Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára

Iblias 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Iblias 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Iblias 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Iblias 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Iblias 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor (alfa-oktokog)

E t

z a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági n információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás ű bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentésez) talál további tájékoztatást. s

g

M e

ielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót,

mert az Ön számára fontos információkat tartalmaz. m

• Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbeiekben is szüksége

lehet. ly

• További kérdéseivel forduljon kezelőorvosához vagy gyógyszerészéhezé.
• Ezt a gyógyszert az orvos kizárólag Önnek írta fel. Ne adja át a készítdményt másnak, mert

számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha a betegsége tünetei az Önéhez hasonlóak.

• Ha Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa erről kgezelőorvosát vagy

gyógyszerészét. Ez a betegtájékoztatóban fel nem sorolt bármnilyen lehetséges mellékhatásra is

v e

onatkozik. Lásd 4. pont. i

l

A a

betegtájékoztató tartalma t

1. Milyen típusú gyógyszer az Iblias, és milyen beteagségek esetén alkalmazható?

2 z

. Tudnivalók az Iblias alkalmazása előtt o 3. Hogyan kell alkalmazni az Iblias készítméhnyt? 4. Lehetséges mellékhatások

5 a

Hogyan kell az Iblias készítményt tábrolni? 6. A csomagolás tartalma és egyéb információk

m

1. Milyen típusú gyógyszer az Iblias és milyen betegségek esetén alkalmazható?

Az Iblias rekombináns hufmoán VIII-as véralvadási faktor hatóanyagot, más néven alfa-oktokogot tartalmazó készítményr. Az Iblias-t rekombináns DNS-technológiával, a gyártási folyamat során humán vagy állati eredetű öesszetevő hozzáadása nélkül állítják elő. A VIII-as faktor a szervezetben természetes módozn termelődő fehérje, amely a véralvadásban játszik szerepet.

s

Az Iblias-t véyrzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzák A-típusú hemofília (a VIII-as faktor

ö g

rökleteós hiánya) esetén felnőtteknél, serdülőknél és bármely korosztályba tartozó gyermekeknél.

y

g

A2. Tudnivalók az Iblias alkalmazása előtt

Ne alkalmazza az Iblias-t

 ha allergiás az alfa-oktokogra vagy a gyógyszer (6. pontban és a 2. pont végén felsorolt) egyéb összetevőjére.  ha allergiás az egér- vagy hörcsögfehérjékre. Ne alkalmazza az Iblias-t, ha a fentiek bármelyike vonatkozik Önre. Ha nem biztos benne, akkor a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával.

Figyelmeztetések és óvintézkedések

Az Iblias fokozott óvatossággal alkalmazható, és beszéljen kezelőorvosával vagy

gyógyszerészével, ha:

 mellkasi szorító érzést, szédülést (ideértve mikor ülő helyzetből feláll vagy lefekszik), csalánkiütést, viszkető kiütést (urticaria), nehézlégzést tapasztal vagy rosszul érzi magát vagy elájul. Ezek egy ritka, súlyos, hirtelen fellépő, Iblias-szal szemben fellépő allergiás reakció (anafilaxiás reakció) tünetei lehetnek. Ha ezeket a tüneteket észleli, azonnal hagyja abba a készítmény alkalmazását, és forduljon orvoshoz.  a vérzése az Iblias általában alkalmazott adagjával nem szüntethető meg. Az inhibtorok, azaz gátló hatású ellenanyagok (antitestek) kialakulása egy ismert komplikáció, amely valamennyi VIII-as faktor tartalmú készítmény alkalmazásakor előfordulhat. Ezek az inhibitorok – t különösen akkor, ha nagy mennyiségben vannak jelen – megakadályozzák hogy a kezelés n

m ű

egfelelően kifejtse a hatását, ezért gondosan ellenőrizni fogják, hogy Önnél, illetve z gyermekénél nem jelennek-e meg ilyen inhibitorok. Amennyiben a vérzés nem állítható els Önnél, illetve gyermekénél a Iblias-szal, azonnal tájékoztassa erről kezelőorvosát. g  Önnél korábban VIII-as faktor inhibitorok alakultak ki egy másik VIII-as faktor készeítményre. Ha Ön más VIII-as faktor készítményre vált, fennáll a kockázata annak, hogy ez emk az inhibitorok ismét megjelennek. e  korábban azt mondták Önnek, hogy szívbetegségben szenved, vagy szívbeltyegség kockázata áll fenn Önnél é  az Iblias beadásához Önnél egy centrális vénás kanülre van szükség. Fdennállhatnak Önnél a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a helyie fertőzések, baktériumok véráramba kerülésének (bakterémia), valamint a kanül bevezetésgének helyén az érben kialakó vérrög (trombózis) kockázata. n

e

E li

gyéb gyógyszerek és az Iblias a

Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszereiről. a

z

G o

yermekek és serdülők h

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések a betegek valamennyi korcsoportjára, felnőttekre és

g a

yermekekre egyaránt vonatkoznak. b

Terhesség és szoptatás m

A o

VIII-as faktor készítmények terhelsség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre tapasztalat, mivel az A-típusú hemofília nőknél ritkán jelentkezik. Ha Ön terhes vagy szoptat, illetve ha fennáll Önrnégl a terhesség lehetősége, vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljefno kezelőorvosával vagy gyógyszerészével.

r

Az Iblias valószínűleeg nem befolyásolja a férfi-, illetve nőbetegek termékenységét, mivel a hatóanyag természetes módozn is megtalálható a szervezetben.

s

A készítmgény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ha Ön sózédülést vagy egyéb olyan tünetet észlel, amely érinti a koncentrációs és reakciós képességét, ne vezyessen gépjárművet és ne használjon gépeket, míg ez az állapot meg nem szűnik.

g

AAz Iblias nátriumot tartalmaz

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentesnek tekinthető.

Nyilvántartás

Minden Iblias beadás után javasolt feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát.

3. Hogyan kell alkalmazni az Iblias-t?

A Iblias kezelést egy az A-típusú hemofília kezelésben jártas orvos fogja elkezdeni. A gyógyszert mindig pontosan a betegtájékoztatóban leírtaknak, vagy az Ön kezelőorvosa vagy gyógyszerésze által elmondottaknak megfelelően alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. Vérzés kezelése Kezelőorvosa kiszámítja a gyógyszer adagját és azt, hogy milyen gyakran kell alkalmaznia, hogy elérje a szükséges VIII-as faktor aktivitási szintet a vérében. A gyógyszer adagját és adagolási gyakoriságát kezelőorvosa mindig az Ön egyéni szükségleteinek megfelelően állítja be. Az Iblias t alkalmazott mennyiségét és adagolási gyakoriságát több tényező befolyásolja, például: n  az Ön testtömege; ű

 z

a hemofília súlyossága; s  a vérzés helye és súlyossága; g  az inhibitorok megléte és mennyisége; e  a szükséges VIII-as faktor szint. m

e

Vérzés megelőzése ly Ha az Iblias-t a vérzés megelőzésére használja (profilaxis), kezelőorvosa kiszáémítja az Önnek megfelelő adagot. Ez általában testtömeg-kilogrammonként 20–40 NE alfa-doktokog, hetente kétszer-háromszor adva. Azonban egyes esetekben, különösen fiatal betegeeknél, rövidebb adagolási időközök vagy magasabb adagok adása válhat szükségessé. g

n

L e

aboratóriumi vizsgálatok i Hangsúlyozottan ajánlott a plazma megfelelő időközönkénti lalboratóriumi vizsgálatának elvégzése

a a

nnak ellenőrzésére, hogy sikerült-e elérni és fenntartani a tszükséges VIII-as faktor szintet. Különösen nagyobb műtéteknél szükséges a faktorpótló terápia véralvadási vizsgálattal történő pontos monitorozása. z

o

A h

lkalmazás gyermekeknél és serdülőknél Az Iblias a gyermekek valamennyi korcsoporatjában alkalmazható. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél

m b

agasabb adagokra vagy az injekciók gyakoribb alkalmazására lehet szükség.

m

Inhibitorok a betegben lo Ha kezelőorvosa azt mondta Önnaek, hogy vérében VIII-as faktor inhibitorok alakultak ki, akkor előfordulhat, hogy nagyobb ardgagban kell az Iblias-t alkalmaznia a vérzés csillapítására. Amennyiben ez az adag nem szünteti haotásosan a vérzést, kezelőorvosa másik készítmény adása mellett dönthet.

