Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

20 mg citarabint tartalmaz milliliterenként.

​ Az 5 ml-es injekciós üveg 100 mg citarabint tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag: 2,9 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. Az 5 ml-es injekciós üveg 14,5 mg nátriumot tartalmaz.

​ Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

​ 50 mg citarabint tartalmaz milliliterenként.

​ A 20 ml-es injekciós üveg 1000 mg citarabint tartalmaz.

​ Ismert hatású segédanyag: 1,4 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A 20 ml-es injekciós üveg 28 mg nátriumot tartalmaz.

​ 

​ A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió.

Tiszta, színtelen, steril, vizes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Egyéb citosztatikumokkal kombinálva, a szokásos dózisokban adva:

·​ Remisszió indukciója, konszolidációja, fenntartása felnőttkori és gyermekkori akut, nem lymphoblastos leukaemiában;

·​ Remisszió indukciója, konszolidációja felnőttkori és gyermekkori akut lymphoblastos leukaemiában;

·​ Intrathecalis profilaxis és kezelés központi idegrendszeri (KIR) infiltrációval járó leukaemia esetén;

·​ Közepes és magas malignitású felnőttkori non-Hodgkin-lymphomák kezelése;

·​ Gyermekkori non-Hodgkin-lymphomák kezelése;

·​ Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése.

Nagy dózisokban adva:

·​ Terápiarezisztens non-Hodgkin-lymphomák;

·​ Terápiarezisztensakut, nem lymphoblastos leukaemia;

·​ Terápiarezisztens akut lymphoblastos leukaemia;

·​ Relapszus akut leukaemiában;

·​ Magas rizikójú leukaemia;

·​ Korábbi kemoterápiát és/vagy sugárterápiát követő szekunder leukaemia;

·​ Preleukaemiás állapot manifest leukaemiává válása;

·​ 60 éves életkor alatti akut, nem lymphoblastos leukaemiás betegek remissziójának konszolidációja;

·​ Krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A citarabint kizárólag kemoterápiában jártas szakorvosok alkalmazhatják.

Adagolás:

Az adagolás időtartamát a kezelőorvos határozza meg, a diagnózistól függően.

Remisszió indukciója akut leukaemiában:

Szokásos adagolás: naponta 100-200 mg/m² testfelület, általában 5-10 napos folyamatos vagy gyors (rapid) infúzió formájában.

Remisszió fenntartása:

Szokásos adagolás: naponta 70-200 mg/m² testfelület, gyors intravénás injekció vagy subcutan injekció formájában, 4 hetenként, 5 napon keresztül.

Non-Hodgkin-lymphomák:

Felnőttek:

Megfelelően kiválasztott polikemoterápiás adagolási rend, pl. a PROMACE-CYTABOM adagolási rend szerint. A citarabin dózisa: 300 mg/m² testfelület az alkalmazott terápiás ciklus 8. napján.

Gyermekek és serdülők:

Gyermekkori non-Hodgkin-lymphomában a citarabin adagolását a betegség stádiuma és szövettani típusa határozza meg. Ez érvényes valamennyi szokásosan alkalmazott kezelési protokollra.

Kétféle kombinált terápiás séma:

·​ 150 mg/m² testfelület citarabin 1 órás intravénás infúzióban 12 óránként, a terápiás protokoll “A” részében és „AA” részében jelzett terápiás időszak 4. és 5. napján (összesen 4 db intravénás infúzió), egyéb citotoxikus szerekkel kombinálva.

(BFM protokoll a B-sejtes lymphomák kezelésére, a II., III. és IV. stádiumban.)

·​ 75 mg/m² testfelület citarabin az indukciós terápia 31-34., 38-41., 45-48., ill. 52-55. napján, más citotoxikus szerekkel kombinálva. (BFM protokoll a nem B-sejtes lymphomák kezelésére, az I. és II. stádiumban.)

Nagy dózisú kezelés:

Általában 1-3 g citarabin/m² testfelület adagolásával, intravénás infúzió formájában, 1‑3 óra időtartammal, 12 óránként, 4-6 napon keresztül.

Nagy dózisú terápia alkalmazása megfontolást igényel a központi idegrendszeri komplikációk fokozott kockázata miatt.

