), feketebőrű: 15(2,8%), ázsiai: 4(0,7%) és egyéb: 6(1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%-ának volt 0pontos és24%-ának volt 1pontos. A betegek 50%-ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%-ának volt csont-és lágyrész-vagy nyirokcsomó-metasztázisa, és a betegek 19%-ának volt kizárólag lágyrész-vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. Ako-primer hatásosságivégpontok a teljes túlélés (overall survival,OS) és radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival,rPFS) voltak. Ako-primervégpontokmérésén túl, a kezelési előnyöket a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazástig eltelt idővel, a kemoterápia megkezdéséig eltelt idővel, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA-szint emelkedéséig eltelt idővel mérték. A vizsgálat szerinti kezelést a

egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a kezelőorvos döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha radiológiai progressziót igazoltak.

A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) meghatározott időközönként végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 feltételrendszere szerint (a csontelváltozások szempontjából) és a módosított Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) kritériumrendszere szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták.

Az rPFS tervezett értékelésekor 401esemény következett be. A ZYTIGA-val kezelt betegek közül 150(28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül 251(46%) esetben igazoltakradiológiai progressziót vagy halt meg a beteg. Az rPFS jelentős különbségét találták a kezelési csoportok között (lásd 4.táblázat és 3.ábra).

4.táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és

prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy

megelőző kasztráción átesett betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Radiológiai progresszió nélküli

túlélés (radiographic progression-

free survival [rPFS)

A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

3.ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

nélküli Kaplan–Meier-féle túlélési görbéi

AA=ZYTIGA

A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második időközi értékelést követően is. AzrPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését, mint követő érzékenységi elemzést mutatja az5.táblázat és a 4.ábra.

Hatszázhét (607)beteg progrediált radiológiailag vagy halt meg: 271(50%) az abirateron-acetát-csoportban és 366(62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentette a placebóhoz képest (relatívhazárd=0,530;95%-os CI: [0,451;0,623], p<0,0001). Az rPFS mediánja 16,5hónap volt az abirateron-acetát-csoportban és 8,3hónap a placebocsoportban.

5.táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés ZYTIGA vagy placebo és

prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy

megelőző kasztráción átesett betegeknél (az OS második időközi értékelésekor–

vizsgálói áttekintés)

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Radiológiai progresszió nélküli

túlélés (radiographic Progression-

free Survival [rPFS])

Progresszió vagy halál 271(50%) 336(62%) Medián rPFS (hónapok) 16,5 8,3 (95%-os CI) (13,80;16,79) (8,05;9,43) p-érték* <0,0001 Relatív hazárd** 0,530(0,451;0,623) (95%-os CI)

A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

4.ábra A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

nélküli Kaplan–Meier-féle túlélési görbéi (az OS második időközi értékelésekor–

vizsgálói áttekintés)

AA=ZYTIGA

Az OS szempontjából tervezett időközi értékelést (interim analysis; IA) 333haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján nyíltelrendezésűvétették és a placebokezelést kapó betegekrészére felajánlották a ZYTIGA-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt a ZYTIGA-val kezelteknél, mint a placebóval kezelteknél, 25%-kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd=0,752; 95%-os CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), azonban az OS értéke nem ért be és az időközi eredmények nem érték el a leállítás előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 6.táblázat). A túlélés követése folytatódott ezen időközi értékelés után.

Az OS tervezett végső értékelését 741haláleset bekövetkezése után végezték (követés medián értéke: 49hónap). A ZYTIGA-kezelést kapó betegek hatvanöt százaléka halt meg (546beteg közül 354), míg a placebótkapó betegek 71%-a (542beteg közül 387). A ZYTIGA-kezelést kapó csoport javára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd=0,806; 95%-os CI: [0,697;0,931], p=0,0033) és a medián OS4,4hónapos javulásával (ZYTIGA 34,7hónap, placebo 30,3hónap) (lásd 6.táblázat és 5.ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%-a későbbi kezelésként ZYTIGA-t kapott.

