Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Azithromycin Sandoz 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 209,6 mg azitromicin-dihidrátot tartalmaz, ami megfelel 200 mg azitromicinnek.

1 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 41,92 mg azitromicin-dihidrátot tartalmaz, ami megfelel 40 mg azitromicinnek.

Ismert hatású segédanyagok

5 ml elkészített belsőleges szuszpenzió 3,71 g szacharózt, 0,030 g aszpartámot (E951), legfeljebb 410 nanogramm benzil-alkoholt és legfeljebb 85 nanogramm mennyiségben szulfitokat tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér színű kristályos por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azithromycin Sandoz a következő fertőzések kezelésére javallt (lásd 4.4 és 5.1 pont):

Legalább 6 hónapos és 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

​ Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis

​ Akut bakteriális sinusitis

​ Akut bakteriális otitis media

​ Területen szerzett pneumonia (CAP)

​ Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (ABSSSI)

Legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek, akik nem képesek lenyelni a szilárd gyógyszerformákat:

A fent felsorolt javallatokon kívül, ez a gyógyszer az alábbiak kezelésére is javallt:

​ Chlamydia trachomatis okozta urethritis és cervicitis

​ Krónikus bronchitis akut exacerbációjának a kezelésére felnőtt betegeknél.

Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Legalább 6 hónapos és 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

Az azitromicin napi egyszeri dózisként adagolandó (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Adagolási ajánlások a legalább 6 hónapos és 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők számára

Javallat	Az azitromicin adagolási rendje
Akut bakteriális sinusitis Területen szerzett pneumonia Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések	10 mg/ttkg/nap 3 napig vagy 10 mg/ttkg az 1. napon, amelyet 5 mg/ttkg/nap követ a 2–5. napon
Akut bakteriális otitis media	egyszeri 30 mg/ttkg dózis vagy 10 mg/ttkg/nap 3 napig vagy 10 mg/ttkg az 1. napon, amelyet 5 mg/ttkg/nap követ a 2–5. napon
Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis	20 mg/ttkg/nap 3 napig vagy 12 mg/ttkg/nap 5 napig
Figyelembe kell venni az egyes javallatokra vonatkozóan a frissített kezelési irányelvekben javasolt kezelési rendeket, dózisokat és kezelési időtartamot.

Az azitromicin napi dózisa nem lépheti túl az 500 mg-os felnőtt napi dózist, kivéve az akut bakteriális otitis media 1 napos kezelési idejét (egyszeri dózis), ahol az 1500 mg maximum összdózis nem léphető túl. A maximális ajánlott összdózis bármilyen kezelés esetében 1500 mg a legfeljebb 45 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan, kivéve a Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis 5 napos kezelési rendjét. Lásd 2. táblázat.

2. táblázat: Az azitromicin adagolási rend szerinti, maximális ajánlott napi dózisai

Testtömeg (kg)	Az azitromicin maximális napi dózisa
	5 mg/ttkg (5 napos adagolási rend, a 2-5. napon)	10 mg/ttkg (3 napos adagolási rend vagy 5 napos adagolási rend, az 1. napon)	12 mg/ttkg (5 napos adagolási rend, Streptococcus okozta pharyngotonsillitis)	20 mg/ttkg (3 napos adagolási rend, Streptococcus okozta pharyngotonsillitis)	30 mg/ttkg (egyetlen dózisból álló adagolási rend, akut otitis media)
7	35 mg	70 mg	84 mg	140 mg	210 mg
8	40 mg	80 mg	96 mg	160 mg	240 mg
9	45 mg	90 mg	108 mg	180 mg	270 mg
10	50 mg	100 mg	120 mg	200 mg	300 mg
11	55 mg	110 mg	132 mg	220 mg	330 mg
12	60 mg	120 mg	144 mg	240 mg	360 mg
13	65 mg	130 mg	156 mg	260 mg	390 mg
14	70 mg	140 mg	168 mg	280 mg	420 mg
15	75 mg	150 mg	180 mg	300 mg	450 mg
16 - 25	100 mg	200 mg	250 mg	400 mg	600 mg
26 - 35	150 mg	300 mg	350 mg	500 mg#	900 mg
36 - <45	200 mg	400 mg	450 mg	500 mg#	1200 mg

# Ne lépje túl az 500 mg-os felnőtt napi dózist.

A fenti dózisok eléréséhez szükséges beadandó térfogatot a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A belsőleges szuszpenzió (40 mg/ml) maximális napi dózisára vonatkozó ajánlások és az ennek megfelelő térfogatok legalább 6 hónapos és 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében

Testtö-meg (kg)	Az azitromicin maximális napi dózisa
	5 mg/ttkg	10 mg/ttkg	12 mg/ttkg	20 mg/ttkg	30 mg/ttkg
7	1,00 ml (40 mg)+*	1,75 ml (70 mg)*	2,25 ml (90 mg)++	3,50 ml (140 mg)	5,25 ml (210 mg)
8	1,00 ml (40 mg)*	2,00 ml (80 mg)*	2,50 ml (100 mg)++	4,00 ml (160 mg)	6,00 ml (240 mg)
9	1,25 ml (50 mg)+*	2,25 ml (90 mg)	2,75 ml (110 mg)++	4,50 ml (180 mg)	6,75 ml (270 mg)
10	1,25 ml (50 mg)*	2,50 ml (100 mg)	3,00 ml (120 mg)	5,00 ml (200 mg)	7,50 ml (300 mg)
11	1,50 ml (60 mg)+*	2,75 ml (110 mg)	3,25 ml (130 mg)++	5,50 ml (220 mg)	8,25 ml (330 mg)
12	1,50 ml (60 mg)*	3,00 ml (120 mg)	3,75 ml (150 mg)++	6,00 ml (240 mg)	9,00 ml (360 mg)
13	1,75 ml (70 mg)+*	3,25 ml (130 mg)	4,00 ml (160 mg)++	6,50 ml (260 mg)	9,75 ml (390 mg)
14	1,75 ml (70 mg)*	3,50 ml (140 mg)	4,25 ml (170 mg)++	7,00 ml (280 mg)	10,50 ml (420 mg)
15	2,00 ml (80 mg)+*	3,75 ml (150 mg)	4,50 ml (180 mg)	7,50 ml (300 mg)	11,25 ml (450 mg)
16-25	2,50 ml (100 mg)	5,00 ml (200 mg)	6,25 ml (250 mg)	10,00 ml (400 mg)	15,00 ml (600 mg)
26-35	3,75 ml (150 mg)	7,50 ml (300 mg)	8,75 ml (350 mg)	12,50 ml (500 mg)#	22,50 ml (900 mg)
36- < 45	5,00 ml (200 mg)	10,00 ml (400 mg)	11,25 ml (450 mg)	12,50 ml (500 mg)#	30,00 ml (1200 mg)