Intrathecalis terápia:

5-30 mg citarabin/m² testfelület adagolásával naponta egyszer, a 2-7. napon. Intrathecalis adagolás alkalmával általában az adagolási időközök nem lehetnek rövidebbek 3-5 napnál, a kumulatív neurotoxicitás kockázata miatt. Az adagok nagysága, az adagolás gyakorisága a klinikai állapottól függ. Gyakran adnak citarabint 30 mg/m² testfelület adagban, 4 naponként. Vese- és májkárosodás esetén nem szükséges a szokásos adagok csökkentése.

Máj- és vesekárosodás:

Károsodott máj-és veseműködés esetén óvatosság és a dózis csökkentése javasolt.

Időskorúak:

60 évesnél idősebb betegek esetében nagy dózisú terápia alkalmazása csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően történhet.

Az alkalmazás módja:

Az Alexan oldatos injekció vagy infúziót általában polikemoterápia részeként alkalmazzák, egyéb tumorgátlókkal kombinálva.

Az Alexan oldatos injekció vagy infúzió egyszeri felhasználásra szolgál.

Adagolható intravénás injekció vagy infúzió formájában, és intrathecalis, intramuscularis és subcutan injekcióként. Az intramuscularis és subcutan adagolást főként a remisszió fenntartás céljára alkalmazzák.

Perfúzor alkalmazása esetén az Alexan oldatos injekció vagy infúzió hígítás nélkül is adható.

Infúziós oldat készítéséhez 0,9%-os nátrium-klorid oldat, 5%-os glükózoldat vagy Ringer-oldat alkalmazható.

Az intrathecalis, lumbalis és ventricularis alkalmazás történhet az eredeti oldattal. Javasolt 5-8 ml cerebrospinalis folyadék levétele és összekeverése fecskendőben az injekciós oldattal, majd lassú reinjektálása. Ezzel az adagolási móddal nem valószínű szisztémás toxikus hatás jelentkezése.

A citarabin hemodializálható, ezért dialízis előtt, vagy közben ne kerüljön sor Alexan oldatos injekció vagy infúzió adagolására.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Nem malignus eredetű thrombocytopenia, leukopenia és anaemia (például csontvelő-aplasia), kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a kezelés a legelőnyösebb alternatívát kínálja a beteg számára.

​ Terhességben történő alkalmazása kizárólag az előny/kockázat mérlegelését követően történhet (lásd 4.6 pont).

​ Szoptatás: a szoptatást fel kell függeszteni a gyógyszer adagolása alatt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A citarabint kizárólag olyan onkológiai osztály irányítása alatt lehet alkalmazni, amely rendelkezik a klinikai biokémiai és hematológiai hatások kezelés alatt és után történő rendszeres ellenőrzésére alkalmas eszközökkel.

Vérképzőszervi hatások:

A citarabin erőteljes csontvelő-szuppressziót okozó szer.

Gyógyszer okozta csontvelő-szuppresszió fennállásakor a kezelést óvatosan kell elkezdeni. A kezelést szigorú orvosi ellenőrzés mellett kell végezni; az indukciós kezelés alatt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponta ellenőrizendő. Gyakori csontvelővizsgálat végzése indokolt a blasztok perifériás vérből történő eltűnése után.

A citarabin-kezelésben részesülő beteg gondos monitorozást igényel. A thrombocyta- és fehérvérsejtszám gyakori ellenőrzése szükséges.

A kezelés félbeszakítása vagy módosítása válhat szükségessé, ha a gyógyszer okozta csontvelő‑depresszió következtében a thrombocytaszám 50 G/l, a polymorphonuclearis leukocyták száma pedig 1 G/l alá csökken. A kezelés abbahagyása után még tovább csökkenhet a periférián az alakos elemek száma, a legalacsonyabb értéket a gyógyszer abbahagyását követő 5-7. napon éri el. A kezelés csak akkor folytatható tovább, ha fennállnak a csontvelő kifejezett regenerációjára utaló jelek (ismételt csontvelővizsgálatok). A betegek ellenőrzésétől el lehet tekinteni, ha a gyógyszer adagolása felfüggesztésre került a perifériás vérkép rendeződéséig.

