Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Bildyos 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Bildyos 60 mg oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Bildyos 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és Bildyos 60 mg oldatos injekció(injekciós üveg) 60 mg denoszumabot tartalmaz 1 ml oldatban (60 mg/ml) előretöltött fecskendőnként/injekciós üvegenként. A denoszumab emlős- (kínaihörcsög-ovarium) sejtvonalban rekombináns DNS-technológiával előállított, teljes mértékben humán monoklonális IgG2-antitest. Ismert hatásúsegédanyagok Az oldat 47 mg szorbitot (E420) és 0,1 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció(injekció). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga oldat, amely nyomokban átlátszóvagy fehér, fehérjetartalmúrészecskéket tartalmazhat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Osteoporosis kezelése – csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett – postmenopausában lévő nők, valamint férfiak esetében. A denoszumab szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések, a non-vertebralis és a csípőtáji törések kockázatát postmenopausában lévő nőknél. A hormonablációval összefüggő csontvesztés kezelése csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett prostatacarcinomás férfiak esetében (lásd 5.1 pont). Hormonablációban részesülő prostatacarcinomás férfiakban a denoszumab szignifikánsan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A hosszútávúszisztémás glükokortikoid-terápiával összefüggő csontvesztés kezelése csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett felnőtt betegek esetében (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag 60 mg denoszumab, amelyet 6 havonta egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a felkarba kell beadni. A betegek számára biztosítani kell a megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlást (lásd 4.4 pont). A Bildyos-szal kezelt betegek részére át kell adni a betegtájékoztatót és a betegkártyát. Az osteoporosis antireszorptív kezelésének (beleértve a denoszumabot és a biszfoszfonátokat is) optimális teljes időtartama nincs meghatározva. A folyamatos denoszumab-kezelés szükségességét az előnyök és a lehetséges kockázatok alapján időszakosan egyénileg felül kell vizsgálni, különösen 5 éven át tartóvagy annál hosszabb alkalmazás esetén (lásd 4.4 pont). Idősek (65 évesek vagy idősebbek) Idős betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása. Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd a kalciumszint monitorozására vonatkozóajánlásokat a 4.4 pontban). Nincsenek adatok a hosszútávúszisztémás glükokortikoid-terápiában részesülő és súlyosan károsodott veseműködésű (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc) betegekkel kapcsolatban. Májkárosodás A denoszumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A denoszumab súlyos hypercalcaemia kialakulásával, valamint a csontok növekedésének potenciális gátlásával és a fogak áttörésének hiányával kapcsolatos biztonságossági aggályokra tekintettel (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd még 4.4 és 5.3 pont). A 2-17 éves gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre állóadatokat az 5.1 és 5.2 pont tartalmazza. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Bildyos 60 mg/ml oldat előretöltött fecskendőben: A 60 mg/ml-es előretöltött fecskendővel történő beadást olyan beteg vagy gondozó végezheti, akit egészségügyi szakember megtanított az injekciózási technikákra. A Bildyos előretöltött fecskendővel történő első önadagolást egészségügyi szakembernek kell felügyelnie. Bildyos 60 mg/ml oldat egyszer használatos injekciós üvegben: A 60 mg/ml-es injekciós üveg tartalmát kizárólag egészségügyi szakember adhatja be. Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozóutasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Kalcium- és D-vitamin-pótlás Minden beteg esetében fontos a megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypocalcaemia Fontos azonosítani azokat a betegeket, akiknél a hypocalcaemia kockázatot jelent. A kezelés elkezdése előtt a hypocalcaemiát megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitellel korrigálni kell. Hypocalcaemiára hajlamos betegek esetében ajánlott a kalciumszint klinikai monitorozása minden adag előtt, az első adag beadását követő két héten belül. Amennyiben a kezelés alatt bármilyen, hypocalcaemiára utaló tünet jelentkezik (a tüneteket lásd a 4.8 pontban), a kalciumszintet meg kell határozni. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy jelentsék a hypocalcaemiára utalótüneteket. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos tünetekkel járó hypocalcaemiát (kórházi ellátást igénylő, életveszélyes és halálos eseteket) jelentettek. Bár a legtöbb eset a kezelés megkezdésének első heteiben fordult elő, azok később is előfordultak. Az egyidejű glükokortikoid-kezelés a hypocalcaemia kockázatát növelő additív rizikótényező. Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A hypocalcaemia és az azt kísérő parathormonszint-emelkedés kialakulásának kockázata a vesekárosodás súlyosságának növekedésével fokozódik. Súlyos és halálos eseteket jelentettek. Ezeknél a betegeknél különösen fontos a megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel, valamint a kalciumszint rendszeres ellenőrzése, lásd fent. Bőrfertőzések A denoszumabot kapó betegeknél kórházi kezelést igénylő bőrfertőzések (mindenekelőtt cellulitis) alakulhatnak ki (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy a cellulitis okozta panaszok vagy tünetek fellépése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Az állcsont osteonecrosisa (Osteonecrosis of the jaw, ONJ) Ritkán ONJ-ről számoltak be olyan betegeknél, akik az osteoporosis kezelésére denoszumabot kapnak (lásd 4.8 pont). El kell halasztani a kezelés indítását/az új kezelést azoknál a betegeknél, akiknek szájüregében még nem gyógyult, nyílt lágyrész-elváltozás található. Azoknál a betegeknél, akiknél egyidejű kockázati tényezők állnak fenn, a denoszumab-kezelés előtt ajánlott a megelőző fogászati kezeléssel egybekötött fogászati kivizsgálás és a haszon-kockázat egyéni értékelése. Az ONJ kockázatának egyéni meghatározásakor a következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
- a csontfelszívódást gátlógyógyszer hatékonysága (a hatékonyabb készítményeknél magasabb a
kockázat), az alkalmazás módja (parenteralis alkalmazáskor magasabb a kockázat), és a csontfelszívódást gátlókészítmény kumulatív adagja.