+ 5 mg/ttkg dózis: az ajánlott dózisok 0,875 ml (35 mg), 1,125 ml (45 mg), 1,375 ml (55 mg), 1,625 ml (65 mg) és 1,875 ml (75 mg). Ezek az értékek kerekítve vannak feltüntetve a beadandó megfelelő dózis elérése érdekében.

++ 12 mg/ttkg dózis: az ajánlott dózisok 2,10 ml (84 mg), 2,40 ml (96 mg), 2,70 ml (108 mg), 3,30 ml (132 mg) és 3,60 ml (144 mg), 3,9 ml (156 mg) és 4,2 ml (168 mg). Ezek az értékek kerekítve vannak feltüntetve a beadandó megfelelő dózis elérése érdekében.

* Az azitromicin 20 mg/ml (100 mg/5 ml) por belsőleges szuszpenzióhoz a legalkalmasabb ezen betegek kezelésére.

# Ne lépje túl az 500 mg-os felnőtt napi dózist.

Legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és 12 éves és idősebb gyermekek, akik nem képesek lenyelni a szilárd gyógyszerformákat.

Az azitromicint naponta egyszer kell alkalmazni (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Adagolási ajánlások legalább 45 kg-os testtömegű felnőttek és serdülők, akik nem képesek lenyelni a szilárd gyógyszerformákat

Javallat	Az azitromicin adagolási rendje
Streptococcus okozta akut tonsillitis és pharyngitis Akut bakteriális sinusitis Akut bakteriális otitis media Krónikus bronchitis akut exacerbációja* Területen szerzett pneumonia# Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések	500 mg/nap 3 napig vagy 500 mg az 1. napon, amelyet 250 mg/nap követ a 2–5. napon
Chlamydia trachomatis okozta urethritis és cervicitis	1000 mg egyszeri dózis
* kizárólag felnőttek kezelésére # ha klinikailag indokolt, felnőttek esetében az intravénás adagolást oralis kezelés követheti a 7–10 napos teljes kezelési idő befejezése érdekében (a részletekért olvassa el az azitromicin intravénás gyógyszerformáinak alkalmazási előírását). Figyelembe kell venni az egyes javallatokra vonatkozóan a frissített kezelési irányelvekben javasolt kezelési rendeket, dózisokat és kezelési időtartamot.

Kihagyott dózis

Ha 12 óra vagy ennél kevesebb idő telt el a kihagyott dózis után, akkor a betegnek azt kell tanácsolni, hogy vegye azt be a lehető leghamarabb, és a következő dózist az előírt megszokott időben vegye be. Ha 12 óránál több idő telt el a szokásos bevétel időpontja után, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy várjon a következő dózis bevételének előírt idejéig.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra a legalább 10 ml/perc GFR-értékű betegeknél. Az azitromicin elővigyázatossággal alkalmazandó a 10 ml/percnél alacsonyabb GFR-értékű betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásra (Child–Pugh C stádium) vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az azitromicin ezért elővigyázatossággal alkalmazandó ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra az idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Mivel időseknél nagyobb a valószínűsége a proarrhythmiás állapotok előfordulásának, különös elővigyázatosság javasolt a szívritmuszavar és a torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont)

Gyermekek és serdülők

Az azitromicin biztonságosságát és hatásosságát a 4.1 pontban felsorolt egyik javallat esetében sem igazolták 6 hónapnál fiatalabb gyermekek esetében.

Az Azithromycin Sandoz-nak nincs releváns alkalmazása a krónikus bronchitis akut exacerbációjának kezelésére vonatkozóan gyermekek és serdülők esetében.

Az alkalmazás módja

Elkészítést követően szájon át történő alkalmazásra.

A por belsőleges szuszpenzióhoz napi egyszeri dózisként, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A közvetlenül étkezés előtti bevétel javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

A betegek figyelmét fel kell hívni az elkészített belsőleges szuszpenzió tartályának minden új dózis alkalmazása előtti összerázására.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, az eritromicinnel, bármely makrolid, illetve ketolid antibiotikummal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lehetséges rezisztencia

Az azitromicin elősegítheti a rezisztencia kialakulását a kezelés vége után tartósan fennmaradó, lassan csökkenő plazma- és szöveti szintek miatt (lásd 5.2 pont). Kizárólag az előny és a kockázat alapos mérlegelését követően kezdhető el az azitromicin-kezelés, figyelembe véve a rezisztencia helyi prevalenciáját; illetve akkor, amikor a preferált kezelési rend nem javallt.

