Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Helixate NexGen 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Helixate NexGen 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Helixate NexGen 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Helixate NexGen 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Helixate NexGen 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Rekombináns VIII. véralvadási faktor (alfa-oktokog)

Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, t

mert az Ön számára fontos információkat tartalmaz. n

- ű

Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szükszége lehet. s

• További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhez. g
• Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, emert

számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhe zm hasonlóak.

• Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kezelőorvosáte vagy

gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármilyen lehetsélgyes mellékhatásra is vonatkozik. Lásd 4. pont. é

A betegtájékoztató tartalma e

1. Milyen típusú gyógyszer a Helixate NexGen , és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Helixate NexGen alkalmazása előtt n 3. Hogyan kell alkalmazni a Helixate NexGen készítményt? e

4 i

. Lehetséges mellékhatások l 5 Hogyan kell a Helixate NexGen készítményt tárolni?t a 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk a

z

o

1 h

. Milyen típusú gyógyszer a Helixate Nex Gen és milyen betegségek esetén alkalmazható?

a

A Helixate NexGen rekombináns humán VbIII. Véralvadási faktor hatóanyagot (alfa-oktokogot) tartalmaz. m

A Helixate NexGen vérzés kezeléasére vagy megelőzésére ajánlott A-típusú hemofília (a VIII. faktor örökletes hiánya) esetén felnőrtgteknek, serdülőknek és bármely korosztályba tartozó gyermekeknek. A készítmény nem tartalmoaz von Willebrand-faktort, ezért von Willebrand-betegség esetén nem alkalmazható. f

z injekciós üvegz száraz, fehér vagy halványsárga port, illetve masszát, valamint injekcióhoz való vizet tartalmaz,s melyet az injekciós üveg tartalmának feloldásához kell felhasználni.

y

g

2 ó

. yTudnivalók Helixate NexGen alkalmazása előtt

g

Ne alkalmazza a Helixate NexGen készítményt,

A ha allergiás az alfa-oktokogra vagy a gyógyszer (6. pontban és a 2. pont végén felsorolt) egyéb összetevőjére.  ha allergiás az egér- vagy hörcsögfehérjére. Ha nem biztos benne, kérdezze meg erről orvosát.

Figyelmeztetések és óvintézkedések

A Helixate NexGen fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, és beszéljen kezelőorvosával

vagy gyógyszerészével, ha:

 mellkasi szorító érzést, szédülést tapasztal, rosszul érzi magát, hirtelen elgyengül vagy állva szédül, lehet, hogy ritka, súlyos, hirtelen fellépő allergiás reakciót tapasztal (az úgynevezett anafilaxiás reakciót) erre a gyógyszerre. Ha ezeket a tüneteket észleli, azonnal hagyja abba a készítmény alkalmazását, és forduljon orvoshoz.  a vérzése a gyógyszer általában alkalmazott adagjával nem szüntethető meg. Az inhibítorok, azaz gátló hatású ellenanyagok (antitestek) kialakulása egy ismert komplikáció, amely valamennyi VIII-as faktor tartalmú készítmény alkalmazásakor előfordulhat. Ezek az inhibitorok – különösen akkor, ha nagy mennyiségben vannak jelen – megakadályozzák, hogy a kezelés megfelelően kifejtse a hatását, ezért gondosan ellenőrizni fogják, hogy Önnél, illetve t gyermekénél nem jelennek-e meg ilyen inhibitorok. Amennyiben a vérzés nem kontrollálható n

Ö ű

nnél, illetve gyermekénél a Helixate NexGen-el, azonnal tájékoztassa erről kezelőorvosát. z

s

 Önnél korábban VIII. faktor inhibitor alakult ki, és más VIII. faktor készítményre vált, agkkor fennáll a kockázata annak, hogy ez az inhibitor ismét megjelenik. e

m

 korábban azt mondták Önnek, hogy szívbetegségben szenved, vagy szívbetegeség kockázata áll fenn Önnél, tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. ly

 a Helixate NexGen beadásához Önnél egy centrális vénás kanülre vand szükség. A centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények kockázata állhat fenn, beleértve a helyi fertőzéseket, a baktériumok véráramba kerülését (bakterémia), valamint a kangül bevezetésének helyén az érben kialakó vérrögöt (trombózis). n

e

E li

lőfordulhat, hogy orvosa vizsgálatokat végezhet el annak maegállapítására, hogy a gyógyszer alkalmazott adagja biztosítja-e a VIII. faktor megfelelő vértszintjét.

a

E z

gyéb gyógyszerek és a Helixate NexGen o

Bár más gyógyszerkészítménnyel való kölcsönhahtás nem ismert, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégibe n szedett, szedni tervezett egyéb gyógyszereiről,

b a

eleértve a vény nélkül kapható készítménbyeket is.

Gyermekek és serdülők m

A felsorolt figyelmeztetések és óvinltoézkedésekminden életkorú felnőttre és gyermekre vonatkoznak.

a

Terhesség, szoptatás és termrégkenység

A Helixate NexGen terhefsoség és szoptatás alatti használatával, valamint a termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatbanr n incsenek tapasztalatok. Ezért, ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önnél a terhesség leehetősége, vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vzagy gyógyszerészével. A Helixate NexsGen nincs hatással a férfi vagy női termékenységre, mivel a hatóanyaga a testben természetes myódon jelen van.

g

A ó

késyzítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kgészítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló Ahatását nem észlelték.

A Helixate NexGen nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mml (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentesnek tekintendő.

Nyilvántartás

Javasolt, hogy minden alkalommal, amikor Ön Helixate NexGen -t alkalmaz, jegyezze fel a készítmény nevét és gyártási számát.

3. Hogyan kell alkalmazni a Helixate NexGen készítményt?

Ezt a gyógyszert mindig pontosan a betegtájékoztatóban leírtaknak, vagy az Ön kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát, gyógyszerészét, vagy a nővért. Vérzés kezelése Orvosa ki fogja számítani a gyógyszer adagját és azt, hogy milyen gyakran kell alkalmaznia, hogy elérje a szükséges VIII. faktor aktivitási szintet a vérében. A gyógyszer alkalmazott mennyiségét és adagolási gyakoriságát orvosa mindig az Ön egyéni szükségleteinek megfelelően állítja be. Azt, hogy t mennyi Helixate NexGen-t kell alkalmaznia és milyen gyakorisággal kell használnia több tényező n befolyásolja, mint például: ű

 z

az Ön testtömege s  az Ön hemofíliájának súlyossága g  a vérzés helye és súlyossága e  az inhibitorok megléte és mennyisége és milyen magas a titráció m  a szükséges VIII. faktor szint e

Vérzés megelőzése é Ha a Helixate NexGen-t a vérzés megelőzésére használja (profilaxis), orvosda kiszámítja az Önnek megfelelő adagot. Ez általában testtömeg-kilogrammonként 20–40 NE alfea-oktokog, minden 2.-3. napon adva. Azonban egyes esetekben, különösen fiatal betegekngél, rövidebb adagolási időközök vagy magasabb adagok adása válhatnak szükségessé. n

e

L li

aboratóriumi vizsgálatok a Hangsúlyozottan ajánlott a plazma megfelelő időközönkénti laboratóriumi vizsgálatának elvégzése annak ellenőrzésére, hogy sikerült-e elérni és fenntartania a szükséges VIII. faktor aktivitási szintet. Különösen nagyobb műtéteknél szükséges a faktorpótzló terápia véralvadási vizsgálattal történő pontos

m o

onitorozása. h Gyermekek és serdülők a

A b

Helixate NexGen bármilyen életkorú gyermekenél alkalmazható.

m

Ha a vérzés nem állítható el lo Amennyiben a VIII. faktor várt aaktivitási szintjét a plazmában nem sikerül elérni, vagy ha a vérzés a nyilvánvalóan megfelelő adarggal nem állítható el, előfordulhat, hogy a vérében VIII. faktor inhibitor van jelen. Ezt egy abban fjáortas szakembernek ellenőriznie kell. Ha ezen gyógyszer alkra lmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon orvosához vagy gyóegyszerészéhez.

z

Inhibitorok jelesnléte Ha orvosa azyt mondta Önnek, hogy vérében VIII. faktor inhibitorok alakultak ki, akkor előfordulhat,

h g

ogy naógyobb mennyiségű gyógyszert kell használnia a vérzés csillapítására. Amennyiben ez az adag nem syzünteti hatásosan a vérzést, orvosa a kezelést kiegészítő készítmény - VIIa faktor koncentrátum va ggy (aktivált) protrombin komplex koncentrátum - adása mellett dönthet. AAz ilyen kezeléseket az A-típusú haemophilia kezelésében tapasztalt orvos írhatja elő. További információért forduljon orvosához. Az orvosával történő egyeztetés nélkül ne növelje a vérzés csillapítására használt gyógyszer adagját. A beadás sebessége Ezt a gyógyszert intravénásan kell beadni több perces időtartam alatt. A beadás sebességét a beteg komfortérzése határozza meg (maximális injektálási sebesség: 2 ml/perc).