Megfelelő eszközöknek kell rendelkezésre állni az – akár halálos – csontvelő‑szuppresszió okozta szövődmények kezelésére (granulocytopenia és az immunrendszer egyéb károsodásai következtében fellépő infekciók, a thrombocytopenia folytán másodlagosan kialakuló haemorrhagia).

Anaphylaxiás reakció

Citarabinnal történő kezeléskor anaphylaxiás reakciók jelentkeztek. Beszámoltak azonnal fellépő anaphylaxiás reakcióról, amely keringési és légzési elégtelenségben nyilvánult meg, és resuscitatiót igényelt. Ez közvetlenül a citarabin intravénás alkalmazása után fordult elő (lásd 4.8 pont).

Peritonitis és colitis

Citarabin szokásos dózisával és egyéb gyógyszerek kombinációjával kezelt betegeknél neutropeniával és thrombocytopeniával együtt hasi érzékenység (peritonitis) és guaiac-pozitív colitis kialakulásáról számoltak be. A betegek reagáltak a nem-operatív kezelésre.

Nagy dózisú citarabin‑kezelés

Súlyos, és időnként halálos kimenetelű, központi idegrendszeri (KIR), gastrointestinalis (GI) és pulmonalis toxicitásról (ami a konvencionális citarabin‑kezelések során észleltektől eltérő) számoltak be nagy dózisú (2-3 g/m2) citarabinnal történő kezelést követően. Ezek közé a reakciók közé tartoznak: a reverzibilis corneatoxicitás, az általában reverzibilis cerebralis és cerebellaris működészavarok, somnolentia, convulsio, súlyos gastrointestinalis ulceratio (beleértve a pneumatosis cystoides intestinalist, amely peritonitishez vezet); sepsis és májtályog; pulmonalis oedema (lásd 4.8 pont).

Akut nem lymphocytás leukaemiában szenvedő felnőtt betegeknél nagy dózisú citarabin, daunorubicin és aszparagináz konszolidációs kezelés után, perifériás motoros és szenzoros neuropathia alakult ki. A nagy dózisú citarabin‑terápiában részesülő betegeknél a neuropathia tüneteinek megjelenését gondosan figyelni kell, mert dózismódosításra lehet szükség az irreverzibilis neurológiai rendellenességek kialakulásának elkerülése érdekében.

A központi idegrendszeri mellékhatások kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akik korábban központi idegrendszeri kezelést kaptak intrathecalis kemoterápiás kezelés vagy sugárterápia formájában.

Nagy dózisú citarabin‑terápiát követően súlyos és néha halálos kimenetelű pulmonalis toxicitás, felnőttkori respirációs distressz szindróma és pulmonalis oedema alakult ki.

Halálos kimenetelű cardiomyopathia előfordulásáról számoltak be csontvelő‑transzplantáció során végzett ciklofoszfamiddal kombinált, kísérleti, nagy dózisú citarabin‑kezelést követően.

Immunszuppresszív hatások / Vakcináció / Fokozott fogékonyság a fertőzések iránt

Kemoterápiás szerekkel, köztük a citarabinnal történő kezelés következtében immunszupprimált betegek élő, vagy élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása súlyos vagy halálos fertőzésekhez vezethet. Citarabin‑kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltását kerülni kell. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazhatók, azonban az ezekre a vakcinákra adott immunválasz csökkenhet.

Pancreatitis

Akut pancreatitist jelentettek olyan betegeknél, akiknél a citarabint kombinációban alkalmazták.

Megfigyeltek citarabin indukálta pancreatitis-eseteket.

Máj- és vesefunkciók ellenőrzése

A citarabin‑kezelés ideje alatt a máj- és veseműködést szorosan monitorozni kell.

Fennálló májkárosodás esetén citarabin csak a legnagyobb körültekintéssel alkalmazható.

Neurológiai mellékhatások

Súlyos neurológiai mellékhatásokról számoltak be: fejfájás, paralysis, coma és stroke‑szerű epizódok, főként fiatal és serdülő betegeknél, akik intravénás citarabint kaptak intrathecalis metotrexáttal kombinálva.