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Az azitromicin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak ritka, súlyos allergiás reakciókról, többek között (ritkán halálos kimenetelű) angiooedemáról és anaphylaxiáról, illetve bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS) és az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.8 pont). A gyógyszer felírásakor a betegeket tájékoztatni kell a jelekről és a tünetekről, illetve szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók tekintetében. Az azitromicin ezen reakcióinak némelyike ismétlődő tüneteket okozott és hosszabb időtartamú megfigyelést és kezelést igényelt. Ha allergiás reakció alakul ki, akkor az azitromicin-kezelést le kell állítani és a megfelelő kezelést kell indítani. A kezelőorvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek újra megjelenhetnek, ha a tüneti terápiát abbahagyják.

QT-megnyúlás

A cardialis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulására kockázatot jelentő megnyúlt cardialis repolarisatiót és QT-intervallumot figyeltek meg makrolidokkal történő kezelés során, beleértve az azitromicint (lásd 4.8 pont). Ennek következtében, mivel a következő esetek kamrai arrhythmiák (torsades de pointes-t beleértve) fokozott kockázatához vezethetnek, amelyek szívmegállást okozhatnak, az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható a jelenleg proarrhythmiás állapottal érintett betegeknél (különösen nőknél és időseknél), például az alábbi esetekben:

• Veleszületett vagy diagnosztizált QT-megnyúlás

• Jelenleg kapott kezelés más, ismerten a QT-intervallum megnyúlását okozó hatóanyaggal (lásd 4.5 pont)

• Elektrolitzavar, különösen hypokalaemia és hypomagnesaemia eseteiben

• Klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhythmia vagy súlyos szívelégtelenség

• Idős betegek: Az idős betegek fogékonyabbak lehetnek a gyógyszer QT-intervallumra kifejtett hatásaira.

Hepatotoxicitás

Mivel a máj az azitromicin fő eliminációs útvonala, az azitromicin csak kellő körültekintéssel adható jelentős májbetegségben szenvedő betegeknek. Potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezető fulmináns hepatitis eseteiről számoltak be az azitromicin kapcsán. Hepatitist, cholestaticus icterust, májnekrózist és májelégtelenséget jelentettek az azitromicinnel kapcsolatban, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont). Néhány beteg már korábban fennálló májbetegségben szenvedett vagy egyéb hepatotoxikus gyógyszert szedett. Javasolni kell a betegeknek, hogy hagyják abba az azitromicin alkalmazását és keressék fel a kezelőorvosukat, ha májműködési zavarra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki, például hirtelen kialakuló asthenia, icterussal, sötét vizelettel, vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával. Ilyen esetekben azonnali májfunkciós tesztek/vizsgálatok végezendők.

Clostridioides difficile-asszociált hasmenés (CDAD), pseudomembranosus colitis

CDAD-t és a pseudomembranosus colitist jelentettek az azitromicinnel kapcsolatosan, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni a CDAD és a pseudomembranosus colitis diagnózisának lehetőségét azoknál a betegeknél, akik hasmenéssel jelentkeznek az azitromicin alkalmazása alatt vagy azt követően. Fontolóra kell venni az azitromicinnel végzett kezelés leállítását és szupportív kezelések alkalmazását, C. difficile elleni specifikus kezeléssel együttesen. Perisztaltikát gátló gyógyszerek nem alkalmazhatók.

Nemi úton terjedő betegségek

A Neisseria gonorrhoeae nagy valószínűséggel rezisztenciát mutat a makrolidokkal szemben, így az azalid azitromicinnel szemben is (lásd 5.1 pont). Az azitromicin ezért nem ajánlott a szövődménymentes gonorrhoea és kismedencei gyulladásos betegség kezelésére, kivéve akkor, ha a laboratóriumi eredmények alátámasztják az organizmus azitromicin iránti érzékenységét. Kezelés nélkül vagy nem optimálisan kezelve, ez az állapot kései szövődményekhez, infertilitáshoz és ectopiás terhességhez vezethet.

Ha fontolóra veszik továbbá az egyszeri dózisú azitromicin-kezelést N. gonorrhoeae vagy C. trachomatis okozta urethritis és cervicitis kezelésére (lásd 4.2 pont), akkor az egyidejű Mycoplasma genitalium okozta urogenitalis fertőzést ki kell zárni az organizmus rezisztenciájának magas kialakulási kockázata miatt.

Ezenkívül a Treponema pallidum okozta egyidejű fertőzést is ki kell zárni, mivel a szifilisz lappangásának tünetei elfedve maradhatnak, amely késleltetheti a diagnózist.

Minden, nemi úton terjedő urogenitalis fertőzésben szenvedő betegnél megfelelő antibakteriális terápiát és mikrobiológiai utánkövető vizsgálatokat kell kezdeni.

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis tüneteinek exacerbációját és újonnan kialakult myasthenia szindrómát jelentettek azitromicint kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

Nem érzékeny organizmusok

Az azitromicin alkalmazása a nem érzékeny organizmusok túlszaporodását okozhatja. Ha felülfertőződés történik, akkor a kezelés megszakítása vagy más megfelelő kezelések válhatnak szükségessé.

Ergotszármazékok

Ergotszármazékot kapó betegeknél egyes makrolid antibiotikumokkal történő egyidejű alkalmazás ergotizmust váltott ki. Az ergotszármazékok és az azitromicin közötti interakció lehetőségét illetően nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ergotizmus elméleti lehetősége miatt ugyanakkor az azitromicin és az ergotszármazékok nem adhatók egyidejűleg.

Gyermekek és serdülők

Újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosis (IHPS)

A születést követő első 42 napban történő azitromicin-kezelés után újszülöttkori hypertrophiás pylorus stenosis eseteiről számoltak be. A szülőket és a gondozókat arra kell kérni, hogy forduljanak a kezelőorvosukhoz, ha az etetés során sugárhányás vagy ingerlékenység fordul elő.