T f

ovábbi információértr f orduljon kezelőorvosához. A kezelőorvosával teörténő egyeztetés nélkül ne növelje az Iblias adagját a vérzés csillapítása érdekében. z

s

A kezelés időytartama Kezelőorvogsa megmondja Önnek, hogy milyen gyakran és milyen időközönként kell beadnia ezt a

g ó

yógyyszert. Az Iblias-val végzett hemofília kezelést élethosszig szükséges folyatatnia.

g

AAz Iblias alkalmazása

Ezt a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni az össztérfogattól és az Ön komfortérzetétől függően 2-5 perc alatt és a feloldást követő 3 órán belül fel kell használni. Hogyan kell a Iblias-t alkalmazásra elkészíteni Csak a készítményhez mellékelt eszközöket használja. Ha ezek az eszközök nem használhatók, akkor kérjük, lépjen kapcsolatba kezelőorvosával. Ha a csomagban lévő bármelyik eszközt kinyitották vagy sérült, akkor ne használja.

Az oldatban lehetségesen előforduló szemcsék eltávolítása céljából a feloldott készítményt az alkalmazás előtt át kell szűrnie. A szűrést a Mix2Vial adapter használatával kell elvégeznie. Ez a gyógyszer nem keverhető más infúziós oldattal. Ne alkalmazza az oldatot, ha látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros. Pontosan tartsa be kezelőorvosa utasításait, és kövesse a

feloldásra és beadásra vonatkozóan a jelen betegtájékoztató végén megadott részletes

utasításokat.

Ha az előírtnál több Iblias-t alkalmazott

A rekombináns VIII-as véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos esetekről nem számoltak be. Ha az előírtnál több Iblias-t alkalmazott, tájékoztassa kezelőorvosát. t

n

H ű

a elfelejtette alkalmazni az Iblias-t z

• Azonnal folytassa a következő adagjával, és a továbbiakban alkalmazza a kezelőorvosa áltsal

meghatározott szabályos időközönként. g

• Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. e

m

Ha idő előtt abbahagyja az Iblias alkalmazását e

Ne hagyja abba az Iblias alkalmazását kezelőorvosa megkérdezése nélkül. ly

Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatband, kérdezze meg kezelőorvosát vagy gyógyszerészét. e

g

n

4. Lehetséges mellékhatások e

Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat meltléakhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. a

z

A legsúlyosabb mellékhatások az allergiás reakcióok, illetve az anafilaxiás sokk (egy nem gyakori,

s h

úlyos allergiás reakció, mely a vérnyomást és a légzést érinti). Ha allergiás vagy anafilaxiás reakció

lép fel, azonnal függessze fel az injekció/infaúzió alkalmazását és mihamarabb forduljon

k b

ezelőorvosához, Az injekció/infúzió beadása alatt a következő tünetek bármelyike az allergiás vagy anafilaxiás reakció korai figyelmeztetőmje lehet:  mellkasi szorító érzés/áloltalános rossz közérzet;  szédülés; a  enyhe vérnyomársgcsökkenés (ami felálláskor ájulásközeli érzést tapasztalhat);  émelygés. fo

r

A VIII-as faktor késezítménnyel korábban már (legalább 150 napig) kezelt betegeknél nem gyakran (100 beteg közül kzevesebb mint 1 esetben) inhibitor ellenanyagok (gátló hatású antitestek) jelenhetnek meg (lásd 2. posnt). Ha bekövetkezik ez a komplikáció, előfordulhat, hogy a gyógyszer a továbbiakban

n y

em fog hagtni, és Ön tartós vérzést tapasztalhat. Ilyen esetben azonnal forduljon kezelőorvosához.

Továbybi lehetséges mellékhatások:

g

AGyakori: (10 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet)

	nyirokcsomó-megnagyobbodás (duzzanat a nyak, a hónalj vagy lágyék bőre alatt)
	szívdobogásérzés (erős, gyors vagy szabálytalan szívverés érzése)
	gyors szívverés
	hasi fájdalom vagy diszkomfort
	emésztési zavar
	láz
	mellkasi fájdalom vagy diszkomfort
	kiütés/viszkető kiütés

 helyi reakciók ott, ahol beadta az injekciót (pl. bőr alatti vérzés, erős viszketés, duzzanat, égető érzés, átmeneti bőrpír)

	fejfájás
	szédülés
	elalvási nehézség
	bőrkiütés/viszkető bőrkiütés

Nem gyakori: (100 betegből legfeljebb 1 beteget érinthet)  allergiás reakciók, beleértve a súlyos, hirtelen jelentkező allergiás  az ízérzékelés zavara (furcsa íz érzése); t  csalánkiütés (viszkető kiütés); n  kipirulás (az arc pirossága). ű

z

Mellékhatások bejelentése s

H g

a Önnél bármilyen mellékhatás jelentkezik, tájékoztassa kezelőorvosát. Ez a betegtájékozteatóban fel nem sorolt bármilyen lehetséges mellékhatásra is vonatkozik. A mellékhatásokat közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül. A mellék hmatások bejelentésével Ön is hozzájárulhat ahhoz, hogy minél több információ álljon rendelkezésre a gyógyszer biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. ly

5. Hogyan kell az Iblias-t tárolni? e

g

A n

gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! e

Hűtőszekrényben (2°C-8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! a A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa az ertedeti csomagolásban.

a

A z

gyógyszer szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C)o korlátozott ideig, 12 hónapig tárolható, amennyiben a külső csomagolásában tartják. Ha hszobahőmérsékleten tárolják, a gyógyszer felhasználhatósági időtartama a 12 hónap letealtekor, vagy – ha előbb elérkezik – a lejárati dátummal ér véget. b Az új lejárati dátumot fel kell tüntetni am külső csomagoláson.

o

Feloldás után hűtőszekrényben neml tárolható. A feloldott készítményt 3 órán belül fel kell használni. A készítmény egy alkalommalg használható fel. A fel nem használt oldat hulladékként kezelendő.

r

A címkéken és a dobozokfon feltüntetett lejárati idő után ne alkalmazza ezt a gyógyszert. A lejárati idő az adott hónap utolsó nra pjára vonatkozik.

e

Ne alkalmazza ezzt a gyógyszert, ha látható részecskéket tartalmaz vagy zavaros az elkészített oldat.

s

S y

emmilyeng gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszóerészét, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

g

6. A csomagolás tartalma és egyéb információk

Mit tartalmaz az Iblias?

Por: A készítmény hatóanyaga a humán VIII-as véralvadási faktor (alfa-oktokog). Az Iblias névleges tartalma 250, 500, 1000, 2000 vagy 3000 NE alfa-oktokog injekciós üvegenként. Egyéb összetevők: szacharóz, hisztidin, glicin, nátrium-klorid, kalcium-klorid, poliszorbát 80 (lásd a

1. pont végét).