Tumorlízis-szindróma

Egyéb cytotoxicus szerekhez hasonlóan a citarabin másodlagos hyperurikaemiát okozhat a daganatsejtek gyors szétesése következtében, ezért indokolt a szérumhúgysavszint rendszeres monitorozása és szükség esetén szupportív és gyógyszeres terápia bevezetése.

Hányinger, hányás:

Gyors intravénás beadást követően néhány órán át hányinger, hányás léphet fel. Infúzió alkalmazásával ezek a mellékhatások kevésbé intenzívek lehetnek.

Gyermekek:

AML miatt egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott, szokásos dózisú intravénás vagy intrathecalis citarabin‑kezelést követően, halállal végződő késői progresszív ascendáló paralysisről számoltak be.

Nátrium

Az Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 14,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,7%-ának felnőtteknél. Az Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 28 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,4%-ának felnőtteknél.

Karcinogenitás

Állatkísérletekben karcinogénnek bizonyult, ezért tartós kezelés során hasonló hatás az embernél sem zárható ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

5-fluorocitozin:

Az 5-fluorocitozin nem alkalmazható citarabinnal, mert klinikai bizonyítékok azt mutatták, hogy a citarabin alkalmazása gátolja az 5-fluorocitozin terápia hatékonyságát.

Digoxin:

Steady-state állapotban a digoxin plazmakoncentrációjának és a glikozid renalis kiválasztásának reverzibilis csökkenését figyelték meg azoknál a betegeknél, akik béta‑acetil‑digoxint és olyan kemoterápiás kezelést kaptak, amely ciklofoszfamidot, vinkrisztint és prednizont tartalmazott citarabin vagy prokarbazin jelenlétében, vagy anélkül. Steady‑state állapotban a digitoxin plazmakoncentrációja nem változott. Hasonló kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a digoxin plazmakoncentrációjának ellenőrzése válhat szükségessé. Ilyen betegeknél terápiás alternatívaként a digitoxin alkalmazása megfontolandó.

Gentamicin antagonizmus:

Egy gentamicinnel és citarabinnal in vitro végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a citarabin csökkenti a Klebsiella pneumoniae törzs gentamicinnel szembeni érzékenységét. Azoknál a betegeknél, akiket a citarabin‑kezelés alatt Klebsiella pneumoniae fertőzés miatt gentamicinnel kezelnek, az azonnali terápiás válasz elmaradása esetén az antibakteriális kezelés újraértékelésére van szükség.

Metotrexát:

Az intrathecalis metotrexáttal egyidejűleg alkalmazott intravénás citarabin megnövelheti a súlyos neurológiai nemkívánatos reakciók – például fejfájás, paralysis, kóma és stroke‑szerű epizódok – kockázatát (lásd 4.4 pont).

4.6​ Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A genotoxicitás lehetősége miatt javasolt, hogy a fogamzóképes nők alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a citarabin utolsó dózisa után még 6 hónapig.

A genotoxicitás lehetősége miatt javasolt, hogy azok a férfi betegek, akiknek fogamzóképes női partnerük van, alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a citarabin utolsó dózisa után még 3 hónapig.

Terhesség

A citarabin több állatfaj esetében teratogénnek bizonyult.

Terhes, illetve fogamzóképes nőknél kizárólag a potenciális előny/kockázat gondos mérlegelése alapján alkalmazható.

A citotoxikus terápiával járó lehetséges rendellenességek miatt, különösen az első trimeszterben történő alkalmazás esetén, a citarabin-kezelésben részesülő terhes, vagy terhességet tervező betegekkel értékelni kell a lehetséges magzati kockázatot és azt, hogy tanácsos-e megtartani a terhességet. Ismert, de jelentős mértékben csökkent kockázat áll fenn, ha a kezelést a második vagy a harmadik trimeszter során kezdik. Bár azoknak a betegeknek, akiket citarabinnal kezeltek mindhárom trimeszter alatt, egészséges gyermekeik születtek, ezeknek a csecsemőknek az utánkövetése tanácsos.