Ismert hatású segédanyagok

Az Azithromycin Sandoz szacharózt, nátriumot, aszpartámot, benzil-alkoholt és szulfitokat tartalmaz.

Óvatosság szükséges diabéteszes betegeknél: Az Azithromycin Sandoz 3,71 g szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szuszpenziónként.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz‑izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Az Azithromycin Sandoz 0,030 g aszpartámot tartalmaz 5 ml szuszpenziónként.

Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Sem nem klinikai, sem pedig klinikai adatok nem állnak rendelkezésre annak megítéléséhez, hogy az aszpartám alkalmazható-e 12 hetesnél fiatalabb csecsemők esetében.

Az Azithromycin Sandoz kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az Azithromycin Sandoz legfeljebb 410 nanogramm benzil-alkoholt tartalmaz 5 ml szuszpenzióként.

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

Újszülöttek esetében a benzil-alkoholt súlyos mellékhatások, beleértve légzési problémák (úgynevezett zihálás szindróma) kockázatával hozták összefüggésbe, ezért nem alkalmazható újszülött csecsemő esetében 4 hetes kor alatt.

Az akkumuláció fokozott kockázata miatt a gyógyszer kisgyermekeknél (3 éves kor alatt) nem alkalmazható egy hétnél hosszabb ideig.

Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy terhesség és szoptatás esetén, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis).

Az Azithromycin Sandoz legfeljebb 85 nanogramm mennyiségben szulfitokat tartalmaz 5 ml szuszpenzióként. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciót és hörgőgörcsöt okozhat.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Habár az azitromicin gyenge CYP450-inhibitor és nem kerül szignifikáns kölcsönhatásba a CYP450 szubsztrátjaival, a CYP3A4 gátlása nem zárható ki teljesen. Alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén ezért kellő körültekintés ajánlott.

Az azitromicin a P-glikoprotein (P-gp) transzporter inhibitora. Az azitromicin egyidejű alkalmazása P-gp-szubsztrátokkal, például digoxinnal vagy kolchicinnel, megemelheti az expozíciójukat. Az alacsony terápiás indexű gyógyszerek esetében körültekintés, valamint klinikai és/vagy terápiás gyógyszerszint-monitorozás és szükség esetén dózismódosítás javasolt.

Figyelembe kell venni ennek kapcsán az azitromicin viszonylag hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont).

A QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek

Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket (lásd 4.4 pont) kapnak, például I/A osztályú (pl. kinidint vagy prokainamidot) vagy III. osztályú antiarrhythmiás gyógyszereket (pl. dofetilidet, amiodaront vagy szotalolt), antipszichotikumokat (pl. pimozidot), antidepresszánsokat (pl. citaloprámot), fluorokinolonokat (pl. moxifloxacint vagy levofloxacint), ciszapridot, klorokint vagy hidroxiklorokint.

Az azitromicinre és más, esetlegesen egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat és szöveg foglalja össze. A leírt gyógyszerkölcsönhatások az azitromicinnel végzett klinikai gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokon alapulnak; vagy, ahol fel van tüntetve, az azitromicinnel esetlegesen előforduló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások.

5. táblázat: Az azitromicin és más gyógyszerek közötti klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszer (terápiás terület)	Interakció Az expozícióra kifejtett hatás	Mechanizmus	Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Atorvasztatin (HMG-CoA-reduktáz-inhibitor) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 3 napig. Atorvasztatin 10 mg oralisan naponta egyszer.	Azitromicin: ND Atorvasztatin: ↔ AUC ↔ Cmax	Az atorvasztatin CYP3A4- és P-gp-szubsztrát.	Kellő körültekintéssel kell eljárni, mivel az azitromicint sztatinokkal egyidejűleg kapó betegeknél rhabdomyolysis eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően.
Ciklosporin (immunszuppresszáns) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 3 napig. Ciklosporin 10 mg/ttkg oralisan egyszeri dózisban.	Azitromicin: ND Ciklosporin: ↔ AUC ↑Cmax 24%	A ciklosporin alacsony terápiás indexű és/vagy epén keresztüli kiválasztásért versengő CYP3A4- és P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően szükség szerint klinikai megfigyelést és terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni. A ciklosporin dózisát módosítani kell, ha szükséges.
Kolchicin (köszvény kezelésére)	Azitromicin: ND Kolchicin: ↑ 57% AUC0-t ↑ 22% Cmax	A kolchicin alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően klinikai megfigyelés szükséges.
Dabigatrán (oralis antikoaguláns)	ND Várhatóan: ↑ Dabigatrán	A dabigatrán alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Kellő körültekintéssel kell eljárni, mivel az azitromicint dabigatránnal egyidejűleg kapó betegeknél a vérzések fokozott kockázatára utalnak a forgalomba hozatalt követő adatok.
Digoxin (szívglikozidok)	ND Várhatóan: ↑ Digoxin	A digoxin alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrát.	Az azitromicin-kezelés alatt és azt követően szükség van klinikai megfigyelésre és esetlegesen a digoxin-szint monitorozására.
Warfarin (oralis antikoaguláns) Azitromicin 500 mg oralisan naponta egyszer 1 napig, majd 250 mg oralisan naponta egyszer 4 napig. Warfarin 15 mg oralisan egyszeri dózisként.	Azitromicin: ND Warfarin: ND A klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálat során nem volt változás a prothrombinidőben, de a forgalomba hozatalt követően fokozott antikoaguláns hatásról számoltak be az azitromicin és a kumarin típusú oralis antikoagulánsok egyidejű alkalmazásakor.	Nem ismert.	A prothrombinidő ellenőrzésének fokozott gyakorisága megfontolandó az azitromicin-kezelés során és azt követően.
Megjegyzés: a 10%-nál nagyobb, statisztikailag szignifikáns változásokat „↑” vagy „↓”, a változatlan értéket „↔”, a meghatározatlan (nem determinált) értéket pedig „ND” jelöli.

Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az azitromicin vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer expozíciójában a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat értékelő klinikai vizsgálatokban az alábbiakkal: oralis antacidumok (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid), karbamazepin, cetirizin, cimetidin, efavirenz, flukonazol, metiprednizolon, midazolám, rifabutin, szildenafil, teofillin, triazolám, trimetoprim/szulfametoxazol és zidovudin.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokat a legfeljebb közepesen súlyos maternalis toxicitást okozó koncentrációt eredményező dózisokkal végezték. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásokra utaló bizonyítékot; ugyanakkor nem végeztek megfelelő és kontrollos vizsgálatokat terhes nőknél.

A terhesség alatti azitromicin-expozícióról megfigyeléses vizsgálatokból nagy mennyiségű adat (7000-nél több, azitromicin-expozícióval érintett terhesség) áll rendelkezésre. Ezen vizsgálatok többsége nem utal a nemkívánatos magzati hatások – például súlyos veleszületett rendellenességek vagy cardiovascularis malformatiók – kockázatának növekedésére.

A terhesség korai szakaszában történő azitromicin-expozíciót követő vetélés kockázatával összefüggő epidemiológiai bizonyítékok nem egyértelműek. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem jeleztek reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

Az azitromicin kizárólag klinikailag indokolt esetben alkalmazható a terhesség alatt.

Szoptatás

Az azitromicin jelentős mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem mutattak ki az azitromicinnel kapcsolatban súlyos mellékhatásokat az anyatejjel táplált csecsemőknél, míg az alábbi mellékhatások még szubterápiás dózis mellett is előfordulhatnak az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél: hasmenés, nyálkahártya gombás fertőzése, valamint túlérzékenység. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az azitromicin-kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok során csökkent vemhességi rátát észleltek az azitromicin adagolását követően. Ennek relevanciája embereknél nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Azithromycin Sandoz közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülésről, álmosságról és görcsrohamokról számoltak be néhány, azitromicint szedő betegnél, és néhány beteg látás- és halláskárosodásról számolt be. A gépjárművezetésre vagy a gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor ezt figyelembe kell venni (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés során észlelt leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a fejfájás, a hányás, a hasi fájdalom, a hányinger és a kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények. Egyéb fontos mellékhatások az alábbiak voltak: túlérzékenységi reakciók, torsades de pointes, arrhythmia – beleértve a kamrai tachycardiát –, pseudomembranosus colitis és májelégtelenség (lásd 4.4 pont). Az azitromicin-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) és az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra alább.

A nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságának meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

6. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések			Candida fertőzés Pneumonia Gombás fertőzés Bakteriális fertőzés Vaginalis fertőzés Pharyngitis Gastroenteritis Rhinitis Oralis candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Csökkent lymphocyta-szám Emelkedett eosinophil-szám Emelkedett basophilszám Emelkedett monocyteaszám Emelkedett neutrophil-szám	Leukopenia Neutropenia Eosinophilia Emelkedett thrombocyta-szám Csökkent hematokrit		Thrombocyto-penia Haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Angiooedema Túlérzékenység (lásd 4.4 pont)		Anaphylaxiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek			Csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek			Idegesség Insomnia	Izgatottság	Szorongás Delirium Hallucináció Agresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás	Szédülés Dysgeusia Paraesthesia Somnolentia		Myasthenia gravis (lásd 4.4 pont). Convulsio Anosmia Ageusia Hypaesthesia Pszichomoto-ros hiperaktivitás Parosmia Syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Látásromlás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Fülbetegség Vertigo		Süketség Hypoacusis Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Palpitatio		Torsades de pointes (lásd 4.4 pont). Arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardiát (lásd 4.4 pont). QT-megnyúlás az elektrokardio-gramon (lásd 4.4 pont).
Érbetegségek és tünetek			Hőhullám		Hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoe Légzőrendszeri betegségek Epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Hányás Hasi fájdalom Hányinger	Gastritis Székrekedés Dyspepsia Dysphagia Abdominalis distensio Szájszárazság Szájüregi fekély Fokozott nyálelválasztás Eructatio Flatulentia		Pancreatitis Pseudomembranous colitis (lásd 4.4 pont) Nyelv elszíneződése
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett alkalikusfoszfa-táz-szint a vérben	Kóros májműködés Cholestaticus icterus	Májelégtelen-ség (lásd 4.4 pont). Fulmináns hepatitis Májnecrosis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei			Bőrkiütés Pruritus Urticaria Dermatitis Bőrszárazság Hyperhidrosis	Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) Eosinophiliá-val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS) Fényérzé-kenységi reakció	Toxicus epidermalis necrolysis Stevens–Johnson-szindróma Erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Osteoarthritis Myalgia Hátfájdalom Nyakfájdalom		Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Dysuria Vesefájdalom Emelkedett karbamidszint a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben		Akut vesekárosodás Tubulointer-stitialis nephritis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Intermenstrualis vérzés Testicularis rendellenesség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Oedema Asthenia Rossz közérzet Kimerültség Arci oedema Mellkasi fájdalom Láz Fájdalom Perifériás oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Csökkent hidrogén-karbonát-szint a vérben	Rendellenes káliumszint a vérben Emelkedett kloridszint a vérben Emelkedett vércukorszint Emelkedett hidrogén-karbonát-szint a vérben Rendellenes nátriumszint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			Kezelés után kialakuló szövődmények

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az ajánlottnál nagyobb dózisok mellett jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a normál dózisok mellett kialakuló mellékhatásokhoz (lásd 4.8 pont). Az azitromicin túladagolásának jellemző tünetei a gastrointestinalis tünetek, például a hányás, a hasmenés, a hasi fájdalom és a hányinger.