Oldószer: t Injekcióhoz való víz. n

M z

ilyen az Iblias külleme és mit tartalmaz a csomagolás? s

g

Az Iblias kiszerelése: fehér vagy enyhén sárga színű por vagy pogácsa és oldószer oldatos ienjekcióhoz. Feloldás után az oldat tiszta. m

A e

gyógyszer minden egyes csomagja tartalmazza a feloldáshoz és beadáshoz szükységes eszközöket.

l

F é

orgalomba hozatali engedély jogosultja d

Bayer AG e 51368 Leverkusen g Németország n

e

G i

yártó l

Bayer AG ta Kaiser-Wilhelm-Allee a 51368 Leverkusen z Németország o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez:

België/Belgique/Belgien	Lietuva
CSL Behring N.V.	CSL Behring GmbH
Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20	Tel: +49-(0)69-30584437
България	Luxembourg/Luxemburg
Novimed Ltd.	CSL Behring N.V.
Teл. + 359 2 850 86 17	Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika Magyarország t

CSL Behring s.r.o. CSL Behring KFT n Tel: + 420 702 137 233 Tel: +36-1-213 4290 ű

D z

anmark Malta s

CSL Behring AB AM Mangion Ltd. g Tlf: +46-(0)8-54496670 Tel: +356 2397 6333 e

Deutschland Nederland m

CSL Behring GmbH CSL Behring BV

T e

el: +49-(0)69-30584437 Tel: +31-(0) 85 111 96 00 y

E l

esti Norge é

CSL Behring GmbH CSL Behring AB d Tel: +49-(0)69-30584437 Tlf: +46-(0)8-544966e70

Ελλάδα Österreich g

CSL Behring ΕΠΕ, CSL Behring GmnbH Τηλ: +30-210 7255 660 Tel: +43-(0) 1e-80101-2463

E i

spaña Polska l

CSL Behring, S. A.	CSL Bteahring sp. z o.o
Tel: +34 93 367 1870	Tel.a +48 22 213 22 65
France	Pozrtugal
CSL Behring S.A.	oCSL Behring, Lda.

T h

él: +33-(0)1-53585400 Tel. +351-21-7826230

Hrvatska a România

PharmaSwiss d.o.o. b Prisum International Trading srl Tel: +385 (1) 631-1833 m Tel. +40 21 322 01 71

Ireland lo Slovenija

CSL Behring UK Limited a MediSanus d.o.o. Tel: +44 (0)1444 447405 rg Tel: +386 1 25 71 496

Ísland o Slovenská republika

CSL Behring AB f CSL Behring s.r.o. Simi: +46-(0)8-544966r70 Tel: +421 911 653 862

I e

talia z Suomi/Finland

CSL Behring Ss.p.A.	CSL Behring AB
Tel: +39-02-3y4964200	Puh/Tel: +46-(0)8-54496670
Κύπρος g	Sverige

C ó

SL Byehring ΕΠΕ, CSL Behring AB Τηλg: +30-210 7255 660 Tel: +46-(0)8-54496670

La tvija United Kingdom

ACSL Behring GmbH CSL Behring UK Limited Tel: +49-(0)69-30584437 Tel: +44 (0)1444 447405

A betegtájékoztató legutóbbi felülvizsgálatának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Részletes utasítás az Iblias feloldásához és beadásához Mix2Vial adapter használatával:

1. Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet! 2. Mindkét bontatlan injekciós üveget melegítse a tenyerében kellemes hőmérsékletűre (ne legyen melegebb 37°C-nál). 3. Ügyeljen rá, hogy a készítményt és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek lepattintható kupakját le kell venni, valamint a dugókat antiszeptikus oldattal le kell törölni, és hagyni kell megszáradni a Mix2Vial csomag felnyitása előtt.

t

4. Bontsa fel a Mix2Vial csomagot a fedelét lehúzva. Ne vegye ki a Mix2Vial n

k ű

észletet a buborékcsomagolásból! z

s4

g

5. Helyezze az oldószert tartalmazó injekciós üveget egy vízszintes tiszta e felületre, és tartsa szorosan az injekciós üveget. Vegye ki a Mix2Vial-t a m buborékcsomagolással együtt, és egyenesen lefelé tartva, nyomja át a kék

a e

daptervég tüskéjét az oldószert tartalmazó injekciós üveg dugóján. y

l

é 5

6 d

. Óvatosan vegye le a buborékcsomagolást a Mix2Vial készletről olye módon, hogy megfogja a pereménél, és függőlegesen felfelé húzza. Ügygeljen rá, hogy csak a buborékcsomagolást húzza le, a Mix2Vial készletnet ne.

e

a 6

t

7. Helyezze a készítményt tartalmazó injekciós üvaeget egy vízszintes és

szilárd felületre. Fordítsa meg az oldószert tartazlmazó injekciós üveget a

h o

ozzá csatlakoztatott Mix2Vial készlettel ehgyütt, és egyenesen lefelé nyomja át az átlátszó adaptervég tüskéjét a készítm ényt tartalmazó injekciós üveg dugóján. Az oldószer automatikusan beafolyik a készítményt tartalmazó

i b

njekciós üvegbe. m 7 8. Egyik kezével fogja meg a Mliox2Vial készlet készítmény felőli oldalát, másik kezével pedig az oldószer afelőli oldalát, és az óramutató járásával ellentétes irányba óvatosan csavarrgja szét a készletet két darabra. Az oldószeres injekciós üveget a fhozzá csatlakoztatott kék Mix2Vial adapterrel együtt dobja ki. r

e

z 8 9. Óvatosans forgassa a készítményt tartalmazó injekciós üveget a hozzá csatlakyoztatott átlátszó adapterrel együtt, amíg az összes anyag fel nem

o g

lódódik. Ne rázza! Alkalmazás előtt nézze meg, hogy nem tartalmaz-e yszemcséket, illetve nem színeződött-e el. Ne használjon fel olyan oldatot, g ami látható szemcséket tartalmaz vagy zavaros. 9

10. Szívjon levegőt egy üres, steril fecskendőbe. A készítményt tartalmazó injekciós üveget felfelé tartva, az óramutató járásával megegyező irányba elforgatva csatlakoztassa a fecskendőt a Mix2Vial luer csatlakozójához. Fecskendezzen levegőt a készítményt tartalmazó injekciós üvegbe.

10

11. A fecskendő dugattyúját benyomva tartva fordítsa lefelé a rendszert, és a dugattyú lassú húzásával szívja fel az oldatot a fecskendőbe.

11 12. Most, hogy az oldat átkerült a fecskendőbe, fogja erősen a fecskendő hengerét (a fecskendő dugattyúja eközben lefelé nézzen), és válassza le a fecskendőről az átlátszó Mix2Vial adaptert az óramutató járásának irányával ellentétes irányba csavarva. Tartsa a fecskendőt felfelé, és addig nyomja be a t dugattyút, amíg az összes levegő eltávozik fecskendőből. n

z

12s

1 g

3. Használjon érszorítót a karján. e 14. Határozza meg az injekció helyét és tisztítsa meg a bőrt alkoholos törlővel. m

e

15. Szúrja meg a vénát, és rögzítse a vénapunkciós készletet ragtapasszal. ly

16. Hagyja, hogy a vér visszafolyjon a vénapunkciós készlet nyitott végédbe, majd csatlakoztassa az oldatot tartalmazó fecskendőt. Ügyeljen arra, hogy ne kerüljön vér ea fecskendőbe.

g

1 n

7. Távolítsa el az érszorítót! e

1. 2-5 perc alatt fecskendezze be a vénájába az oldatot,t eaközben figyeljen oda a tű helyzetére. A

beadást olyan sebességgel kell végezni, ami kényealmes Önnek, ugyanakkor nem lehet gyorsabb, mint percenként 2 ml. z

o

19. Ha újabb adag beadására van szükség, ha szhnáljon a fentiekben leírtak szerint feloldott készítményt tartalmazó új fecskendőt. a

20. Ha nincs szükség újabb adag beamdására, távolítsa el a vénapunkciós készletet és a fecskendőt. Nyújtsa ki a karját és kb. 2 pelrocig szorítson vattát az injekció helyére. Végül helyezzen kis szorítókötést az injekció beaadásának helyére, és szükség esetén ragassza le ragtapasszal.

g

r

r

e

z

s

y

g

y

g

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

IaV. melléklet

Tm

loudományos következtetések

a

r

e

z

s

y

g

y

g

Tudományos következtetések

A kongenitális haemophilia kezelése jelenleg a VIII-as véralvadási faktorral (FVIII) végzett, profilaktikus vagy szükség szerinti helyettesítő terápián alapul. Az FVIII helyettesítő terápiát alapvetően a készítmények két széleskörű osztályára lehet felosztani: plazmából kivont (pdFVIII) és rekombináns (rFVIII) FVIII. Az Európai Unióban számtalan különböző pdFVIII és rFVIII készítmény van forgalomban.