6.táblázat: 302-es vizsgálat: A teljes túlélés ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy

prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző

kasztráción átesett betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=546) (n=542)

Túlélés időközi értékelése

Halál(%) 147(27%) 186(34%) Medián túlélés(hónapok) nem elért 27,2 (95%-os CI) (NE;NE) (25,95;NE) p-érték* 0,0097 Relatív hazárd** 0,752(0,606;0,934) (95%-os CI)

Túlélés végső értékelése

Halál 354(65%) 387(71%) Medián túlélés hónapokban 34,7(32,7;36,8) 30,3(28,7;33,3) (95%-os CI) p-érték* 0,0033 Relatív hazárd** 0,806(0,697;0,931) (95% os CI) NE: Nem becsült.

A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett lograng-próba alapján

határozták meg. ** Az1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

5.ábra: A ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek Kaplan–Meier-féle

túlélési görbéi, végső értékelés

AA=ZYTIGA

A teljes túlélésben és az rPFS-ben megfigyelt javuláson túl,minden további mért másodlagos végpontban előnyt mutatott a ZYTIGA a placebóhoz képest a következők szerint:

PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltétel rendszer szerint: a PSA progresszióig eltelt idő 11,1hónap volt a ZYTIGA-kezelésben részesülőknél és 5,6hónap a placebóval kezelteknél (relatívhazárd=0,488; 95%-os CI: [0,420;0,568], p<0,0001). A ZYTIGA-kezeléssel megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd=0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt a ZYTIGA-csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p<0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és részleges tumorválaszt mutatók száma jelentősen emelkedett ZYTIGA-kezeléssel.

A daganatos fájdalommiatt szükséges opiátalkalmazásigeltelt idő: a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásigeltelt idő medián értéke 33,4hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 23,4hónap volt (relatív hazárd=0,721; 95%-os CI: [0,614;0,846], p<0,0001) a végső értékeléskor.

A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 25,2hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, és 16,8hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,580; 95%-os CI: [0,487;0,691], p<0,0001).

Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1ponttal törénő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1ponttal törénő romlásáig eltelt idő mediánja 12,3hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél, és 10,9hónap volt a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,821; 95%-os CI: [0,714;0,943], p=0,0053).

A ZYTIGA-kezelés javára a vizsgálat következő végpontjaiban volt statisztikailag szignifikáns a különbség:

Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ a mérhető betegségben szenvedő betegek közül a teljes vagy részleges választ elérőkarányaként határozták meg, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomóméretnek ≥2cm kellett lenni célkárosodásként). A kiinduláskora mérhető betegségben szenvedő betegek közül az objektív terápiásválaszt adók aránya 36% volt a ZYTIGA-csoportban és 16% a placebocsoportban (p<0,0001).

Fájdalom: A ZYTIGA-kezelés az átlagos fájdalomintenzitásprogresszióját jelentősen, 18%-kal (p=0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7hónap volt a ZYTIGA-csoportban és, 18,4hónap a placebocsoportban.

A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: A ZYTIGA-kezelés 22%-kal (p=0,0028) csökkentette a FACT-P (összpontszám) romlás kockázatát a placebóhoz képest. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő mediánja 12,7hónap volt a ZYTIGA–csoportban, és 8,3hónap a placebocsoportban.

301-es vizsgálat(olyan betegek, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek) A 301-es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik ezt megelőzően docetaxel-kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel-kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhattavolna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől/nadírtól számított igazolt 25%-os emelkedés), valamint a protokollban meghatározott radiológiai progresszióig és a tünetek súlyosbodásáigvagy klinikaiprogresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt.

A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69év (tartomány: 39–95) volt. A ZYTIGA-val kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi: fehérbőrű: 737 (93,2%), feketebőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%) volt. A vizsgálatba bevont betegek 11%-ának 2pont volt az ECOGteljesítménystátusz pontszáma; 70%-nál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSA-

emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két kemoterápiás kezelésben. A ZYTIGA-val kezelt betegek 11%-ának volt májáttéte.

Az 552haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett értékelés során azt figyelték meg, hogy a ZYTIGA-val kezelt betegek 42%-a halt meg (333 a 797-ből) szemben a placebóval kezeltekkel, ahol 55% volt a halálozások aránya (219 a 398-ból). A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat).