Kezelés

Túladagolás esetén általános tüneti kezelés és az életfunkciók támogatása indokolt és ha szükséges, aktív szén adagolása vagy gyomormosás.

Nincs rendelkezésre álló adat a dialízis azitromicin eliminációjára gyakorolt hatására vonatkozóan. Az azitromicin eliminációs mechanizmusa miatt ugyanakkor nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag szignifikáns mennyiségét távolítja el.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Általános tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok

ATC-kód: J01FA10

Hatásmechanizmus

Az azitromicin hatásmechanizmusa a bakteriális fehérjeszintézis gátlásán alapszik azáltal, hogy a riboszomális 50S alegységhez kapcsolódva gátolja a peptidek transzlokációját.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A hatásosság döntően az azitromicin-koncentráció–idő görbe alatti területnek (AUC) a fertőzést okozó organizmus MIC-értékéhez (minimális gátló koncentráció) viszonyított arányától függ.

A rezisztencia mechanizmusa

Az azitromicin iránti rezisztencia a következő mechanizmusokon alapulhat:

- Efflux: A rezisztenciát okozhatja a citoplazmamembránban az effluxpumpák számának növekedése. Kizárólag a 14 és 15 tagú gyűrűs makrolidok érintettek (M-fenotípusnak nevezik).

- Célstruktúra megváltozása: A 23S rRNS metilációja csökkenti a riboszomális kötőhelyekhez való affinitást, amely a makrolidok (M), a linkózamidok (L) és a B csoportú sztreptograminok (SB) iránti rezisztenciához vezet (MLSB-fenotípusnak nevezik). A rezisztenciáért felelős metilázokat az erm gének kódolják. A 23S rRNS célstruktúrájában bekövetkező mutációk vagy a riboszomális fehérjék nagy alegységének mutációi is csökkentik a riboszomális kötőhelyekhez való affinitást.

- A makrolidok enzimatikus inaktivációja kisebb klinikai jelentőségű.

Az M-fenotípus esetében teljes keresztrezisztenciát figyeltek meg az azitromicin, a klaritromicin, az eritromicin és a roxitromicin között. Az MLSB-fenotípus további keresztrezisztenciát mutat a klindamicinnel és a sztreptogramin B-vel. A 16 tagú gyűrűs spiramicinnel részleges a keresztrezisztencia.

A külső membrán alacsony permeabilitása miatt a legtöbb Gram-negatív faj eredendően rezisztens a makrolidokkal szemben.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az azitromicin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Szerzett rezisztencia prevalenciája

A szerzett rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben változhat a kiválasztott fajok esetében, ezért a rezisztenciára vonatkozó helyi információk fontosak, különösen súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség esetén szakértői véleményt kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája a fertőzések legalább néhány típusában megkérdőjelezi a készítmény hatásosságát. Különösen súlyos fertőzések vagy a terápia sikertelensége esetében törekedni kell a patogén azonosításával és annak azitromicin iránti érzékenységének meghatározásával történő mikrobiológiai diagnózis felállítására.

7. táblázat: Szerzett rezisztencia prevalenciája

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Streptococcus pyogenes

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Haemophilus influenzae Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydia trachomatis° Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumoniae°

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae++

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Neisseria gonorrhoeae

Eredendően rezisztens organizmusok

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

°Nem álltak rendelkezésre frissített adatok a táblázatok kiadásakor. Elsődleges szakirodalom, tudományos standard szakirodalom és terápiás ajánlások szerint érzékenység feltételezhető.

+Legalább egy régió mutatott 50%-nál magasabb rezisztenciaarányt a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus esetében.

++A Streptococcus pneumoniae penicillin-érzékeny törzsei nagyobb valószínűséggel érzékenyek az azitromicin iránt, mint a penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az azitromicin szérum-csúcskoncentrációi (Cmax) 500 mg belsőleges szuszpenzió (40 mg/ml), 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz, 500 mg (2 × 250 mg) tabletta, valamint 1000 mg (4 ×250 mg) kapszula formájában történő alkalmazását követően egészséges önkénteseknél éhomi körülmények között sorrendben 0,29 mg/l, 0,75 mg/l, 0,34 mg/l és 1,07 mg/l voltak. Az azitromicin plazma-csúcskoncentrációinak kialakulásáig eltelt idő (tmax) szájon át történő alkalmazást követően 2–3 óra közötti tartományban volt. Az abszolút biohasznosulás átlaga egészséges önkénteseknél 500 mg belsőleges szuszpenzió, valamint 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban formájában történő alkalmazását követően, éhomi körülmények között sorrendben 37% és 44% volt.

Az ételnek az azitromicin relatív oralis biohasznosulására kifejtett hatása a gyógyszerformától függ. 500 mg belsőleges szuszpenzió (40 mg/ml), 1000 mg por belsőleges szuszpenzióhoz, valamint 500 mg tabletta (2 × 250 mg) formájában történő oralis alkalmazását követően alkalmazását követően hasonló expozícókat mértek magas zsírtartalmú étkezéssel adva, illetve éhomi körülmények között. Egyszeri 500 mg-os dózisú (2 × 250 mg) kapszula gyógyszerforma alkalmazását követően magas zsírtartalmú étkezéssel, illetve éhomi körülmények között a Cmax és az AUC0-24 értékei sorrendben 52%-kal és 43%-kal alacsonyabbak voltak.

A 8. táblázat a tablettával és a kapszulával végzett standard adagolási rendet követő farmakokinetikai paraméterek átlagát (SD) mutatja egészséges felnőtt önkéntesek esetében.