A kezelés időtartama Orvosa megmondja Önnek, hogy ezt a gyógyszert milyen gyakran, milyen időközönként kell használnia. A Helixate NexGen készítménnyel végzett faktorpótló terápia általában élethosszig tart.

Hogyan kell beadni a Helixate NexGen-t

Ez a gyógyszert a vénába kell beadni injekció formájában, 2 - 5 percen keresztül, a teljes mennyiségtől függően és az Ön kényelmének megfelelően, és 3 órán belül a feloldást követően fel kell használnia. Hogyan kell a Helixate NexGen-t a beadáshoz előkészíteni t Kizárólag a készítmény minden egyes csomagjához mellékelt eszközöket (üveg adapter, oldószert és n vénapunkciós készletet tartalmazó előretöltött fecskendő) használja. Ha ezek az eszközök nem ű

h z

asználhatók, akkor kérjük, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával. Ha a csomag bármelyik összetesvőjét kinyitották vagy sérült, akkor ne használja. g

e

Az oldatban esetlegesen előforduló részecskék eltávolítása céljából a feloldott készítménmyt az alkalmazás előtt át kell szűrnie! A szűrést a Mix2Vial adapter használatával végezheti el.

e

A ly

beépített szűrő miatt a mellékelt vénapunkciós készletet tilos vérvételre haszénálni!

Ez a gyógyszer nem keverhető más infúziós oldattal. Ne használja az oldeatot, ha látható részecskéket tartalmaz vagy homályos. Kövesse a szigorúan a kezelőorvosa utasításgait és alkalmazza a készítményt

a részletes utasítások szerint a feloldásra és az injekció beadásárna , amelyet a betegtájékoztató

végén talál. e

Ha az előírtnál több Helixate NexGen készítményt alkatlmaazott

A rekombináns VIII. véralvadási faktor túladagolásával akapcsolatos esetekről nem számoltak be. Ha az előírtnál több Helixate NexGen készítményt alkzalmazott, értesítse kezelőorvosát.

o

H h

a elfelejtette alkalmazni a Helixate NexGen készítményt

• Azonnal folytassa a következő adagjával, és a továbbiakban alkalmazza az orvosa által

meghatározott szabályos időközönkébnt.

• Ne alkalmazzon kétszeres adagomt a kihagyott adag pótlására.

Ha idő előtt abba kívánja hagyani a Helixate NexGen alkalmazását

Ne hagyja abba a Helixate NrexgGen alkalmazását orvosa megkérdezése nélkül.

o

Nyilvántartás f

Javasolt, hogy mindenr alkalommal, amikor Ön Helixate NexGen -t alkalmaz jegyezze fel a készítmény

n e

evét és gyártási szzámát.

s

Ha bármilyeny további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg kezelőorvogsát vagy gyógyszerészét.

y

4 g

. Lehetséges mellékhatások

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek.

A legsúlyosabb mellékhatások a túlérzékenységi reakciók, illetve az anafilaxiás sokk (ritka mellékhatás). Amennyiben allergiás vagy anafilaxiás reakció fordul elő, az injekció/infúzió beadását azonnal le kell

állítani. Kérjük, azonnal forduljon kezelőorvosához.

A VIII-as faktor tartalmú gyógyszerekkel korábban még nem kezelt gyermekeknél nagyon gyakran (10 beteg közül többi mint 1-nél) kialakulhatnak inhibitor ellenanyagok (gátló hatású antitestek) (lásd a 2. pontot), viszont a VIII-as faktor készítménnyel korábban már (legalább 150 napig) kezelt betegeknél ez a kockázat nem gyakori (100 beteg közül kevesebb mint 1 beteget érinthet) gyakorisággal jelentkezik. Ha bekövetkezik ez a komplikáció, előfordulhat, hogy a gyógyszer a továbbiakban nem fog hatni, és Ön, illetve gyermeke tartós vérzést tapasztalhat. Ilyen esetben azonnal t forduljon kezelőorvosához. n

T z

ovábbi lehetséges mellékhatások: s

g

Gyakori (10 betegből legfeljebb 1 betegnél jelentkezik) e

• kiütés/viszkető kiütés m
• helyi reakciók ott, ahol beadta az injekciót (pl. égető érzés, átmeneti bőrpír)

e

R ly

itka (1000 betegből legfeljebb 1 betegnél jelentkezik) é

• túlérzékenységi reakciók, beleértve a súlyos, hirtelen jelentkező allergdiás reakciót (amelybe

beletartozhat a hányinger, csalánkiütés, angioödéma, hidegrázás, keipirulás, fejfájás, letargia, sípoló légzés vagy légzési nehézség, nyugtalanság, szapora szívmgűködés, bizsergés vagy anafilaxiás sokk, pl. mellkasi szorító érzés/általános rossz köznérzet, szédülés és émelygés, valamint enyhe vérnyomáscsökkenés, ami miatt álló helyiz etben ájulásközeli érzést tapasztalhat)

• láz. l

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésra álló adatokbóal nem állapítható meg)  az ízérzékelés zavara (különös íz) z

o

A h

mennyiben injekció/infúzió közben az alábbi t ünetek bármelyikét tapasztalja:

• mellkasi szorító érzés/általános rossz kaözérzet
• szédülés b
• enyhe vérnyomáscsökkenés (ammely miatt álló helyzetben ájulásközeli érzést tapasztalhat)
• émelygés lo

az túlérzékenység vagy anafilaktiakus reakció előjele lehet. Ha allergiás vagy anafilaktikrusg reakciók lépnek fel, azonnal szüntesse meg az injekció vagy infúzió

beadását. Azonnal fordulojon orvoshoz.

f

Túlérzékenységi reakcirók klinikai vizsgálzatok során egy betegnél sem jelent meg klinikailag jelentős mennyiségű ellenanyag a készítményben snyomokban jelen levő egér- és hörcsögfehérjével szemben. A gyógyszerben található anyagokkal, pyl. a nyomokban jelen levő egér- és hörcsögfehérjével szembeni allergiás reakció lehetőségeg az erre hajlamos betegek esetében fennáll.

M y

egllékhatások bejelentése

Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát. Ez a betegtájékoztatóban fel Anem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellékhatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban.