Az FVIII-kezelés fő szövődménye az IgG alloantitestek (inhibitorok) megjelenése, amelyek semlegesítik az FVIII hatását, ezáltal a vérzés kontrolljának elvesztését eredményezik. Gondos, egyéni menedzselést igényel azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél inhibitorok alakultak ki, és ezek a t betegek rezisztensek lehetnek a terápiára. n

A pdFVIII- és rFVIII-kezelés egyaránt inhibitorok kialakulásához vezethet (a Bethesda-vizsgálat z

N s

ijmegen-módszerével vizsgálták, és ≥0,6 Bethesda-egységben (BU) állapították meg az inhibgitorok „alacsony titerét”, >5 BU-ban pedig az inhibitorok „magas titerét”). e

Az FVIII-készítményeket kapó, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél leginkább a k omrábban nem kezelt betegeknél vagy minimálisan kezelt betegeknél (akik a kezelés első 50 napjáne belül vannak)

a y

lakulnak ki inhibitorok. Kevésbé valószínű az inhibitorok megjelenése a korábblan kezelt betegeknél.

A é

z inhibitorképződés ismert kockázati tényezőit beteggel kapcsolatos és kezdeléssel kapcsolatos tényezőkre lehet felosztani: e

g

 A beteggel kapcsolatos kockázati tényezők közé tartozik az F8n génmutáció típusa, a

h e

aemophilia súlyossága, az etnikai hovatartozás, a csaláid i kórelőzményben szereplő inhibitorképződés, valamint a lehetséges HLA-DR (hulmán leukocita antigén - D-antigénnel

k ta

apcsolatos) tulajdonság.

a

 A kezeléssel kapcsolatos tényezők közé tartozikz az expozíció intenzitása, az expozíciós napok

s o

záma, a profilaxisnál nagyobb kockázathot jelentő, szükség szerinti kezelés, különösen az olyan veszélyjelek esetében, mint a trau ma vagy műtét, illetve a fiatal életkor az első

k a

ezelésnél magasabb kockázatot jeblent.

Hogy vajon jelentős különbség van-e amz inhibitorképződés kockázatában az FVIII helyettesítő készítmények különböző típusai kölzoött, továbbra is bizonytalan. Az egyes FVIII osztályokban a készítmények közötti különbségeak és ennek következtében az egyes készítmények kockázatának eltérései biológiailag valószerrűgek. A pdFVIII osztály von Willebrand-faktort (VWF) tartalmazó és nem tartalmazó készítménfyoekből állnak, és a VWF-tartalmú készítményekben a VWF-szintek eltérőek. Egyes kísérlerti vizsgálatok arra utaltak, hogy a VWF szerepet játszik az FVIII-epitópok antigén-prezentáló sejtek általi felismerés elleni védelmében, ezáltal csökkenti az immunogenitást, bár ez még elméleti. Az VWF nincs jelen az rFVIII-készítményekben, azonban jelentős heterogenitás

f s

igyelhető meyg az rFVIII osztályon belül, például a különböző alkalmazott gyártási folyamatok miatt, és az elmúglt 20 évben számos készítményt állítottak elő különböző gyártók. Ezek az eltérő gyártási folyamaótok (beleértve az rFVIII készítmények előállításához használt, különböző sejtvonalakat)

e y

lmgéletben különböző immunogenitást eredményezhetnek. A2016 májusában egy nyílt elrendezésű,1 randomizált, kontrollált vizsgálatot publikáltak a New England Journal of Medicine című folyóiratban , amelynek célja a két csoport (pdFVIII és rFVIII) esetében az inhibitorok előfordulási gyakoriságának meghatározása volt. Ezt a vizsgálatot, amely a SIPPET vizsgálat nevet kapta („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”; az inhibitorok vizsgálata plazmakészítményeknek kitett kisgyermekeknél), azért végezték, hogy értékeljék az inhibitorok relatív kockázatát a pdFVIII készítményekkel kezelt betegeknél az rFVIII készítményekkel

1

1. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

összehasonlítva. Azt találták, hogy az rFVIII készítményekkel kezelt betegeknél 87%-kal magasabb volt az összes inhibitor gyakorisága, mint a (VWF-et tartalmazó) pdFVIII készítményekkel kezelteknél (relatív hazárd 1,87; 95% CI 1,17-2,96).

2016. július 6-án a német Paul-Ehrlich-Institut a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerinti, a farmakovigilanciai adatokon alapuló eljárást kezdeményezett, és felkérte a PRAC-ot, hogy vizsgálja meg a SIPPET vizsgálat eredményeinek lehetséges hatását a releváns FVIII készítmények forgalomba hozatali engedélyeire, és fogalmazza meg ajánlását arra vonatkozóan, hogy azokat fenntartsák, módosítsák, felfüggesszék vagy visszavonják-e, illetve be kell-e vezetni kockázatcsökkentő intézkedéseket. A beterjesztés a korábban nem kezelt betegeknél jelentkező inhibitorképződés t kockázatára összpontosít. n

A ű

SIPPET vizsgálatról szóló, friss közlemény mellett a forgalombahozatali engedély jogosultjait arzra kérték, hogy vizsgálják meg ezen tanulmány eredményeinek és a korábban nem kezelt betegeknésl jelentkező inhibitorképződésre vonatkozó bármely egyéb, releváns biztonságossági adat lehetsgéges

h e

atását az FVIII készítményük forgalombahozatali engedélyére, beleértve a kockázatminimalizáló intézkedések mérlegelését. m

A e

SIPPET vizsgálat vezető szerzőit szintén meghívták, hogy válaszoljanak egy sloyr kérdésre a vizsgálati módszerekkel és eredményekkel kapcsolatosan és mutassák be a kövéetkeztetéseiket a PRAC 2017 februári plenáris ülésén. A döntéshozatal során a PRAC figyelembe vedtte a SIPPET vizsgálat vezető szerzői által a beterjesztés során benyújtott információkat is. e

g

n

e

Klinikai megbeszélés a

z

Publikált megfigyeléses vizsgálatok o

A forgalombahozatali engedély jogosultjainaak válaszai számos publikált megfigyeléses vizsgálatra (többek között a CANAL, RODIN, FrancebCoag, UKHCDO) hivatkoztak, amelyekben az inhibitorképződés esetlegesen eltérő komckázatát kísérelték meg értékelni a pdFVIII és rFVIII készítmények osztályai között, valalmoint az inhibitorképződés esetlegesen eltérő kockázatát az rFVIII osztályon belüli készítmények köazött.

E rg

zek a vizsgálatok különböző eredményekhez vezettek, és a megfigyeléses vizsgálatok korlátai, és

k o

ülönösen lehetséges kiv áflasztási elfogultság jellemzik azokat. Az inhibitorképződés kockázata több tényezős (a vélelmezetrt készítményspecifikus kockázatoktól eltekintve), és az ilyen vizsgálatok nem mindig voltak képzesek információkat gyűjteni a releváns kovariánsokról, valamint megfelelő módon testre szabni az selemzéseket; a fennmaradó zavaró tényezők elkerülhetetlenül jelentős bizonytalansáygot képeznek. Továbbá idővel módosult az egyes készítmények gyártási folyamata és

v g

áltozotót a kezelési rend a centrumokban, ezért a „hasonlót a hasonlóval” összehasonlítás a készítymények között nem mindig lehetséges. Ezek a tényezők uralják az ilyen vizsgálatokat, és az ere dgmények értelmezése kihívást jelent.