7.táblázat: Teljes túlélés a ZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon

kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy megelőző kasztráción átesett

betegeknél

ZYTIGA Placebo

(n=797) (n=398)

Elsődleges túlélés elemzés

Halálozás (%) 333 (42%) 219 (55%) Medián túlélés (hónapok) 14,8 (14,1;15,4) 10,9 (10,2;12,0) (95%-os CI) a p-érték <0,0001 b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,646 (0,543;0,768)

Aktualizált túlélési elemzés

Halálozás (%) 501 (63%) 274 (69%) Mediántúlélés (hónapok) 15,8 (14,8;17,0) 11,2 (10,4;13,1) (95%-os CI) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,740 (0,638;0,859) a A p-értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0-1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA v. radiológiai) szerint rétegezett lograng-próba alapján határozták meg. b A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1alattirelatív hazárd a ZYTIGA előnyét jelenti.

A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya a ZYTIGA-val kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6.ábra).

6.ábra: AZYTIGA vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint

LHRH-analóggal vagy előzetes kasztrációval kezelt betegek Kaplan–Meier-féle

túlélési görbéi

AA=ZYTIGA

A túlélési alcsoport elemzés következetesena ZYTIGA-val kezeltek túlélésielőnyét igazolta (lásd 7.ábra)

7.ábra: Teljes túlélés alcsoportonként: relatív hazárd és 95%-os konfidenciaintervallum

AA=ZYTIGA; BPI=rövid fájdalomértékelő skála; C.I.=konfidenciaintervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR=relatív hazárd; NE=nem értékelhető

A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpont tekintetében is kedvezőbb eredmények születtek a ZYTIGA-val kezelteknél, és ezek többszöri vizsgálatra történt korrekció után is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben.

A ZYTIGA-kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%-os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p<0,0001.

A PSA-progresszióig eltelt idő átlagosan 10,2hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 6,6hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,580; 95%-os CI: [0,462;0,728], p<0,0001).

A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt a ZYTIGA-val kezelteknél és 3,6hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd=0,673; 95%-os CI: [0,585;0,776], p<0,0001).

Fájdalom A ZYTIGA-val kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p=0,0002). A fájdalom enyhülését úgy definiálták, hogy az a beteg tekinthető reagálónak, akinél a BPI-SF legrosszabb fájdalomintenzitáspontszám az utolsó 24órában legalább 30%-kal csökken fájdalomcsillapító használatának növelése nélkül, négy hét kihagyással elvégzett két, egymást követő vizsgálat során. A fájdalom csökkenése szempontjából csak azoknak a betegeknek az adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ≥4 volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (N=512).

A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6 (22% vs. 28%), 12(30% vs. 38%) és 18 (35% vs. 46%) hónap után. A fájdalomprogresszió meghatározása: a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalompontszám kiindulási értéktől számított ≥30%-os emelkedése az előző 24órában, a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt csökkenése nélkül, vagy a fájdalomcsillapító

használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt ≥30%-os emelkedése. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25.percentilisea ZYTIGA-val kezeltek csoportjában 7,4hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7hónap volt.

Csontrendszeri események A ZYTIGA-val kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszeri események száma, 6 (18% vs. 28%), 12 (30% vs. 40%) és 18 (35% vs. 40%) hónap után. Az első csontrendszeri eseményig eltelt idő 25.percentilisea ZYTIGA-val kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9hónap vs. 4,9hónap). A csontrendszeri esemény meghatározása: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a ZYTIGA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az abirateron-acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, metasztatikus prosztatarákos betegeknél és máj-vagy vesekárosodásban szenvedő, daganatos betegségben nem szenvedő alanyoknál. Az abirateron-acetát invivogyorsan átalakult az androgén-bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1pont).

Felszívódás Éhomi állapotban, szájon át alkalmazott abirateron-acetát megközelítőleg 2óra alatt éri el a maximális plazmakoncentrációt.

Az abirateron-acetát étkezés közben történő alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár tízszeres (AUC) és akár 17-szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően.Az étkezések tartalmának és összetételének variabilitása miatta ZYTIGA étkezés közbeni bevétele esetén nagy mértékben változó vérszint várható. Emiatt a ZYTIGA-t tilos étellel együtt bevenni. A ZYTIGAtablettákat egy adagbankell bevenninaponta egyszer, éhgyomorra. A ZYTIGA-t legalább két órávalétkezés után kell bevenni és tilos ételt fogyasztani legalább egy órán keresztül a ZYTIGA bevétele után. Atablettákat vízzel, egészben kell lenyelni(lásd 4.2pont).