5. Hogyan kell a Helixate NexGen készítményt tárolni?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozban. A címkén jelzett lejárati időn belül, a külső csomagolásban tárolt gyógyszer szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C) korlátozott ideig, 12 hónapig tárolható. Ebben az esetben a 12 hónap leteltekor, vagy a gyógyszer injekciós üvegén lévő lejárati dátummal, amelyik előbb következik, a gyógyszer felhasználhatósági időtartama véget ér. Az új lejárati dátumot fel kell tüntetni a külső csomagolás tetején. Feloldás után hűtőszekrényben nem tárolható. A feloldott készítményt 3 órán belül fel kell használni. A készítmény egy alkalommal használható fel. A fel nem használt oldat hulladékként kezelendő. t

n

A csomagoláson és a címkén feltüntetett lejárati idő (Felhasználható:) után ne alkalmazza ezt a ű

g z

yógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. s

g

Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros. e

m

Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezz e meg

g e

yógyszerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intéyzkedések elősegítik a környezet védelmét. l

6 e

. A csomagolás tartalma és egyéb információk g

n

Mit tartalmaz a Helixate NexGen készítmény e

Por: ta

a

A készítmény hatóanyaga a rekombináns DNS-technzológiával előállított VIII. Humán véralvadási faktor (alfa-oktokog). Minoden üveg Helixate NexGen 250, 500, 1000, 2000

v h

agy 3000 NE oktogon alfát tartalmaz. Egyéb összetevők: glicin, nátrium-klorid, kalacium-klorid, hisztidin, poliszorbát 80 és szacharóz (lásd a 2. pont végét). b

m

Oldószer: lo

a

Injekcióhoz való víz rg

o

Milyen a Helixate NexG fen külleme és mit tartalmaz a csomagolás

Helixate NexGezn készítmény kiszerelése: fehér vagy enyhén sárga színű por vagy pogácsa és oldószer oldatoss injekcióhoz. Feloldás után az oldat tiszta. Az előretöltött fecskendő injekcióhoz való vízet tartalmayz az üveg tartalmának a feloldáshoz. A Helixate NexGen készítmény minden egyes csomagja tgartalmazza a feloldáshoz és beadáshoz szükséges orvosi eszközöket.

F y

orggalomba hozatali engedély jogosultja

Ba yer AG A51368 Leverkusen Németország

Gyártó

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126 20024 Garbagnate Milanese (MI) Olaszország

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez:

België/Belgique/Belgien	Lietuva
CSL Behring N.V.	CSL Behring GmbH
Tél/Tel: +32-(0)15 28 89 20	Tel: +49-(0)69-30584437
България	Luxembourg/Luxemburg
Novimed Ltd.	CSL Behring N.V.
Teл. + 359 2 850 86 17	Tél/Tel: +32-(0)15 28 89 20
Česká republika	Magyarország

CSL Behring s.r.o. CSL Behring KFT t Tel: + 420 702 137 233 Tel: +36-1-213 4290 n

D ű

anmark Malta z

CSL Behring AB AM Mangion Ltd. s Tlf: +46-(0)8-54496670 Tel: +356 2397 6333 g

Deutschland Nederland e

CSL Behring GmbH CSL Behring BV m Tel: +49-(0)69-30584437 Tel: +31-(0) 85 111 96 00 e

Eesti Norge ly

CSL Behring GmbH CSL Behring AB é Tel: +49-(0)69-30584437 Tlf: +46-(0)8-5449667d0

Ελλάδα Österreich e

CSL Behring ΕΠΕ, CSL Behring GmbgH Τηλ: +30-210 7255 660 Tel: +43-(0)1-8n0101-2463

España Polska e

C i

SL Behring, S. A. CSL Behrling sp. z o.o.

Tel: +34 93 367 1870	Tel. +t4a8 22 213 22 65
France	Poratugal
CSL Behring S.A.	CzSL Behring, Lda.

Tél: +33-(0)1-53585400 oTel. +351-21-7826230

H h

rvatska România

PharmaSwiss d.o.o. a Prisum International Trading srl Tel: +385 (1) 631-1833 b Tel. +40 21 322 01 71

Ireland m Slovenija

CSL Behring UK Limited lo MediSanus d.o.o. Tel: +44(0)1444 447405 a Tel: +386 1 25 71 496

Ísland rg Slovenská republika

CSL Behring AB o CSL Behring s.r.o. Simi: +46-(0)8-5449667 0f Tel: +421 911 653 862

Italia r Suomi/Finland

C e

SL Behring S.p.Az. CSL Behring AB Tel: +39-02-349s64200 Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος y Sverige

CSL Behringg ΕΠΕ, CSL Behring AB

ó T

Τηλ: y+30-210 7255 660 el: +46-(0)8-54496670

Latgvija	United Kingdom
CS L Behring GmbH	CSL Behring UK Limited
ATel: +49-(0)69-30584437	Tel: +44(0)1444 447405

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma : {ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Részletes utasítások Helixate NexGen feloldásra és az injekció beadására a Mix2Vial adapter

használatával

1. Szappannal és meleg vízzel alaposan mossa meg a kezét. 2. Mindkét bontatlan injekciós üveget melegítse a tenyerében kellemes (37°C-nál nem magasabb) hőmérsékletre. 3. A terméket és az oldószert tartalmazó injekciós üveg lepattintható kupakjainak középső részét távolítsa el, majd a gumidugó felületét kezelje le a fertőtlenítő oldattal, és hagyja megszáradni mielőtt a Mix2Vial csomagot kibontaná. t

n

4 ű

. A fedőfólia lehúzásával nyissa ki a Mix2Vial csomagot. Ne vegye ki a z Mix2Vial-t a buborékcsomagolásból! s

g

5 e

. Helyezze az oldószert tartalmazó injekciós üveget egy sima, tiszta m

felületre, és tartsa szorosan. Fogja meg a Mix2Vial-t a buborékcsomagolással együtt, és a kék adapter végén levő tüskét nyomja egyenesen le az oldószert e

t y

artalmazó injekciós üveg dugóján át. l

6. Óvatosan távolítsa el a Mix2Vial buborékcsomagolását oly módoen, hogy megfogja a peremét és függőlegesen felfelé húzza. Győződjön meg rógla, hogy csak

a n

buborékcsomagolást húzza el, és nem a Mix2Vial áttöltőeszközet.

a

7. A készítményt tartalmazó injekciós üveget hzelyezze egy sima, szilárd

felületre. Az oldószert tartalmazó injekciós üvegeto a rajta lévő Mix2Vial áttöltő eszközzel együtt fordítsa meg, és az átlátszó a dhapter végén levő tüskét nyomja egyenesen le a készítményt tartalmazó injekaciós üveg dugóján át. Az oldószer automatikusan átfolyik a készítményt tartbalmazó injekciós üvegbe.

m

8. Egyik kezével fogja meg aa Mix2Vial készítményhez csatlakozó részét, másik kezével az oldószeres ügveghez csatlakozó részét, és óvatosan az óramutató járásával ellentétesen csavarja szét két részre. Távolítsa el az oldószert tartalmazó injekciós üveget a rárögfzoített kék Mix2Vial adapterrel együtt.

e

9 z

. Óvatosasn mozgassa körbe-körbe a készítményt tartalmazó injekciós üveget a hozzá kapcsyolódó átlátszó adapterrel együtt, amíg a készítmény teljesen

f g

eloldóódott. Ne rázza fel az üveget. Alkalmazás előtt nézze meg, hogy nem tartalymaz-e szemcséket, illetve nem színeződött-e el. Ne használjon fel olyan o ldgatot, ami látható szemcséket tartalmaz, vagy zavaros.

10. Szívjon levegőt egy üres, steril fecskendőbe. Miközben a készítményt tartalmazó injekciós üveg függőlegesen áll, az óramutató járásával megegyezően irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőt a Mix2Vial Luer-Lock csatlakozójához. Nyomjon levegőt a készítményt tartalmazó injekciós üvegbe.

11. Tartsa a fecskendő dugattyúját benyomva, és fordítsa meg az üveget a fecskendővel együtt, majd a dugattyú lassú visszahúzásával szívja ki az oldatot.