8. táblázat: Az azitromicin AUC0-24 és Cmax értékei a 3 napos és az 5 napos adagolási rendre vonatkozóan az adagolás utolsó napján

Adagolási rend, gyógyszerforma	AUC0-24 (μg × h/ml)	Cmax (μg/ml)
3 napos adagolási rend (naponta 500 mg), tabletta	1.88 (0.96)	0.42 (0.21)
5 napos adagolási rend (az első napon 500 mg, a 2–5. napon 250 mg), tabletta	0.80 (0.42)	0.18 (0.10)
5 napos adagolási rend (az első napon 500 mg, a 2–5. napon 250 mg), kapszula	2.1 (0.6)	0.24 (0.08)

Eloszlás

Az azitromicin széles körben és gyorsan eloszlik a plazmából az extravascularis kompartmentbe, beleértve az olyan szöveteket, mint a mandula, a tüdő és a női nemi szervek szövetei, valamint az intracellularis kompartmentben, különösen a polymorphonuclearis leukocytákban, makrofágokban és monocytákban. A farmakokinetikai vizsgálatok lényegesen magasabb azitromicin-koncentrációkat mutattak bizonyos szövetekben (a plazmában mért maximális koncentráció legfeljebb 50-szeresét). Ez erős kötődést jelez ezekhez a szövetekhez, a 23–31 l/ttkg közötti tartományban egyensúlyi eloszlási térfogattal. Az ismételt eloszlási fázis az intracellularis kompartmentből az extracellularis kompartmentbe és a plazmába, a kezelés leállítását követően hosszan tartó alacsony koncentrációkat eredményezhet.

Az azitromicin alacsony plazmafehérje‑kötődést mutat, főként az alfa 1 savas glikoproteinhez kötődve, és ez az antibiotikum koncentrációinak növelésével csökken: sorrendben 50%, 23% és 7% fehérjekötődés 0,05 mg/l, 0,1 mg/l és 1 mg/l koncentrációk mellett.

Biotranszformáció

Az azitromicin minimálisan metabolizálódik a májban. A biotranszformáció elsődleges útja a dezozamin szacharid N-demetilációja. Egyéb útvonalak közé tartozik az O-demetiláció, a kladinóz hidrolízise (kladinóz szacharid dekonjugációja) és a dezozamin szacharid, valamint a makrolidgyűrű hidroxilációja.

Nincs bizonyíték klinikailag releváns máj citokróm CYP3A4-indukcióra vagy -inhibicióra a citokróm-metabolit komplex kialakulásán keresztül. Az azitromicin ezen az útvonalon keresztüli autoindukált metabolizmusát nem mutatták ki.

Elimináció

Az azitromicin főként (aktív transzporttal) az epén keresztül választódik ki, döntően változatlan formában, de metabolitokként is, amelyek nem rendelkeznek antibakteriális aktivitással. A vizelettel történő kiválasztás mérsékelt szerepet játszik az eliminációban, az oralis dózis kevesebb mint 6%-a és a szisztémás keringést elérő gyógyszer körülbelül 20%-a választódik ki a vizelettel. A széklettel történő kiválasztás több mint 50%-a és a vizelettel történő kiválasztás 12%-a változatlan formában történik.

Az egyszeri 500 mg-os azitromicin-dózis adagolását követően 630 ml/perc volt a becsült plazma-clearance, körülbelül 68 óra terminális felezési idővel. A renalis clearance általánosságban 100–189 ml/perc közötti tartományban van, várható módon jelentősen kisebb, mint a plazma-clearance, mivel a renalis eliminációs út viszonylag kis mértékben járul hozzá az eliminációhoz.

Linearitás/nonlinearitás

Azonnali hatóanyag-felszabadulású gyógyszerforma oralis adagolását követően dózisfüggően változott az AUC0-24 és a Cmax 250–1000 mg közötti tartományban.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az azitromicin farmakokinetikáját 43 felnőttnél (21–85 éves kor között) vizsgálták egyszeri 1,0 g-os azitromicin-dózis (4 × 250 mg-os kapszula) oralis adagolását követően olyan alanyoknál, akiknél a GFR > 80 ml/perc (n = 12), akiknél a GFR 10–80 ml/perc közötti értékű (n = 12) és akiknél a GFR < 10 ml/perc (n = 19) volt.

Az azitromicin farmakokinetikája változatlan volt a 10–80 ml/perc közötti GFR-értékű alanyoknál (az átlagos Cmax és AUC0-120 sorrendben 5,1%-kal és 4,2%-kal nőtt azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a GFR > 80 ml/perc). Az átlagos Cmax és AUC0-120 sorrendben 61%-kal és 35%-kal nőtt azoknál az alanyoknál, akiknél a GFR < 10 ml/perc volt, a GFR > 80 ml/perc értékű alanyokkal összehasonlítva.

Nincs rendelkezésre álló adat a dialíziskezelést kapó alanyok esetében, azonban az azitromicin eliminációs mechanizmusa miatt nem valószínű, hogy a dialízis a hatóanyag szignifikáns mennyiségének eltávolítását eredményezné.

Májkárosodás

Az azitromicin farmakokinetikáját 22 felnőttnél vizsgálták egyszeri 500 mg-os azitromicin-dózis (2 × 250 mg-os kapszula) oralis adagolását követően normális májfunkciójú alanyoknál (n = 6), Child–Pugh A (n = 10) és Child–Pugh B (n = 6) stádium esetében. Az azitromicin farmakokinetikája Child–Pugh A és B stádiumú alanyok esetében 3%-kal és 19%-kal alacsonyabb volt az AUC0-inf , valamint 34%-kal és 72%-kal magasabb a Cmax, a normális májfunkciójú alanyokhoz képest.