Szoptatás

Szoptatás alatt citarabin‑kezelés nem alkalmazható. Döntést kell hozni arról, hogy felfüggesztik-e a szoptatást a citarabin-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább egy hétig.

Termékenység

Nem végeztek a citarabin reprodukciós toxicitását értékelő termékenységi vizsgálatokat. Gonadalis szuppresszió következtében fellépő amenorrhoea és azoospermia jelentkezhet citarabin‑kezelésen átesett betegeknél, különösen, ha azt alkilezőszerrel kombinációban alkalmazzák. E hatások általában dózistól és a kezelés hosszától függően jelennek meg és irreverzibilisek is lehetnek (lásd 4.8 pont). Figyelembe véve, hogy a citarabin potenciálisan mutagén, amely a humán spermium kromoszómáinak károsodását okozhatja, a citarabin‑kezelésben részesülő férfi betegek számára hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott.

4.7​ A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez, gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A citarabin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a kemoterápiával kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képesség csökkenhet, és ebben az esetben nem ajánlott gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő mellékhatásokat jelentették citarabin-terápiával összefüggésben:

A gyakoriság a következő konvenció szerint került definiálásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10),

nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

A citarabin által kiváltott mellékhatások jelentkezése dózisfüggő. Leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások. A citarabin toxikus a csontvelőre, és hematológiai mellékhatásokat okoz.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Minthogy a citarabin myelosuppressiv hatású, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, megaloblastosis és csökkent reticulocytaszám várható a gyógyszer alkalmazását követően. A reakciók súlyossága a dózistól és az adagolás módjától függ. A csontvelő és a perifériás vérkenet sejtjeinek morfológiai változásai várhatóak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

A test bármely részén jelentkezhet vírusos, bakteriális, gombás, parazita- vagy saprophyta-fertőzés, amikor a citarabint egyedüli szerként, vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinált kezelés részeként olyan immunszuppressziós dózisokban alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a sejtes és a humoralis immunitást. Ezek a fertőzések enyhék, de lehetnek súlyosak és időnként halálos kimenetelűek is.

Csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Citarabin-szindróma: A citarabin-szindrómát láz, myalgia, csontfájdalom, alkalmanként mellkasi fájdalom, maculopapularis kiütések, conjunctivitis és rossz közérzet jellemzi. Általában a gyógyszer alkalmazását követően 6-12 órával jelentkezik. A kortikoszteroidok jótékony hatásúnak mutatkoztak a szindróma kezelésében vagy megelőzésében. Amennyiben a szindróma tüneteit kezelhetőnek ítélik meg, akkor fontolóra kell venni a kortikoszteroidok alkalmazását, és a citarabin-kezelés folytatását is.

Szervrendszer	Gyakoriság	Nemkívánatos hatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	Pneumonia, sepsis, infekció
	Nem ismert	cellulitis a beadás helyén, májtályog
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	lentigo
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csontvelő-elégtelenség, anaemia, megaloblastos anaemia, leukopenia, reticulocytopenia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek:	Nem ismert	anaphylaxia, allergiás oedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	anorexia, hyperurikaemia
	Nem ismert	étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem ismert	Neurotoxicitás, neuritis, szédülés, fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	reverzibilis haemorrhagiás conjunctivitis (photophobia, szemégés, látászavarok, fokozott könnyezés), keratitis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	pericarditis
	Nagyon ritka	arrhythmia
	Nem ismert	sinus bradycardia
Érbetegségek és tünetek:	Nem ismert	thrombophlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	dyspnoe, oropharyngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	dysphagia, hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, a száj és az anus gyulladása vagy kifekélyesedése
	Nem gyakori	pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotizáló colitis, peritonitis
	Nem ismert	Pancreatitis, nyelőcsőfekély, oesophagitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nagyon gyakori	májműködési zavar
	Nem ismert	sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	bőrkiütés
	Gyakori	reverzibilis erythema, bullosus bőrgyulladás, utricaria, vasculitis, alopecia
	Nem gyakori	bőrfekélyek, pruritus, égő fájdalom a talpon és a tenyéren
	Nem ismert	neutrophil eccrin hidradenitis (NEH)
		auricularis erythema („Ara-C fülek”)
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	citarabin-szindróma
	Nem gyakori	myalgia, arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori	vesekárosodás, vizeletretenció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	láz, thrombophlebitis a beadás helyén.
	Nem ismert	mellkasi fájdalom, az alkalmazás helyén fellépő reakciók c
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:	Nagyon gyakori	kóros csontvelőbiopszia-eredmények, kóros vérkenetvizsgálat-eredmények