12. Amint az oldat teljes mennyisége a fecskendőbe került, fogja szorosan a fecskendőt (a dugattyúval lefelé tartva), és az óramutató járásával ellentétesen csavarva válassza le az átlátszó Mix2Vial adaptert a fecskendőről. Tartsa a fecskendőt felfelé és addig nyomja be a dugattyút, amíg az összes levegő eltávozik t fecskendőből. n

z

s

13. Tegye fel az érszorító gumit. g 14. Döntse el, hova adja be az injekciót, és fertőtlenítse le a szúrás helyét. e

m

15. Szúrja át a vénát és rögzítse a vénapunkcióra szolgáló készletet ragtapasszal.e

16. Hagyja, hogy a vér visszaáramoljon a vénapunkcióra szolgáló készlet néyitott végébe, majd csatlakoztassa az oldattal teli fecskendőhöz. Ügyeljen arra, hogy a fecskenddőbe ne kerüljön vér.

e

17. Távolítsa el az érszorító gumit. g

n

1 e

1. 2-5 perc alatt fecskendezze be a vénájába az oldatot, közi ben figyelje a tű helyzetét. A beadás

sebessége olyan legyen, ami Önnek kényelmes, de a maximállis beadási sebesség nem lehet nagyobb,

m a

int 2 ml/perc. t

a

1 z

9. Ha újabb adag beadására van szükség, hasznoáljon egy új, a fent leírt módon feloldott készítménnyel töltött fecskendőt. h

2 a

0. Ha újabb adag beadása nem szüksébges, távolítsa el a vénapunkcióra szolgáló készletet és a fecskendőt. Nyújtott karján körülbelül 2 percig szorítson egy géz- vagy vattagombócot az injekció helyére. Végül helyezzen kis szorítókmötést a beadás helyére, és szükség esetén használjon ragtapaszt

i o

1. l

a

rg

e

z

s

y

g

y

g

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

h

IaV. melléklet

b

Tm

loudományos következtetések

a

rg

e

z

s

y

g

y

g

Tudományos következtetések

A kongenitális haemophilia kezelése jelenleg a VIII-as véralvadási faktorral (FVIII) végzett, profilaktikus vagy szükség szerinti helyettesítő terápián alapul. Az FVIII helyettesítő terápiát alapvetően a készítmények két széleskörű osztályára lehet felosztani: plazmából kivont (pdFVIII) és rekombináns (rFVIII) FVIII. Az Európai Unióban számtalan különböző pdFVIII és rFVIII készítmény van forgalomban.

Az FVIII-kezelés fő szövődménye az IgG alloantitestek (inhibitorok) megjelenése, amelyek semlegesítik az FVIII hatását, ezáltal a vérzés kontrolljának elvesztését eredményezik. Gondos, egyéni menedzselést igényel azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél inhibitorok alakultak ki, és ezek a t betegek rezisztensek lehetnek a terápiára. n

A pdFVIII- és rFVIII-kezelés egyaránt inhibitorok kialakulásához vezethet (a Bethesda-vizsgálat z

N s

ijmegen-módszerével vizsgálták, és ≥0,6 Bethesda-egységben (BU) állapították meg az inhibgitorok „alacsony titerét”, >5 BU-ban pedig az inhibitorok „magas titerét”). e

Az FVIII-készítményeket kapó, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél leginkább a k omrábban nem kezelt betegeknél vagy minimálisan kezelt betegeknél (akik a kezelés első 50 napjáne belül vannak)

a y

lakulnak ki inhibitorok. Kevésbé valószínű az inhibitorok megjelenése a korábblan kezelt betegeknél.

A é

z inhibitorképződés ismert kockázati tényezőit beteggel kapcsolatos és kezdeléssel kapcsolatos tényezőkre lehet felosztani: e

g

 A beteggel kapcsolatos kockázati tényezők közé tartozik az F8n génmutáció típusa, a

h e

aemophilia súlyossága, az etnikai hovatartozás, a csaláid i kórelőzményben szereplő inhibitorképződés, valamint a lehetséges HLA-DR (hulmán leukocita antigén - D-antigénnel

k ta

apcsolatos) tulajdonság.

a

 A kezeléssel kapcsolatos tényezők közé tartozikz az expozíció intenzitása, az expozíciós napok

s o

záma, a profilaxisnál nagyobb kockázathot jelentő, szükség szerinti kezelés, különösen az olyan veszélyjelek esetében, mint a trau ma vagy műtét, illetve a fiatal életkor az első

k a

ezelésnél magasabb kockázatot jeblent.

Hogy vajon jelentős különbség van-e amz inhibitorképződés kockázatában az FVIII helyettesítő készítmények különböző típusai kölzoött, továbbra is bizonytalan. Az egyes FVIII osztályokban a készítmények közötti különbségeak és ennek következtében az egyes készítmények kockázatának eltérései biológiailag valószerrűgek. A pdFVIII osztály von Willebrand-faktort (VWF) tartalmazó és nem tartalmazó készítménfyoekből állnak, és a VWF-tartalmú készítményekben a VWF-szintek eltérőek. Egyes kísérlerti vizsgálatok arra utaltak, hogy a VWF szerepet játszik az FVIII-epitópok antigén-prezentáló sejtek általi felismerés elleni védelmében, ezáltal csökkenti az immunogenitást, bár ez még elméleti. Az VWF nincs jelen az rFVIII-készítményekben, azonban jelentős heterogenitás

f s

igyelhető meyg az rFVIII osztályon belül, például a különböző alkalmazott gyártási folyamatok miatt, és az elmúglt 20 évben számos készítményt állítottak elő különböző gyártók. Ezek az eltérő gyártási folyamaótok (beleértve az rFVIII készítmények előállításához használt, különböző sejtvonalakat)

e y

lmgéletben különböző immunogenitást eredményezhetnek. A2016 májusában egy nyílt elrendezésű,1 randomizált, kontrollált vizsgálatot publikáltak a New England Journal of Medicine című folyóiratban , amelynek célja a két csoport (pdFVIII és rFVIII) esetében az inhibitorok előfordulási gyakoriságának meghatározása volt. Ezt a vizsgálatot, amely a SIPPET vizsgálat nevet kapta („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”; az inhibitorok vizsgálata plazmakészítményeknek kitett kisgyermekeknél), azért végezték, hogy értékeljék az inhibitorok relatív kockázatát a pdFVIII készítményekkel kezelt betegeknél az rFVIII készítményekkel összehasonlítva. Azt találták, hogy az rFVIII készítményekkel kezelt betegeknél 87%-kal magasabb

1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

volt az összes inhibitor gyakorisága, mint a (VWF-et tartalmazó) pdFVIII készítményekkel kezelteknél (relatív hazárd 1,87; 95% CI 1,17-2,96).

2016. július 6-án a német Paul-Ehrlich-Institut a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerinti, a farmakovigilanciai adatokon alapuló eljárást kezdeményezett, és felkérte a PRAC-ot, hogy vizsgálja meg a SIPPET vizsgálat eredményeinek lehetséges hatását a releváns FVIII készítmények forgalomba hozatali engedélyeire, és fogalmazza meg ajánlását arra vonatkozóan, hogy azokat fenntartsák, módosítsák, felfüggesszék vagy visszavonják-e, illetve be kell-e vezetni kockázatcsökkentő intézkedéseket. A beterjesztés a korábban nem kezelt betegeknél jelentkező inhibitorképződés kockázatára összpontosít. t

A SIPPET vizsgálatról szóló, friss közlemény mellett a forgalombahozatali engedély jogosultjait arra n

k ű

érték, hogy vizsgálják meg ezen tanulmány eredményeinek és a korábban nem kezelt betegeknél z jelentkező inhibitorképződésre vonatkozó bármely egyéb, releváns biztonságossági adat lehetségses hatását az FVIII készítményük forgalombahozatali engedélyére, beleértve a kockázatminimaligzáló

i e

ntézkedések mérlegelését.

A m

SIPPET vizsgálat vezető szerzőit szintén meghívták, hogy válaszoljanak egy sor keérdésre a vizsgálati módszerekkel és eredményekkel kapcsolatosan és mutassák be a követlkyeztetéseiket a PRAC 2017 februári plenáris ülésén. A döntéshozatal során a PRAC figyelembe vetteé a SIPPET vizsgálat vezető szerzői által a beterjesztés során benyújtott információkat is. d

e

g

Klinikai megbeszélés n

e

Publikált megfigyeléses vizsgálatok li

A ta

forgalombahozatali engedély jogosultjainak válaszai sazámos publikált megfigyeléses vizsgálatra (többek között a CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHzCDO) hivatkoztak, amelyekben az inhibitorképződés esetlegesen eltérő kockázatát kíséorelték meg értékelni a pdFVIII és rFVIII készítmények osztályai között, valamint az inhib ihtorképződés esetlegesen eltérő kockázatát az rFVIII osztályon belüli készítmények között. a

E b

zek a vizsgálatok különböző eredménmyekhez vezettek, és a megfigyeléses vizsgálatok korlátai, és különösen lehetséges kiválasztási ellfoogultság jellemzik azokat. Az inhibitorképződés kockázata több tényezős (a vélelmezett készítméanyspecifikus kockázatoktól eltekintve), és az ilyen vizsgálatok nem mindig voltak képesek informrágciókat gyűjteni a releváns kovariánsokról, valamint megfelelő módon testre szabni az elemzésekoet; a fennmaradó zavaró tényezők elkerülhetetlenül jelentős bizonytalanságot képezn efk. Továbbá idővel módosult az egyes készítmények gyártási folyamata és

v r

áltozott a kezelési erend a centrumokban, ezért a „hasonlót a hasonlóval” összehasonlítás a készítmények között nem mindig lehetséges. Ezek a tényezők uralják az ilyen vizsgálatokat, és az eredmények értselmezése kihívást jelent.

y 2

A CANALg vizsgálat nem talált bizonyítékot az osztályok közötti eltérésre, beleértve a jelentős

m ó

ennyyiségű von Willebrand-faktort tartalmazó pdFVIII készítményeket; a „klinikailag releváns” inh igbitorok vonatkozásában a módosított relatív hazárd 0,7 (95% CI 0,4-1,1) volt, a magas titerű Ainhibitorok (≥5 BU) esetében pedig 0,8 (95% CI 0,4-1,3).