Idősek

Az 1. napon 500 mg (2 × 250 mg-os kapszula) azitromicint, majd a 2–5. napon 250 mg-ot kapó idős önkénteseknél (> 65 év) éhomi állapotban az AUC0-24 az 1. napon 3,0 μg × h/ml és az 5. napon 2,7 μg × h/ml volt. A fiatalabb önkéntesekhez képest (< 40 év) 29%-kal magasabb AUC0-24-t, 8%-kal magasabb Cmax-ot és 37,5%-kal magasabb tmax-ot figyeltek meg az 5. napon. Mivel ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag szignifikánsnak, normális vese- és májfunkciójú időseknél így nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

Az azitromicin belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját 14, 6–15 éves, pharyngitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél, valamint 7, 1–5 éves, otitis mediában szenvedő gyermeknél jellemezték. Ebben a két vizsgálatban az azitromicin belsőleges szuszpenziót 10 mg/ttkg dózisban adták az 1. napon, amelyet 5 mg/ttkg dózis követett a 2–5 napon. Az 5 napos kezelést követően az AUC0-24 átlagértékei sorrendben 3,1 μg × h/ml és 1,8 μg × h/ml voltak. Az átlagos Cmax 0,38 μg/ml volt és a megfelelő tmax értéke 2,4 órának adódott 6–15 éves gyermekek és serdülők esetében, míg 0,22 μg/ml és 1,9 óra értékeknek az 1–5 éves gyermekeknél. Az átlagos Cmax és AUC0-24 értékek 1,7-szer nagyobbak voltak a 6–15 éves gyermekeknél és serdülőknél, mint az 1–4 éves gyermekeknél.

Az azitromicin belsőleges szuszpenzió 3 napos adagolási rend mellett vizsgált farmakokinetikáját is értékelték napi 10 mg/ttkg dózisnál 16, 6 hónapos–10 éves, bakteriális fertőzésben szenvedő gyermek esetében. Az átlagos AUC0-24 a 7, 2–4 éves gyermeknél 2,90 μg × h/ml-nek adódott, míg a 8, 5–10 éves gyermeknél az érték 2,08 μg × h/ml volt. A 6 hónapos–2 éves korcsoportban egyetlen gyermeknél mértek alacsony, 0,74 μg × h/ml-es AUC0-24 értéket.

Nem vizsgálták az azitromicin egyszeri dózisának farmakokinetikáját a 30 mg/ttkg dózisokat kapó gyermekek és serdülők esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak humán vonatkozásban releváns, az alkalmazási előírás más pontjaiban még nem tárgyalt mellékhatásokra.

Phospholipidosist (intracellularis foszfolipid-felhalmozódás) figyeltek meg ugyanakkor az azitromicin többszörös dózisait kapó egerek, patkányok és kutyák számos szövetében. Hasonló mértékű phospholipidosist figyeltek meg újszülött patkányok és kutyák szöveteiben. A hatás reverzibilisnek bizonyult az azitromicin-kezelés abbahagyását követően. Általánosságban ezen észrevétel szignifikanciája humán vonatkozásban nem ismert.

Legfeljebb közepesen súlyos maternalis toxicitást okozó dózisokkal (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 2–3-szorosával, testfelszín alapján), állatokon végzett embriotoxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatást egereknél és patkányoknál. Az azitromicinről bebizonyosodott, hogy átjut a placentán. Patkányoknál a 100 mg/ttkg/nap és a 200 mg/ttkg/nap azitromicin-dózisok (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 2–3-szorosa, testfelszín alapján) alkalmazása a magzati csontképződés és az anyai súlynövekedés enyhe csökkenéséhez vezettek. Patkányokkal végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban enyhe retardációt figyeltek meg a 200 mg/ttkg/nap dózisokban (a javasolt maximális napi felnőtt 500 mg-os dózis 3-szorosa, testfelszín alapján) adagolt azitromicin-kezelés során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz

xantángumi (E415)

hidroxipropilcellulóz

vízmentes trinátrium-foszfát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

aszpartám (E951)

banán aroma (szulfitokat tartalmaz)

vaníliakrém aroma (benzil-alkoholt tartalmaz)

cseresznye aroma (szulfitokat tartalmaz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Száraz por bontatlan tartályban: 3 év

Az elkészített szuszpenziónál: 10 nap

Elkészített szuszpenzió: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

A bontatlan tartály tartalma: legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Az elkészített szuszpenzió tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PP/PE tetővel, tartógyűrűvel ellátott HDPE tartály.

PE/PP adagolófecskendő (10 ml), 0,25 ml-es beosztásokkal.

600 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 15 ml.

800 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 20 ml.

900 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 22,5 ml.

1200 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 30 ml.

1500 mg azitromicint tartalmazó por tartályban. A tartály tartalma az elkészítést követően: 37,5 ml.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A szuszpenzió elkészítése:

Felrázva lazítsa fel a száraz port! Az alább megadott mennyiségű vizet adja hozzá a porhoz:

15 ml (600 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 8,0 ml vizet.

20 ml (800 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 10,5 ml vizet.

22,5 ml (900 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 11,0 ml vizet.

30 ml (1200 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 15,0 ml vizet.

37,5 ml (1500 mg) elkészített szuszpenzió esetén: adjon hozzá 18,5 ml vizet.

Jól rázza fel addig, amíg fehér vagy csaknem fehér színű, homogén szuszpenzió nem keletkezik! A gyógyszer alkalmazásához a fecskendő adaptert a tartály nyakára kell helyezni és a zárat ki kell nyitni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20800/01 1×17,1 g por HDPE tartályban 20 ml-hez

OGYI-T-20800/02 1×24,8 g por HDPE tartályban 30 ml-hez

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. február 28.