A nagy dózisú citarabin‑terápia mellékhatásai, melyek eltérnek a hagyományos citarabin‑terápia mellékhatásaitól (lásd alább):

Hematológiai toxicitás:

A szokásos dózisok esetében tapasztaltnál sokkal súlyosabb csontvelő-aplasiát – 15‑25 napig is eltartó súlyos pancytopeniával – figyeltek meg.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagy dózisú citarabin‑kezelés után a betegek 3‑37%-nál jelentek meg a cerebralis és cerebellaris működészavar tünetei, mint személyiségváltozás, fokozott éberség, dysarthria, ataxia, tremor, nystagmus, fejfájás, zavartság, somnolentia, szédülés, coma, convulsiók, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia stb. Az incidencia 55 évesnél idősebb betegek esetében még magasabb lehet. Egyéb hajlamosító tényezők a károsodott máj-és veseműködés, előzetes központi idegrendszeri kezelés (pl. sugárkezelés) és alkoholabúzus. A központi idegrendszeri zavarok a legtöbb esetben reverzibilisek.

A központi idegrendszeri toxicitás rizikója nagyobb, ha az intravénás, nagy dózisú citarabin‑terápiát más, központi idegrendszeri toxicitást okozó terápiával (annak nagy dózisával vagy pl. sugárkezeléssel) kombinálják.

Cornea- és conjunctivatoxicitás:

Reverzibilis cornea-elváltozásokról és haemorrhagiás conjunctivitisről számoltak be, amelyek megelőzhetők vagy enyhíthetők kortikoszteroid szemcsepp alkalmazásával.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Különösen nagy dózisú citarabin‑terápia alkalmazása esetén az általános tüneteknél súlyosabb reakciók is előfordulhatnak; beszámoltak bélelzáródással és hashártyagyulladással kísért bélperforáció vagy necrosis kialakulásáról.

Nagy dózisú kezelést követően májtályogot, Budd–Chiari-szindrómát, pancreatitist figyeltek meg.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Tüdőödéma/ARDS klinikai tünetei fejlődhetnek ki, különösen nagy dózisok alkalmazásánál. A reakciót valószínűleg az alveolaris kapillárisok károsodása okozza. A gyakoriság értékelése nehéz (különböző publikációk szerint 10-26%), mivel a betegek állapotában a kezelés során többnyire relapszus következett be, ami hozzájárulhatott a tünetek kialakulásához.

Egyéb:

Citarabin‑terápiát követő cardiomyopathiáról és rhabdomyolisisről számoltak be.

Egy hirtelen szívhalált okozó (és újraélesztést igénylő) anaphylaxiás esetről számoltak be, ami közvetlenül a citarabin intravénás alkalmazása után fordult elő.

A gastrointestinalis mellékhatások csökkentek, ha a citarabint infúzióban alkalmazzák.

Lokális kortikoszteroid alkalmazása ajánlott a haemorrhagiás conjunctivitis megelőzésére.

Előfordulhat amenorrhoea és azoospermia (lásd 4.6 pont).

Az intrathecalis alkalmazással kapcsolatban a következő mellékhatásokról számoltak be:

Várható szisztémás mellékhatások: csontvelő‑depresszió, hányinger, hányás. Esetenként quadriplegiához és paralysishez vezető gerincvelői toxicitásról, nekrotizáló encephalopathiáról, vakságról és egyéb izolált neurotoxicitásról számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.

Túladagolás esetén az ajánlott intézkedések: a terápia felfüggesztése, a bekövetkező csontvelő‑depresszió kezelése teljesvér- vagy thrombocyta‑transzfúzió és antibiotikus terápia alkalmazásával).