3 A RODIN/Pednet vizsgálat sem talált bizonyítékot az osztályok közötti eltérésre az inhibitorok kockázatát illetően az összes pdFVIII és az összes rFVIII között; a „klinikailag releváns” inhibitorok vonatkozásában a módosított relatív hazárd 0,96 (95% CI 0,62-1,49) volt, a magas titerű inhibitorok (≥5 BU/ml) esetében pedig 0,95 (95% CI 0,56-1,61). Azonban a vizsgálat igazolta az inhibitorok fokozott kockázatát (összes és magas titerűek) a második generációs rFVIII alfa-oktokog (Kogenate

2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf 3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia

1. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

FS/Helixate NexGen) esetében a harmadik generációs rFVIII alfa-oktokoghoz képest (amelyet kizárólag az Advate-ra vonatkozó adatok vezettek).

Hasonlóan a RODIN/Pednet vizsgálathoz, az UKHCDO vizsgálat igazolta az inhibitorok szignifikáns, fokozott kockázatát (összes és magas titerűek) a Kogenate FS/Helixate NexGen (második generációs rFVIII) esetében az Advate-hoz (harmadik generációs rFVIII) képest. Bár ez nem szignifikánssá vált, amikor a (RODIN/Pednet vizsgálatba is bevont) brit betegeket kizárták. Bizonyíték volt a fokozott kockázatra a Refacto AF (egy másik, harmadik generációs rFVIII) esetében is az Advate-hoz képest, azonban csak az összes inhibitorképződés tekintetében. Az UKHCDO vizsgálathoz hasonlóan a FranceCoag vizsgálat sem talált statisztikailag szignifikáns, fokozott kockázatot bármely rFVIII t készítménnyel kapcsolatban az Advate-tal összehasonlítva, ha a (RODIN/Pednet vizsgálatban is n résztvevő) francia betegeket kizárták. ű

A z

jelenlegi beterjesztést megelőzően megjegyezték, hogy a PRAC már figyelembe vette a s RODIN/Pednet, az UKHCDO és a FranceCoag vizsgálatokat az FVIII készítmények uniós g

f e

orgalombahozatali engedélyével kapcsolatosan. 2013-ban a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a RODIN/Pednet eredmények nem kellően szilárdak annak a következtetésnek az alátá masztásához, miszerint a Kogenate FS/Helixate NexGen esetén a többi készítményhez képest mageasabb a kockázata

a y

VIII-as faktor inhibitorok kialakulásának. 2016-ban a PRAC megvizsgálta a hálrom vizsgálat (RODIN/Pednet, UKHCDO és FranceCoag vizsgálatok) metaanalízisének eredéményeit, és ismételten

a d

rra a következtetésre jutott, hogy a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékeok nem erősítik meg, hogy a Kogenate Bayer/Helixate NexGen a VIII-as faktor inhibitorok kialakulgásának magasabb kockázatával társul a többi rekombináns VIII-as faktor készítménnyel összehasonlnítva korábban nem kezelt

b e

etegeknél. i

A forgalombahozatali engedély jogosultjai által sztpaonzorált vizsgálatok

A a

forgalombahozatali engedély jogosultjai az alacsonyz és magas titerű inhibitorok kialakulásának elemzését nyújtotta be korábban nem kezelt, súlyoso haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő betegek esetében a készítményeikkel végzett, ös shzes klinikai vizsgálatból és megfigyeléses vizsgálatból, az ezen vizsgálatok korlátaira voanatkozó, kritikus megbeszéléssel együtt.

A b

z adatok a készítmények és az idő tekintetében nagyon sok, heterogén vizsgálatból származtak. A

v m

izsgálatok közül több kisméretű volot és nem kifejezetten arra tervezték, hogy az inhibitorok kockázatát értékeljék a súlyos haemlophilia A-ban szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél. A

v a

izsgálatok többségében egykagrúak voltak és nem szolgáltattak adatokat az összehasonlító elemzés elvégzéséhez (a pdFVIII és rFrVIII között az osztályok összehasonlításához, illetve az rFVIII osztályon

b o

elül). Azonban az inhib iftorok arányának általános becsült értékei ezekből a vizsgálatokból az egyes készítmények vonatkorzásában hozzávetőleg összhangban állnak a nagyméretű megfigyeléses

v e

izsgálatok eredmzényeivel.

A s

pdFVII késyzítményekkel végzett, nagyobb és relevánsabb vizsgálatok esetében a megfigyelt inhibitorargányok (gyakran a magas vagy alacsony titer jelölése nélkül) 3,5-33% között mozogtak, többségéóben 10-25% körül voltak. Ugyanakkor sok esetben kevés információ állt rendelkezésre a

m y

ódgszerekről a betegcsoportokról és az inhibitorok természetéről, hogy az információkat a frissebb

p

ublikált adatok kontextusában értékeljék. A legtöbb rFVIII készítmény esetében újabb és relevánsabb

Ai

nformációk állnak rendelkezésre a korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból. Ezekben a vizsgálatokban az inhibitorok aránya 15-38% között mozgott az összes inhibitor, illetve 9- 22,6% között a magas titerű inhibitorok esetében; azaz a „nagyon gyakori” tartományon belül.

A PRAC továbbá megvizsgálta a forgalombahozatali engedély jogosultjai által a folyamatban lévő vizsgálatokból benyújtott, köztes eredményeket a CSL-től (CRD019_5001) és a Bayertől (Leopold KIDS, 13400, part B.).

Továbbá a PRAC tanulmányozta a klinikai vizsgálatokat és a tudományos szakirodalmat a korábban kezelt betegeknél jelentkező, de novo inhibitorokkal kapcsolatosan. Az elemzés az igazolta, hogy az

inhibitorképződés gyakorisága jóval alacsonyabb a korábban kezelt betegeknél, mint a korábban nem kezelt betegeknél. A rendelkezésre álló adatok azt mutatták, hogy számos vizsgálatban, beleértve az 4 5 EUHASS regisztert (Iorio A, 2017 ; Fischer K, 2015 ), a gyakoriság „nem gyakoriként” jelölhető meg.