2 A CANAL vizsgálat nem talált bizonyítékot az osztályok közötti eltérésre, beleértve a jelentős mennyiségű von Willebrand-faktort tartalmazó pdFVIII készítményeket; a „klinikailag releváns” inhibitorok vonatkozásában a módosított relatív hazárd 0,7 (95% CI 0,4-1,1) volt, a magas titerű inhibitorok (≥5 BU) esetében pedig 0,8 (95% CI 0,4-1,3).

2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 A RODIN/Pednet vizsgálat sem talált bizonyítékot az osztályok közötti eltérésre az inhibitorok kockázatát illetően az összes pdFVIII és az összes rFVIII között; a „klinikailag releváns” inhibitorok vonatkozásában a módosított relatív hazárd 0,96 (95% CI 0,62-1,49) volt, a magas titerű inhibitorok (≥5 BU/ml) esetében pedig 0,95 (95% CI 0,56-1,61). Azonban a vizsgálat igazolta az inhibitorok fokozott kockázatát (összes és magas titerűek) a második generációs rFVIII alfa-oktokog (Kogenate FS/Helixate NexGen) esetében a harmadik generációs rFVIII alfa-oktokoghoz képest (amelyet kizárólag az Advate-ra vonatkozó adatok vezettek).

Hasonlóan a RODIN/Pednet vizsgálathoz, az UKHCDO vizsgálat igazolta az inhibitorok szignifikáns, fokozott kockázatát (összes és magas titerűek) a Kogenate FS/Helixate NexGen (második generációs t rFVIII) esetében az Advate-hoz (harmadik generációs rFVIII) képest. Bár ez nem szignifikánssá vált, n amikor a (RODIN/Pednet vizsgálatba is bevont) brit betegeket kizárták. Bizonyíték volt a fokozott ű kockázatra a Refacto AF (egy másik, harmadik generációs rFVIII) esetében is az Advate-hoz képeszt,

a s

zonban csak az összes inhibitorképződés tekintetében. Az UKHCDO vizsgálathoz hasonlóang a FranceCoag vizsgálat sem talált statisztikailag szignifikáns, fokozott kockázatot bármely rFeVIII készítménnyel kapcsolatban az Advate-tal összehasonlítva, ha a (RODIN/Pednet vizsgámlatban is

r

észtvevő) francia betegeket kizárták. e

A y

jelenlegi beterjesztést megelőzően megjegyezték, hogy a PRAC már figyelemble vette a RODIN/Pednet, az UKHCDO és a FranceCoag vizsgálatokat az FVIII készídtmények uniós forgalombahozatali engedélyével kapcsolatosan. 2013-ban a PRAC arra ae következtetésre jutott, hogy a RODIN/Pednet eredmények nem kellően szilárdak annak a következtgetésnek az alátámasztásához, miszerint a Kogenate FS/Helixate NexGen esetén a többi készítménynhez képest magasabb a kockázata a VIII-as faktor inhibitorok kialakulásának. 2016-ban a PRAC mi egvizsgálta a három vizsgálat (RODIN/Pednet, UKHCDO és FranceCoag vizsgálatok) metaalnalízisének eredményeit, és ismételten

a ta

rra a következtetésre jutott, hogy a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok nem erősítik meg, hogy a

K a

ogenate Bayer/Helixate NexGen a VIII-as faktor inhzibitorok kialakulásának magasabb kockázatával társul a többi rekombináns VIII-as faktor készítménonyel összehasonlítva korábban nem kezelt betegeknél. h

A a

forgalombahozatali engedély jogbosultjai által szponzorált vizsgálatok

A forgalombahozatali engedély jogosumltjai az alacsony és magas titerű inhibitorok kialakulásának elemzését nyújtotta be korábban nelmo kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő betegek esetében a készítményeikakel végzett, összes klinikai vizsgálatból és megfigyeléses vizsgálatból, az ezen vizsgálartgok korlátaira vonatkozó, kritikus megbeszéléssel együtt.

A o

z adatok a készítmény efk és az idő tekintetében nagyon sok, heterogén vizsgálatból származtak. A vizsgálatok közül többr kisméretű volt és nem kifejezetten arra tervezték, hogy az inhibitorok

k e

ockázatát értékelzjék a súlyos haemophilia A-ban szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél. A vizsgálatok többsségében egykarúak voltak és nem szolgáltattak adatokat az összehasonlító elemzés elvégzéséhezy (a pdFVIII és rFVIII között az osztályok összehasonlításához, illetve az rFVIII osztályon

b g

elül). Aózonban az inhibitorok arányának általános becsült értékei ezekből a vizsgálatokból az egyes készítymények vonatkozásában hozzávetőleg összhangban állnak a nagyméretű megfigyeléses viz sgálatok eredményeivel.

A pdFVII készítményekkel végzett, nagyobb és relevánsabb vizsgálatok esetében a megfigyelt inhibitorarányok (gyakran a magas vagy alacsony titer jelölése nélkül) 3,5-33% között mozogtak, többségében 10-25% körül voltak. Ugyanakkor sok esetben kevés információ állt rendelkezésre a módszerekről a betegcsoportokról és az inhibitorok természetéről, hogy az információkat a frissebb publikált adatok kontextusában értékeljék. A legtöbb rFVIII készítmény esetében újabb és relevánsabb információk állnak rendelkezésre a korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból.

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Ezekben a vizsgálatokban az inhibitorok aránya 15-38% között mozgott az összes inhibitor, illetve 9- 22,6% között a magas titerű inhibitorok esetében; azaz a „nagyon gyakori” tartományon belül.

A PRAC továbbá megvizsgálta a forgalombahozatali engedély jogosultjai által a folyamatban lévő vizsgálatokból benyújtott, köztes eredményeket a CSL-től (CRD019_5001) és a Bayertől (Leopold KIDS, 13400, part B.).

Továbbá a PRAC tanulmányozta a klinikai vizsgálatokat és a tudományos szakirodalmat a korábban kezelt betegeknél jelentkező, de novo inhibitorokkal kapcsolatosan. Az elemzés az igazolta, hogy az inhibitorképződés gyakorisága jóval alacsonyabb a korábban kezelt betegeknél, mint a korábban nem kezelt betegeknél. A rendelkezésre4 álló adatok azt mutatták, hogy számos vizsgálatban, beleértve az t E 5 n UHASS regisztert (Iorio A, 2017 ; Fischer K, 2015 ), a gyakoriság „nem gyakoriként” jelölhető ű meg. z

A s

SIPPET vizsgálat g

A e

SIPPET vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, multinacionális vizsgálat volt, amelyben a semlegesítő alloantitestek gyakoriságát tanulmányozták a súlyos, kongenit ámlis haemophilia A-ban szenvedő (plazma FVIII koncentráció < 1%) betegeknél pdFVIIeI vagy rFVIII

k y

oncentrátumok alkalmazása esetén. Az alkalmas betegeket (<6 éves, fiú, súlyosl haemophilia A, korábban semmilyen FVIII koncentrátummal nem kezelték vagy csak minimáléis kezelést kapott

v d

érkomponensekkel) 42 helyszínen vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatbean értékelt, primer és szekunder kimenetel az összes inhibitor (≥0,4 BU/ml) gyakorisága, illegtve a magas titerű inhibitorok (≥5 BU/ml) gyakorisága volt. n

e

Inhibitorok 76 betegnél alakultak ki, akik közül 50-nél magas tliiterű inhibitorok (≥5 BU/ml) jelentek meg. A pdFVIII készítményekkel kezelt 125 beteg közül 2t9a-nél (20 betegnél voltak magas titerű inhibitorok), az rFVIII készítményekkel kezelt 126 betega közül pedig 47-nél jelentek meg inhibitorok (30 betegnél voltak magas titerű inhibitorok). Az összzes inhibitor kumulatív gyakorisága 26,8% volt

( o

95%-os konfidencia intervallum [CI], 18,4-35,2)h a pdFVIII esetében és 44,5% (95% CI, 34,7-54,3) az rFVIII esetében; a magas titerű inhibitorok kum ulatív gyakorisága 18,6% (95% CI, 11,2-26,0), illetve