Biotranszformáció 14 A C-abirateron-acetát-kapszula per osalkalmazását követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódik, ami azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15kimutatható metabolitból, 2 a fő metabolit, az abirateron-szulfát és az abirateron-szulfát-N-oxid, ezek a teljes radioaktivitásnak mintegy 43-43%-át adják.

Elimináció Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb. 15óra. Az 1000mg 14 C-abirateron-acetát per osalkalmazásaután a radioaktivitás 88%-a a székletből, kb. 5%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron-acetát és abirateron voltak (sorrendben a beadott dózisnak kb. 55%-a és 22%-a).

Májkárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child– Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri,

szájon át adott 1000mg abirateron alkalmazásakor a szisztémás abirateron-expozíció11% és 260%kal emelkedett a meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az átlagos plazmafelezési idő kb. 18órára emelkedett a meglévő enyhe és kb. 19órára emelkedett a meglévő közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Az abirateron farmakokinetikáját egy további vizsgálatba bevont, meglévő súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő (n=8), valamint 8normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanyon vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az abirateron-AUC megközelítőleg 600%-kal, a szabad gyógyszer frakciója 80%-kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest.

A meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az abirateron-acetát óvatosan adható közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4pont). Az abirateron-acetátot nem szabad adni súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki a májkárosodás, a kezelés felfüggesztése vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4pont).

Vesekárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját tartós művesekezelést kapó, végstádiumú vesebetegségben szenvedők és normális veseműködésű, megfeleltetett kontroll alanyok részvételével hasonlították össze. Egyszeri, szájon át adott 1000mg abirateron alkalmazását követően a szisztémás abirateronexpozíciónem volt magasabb a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás (beleértve a súlyosvesekárosodást is) esetén nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2pont). Azonban nincsen klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ilyen betegeknél fokozott körültekintéssel kell eljárni.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatokon végzett összes toxikológiai vizsgálatban a keringő tesztoszteron szintje jelentősen csökkent. Ennek eredményeként, a szervek súlyának csökkenése, valamint a reproduktív szervek, a mellékvesék, a hypophysis és az emlők morfológiai és/vagy hisztopatológiai elváltozásai voltak megfigyelhetők. Minden változás teljesen vagy részlegesen reverzíbilis volt. A reproduktív és androgén-szenzitív szervekben bekövetkezett változások az abirateron farmakológiájávalvoltak összhangban. Egy 4hetes felépülési időszakot követően a kezeléssel összefüggő összes hormonális elváltozás megszűnt vagy megszűnőben volt.

Mind a nőstény, mind a hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban az abirateron-acetát csökkentettea fertilitást, ami az abirateron-acetát-kezelés befejezése után 4–16héttel teljesen rendeződött.

A patkányokon végzett,fejlődésre gyakorolt toxicitási vizsgálatokban az abirateron-acetát hatással volt a vemhességre, csökkentette a magzat súlyát és túlélését. A külső nemiszervekre kifejtett hatást is megfigyeltek, noha az abirateron-acetát nem volt teratogén

Ezekben a patkányokon végzett fertilitási és fejlődésre gyakorolt toxicitási vizsgálatokban minden hatás az abirateron farmakológiai aktivitásávalfüggött össze.

A reproduktív szervekben bekövetkezett elváltozásoktól eltekintve a hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási potenciál – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegűadatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az abirateron-acetát egy transzgénikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett 6hónapos vizsgálatban nem volt karcinogén. Egy,patkányokkal végzett 24hónapos karcinogenitási vizsgálatban az abirateron-acetát növelte a herékben az intersticialis sejt

Környezeti kockázatbecslés Az abirateron hatóanyag környezeti kockázatot jelent avízi környezetre, különösképpen a halakra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz (szilikátos) kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz2910 (15mPa×s) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát

Filmbevonat fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) makrogol 3350 poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14filmtablettát tartalmazóPVdC/PE/PVC/aluminium buborékcsomagoláskartontokban. Minden doboz 4kartontokot(56filmtabletta)tartalmaz. 12filmtablettát tartalmazóPVdC/PE/PVC/aluminium buborékcsomagoláskartontokban. Minden doboz 5kartontokot (60filmtabletta)tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a vízi környezetre (lásd 5.3pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/714/002–56 db filmtabletta (4kartontok×14) EU/1/11/714/003–60 db filmtabletta (5kartontok×12)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 05.

Aforgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2016. május 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.