A SIPPET vizsgálat

A SIPPET vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, multinacionális vizsgálat volt, amelyben a semlegesítő alloantitestek gyakoriságát tanulmányozták a súlyos, kongenitális haemophilia A-ban szenvedő (plazma FVIII koncentráció < 1%) betegeknél pdFVIII vagy rFVIII koncentrátumok alkalmazása esetén. Az alkalmas betegeket (<6 éves, fiú, súlyos haemophilia A, t korábban semmilyen FVIII koncentrátummal nem kezelték vagy csak minimális kezelést kapott n

v ű

érkomponensekkel) 42 helyszínen vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatban értékelt, primer és z szekunder kimenetel az összes inhibitor (≥0,4 BU/ml) gyakorisága, illetve a magas titerű inhibitosrok (≥5 BU/ml) gyakorisága volt. g

e

Inhibitorok 76 betegnél alakultak ki, akik közül 50-nél magas titerű inhibitorok (≥5 BU/ml) jelentek

m

eg. A pdFVIII készítményekkel kezelt 125 beteg közül 29-nél (20 betegnél voltak emagas titerű inhibitorok), az rFVIII készítményekkel kezelt 126 beteg közül pedig 47-nél jelelnytek meg inhibitorok (30 betegnél voltak magas titerű inhibitorok). Az összes inhibitor kumulatív gyéakorisága 26,8% volt (95%-os konfidencia intervallum [CI], 18,4-35,2) a pdFVIII esetében és 44,d5% (95% CI, 34,7-54,3) az rFVIII esetében; a magas titerű inhibitorok kumulatív gyakorisága 18,6%e (95% CI, 11,2-26,0), illetve

2 g

8,4% (95% CI, 19,6-37,2) volt. Az összes inhibitor primer végpontnja esetében a Cox regressziós modellekben az rFVIII készítmények 87%-kal magasabb gyakor iseággal társultak, mint a pdFVIII (relatív hazárd 1,87; 95% CI 1,17-2,96). Ez az összefüggés kövlietkezetesen megfigyelhető volt a többváltozós elemzésben. A magas titerű inhibitorok esetébtean a relatív hazárd 1,69 volt (95% CI 0,96- 2,98). a

A z

d hoc szakértői csoport ülése o

A h

PRAC figyelembe vette a szakértők által egy ad hoc ülésen kifejtett nézeteket. A szakértői csoport

a a

zon a véleményen volt, hogy a releváns, rbendelkezésre álló adatforrásokat figyelembe vették. A szakértői csoport azt javasolta, hogy további adatokra van szükség annak meghatározására, hogy van-e

k m

linikailag releváns különbség az inhoibitorképződés gyakoriságát illetően a különböző VIII-as faktor készítmények között, és hogy – elvblen – az ilyen adatokat külön-külön kellene gyűjteni az egyes

k a

észítmények vonatkozásábang, mivel az immunogenitás mértéke nehezen általánosítható a készítmények osztályai közötrt (vagyis rekombináns kontra plazmából kivont).

A szakértők abban is erg yetértettek, hogy a különböző készítmények immunogenitásának mértékét összességében megfelelően írták le az alkalmazási előírás PRAC által javasolt módosításaival, hangsúlyozva az iznhibitorképződés klinikai relevanciáját (különösen az alacsony titerű inhibitorok

m s

agas titerűeykkel való összehasonlítása), valamint korábban nem kezelt betegeknél a „nagyon gyakori”, kgorábban kezelt betegeknél pedig a „nem gyakori” gyakoriságot. A szakértők vizsgálatokat is javasoóltak, amelyek tovább karakterizálhatnák a VIII-as faktor készítmények immunogén jellemzőit

( y

pélgdául mechanisztikus, megfigyeléses vizsgálatok).

AMegbeszélés

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14- 10-0826. Epub 2015 Jan 8.

A PRAC úgy vélte, hogy a SIPPET vizsgálat prospektív, randomizált vizsgálatként elkerülte az azokra megfigyeléses és regiszter alapú vizsgálatokra jellemző, számos tervezési korlátot, amelyeket eddig a korábban nem kezelt betegeknél az inhibitorképződés kockázatának értékelésére végeztek. Ugyanakkor a PRAC azon a véleményen van, hogy olyan bizonytalanságok állnak fenn a SIPPET vizsgálat eredményeivel kapcsolatosan, amelyek eleve kizárják azt a következtetést, hogy magasabb lenne az inhibitorképződés kockázata a korábban nem kezelt betegeknél rFVIII készítmények esetén, mint a vizsgálatban tanulmányozott pdFVIII készítmények esetén az alábbiakban részletezettek szerint:

 A SIPPET elemzés nem teszi lehetővé készítményspecifikus következtetések levonását, mivel t csupán bizonyos, kis számú FVIII készítményt érint. A vizsgálatot nem arra tervezték és n statisztikai ereje nem volt megfelelő ahhoz, hogy elégséges készítményspecifikus adatokat ű generáljon, és így következtetést lehessen levonni az inhibitorképződés kockázatára z

v s

onatkozóan az egyes készítmények esetében. Nevezetesen csupán 13 beteg (az FVIIIg kar 10%-a) kapott harmadik generációs rFVIII készítményt. Ugyanakkor az rFVIII készeítmények között eltérő kockázatokat alátámasztó, szilárd bizonyítékok hiánya ellenére a kmockázatok

e

ltérése nem zárható ki, mivel ez egy heterogén gyógyszerosztály eltérő össezetétellel és gyógyszerformákkal. Ezért nagyfokú a bizonytalanság a SIPPET eredmélnyyeinek az egész rFVIII osztályra történő extrapolációját illetően, különösen az utóbb eéngedélyezett rFVIII készítmények esetében, amelyek nem szerepeltek a SIPPET vizsgáldatban.

 e

A SIPPET vizsgálat módszertani korlátokkal bír, különös bizonygtalansággal a tekintetben, hogy a randomizációs folyamat (2 elemből álló blokk) vajon kiválnasztási elfogultságot jelentett-e a

v e

izsgálatban. i

 Eltértek a végleges protokolltól és a statisztikai elemtzaési tervtől is. A statisztikai aggályok közé tartozik az a tény, hogy előre meghatározott primaer elemzést nem publikáltak, valamint az, hogy a vizsgálatot korán leállították a RODINz vizsgálat publikációját követően, amely arra

u o

talt, hogy a Kogenate FS az inhibitorképhződés fokozott kockázatával mutathat összefüggést. Bár ezt nem lehetett volna megelőzni, e gy nyílt elrendezésű vizsgálat korai befejezése a

v a

izsgálatot végző elfogultságának blehetőségét és egy nem valós hatás valószínűségének felfújását veti fel.

m

 Az Európai Unióban a kezelélsoi rendek eltérnek a SIPPET vizsgálatban alkalmazottaktól. Ezért kérdéses az uniós klinikai gyakorlatra (és ezért a jelen eljárás tárgyát képező készítményekre) vonatkozó relevanciar. gBizonytalan, hogy a SIPPET eredményei extrapolálhatók-e az inhibitorok kockáfzoatára a korábban nem kezelt betegeknél a jelenlegi uniós klinikai gyakorlatban, rm ivel a korábbi vizsgálatokban felvetették, hogy a kezelési mód és intenzitás kockázati téenyezők az inhibitorképződést illetően. Fontos, hogy az uniós alkalmazási előírások zengedélyezett adagolásként nem tartalmazzák a módosított profilaxist (a SIPPET

v s

izsgyálatban meghatározottnak megfelelően), és a kezelési mód nem meghatározott egyéb kogmbinációiban a nyilvánvaló kiegyensúlyozatlanság befolyása a SIPPET eredményeire nem óvilágos. Ezért továbbra is bizonytalan, hogy az inhibitorképződésnek a SIPPET vizsgálatban

ym

g egfigyelt, eltérő kockázata nyilvánvaló lenne-e a rutin ellátásban részesülő

b

etegcsoportoknál más országokban, ahol a kezelés módja (azaz primer profilaxis) eltér a

A v

izsgálatban alkalmazottól. A SIPPET szerzői által nyújtott magyarázat további pontjai nem oldották fel teljes mértékben ezt a bizonytalanságot.

Figyelembe véve a SIPPET fent említett eredményeit, a publikált szakirodalmat és a forgalombahozatali engedély jogosultja által benyújtott, összes információt, valamint a szakértők által az ad hoc szakértői ülés során kifejtett nézeteket, a PRAC az alábbi következtetésekre jutott:

 Az inhibitorképződés azonosított kockázat a pdFVIII és rFVIII készítményeknél egyaránt. Bár az egyes készítményekkel végzett klinikai vizsgálatok korlátozott számban azonosítottak

inhibitorképződést, ezek általában módszertani korlátokkal bíró, kisméretű vizsgálatok, illetve az ezen kockázat értékelésére nem megfelelően megtervezett vizsgálatok.

 Az FVIII készítmények heterogének, és az egyes készítmények között az inhibitorképződés eltérő arányának plauzibilitása nem zárható ki.