2 a

8,4% (95% CI, 19,6-37,2) volt. Az összesb inhibitor primer végpontja esetében a Cox regressziós modellekben az rFVIII készítmények 87%-kal magasabb gyakorisággal társultak, mint a pdFVIII

( m

relatív hazárd 1,87; 95% CI 1,17-2,9o6). Ez az összefüggés következetesen megfigyelhető volt a többváltozós elemzésben. A magas ltiterű inhibitorok esetében a relatív hazárd 1,69 volt (95% CI 0,96-

2 a

,98). g

A r

d hoc szakértői fcosoport ülése

A r

PRAC figyelembee vette a szakértők által egy ad hoc ülésen kifejtett nézeteket. A szakértői csoport azon a véleményezn volt, hogy a releváns, rendelkezésre álló adatforrásokat figyelembe vették. A szakértői csoposrt azt javasolta, hogy további adatokra van szükség annak meghatározására, hogy van-e klinikailag reyleváns különbség az inhibitorképződés gyakoriságát illetően a különböző VIII-as faktor

k g

észítméónyek között, és hogy – elvben – az ilyen adatokat külön-külön kellene gyűjteni az egyes készítymények vonatkozásában, mivel az immunogenitás mértéke nehezen általánosítható a ké sgzítmények osztályai között (vagyis rekombináns kontra plazmából kivont).

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

1. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

A szakértők abban is egyetértettek, hogy a különböző készítmények immunogenitásának mértékét összességében megfelelően írták le az alkalmazási előírás PRAC által javasolt módosításaival, hangsúlyozva az inhibitorképződés klinikai relevanciáját (különösen az alacsony titerű inhibitorok magas titerűekkel való összehasonlítása), valamint korábban nem kezelt betegeknél a „nagyon gyakori”, korábban kezelt betegeknél pedig a „nem gyakori” gyakoriságot. A szakértők vizsgálatokat is javasoltak, amelyek tovább karakterizálhatnák a VIII-as faktor készítmények immunogén jellemzőit (például mechanisztikus, megfigyeléses vizsgálatok).

Megbeszélés t

A n

PRAC úgy vélte, hogy a SIPPET vizsgálat prospektív, randomizált vizsgálatként elkerülte az azokrűa megfigyeléses és regiszter alapú vizsgálatokra jellemző, számos tervezési korlátot, amelyeket eddigz a

k s

orábban nem kezelt betegeknél az inhibitorképződés kockázatának értékelésére végeztek. g Ugyanakkor a PRAC azon a véleményen van, hogy olyan bizonytalanságok állnak fenn a SeIPPET vizsgálat eredményeivel kapcsolatosan, amelyek eleve kizárják azt a következtetést, hogmy magasabb

l

enne az inhibitorképződés kockázata a korábban nem kezelt betegeknél rFVIII készeítmények esetén, mint a vizsgálatban tanulmányozott pdFVIII készítmények esetén az alábbiakbanl yrészletezettek szerint: é

 d

A SIPPET elemzés nem teszi lehetővé készítményspecifikus követekeztetések levonását, mivel csupán bizonyos, kis számú FVIII készítményt érint. A vizsgálgatot nem arra tervezték és statisztikai ereje nem volt megfelelő ahhoz, hogy elégséges nkészítményspecifikus adatokat

g e

eneráljon, és így következtetést lehessen levonni az inih ibitorképződés kockázatára vonatkozóan az egyes készítmények esetében. Nevezeltesen csupán 13 beteg (az FVIII kar

1 ta

0%-a) kapott harmadik generációs rFVIII készítményt. Ugyanakkor az rFVIII készítmények

k a

özött eltérő kockázatokat alátámasztó, szilárdz bizonyítékok hiánya ellenére a kockázatok eltérése nem zárható ki, mivel ez egy heterogén gyógyszerosztály eltérő összetétellel és gyógyszerformákkal. Ezért nagyfokú a bhizonytalanság a SIPPET eredményeinek az egész rFVIII osztályra történő extrapolációaját illetően, különösen az utóbb engedélyezett rFVIII készítmények esetében, amelyek nbem szerepeltek a SIPPET vizsgálatban.

 m

A SIPPET vizsgálat módszertaoni korlátokkal bír, különös bizonytalansággal a tekintetben, hogy a randomizációs folyamat (l2 elemből álló blokk) vajon kiválasztási elfogultságot jelentett-e a

v a

izsgálatban. g

 r

Eltértek a véglegesf porotokolltól és a statisztikai elemzési tervtől is. A statisztikai aggályok közé tartozik az a térn y, hogy előre meghatározott primer elemzést nem publikáltak, valamint az, hogy a vizsgeálatot korán leállították a RODIN vizsgálat publikációját követően, amely arra utalt, hogzy a Kogenate FS az inhibitorképződés fokozott kockázatával mutathat összefüggést.

B s

ár eyzt nem lehetett volna megelőzni, egy nyílt elrendezésű vizsgálat korai befejezése a vizgsgálatot végző elfogultságának lehetőségét és egy nem valós hatás valószínűségének ófelfújását veti fel.

y

g Az Európai Unióban a kezelési rendek eltérnek a SIPPET vizsgálatban alkalmazottaktól. Ezért A kérdéses az uniós klinikai gyakorlatra (és ezért a jelen eljárás tárgyát képező készítményekre) vonatkozó relevancia. Bizonytalan, hogy a SIPPET eredményei extrapolálhatók-e az inhibitorok kockázatára a korábban nem kezelt betegeknél a jelenlegi uniós klinikai gyakorlatban, mivel a korábbi vizsgálatokban felvetették, hogy a kezelési mód és intenzitás kockázati tényezők az inhibitorképződést illetően. Fontos, hogy az uniós alkalmazási előírások engedélyezett adagolásként nem tartalmazzák a módosított profilaxist (a SIPPET vizsgálatban meghatározottnak megfelelően), és a kezelési mód nem meghatározott egyéb kombinációiban a nyilvánvaló kiegyensúlyozatlanság befolyása a SIPPET eredményeire nem világos. Ezért továbbra is bizonytalan, hogy az inhibitorképződésnek a SIPPET vizsgálatban

megfigyelt, eltérő kockázata nyilvánvaló lenne-e a rutin ellátásban részesülő betegcsoportoknál más országokban, ahol a kezelés módja (azaz primer profilaxis) eltér a vizsgálatban alkalmazottól. A SIPPET szerzői által nyújtott magyarázat további pontjai nem oldották fel teljes mértékben ezt a bizonytalanságot.

Figyelembe véve a SIPPET fent említett eredményeit, a publikált szakirodalmat és a forgalombahozatali engedély jogosultja által benyújtott, összes információt, valamint a szakértők által az ad hoc szakértői ülés során kifejtett nézeteket, a PRAC az alábbi következtetésekre jutott:

 Az inhibitorképződés azonosított kockázat a pdFVIII és rFVIII készítményeknél egyaránt. Bár az egyes készítményekkel végzett klinikai vizsgálatok korlátozott számban azonosítottak t inhibitorképződést, ezek általában módszertani korlátokkal bíró, kisméretű vizsgálatok, illetve n

a ű

z ezen kockázat értékelésére nem megfelelően megtervezett vizsgálatok. z

 s

Az FVIII készítmények heterogének, és az egyes készítmények között az inhibitorképzőgdés eltérő arányának plauzibilitása nem zárható ki. e

 Az egyes vizsgálatok széles tartományban azonosítottak inhibitorképződést a ké szmítmények esetében, azonban a vizsgálati eredmények közvetlen összehasonlíthatóságae

m y

egkérdőjelezhető a vizsgálati módszerek és betegcsoportok időbeli váltlozatossága alapján.