12 alkalommal 4,5 g/m2 12 óránként, 1 óra alatt alkalmazott intravénás infúzió irreverzibilis központi idegrendszeri toxicitást és halált okoz. Amennyiben intrathecalis adagolás során történik a véletlenszerű súlyos túladagolás, a liquort „le kell cserélni” fiziológiás sóoldat alkalmazásával.

A citarabin hemodializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; Antimetabolitok; Pirimidin-analógok, ATC-kód: L01BC01

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A citarabin pirimidin-antagonista, az antimetabolitok csoportjába tartozó citosztatikum. Antineoplasticus hatását a DNS‑szintézis szelektív gátlásával fejti ki; a dózis nagyságától függően, vagy a DNS‑szintézis S‑fázisában, vagy a DNS‑szintézis valamennyi fázisában hat. DNS-be való beépülése folytán is gátolja a DNS‑szintézist. Aktív metabolitja, az arabinozil‑citozin‑trifoszfát (Ara‑CTP) kompetitive gátolja a DNS‑polimeráz enzimeket. Folyamatosan magas intracellularis koncentrációja meghatározó jelentőségű a citotoxikus hatás szempontjából.

Citarabinnal szembeni rezisztencia

A citarabinnal szembeni rezisztencia oka lehet a gátolt membrántranszport, a foszforiláló enzimek hiánya, az inaktiváló enzimek megnövekedett aktivitása, a DNS-polimeráz csökkent affinitása, fokozott dCTP‑tárolás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők:

Per os adagolással a vérben mérhető citarabinszint nem érhető el.

A rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében nagy dózisú terápiát alkalmaznak (1 g citarabin/m² testfelület), általában 1‑3 g/m² testfelület citarabin 1-2 órás infúzióban való adagolásával, 12 óránként, 6 napon keresztül. Ezzel az adagolással 10‑140 µmol/l citarabin-szérumszint érhető el.

Eloszlás

Subcutan injekció adását követően a szérum-csúcskoncentráció 20-60 percen belül mérhető. A koncentráció kétfázisú ciklusban csökken. A kinetikai paraméterek hasonlóak az intravénás bolus injekció kinetikai paramétereihez. A két adagolási móddal azonos mértékű biohasznosulás érhető el.

A citarabin plazmafehérje-kötődése 2-20%.

A citarabin átjut a vér–agy gáton. Folyamatos infúzióval a szérumkoncentráció 10-40%‑a mérhető a cerebrospinalis folyadékban. A központi idegrendszerbeli minimális dezamináz-aktivitás folytán, a citarabin lassan eliminálódik a cerebrospinalis folyadékból; a felezési idő 2‑11 óra. Szokásos citarabin-dózis (100-200 mg/m² testfelület) folyamatos intravénás infúzióban való adagolásával 0,04‑0,6 µmol/l koncentráció érhető el.

Biotranszformáció

Intravénás adagolást követően a citarabin a szérumból való eliminációjával egyidejűleg metabolizálódik. Kis részben, intracellularis metabolizmus folytán Ara‑CTP aktív metabolittá alakul. Nagyobb részben a májban és más szövetekben gyorsan, csaknem teljes mértékben inaktív Ara‑U uracil-metabolittá alakul, a citidin‑dezamináz enzim révén. A kezdeti felezési idő 1,4‑7,5 perc. A terminális felezési idő a szérumban 10‑200 perc (átlag 120 perc).

Elimináció:

Szokásos és nagy dózisok adását követően az adagolt mennyiség 4‑10%-a ürül csak a vesén keresztül, változatlan citarabin formájában. Az első 24 órában a citarabin 71‑96%-a Ara-U formájában van jelen a vizeletben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szubkrónikus toxikológiai állatvizsgálatok során, főként vérképváltozással (leukopenia) járó csontvelő‑depresszió jelentkezését észlelték. Krónikus citarabin-toxicitási vizsgálatok nem történtek. Állatokkal végzett vizsgálatokban a citarabin mutagén hatásúnak bizonyult. Citarabin‑kezelés után humán kromoszómák fokozott mértékű károsodását észlelték a perifériás lymphocytákban. Több állatfajjal végzett vizsgálatokban a citarabin teratogén hatást mutatott.