 Az egyes vizsgálatok széles tartományban azonosítottak inhibitorképződést a készítmények esetében, azonban a vizsgálati eredmények közvetlen összehasonlíthatósága megkérdőjelezhető a vizsgálati módszerek és betegcsoportok időbeli változatossága alapján.

 A SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítmények alkalmazásával kapcsolatos t inhibitorképződés kockázatának értékelésére tervezték, és korlátozott számú FVIII n készítményt ölelt fel. A készítmények heterogenitása miatt jelentős bizonytalanság ű kapcsolódik a csupán osztályhatásokat értékelő vizsgálati eredmények egyes készítményekzre

t s

örténő extrapolációjához; különösen pedig az ilyen vizsgálatokban nem szereplő g készítményekre (beleértve az újabban engedélyezett készítményeket). e

 Végül, a PRAC megjegyezte, hogy az FVIII készítmények osztályai között az in hmibitorképződés eltérő kockázatát értékelő, eddigi vizsgálatok többsége számos potenciális meódszertani

k y

orláttal bír, és a rendelkezésre álló, megvizsgált adatok alapján nincs ollyan egyértelmű és konzisztens bizonyíték, amely az FVIII készítmények osztályai közötté a relatív kockázat

e d

ltérésére utalna. Specifikusan a SIPPET vizsgálat, valamint a foregalombahozatali engedély jogosultjainak válaszaiban szereplő, individuális klinikai vizsggálatok és megfigyeléses vizsgálatok eredményei nem elégségesek ahhoz, hogy megenrősítsenek bármilyen, konzisztens,

s e

tatisztikailag és klinikailag jelentős különbséget az inhii bitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítményosztályok között. l

A fentiek fényében a PRAC az alkalmazási előírás 4.4, 4a.8 és 5.1 pontjainak, valamint a betegtájékoztató 2. és 4. pontjainak alábbi frissítését jazvasolta a haemophilia A-ban (kongenitális VIII-

a o

s faktor hiány) szenvedő betegeknél jelentkező vhérzés kezelésére és megelőzésére javallott FVIII készítmények vonatkozásában:

a

 Az alkalmazási előírás 4.4 pontját mbódosítani kell egy figyelmeztetés beillesztésével a betegeknél az FVIII inhibitorkémpződés monitorozásának klinikai fontosságával kapcsolatosan (különösen az alacsony és al omagas titerű inhibitorok klinikai következményeiről szóló figyelmeztetés). a

 rg

Az alkalmazási előíroás 4.8 és 5.1 pontjaival kapcsolatosan a PRAC megjegyezte, hogy számos FVIII készítmén yfnél szerepel hivatkozás olyan vizsgálati eredményekből származó adatokra, amelyek nem treszik lehetővé egy egyértelmű következtetés levonását az egyes készítmények

i e

nhibitor kzockázatára vonatkozóan. Mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy minden FVIII készítmsény magában hordozza az inhibitorképződés kockázatát, ezt a kijelentést törölni kell. A renydelkezésre álló adatok alapján az FVIII inhibitorképződés gyakorisága korábban nem

kg

óezelt betegeknél a „nagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig a „nem gyakori” ykategóriába esik, ezért a PRAC javasolta az alkalmazási előírás ezen gyakoriságoknak g megfelelő módosítását, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják. Azon A készítmények esetében, amelyeknél a 4.2 pont a korábban nem kezelt betegekre vonatkozóan a következő kijelentést tartalmazza: „<Korábban nem kezelt betegek. A(z) {gyógyszer fantázianeve} biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. >”, a korábban nem kezelt betegekre vonatkozó, fenti gyakoriságot nem kell beilleszteni. Az 5.1 ponttal kapcsolatosan a korábban kezelt vagy nem kezelt betegeknél végzett inhibitorképződési vizsgálatokra történő mindennemű hivatkozást törölni kell, kivéve, ha a vizsgálatokat a gyermekgyógyászati vizsgálati tervnek megfelelően végezték, illetve a vizsgálatok szilárd bizonyítékokkal szolgálnak a korábban nem kezelt betegeknél a „nagyon gyakorinál” ritkább, a korábban

kezelt betegeknél pedig a „nem gyakoritól” eltérő gyakoriságról (a PRAC AR mellékleteiben foglaltaknak megfelelően).

Az alfa-szuszoktokoggal (Obizur) kapcsolatosan a forgalombahozatali engedély jogosultjai által benyújtott válaszok összességének értékelése mellett a PRAC azon a véleményen van, hogy a jelen,

1. cikk szerinti beterjesztési eljárás eredménye nem vonatkozik erre a készítményre az Obizur

javallata (az endogén FVIII ellenes inhibitoros antitestek miatt kialakult, szerzett haemophilia A) és az eltérő célpopuláció fényében.

Előny-kockázat profil

A t

SIPPET vizsgálatból származó, jelenlegi bizonyítékok, valamint a forgalombahozatali engedély n jogosultjainak válaszaiban foglalt, az individuális klinikai vizsgálatokból és megfigyeléses ű vizsgálatokból származó adatok, továbbá a szakértők által az ad hoc szakértői ülésen kifejtett nézetzek

a s

lapján a PRAC egyetértett abban, hogy a jelenlegi bizonyítékok nem nyújtanak világos és g konzisztens igazolást bármilyen, statisztikailag és klinikailag jelentős eltérésre az inhibitoroek kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítmények között. Nem lehet következtetést levomnni a VWF

b

ármilyen szerepét illetően az inhibitorképződés elleni védelemben. e

M y

ivel ezek heterogén készítmények, ez nem zárja ki azt a lehetőséget, hogy egyels készítmények fokozott inhibitorképződési kockázattal társulnak a folyamatban lévő vagy jövéőbeni, korábban nem

k d

ezelt betegekkel végzett vizsgálatokban. e

A g

z individuális vizsgálatok széles tartományban azonosítottak inhibnitor gyakoriságokat a korábban nem kezelt betegeknél a készítmények esetében, és a SIPPET viz segálatot nem arra tervezték, hogy elkülönítse a készítményeket egy adott osztályon belül. A nagyloin eltérő vizsgálati módszerek és az idők során vizsgált betegcsoportok, valamint a vizsgálatok tkaözött a nem konzisztens eredmények miatt a PRAC azt találta, hogy a bizonyítékok összessége nema támasztja alá azt a következtetést, hogy a rekombináns VIII-as faktor gyógyszerek, mint osztályz, az inhibitorképződés nagyobb kockázatával

j o

árnának, mint a plazmából kivont osztály. h

E

mellett a PRAC megjegyezte, hogy jelenlega számos FVIII készítmény esetén szerepel a terméktájékoztatóban hivatkozás olyan vizbsgálati eredményekből származó adatokra, amelyek nem teszik lehetővé egy egyértelmű követkemztetés levonását az egyes készítményekre vonatkozó inhibitor kockázatot illetően. Mivel a bizonylítoékok arra utalnak, hogy az FVIII készítmények inhibitorképződés kockázatát hordozzák a korábbana nem kezelt betegeknél „nagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig „nem gyakorrgi” gyakorisággal, a PRAC javasolta az alkalmazási előírás ezen gyakoriságoknak megfelefloő módosítását, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják. r

fentiek fényébezn a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor hsiány) szenvedő betegek kezelésére és profilaxisára javallott VIII-as faktor készítményeky előny-kockázat profilja kedvező marad a terméktájékoztató megállapodás szerinti

m g

ódosítóásai (az alkalmazási előírás 4.4, 4.9 és 5.1 pontja) mellett.

y

F g

elülvizsgálati eljárás

Miután a PRAC 2017. májusban tartott ülésén elfogadták a PRAC ajánlását, a forgalombahozatali engedély egyik jogosultja, az LFB Biomedicaments egyet nem értését fejezte ki a PRAC eredeti ajánlásával kapcsolatosan.

A forgalombahozatali engedély jogosultja által benyújtott, részletes indoklások fényében a PRAC elvégezte a rendelkezésre álló adatok újabb értékelését a felülvizsgálat összefüggésében.