 é

A SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítmények alkalmazásával kadpcsolatos inhibitorképződés kockázatának értékelésére tervezték, és korlátoezott számú FVIII

k g

észítményt ölelt fel. A készítmények heterogenitása miatt jnelentős bizonytalanság kapcsolódik a csupán osztályhatásokat értékelő vizsgálat ie eredmények egyes készítményekre történő extrapolációjához; különösen pedig az ilyen vilzisgálatokban nem szereplő készítményekre (beleértve az újabban engedélyezettta készítményeket).

 a Végül, a PRAC megjegyezte, hogy az FVIII készzítmények osztályai között az inhibitorképződés eltérő kockázatát értékelő, eddigi vizsgálatok többsége számos potenciális módszertani korláttal bír, és a rendelkezésre álló, me ghvizsgált adatok alapján nincs olyan egyértelmű és konzisztens bizonyíték, amely az FVaIII készítmények osztályai között a relatív kockázat eltérésére utalna. Specifikusan a SIbPPET vizsgálat, valamint a forgalombahozatali engedély jogosultjainak válaszaiban szermeplő, individuális klinikai vizsgálatok és megfigyeléses vizsgálatok eredményei nemlo elégségesek ahhoz, hogy megerősítsenek bármilyen, konzisztens, statisztikailag és klinikaialag jelentős különbséget az inhibitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítményorsgztályok között.

A o

fentiek fényében a PR AfC az alkalmazási előírás 4.4, 4.8 és 5.1 pontjainak, valamint a betegtájékoztató 2. és 4r. pontjainak alábbi frissítését javasolta a haemophilia A-ban (kongenitális VIII-

a e

s faktor hiány) szzenvedő betegeknél jelentkező vérzés kezelésére és megelőzésére javallott FVIII készítmények vsonatkozásában:

y

 Az aglkalmazási előírás 4.4 pontját módosítani kell egy figyelmeztetés beillesztésével a óbetegeknél az FVIII inhibitorképződés monitorozásának klinikai fontosságával kapcsolatosan

y(

g különösen az alacsony és a magas titerű inhibitorok klinikai következményeiről szóló

f

igyelmeztetés).

 Az alkalmazási előírás 4.8 és 5.1 pontjaival kapcsolatosan a PRAC megjegyezte, hogy számos FVIII készítménynél szerepel hivatkozás olyan vizsgálati eredményekből származó adatokra, amelyek nem teszik lehetővé egy egyértelmű következtetés levonását az egyes készítmények inhibitor kockázatára vonatkozóan. Mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy minden FVIII készítmény magában hordozza az inhibitorképződés kockázatát, ezt a kijelentést törölni kell. A rendelkezésre álló adatok alapján az FVIII inhibitorképződés gyakorisága korábban nem kezelt betegeknél a „nagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig a „nem gyakori” kategóriába esik, ezért a PRAC javasolta az alkalmazási előírás ezen gyakoriságoknak

megfelelő módosítását, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják. Azon készítmények esetében, amelyeknél a 4.2 pont a korábban nem kezelt betegekre vonatkozóan a következő kijelentést tartalmazza: „<Korábban nem kezelt betegek. A(z) {gyógyszer fantázianeve} biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. >”, a korábban nem kezelt betegekre vonatkozó, fenti gyakoriságot nem kell beilleszteni. Az 5.1 ponttal kapcsolatosan a korábban kezelt vagy nem kezelt betegeknél végzett inhibitorképződési vizsgálatokra történő mindennemű hivatkozást törölni kell, kivéve, ha a vizsgálatokat a gyermekgyógyászati vizsgálati tervnek megfelelően végezték, illetve a vizsgálatok szilárd bizonyítékokkal szolgálnak a korábban nem kezelt betegeknél a „nagyon gyakorinál” ritkább, a korábban t kezelt betegeknél pedig a „nem gyakoritól” eltérő gyakoriságról (a PRAC AR mellékleteiben n

f ű

oglaltaknak megfelelően). z

A s

z alfa-szuszoktokoggal (Obizur) kapcsolatosan a forgalombahozatali engedély jogosultjai áltgal benyújtott válaszok összességének értékelése mellett a PRAC azon a véleményen van, hogye a jelen,

1. cikk szerinti beterjesztési eljárás eredménye nem vonatkozik erre a készítményre az mObizur

j

avallata (az endogén FVIII ellenes inhibitoros antitestek miatt kialakult, szerzett haeemophilia A) és az eltérő célpopuláció fényében. ly

Előny-kockázat profil e

g

A SIPPET vizsgálatból származó, jelenlegi bizonyítékok, valamint an forgalombahozatali engedély

j e

ogosultjainak válaszaiban foglalt, az individuális klinikai vizsgiá latokból és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok, továbbá a szakértők által az ald hoc szakértői ülésen kifejtett nézetek

a ta

lapján a PRAC egyetértett abban, hogy a jelenlegi bizonyítékok nem nyújtanak világos és konzisztens igazolást bármilyen, statisztikailag és klinzikailag jelentős eltérésre az inhibitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítmények koözött. Nem lehet következtetést levonni a VWF bármilyen szerepét illetően az inhibitorképződés helleni védelemben.

M a

ivel ezek heterogén készítmények, ez nemb zárja ki azt a lehetőséget, hogy egyes készítmények fokozott inhibitorképződési kockázattal társulnak a folyamatban lévő vagy jövőbeni, korábban nem

k m

ezelt betegekkel végzett vizsgálatokoban.

l

Az individuális vizsgálatok széleas tartományban azonosítottak inhibitor gyakoriságokat a korábban nem kezelt betegeknél a készrítgmények esetében, és a SIPPET vizsgálatot nem arra tervezték, hogy elkülönítse a készítményefkoet egy adott osztályon belül. A nagyon eltérő vizsgálati módszerek és az idők során vizsgált betreg csoportok, valamint a vizsgálatok között a nem konzisztens eredmények miatt a PRAC azt találta, ehogy a bizonyítékok összessége nem támasztja alá azt a következtetést, hogy a rekombináns VIIIz-as faktor gyógyszerek, mint osztály, az inhibitorképződés nagyobb kockázatával

j s

árnának, minyt a plazmából kivont osztály.

E g

mellettó a PRAC megjegyezte, hogy jelenleg számos FVIII készítmény esetén szerepel a termékytájékoztatóban hivatkozás olyan vizsgálati eredményekből származó adatokra, amelyek nem tes zgik lehetővé egy egyértelmű következtetés levonását az egyes készítményekre vonatkozó inhibitor Akockázatot illetően. Mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy az FVIII készítmények inhibitorképződés kockázatát hordozzák a korábban nem kezelt betegeknél „nagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig „nem gyakori” gyakorisággal, a PRAC javasolta az alkalmazási előírás ezen gyakoriságoknak megfelelő módosítását, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják.

A fentiek fényében a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor hiány) szenvedő betegek kezelésére és profilaxisára javallott VIII-as faktor készítmények előny-kockázat profilja kedvező marad a terméktájékoztató megállapodás szerinti módosításai (az alkalmazási előírás 4.4, 4.9 és 5.1 pontja) mellett.

Felülvizsgálati eljárás

Miután a PRAC 2017. májusban tartott ülésén elfogadták a PRAC ajánlását, a forgalombahozatali engedély egyik jogosultja, az LFB Biomedicaments egyet nem értését fejezte ki a PRAC eredeti ajánlásával kapcsolatosan.

A forgalombahozatali engedély jogosultja által benyújtott, részletes indoklások fényében a PRAC elvégezte a rendelkezésre álló adatok újabb értékelését a felülvizsgálat összefüggésében.

A PRAC megbeszélése a felülvizsgálat indoklásával kapcsolatosan

A SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítmények alkalmazásával kapcsolatos inhibitorképződés t

k n

ockázatának értékelésére tervezték, és korlátozott számú FVIII készítményt ölelt fel. A készítményeűk heterogenitása miatt jelentős bizonytalanság kapcsolódik a csupán osztályhatásokat értékelő vizsgázlati eredmények egyes készítményekre történő extrapolációjához; különösen pedig az ilyen vizsgálatsokban

n g

em szereplő készítményekre (beleértve az újabban engedélyezett készítményeket). A SIPPeET vizsgálat, valamint az egyes klinikai vizsgálatok és megfigyeléses vizsgálatok eredménymei nem elégségesek ahhoz, hogy megerősítsenek bármilyen, konzisztens, statisztikailag és klin ikailag jelentős különbséget az inhibitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítményosztályoke között.