Lokális tolerancia: Az Alexan oldatos injekció vagy infúzió, a mintegy 25 évvel ezelőtti bevezetése óta, tolerálhatónak bizonyult az elfogadott adagolási formákban (intravénás, intramuscularis, subcutan, intrathecalis adagolás).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

​ Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

Tejsav, nátrium-laktát oldat (60%), nátrium-klorid, injekcióhoz való víz.

​ Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

Tejsav, nátrium-laktát oldat (60%), injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Legfontosabb inkompatibilitások:

A citarabin nem stabil vizes oldatban. Igen stabil semleges vagy kissé alkalikus közegben.

In vitro inkompatibilitás áll fenn a következő anyagokkal: fluorouracil, gentamicin, penicillin G, oxacillin, heparin (nem felhasználásra kész oldat), inzulin, metilprednizolon, metotrexát.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontás előtt: 2 év.

Hígítás után:

A 20,0 mg/ml koncentrációjú és a 0,1 mg/ml koncentrációjú, 0,9%-os nátrium-klorid oldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 28 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

A 20,0 mg/ml koncentrációjú, 5%-os glükózoldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 28 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

A 0,1 mg/ml koncentrációjú, 5%-os glükózoldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) 28 napig, 20 és 25 °C között 14 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

Az 5,0 mg/ml koncentrációjú, Ringer-oldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 2 napig igazolt, polipropilén fecskendőben, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

​ Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

5 ml oldat szürke, lepattintható, műanyag védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

1×5 ml vagy 10×5 ml injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül, papírtálcán és dobozban.

​ Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió:

20 ml oldat szürke, lepattintható, PP védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üvegbe töltve.

1×20 ml injekciós üveg, zsugorfóliában vagy anélkül, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások

Mint minden citosztatikum esetében, az Alexan oldatos injekció vagy infúzió alkalmazása során is szem előtt kell tartani a citosztatikumok biztonságos kezelése érdekében ajánlott általános biztonsági irányelveket. A citarabin teratogén és mutagén vegyület. Kerülni kell minden érintkezést a bőrrel és a nyálkahártyákkal, különösen a szem területével. Munka közben kesztyű, maszk, védőöltözet viselése kötelező, és az előkészítést erre a célra kijelölt, védett munkaterületen kell végrehajtani. Ajánlott olyan helyen dolgozni a gyógyszerrel, ahol biztosított a lamináris légáramlás.

A gyógyszer bőrrel, nyálkahártyával való érintkezését kerülni kell – ha ez mégis bekövetkezik, az érintett területet szappannal és vízzel gondosan le kell tisztítani. Ha a gyógyszer a szembe került, vízzel ki kell öblíteni és azonnal orvoshoz kell fordulni.

A személyzet terhes tagja nem dolgozhat az Alexan oldatos injekció vagy infúzió készítménnyel.

Az Alexan oldatos injekció vagy infúzió készítményből infúziós oldat készíthető 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, 5%-os glükózoldattal vagy Ringer-oldattal történő hígítással.

A 20,0 mg/ml koncentrációjú és a 0,1 mg/ml koncentrációjú, 0,9%-os nátrium-klorid oldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 28 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

A 20,0 mg/ml koncentrációjú, 5%-os glükózoldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 28 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

A 0,1 mg/ml koncentrációjú, 5%-os glükózoldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) 28 napig, 20 és 25 °C között 14 napig igazolt, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

Az 5,0 mg/ml koncentrációjú, Ringer-oldattal hígított oldat kémiai-fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 – 8 °C) vagy 20 és 25 °C között 2 napig igazolt, polipropilén fecskendőben, fény mellett vagy fénytől védve tárolva.

A stabilitási vizsgálatokat PVC, PP és PE infúziós zsákokban és üvegekben végezték.

Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Az alkalmazás során figyelembe kell venni a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági előírásokat.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-1176/01 Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 10×5 ml

OGYI-T-1176/02 Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1×5 ml

OGYI-T-1176/03 Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1×20 ml

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 1985. január 1.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 1987. január 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

Alexan 20 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 2012. január 5.

Alexan 50 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 2008. február 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. szeptember 8.