A PRAC megbeszélése a felülvizsgálat indoklásával kapcsolatosan

A SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítmények alkalmazásával kapcsolatos inhibitorképződés kockázatának értékelésére tervezték, és korlátozott számú FVIII készítményt ölelt fel. A készítmények heterogenitása miatt jelentős bizonytalanság kapcsolódik a csupán osztályhatásokat értékelő vizsgálati eredmények egyes készítményekre történő extrapolációjához; különösen pedig az ilyen vizsgálatokban nem szereplő készítményekre (beleértve az újabban engedélyezett készítményeket). A SIPPET vizsgálat, valamint az egyes klinikai vizsgálatok és megfigyeléses vizsgálatok eredményei nem elégségesek ahhoz, hogy megerősítsenek bármilyen, konzisztens, statisztikailag és klinikailag jelentős különbséget az inhibitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítményosztályok között.

Összességében a PRAC fenntartotta következtetéseit, miszerint fel kell tüntetni a korábban nem kezelt t és kezelt betegeknél az FVIII készítmények esetében a gyakorisággal kapcsolatos, standardizált n információkat az alkalmazási előírás 4.8 pontjában, kivéve, ha egy adott gyógyszer esetében egy ű másik gyakorisági tartományt szilárd klinikai vizsgálatok igazolnak, amelyek esetében az z

e s

redményeket az 5.1 pontban kell összefoglalni. g

S e

zakértői konzultáció

A m

PRAC kikérte egy ad hoc szakértői csoport tanácsát az LFB Biomedicaments áltael benyújtott, részletes indoklás részét képező, egyes szempontokat illetően. ly

Összességében a szakértői csoport alátámasztotta a PRAC eredeti következtdetéseit, és egyetértett azzal, hogy a javasolt terméktájékoztató elégséges információs szintet bizetosít, hogy megfelelően tájékoztassák a felíró orvosokat és a betegeket az inhibitorképződés kogckázatáról. A terméktájékoztatón felül további tájékoztatást az inhibitorképződés knockázati tényezőiről, illetve

b e

ármilyen egyéb kockázatminimalizáló intézkedést nem javasolit ak.

A csoport továbbá egyetértett azzal, hogy az egyes készítmtéanyek esetében az inhibitorok gyakoriságára vonatkozó, specifikus adatokat ne illesszéak be az alkalmazási előírásba, mivel a rendelkezésre álló vizsgálatok statisztikai ereje nem mzegfelelő ahhoz, hogy pontos következtetést

l o

ehessen levonni az abszolút gyakoriságra vonatkhozóan az egyes készítmények esetében, illetve az inhibitorok relatív gyakoriságát illetően a készít mények között.

a

A szakértők hangsúlyozták, hogy ösztönözbni kell az egyetemek, a gyógyszeripar és a szabályozók közötti együttműködést, hogy harmonimzált adatokat lehessen gyűjteni a regisztereken keresztül.

A lo

PRAC következtetései a

Összefoglalva, az eredeti értérkgelés és a felülvizsgálati eljárás alapján a PRAC fenntartja következtetéseit, miszerinfto a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as faktort tartalmazó gyógyszerek előny-kocrk ázat profilja kedvező marad a terméktájékoztató (az alkalmazási előírás 4.4, 4.8 és 5.1 pontja) megállapodás szerinti módosítása mellett.

2 z

017. szeptembser 1-jén a PRAC egy ajánlást fogadott el, amelyet aztán a CHMP megvizsgált a 2001/83/EK iyrányelv 107k. cikke alapján.

g

A PRACó tudományos értékelésének átfogó összegzése

y

M ivgel:

A •

A PRAC megvizsgálta a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as véralvadási faktort tartalmazó gyógyszerekre (lásd I. és A. mellékletek) vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított, farmakovigilanciai adatokon alapuló eljárást.

• A PRAC megvizsgálta a korábban nem kezelt betegeknél a rekombináns és plazmából kivont

FVIII készítmények osztályai vonatkozásában az inhibitorképződés kockázatával kapcsolatosan benyújtott adatok összességét. Ez magában foglalta a publikált szakirodalmat

6 (SIPPET vizsgálat ), az individuális klinikai vizsgálatokban és számos megfigyeléses vizsgálatban generált és a forgalombahozatali engedély jogosultjai által benyújtott adatokat, beleértve a nagyméretű, multicentrikus kohorszvizsgálatokból nyert adatokat, továbbá az uniós tagállamok nemzeti illetékes hatóságai által benyújtott adatokat, valamint a SIPPET vizsgálat szerzői által adott válaszokat. A PRAC megvizsgálta továbbá az LFB Biomedicaments által benyújtott, a PRAC ajánlás felülvizsgálati kérelmének alapját képező indoklást, valamint két, 2017. február 22-én és augusztus 3-án tartott szakértői ülés álláspontját.

• A PRAC megjegyezte, hogy a SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítmények alkalmazásával t

kapcsolatos inhibitorképződés kockázatának értékelésére tervezték, és összességében n korlátozott számú FVIII készítményt ölelt fel. A készítmények közötti heterogenitás miatt ű jelentős bizonytalanság kapcsolódik a csupán osztályhatásokat értékelő vizsgálati eredménzyek

e s

gyes készítményekre történő extrapolációjához; és különösen az ilyen vizsgálatokbang nem szereplő készítményekre. e

• A PRAC továbbá úgy ítélte meg, hogy az eddig végzett vizsgálatok változatos m ómdszertani

korlátokkal bírnak, és mindent együttvéve nincs világos és konzisztens bizoenyíték, amely a

r y

endelkezésre álló adatok alapján az FVIII készítményosztályok közötti, lrelatív kockázatok eltérésére utalna. Specifikusan a SIPPET vizsgálat, valamint a forgaloémbahozatali engedély

j d

ogosultjainak válaszaiban szereplő, egyes klinikai vizsgálatok ése megfigyeléses vizsgálatok eredményei nem elégségesek ahhoz, hogy megerősítsenek bármgilyen, konzisztens, statisztikailag és klinikailag jelentős különbséget az inhibitonrok kockázatában az rFVIII és

p e

dFVIII készítményosztályok között. Mivel ezek heteroig én készítmények, ez nem zárja ki azt a lehetőséget, hogy egyes készítmények fokozott inhiblitorképződési kockázattal társulnak a

f ta

olyamatban lévő vagy jövőbeni, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban.

a

 A PRAC megjegyezte, hogy a VIII-as faktor kézszítmények hatásossága és biztonságossága

i o

gazolt a haemophilia A-ban szenvedő behtegeknél jelentkező vérzés kezelésében és megelőzésében.A rendelkezésre álló ad atok alapján a PRAC úgy vélte, hogy az FVIII

k a

észítmények alkalmazási előírásábnak frissítése indokolt: a 4.4 pontot módosítani kell az FVIII inhibitorképződés miatt a betegek monitorozásának klinikai fontosságára utaló

f m

igyelmeztetés beillesztéséveol. A 4.8 és 5.1 pontokkal kapcsolatosan a PRAC megjegyezte, hogy számos FVIII készítmlénynél szerepel hivatkozás olyan vizsgálati eredményekből

s a

zármazó adatokra, amgelyek nem teszik lehetővé egy egyértelmű következtetés levonását az egyes készítmények rinhibitor kockázatára vonatkozóan. A nem kellően szilárd (például

m o

ódszertani kor lfátokkal bíró) klinikai vizsgálatok eredményeit nem szabad az FVIIII készítmények rterméktájékoztatóban feltüntetni. A PRAC a kísérőiratok ennek megfelelő

m e

ódosítászait javasolta. Emellett, mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy az FVIII készítmsények inhibitorképződés kockázatát hordozzák a korábban nem kezelt betegeknél „ngagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig „nem gyakori” gyakorisággal, a PRAC ójavasolta, hogy az ezen készítmények terméktájékoztatóit ezeknek a gyakoriságoknak ymegfelelően módosítsák, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják.

E g

zért a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as

Av

éralvadási faktort tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad, és javasolta a forgalombahozatali engedély feltételeinek módosítását.

CHMP vélemény

A PRAC ajánlásának áttekintése után a CHMP egyetért a PRAC általános következtetéseivel és indoklásával.

6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64