Összességében a PRAC fenntartotta következtetéseit, miszerint fel kell tüntetnéi a korábban nem kezelt és kezelt betegeknél az FVIII készítmények esetében a gyakorisággal kapcsdolatos, standardizált

i e

nformációkat az alkalmazási előírás 4.8 pontjában, kivéve, ha egy adogtt gyógyszer esetében egy másik gyakorisági tartományt szilárd klinikai vizsgálatok igazolnak,n amelyek esetében az eredményeket az 5.1 pontban kell összefoglalni. e

Szakértői konzultáció a

t

A PRAC kikérte egy ad hoc szakértői csoport tanácsát aaz LFB Biomedicaments által benyújtott,

r z

észletes indoklás részét képező, egyes szempontokoat illetően.

Összességében a szakértői csoport alátámasztott ah a PRAC eredeti következtetéseit, és egyetértett azzal, hogy a javasolt terméktájékoztató elégsaéges információs szintet biztosít, hogy megfelelően tájékoztassák a felíró orvosokat és a betegebket az inhibitorképződés kockázatáról. A terméktájékoztatón felül további tájékomztatást az inhibitorképződés kockázati tényezőiről, illetve

b o

ármilyen egyéb kockázatminimalizláló intézkedést nem javasoltak.

A a

csoport továbbá egyetértetrt agzzal, hogy az egyes készítmények esetében az inhibitorok gyakoriságára vonatkozó, ospecifikus adatokat ne illesszék be az alkalmazási előírásba, mivel a rendelkezésre álló vizsg áflatok statisztikai ereje nem megfelelő ahhoz, hogy pontos következtetést

l r

ehessen levonni az eabszolút gyakoriságra vonatkozóan az egyes készítmények esetében, illetve az inhibitorok relatívz gyakoriságát illetően a készítmények között.

A s

szakértők hyangsúlyozták, hogy ösztönözni kell az egyetemek, a gyógyszeripar és a szabályozók közötti egygüttműködést, hogy harmonizált adatokat lehessen gyűjteni a regisztereken keresztül.

A PRAyC következtetései

g

AÖsszefoglalva, az eredeti értékelés és a felülvizsgálati eljárás alapján a PRAC fenntartja következtetéseit, miszerint a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as faktort tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad a terméktájékoztató (az alkalmazási előírás 4.4, 4.8 és 5.1 pontja) megállapodás szerinti módosítása mellett.

2017. szeptember 1-jén a PRAC egy ajánlást fogadott el, amelyet aztán a CHMP megvizsgált a 2001/83/EK irányelv 107k. cikke alapján.

A PRAC tudományos értékelésének átfogó összegzése

Mivel:

• A PRAC megvizsgálta a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as véralvadási faktort

tartalmazó gyógyszerekre (lásd I. és A. mellékletek) vonatkozóan a 2001/83/EK irányelv 31. cikke szerint indított, farmakovigilanciai adatokon alapuló eljárást.

• A PRAC megvizsgálta a korábban nem kezelt betegeknél a rekombináns és plazmából kivont

FVIII készítmények osztályai vonatkozásában az inhibitorképződés kockázatával kapcsolatosan benyújtott adatok összességét. Ez magában foglalta a publikált szakirodalmat 6 (SIPPET vizsgálat ), az individuális klinikai vizsgálatokban és számos megfigyeléses vizsgálatban generált és a forgalombahozatali engedély jogosultjai által benyújtott adatokat, t beleértve a nagyméretű, multicentrikus kohorszvizsgálatokból nyert adatokat, továbbá az n

u ű

niós tagállamok nemzeti illetékes hatóságai által benyújtott adatokat, valamint a SIPPET z vizsgálat szerzői által adott válaszokat. A PRAC megvizsgálta továbbá az LFB s Biomedicaments által benyújtott, a PRAC ajánlás felülvizsgálati kérelmének alapját kgépező

i e

ndoklást, valamint két, 2017. február 22-én és augusztus 3-án tartott szakértői ülés álláspontját. m

• e

A PRAC megjegyezte, hogy a SIPPET vizsgálatot nem az egyes készítménlyek alkalmazásával kapcsolatos inhibitorképződés kockázatának értékelésére tervezték, ésé összességében korlátozott számú FVIII készítményt ölelt fel. A készítmények közödtti heterogenitás miatt jelentős bizonytalanság kapcsolódik a csupán osztályhatásokat éretékelő vizsgálati eredmények

e g

gyes készítményekre történő extrapolációjához; és különösnen az ilyen vizsgálatokban nem szereplő készítményekre. e

• li

A PRAC továbbá úgy ítélte meg, hogy az eddig végzeatt vizsgálatok változatos módszertani korlátokkal bírnak, és mindent együttvéve nincs vitlágos és konzisztens bizonyíték, amely a

r a

endelkezésre álló adatok alapján az FVIII készzítményosztályok közötti, relatív kockázatok eltérésére utalna. Specifikusan a SIPPET viozsgálat, valamint a forgalombahozatali engedély jogosultjainak válaszaiban szereplő, egy ehs klinikai vizsgálatok és megfigyeléses vizsgálatok eredményei nem elégségesek ahhoz, ahogy megerősítsenek bármilyen, konzisztens, statisztikailag és klinikailag jelentőbs különbséget az inhibitorok kockázatában az rFVIII és pdFVIII készítményosztályok kmözött. Mivel ezek heterogén készítmények, ez nem zárja ki azt a lehetőséget, hogy egyes kléoszítmények fokozott inhibitorképződési kockázattal társulnak a folyamatban lévő vagy jöavőbeni, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban.

 rg

A PRAC megjegyezote, hogy a VIII-as faktor készítmények hatásossága és biztonságossága igazolt a haemo pfhilia A-ban szenvedő betegeknél jelentkező vérzés kezelésében és megelőzésébenr.A rendelkezésre álló adatok alapján a PRAC úgy vélte, hogy az FVIII

k e

észítménzyek alkalmazási előírásának frissítése indokolt: a 4.4 pontot módosítani kell az FVIII inshibitorképződés miatt a betegek monitorozásának klinikai fontosságára utaló figyeylmeztetés beillesztésével. A 4.8 és 5.1 pontokkal kapcsolatosan a PRAC megjegyezte,

hg

óogy számos FVIII készítménynél szerepel hivatkozás olyan vizsgálati eredményekből yszármazó adatokra, amelyek nem teszik lehetővé egy egyértelmű következtetés levonását az g egyes készítmények inhibitor kockázatára vonatkozóan. A nem kellően szilárd (például A módszertani korlátokkal bíró) klinikai vizsgálatok eredményeit nem szabad az FVIIII készítmények terméktájékoztatóban feltüntetni. A PRAC a kísérőiratok ennek megfelelő módosításait javasolta. Emellett, mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy az FVIII készítmények inhibitorképződés kockázatát hordozzák a korábban nem kezelt betegeknél „nagyon gyakori”, a korábban kezelt betegeknél pedig „nem gyakori” gyakorisággal, a PRAC

6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

javasolta, hogy az ezen készítmények terméktájékoztatóit ezeknek a gyakoriságoknak megfelelően módosítsák, amennyiben termékspecifikus adatok másképp nem indokolják.

Ezért a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a humán plazmából kivont és rekombináns VIII-as véralvadási faktort tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező marad, és javasolta a forgalombahozatali engedély feltételeinek módosítását.

CHMP vélemény

A PRAC ajánlásának áttekintése után a CHMP egyetért a PRAC általános következtetéseivel és t indoklásával. n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g