- daganatos betegség, kísérőbetegségek (például vérszegénység, coagulopathiák, fertőzés),
dohányzás.
- egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis gátlók, a fej-nyaki régió
sugárkezelése.
- nem megfelelő szájápolás, fogágybetegség, nem megfelelően illeszkedő műfogsor, fogászati
betegség a kórtörténetben, invazív fogászati beavatkozások (például foghúzás). Minden beteg figyelmét fel kell hívni a helyes szájápolás és a rendszeres fogorvosi ellenőrzések fontosságára és arra, hogy a denoszumab-kezelés ideje alatt azonnal jelentsenek bármilyen szájüregi tünetet, pl. mozgófogat, fájdalmat vagy duzzanatot, illetve a nem gyógyulósebeket és a váladékozást. A kezelés ideje alatt invazív fogászati beavatkozásra csak gondos mérlegelést követően kerülhet sor, és közvetlenül a denoszumab alkalmazása előtt vagy után kerülendő az ilyen beavatkozás. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szoros együttműködésével kell kialakítani. Mérlegelni kell a kezelés átmeneti felfüggesztését mindaddig, amíg az állapot elmúlik, és az elősegítő kockázati tényezők mérséklődnek, ahol ez lehetséges. A külső hallójárat osteonecrosisa A denoszumab alkalmazásakor külső hallójárat osteonecrosist jelentettek. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia és/vagy a helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét mérlegelni kell azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknél fültünetek jelentkeznek, beleértve a krónikus fülgyulladást is. A combcsont atípusos törései Denoszumabbal kezelt betegeknél atípusos femur-töréseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Az atípusos femur-törés előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochantericus és diaphysealis régiójában. Ezeket az eseményeket specifikus radiológiai leletek jellemzik. Bizonyos komorbid állapotokban (pl. D-vitamin hiányban, rheumatoid arthritisben, hypophosphatasiában) szenvedő és bizonyos gyógyszereket (pl. biszfoszfonátokat, glükokortikoidokat, proton-pumpa gátlókat) alkalmazóbetegeknél szintén atípusos femur-töréseket jelentettek. Ezek az események is antireszorptív kezelés nélkül fordultak elő. A biszfoszfonátokhoz kapcsolódóan jelentett hasonló törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a denoszumabbal kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az atípusos femur-törés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni a denoszumab-kezelés abbahagyását. A denoszumab-kezelés alatt a betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femur-törést. Hosszútávúantireszorptív kezelés A hosszútávúantireszorptív kezelés (beleértve a denoszumabot és a biszfoszfonátokat is) a csontátépítés jelentős gátlása miatt hozzájárulhat a nemkívánatos hatások, mint például az állcsont osteonecrosis és a combcsont atípusos törései, megnövekedett kockázatához (lásd 4.2 pont). A kezelés abbahagyása A denoszumab-kezelés abbahagyását követően a csont ásványianyag-sűrűségének (bone mineral density, BMD) csökkenése várható(lásd 5.1 pont), ami a törések fokozott kockázatához vezet. Ezért a BMD-érték monitorozása javasolt, illetve mérlegelendő a szakmai irányelveknek megfelelő alternatív kezelés. Egyidejű kezelés más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel A Bildyos-szal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denoszumabot tartalmazó gyógyszerrel kezelni (a csontrendszert érintő események megelőzésére, szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő felnőtteknél).
Hypercalcaemia gyermekeknél és serdülőknél A denoszumabot nem szabad gyermek és serdülőkorú (18 évesnél fiatalabb) betegeknél alkalmazni. Súlyos hypercalcaemiáról számoltak be. Egyes klinikai vizsgálati esetekben heveny vesekárosodás alakult ki. Segédanyagokra vonatkozófigyelmeztetések Ez a gyógyszer 47 mg szorbitot és 0,1 mg poliszorbát 20-at tartalmaz egy ml oldatban. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-), illetve poliszorbát 20-tartalmúkészítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz), illetve poliszorbát 20 táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 60 mg-onként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egy interakciós vizsgálatban a denoszumab nem befolyásolta a midazolám farmakokinetikáját, mely a cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) által metabolizálódik. Ez azt jelzi, hogy a denoszumab nem változtatja meg azoknak a gyógyszereknek a farmakokinetikáját, melyek a CYP3A4 által metabolizálódnak. Nincs klinikai adat a denoszumab és a hormonpótló (ösztrogén) terápia egyidejű alkalmazásáról, de a farmakodinámiás interakció lehetősége alacsonynak tekinthető. Egy (alendronátról denoszumabra történő) gyógyszerváltásos vizsgálat adatai alapján, postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél a korábbi alendronát-kezelés nem változtatta meg a denoszumab farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A denozumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Bildyos alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a denoszumab-kezelés alatt és az azt követő legalább 5 hónap során ne essenek teherbe. A Bildyos magzatra gyakorolt hatása a terhesség második és harmadik harmadában nagyobb lehet, mivel a monoklonális antitestek placentán történő átjutása a terhesség előrehaladtával fokozódik, a legnagyobb mértékét az utolsó trimeszterben éri el. Szoptatás Nem ismert, hogy a denoszumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Géntechnológiával módosított egerekben, amelyekben a RANKL-t génablációval kikapcsolták („knockout - génkiütött” egér), a vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANKL (amely a denoszumab célpontja, lásd 5.1 pont) hiánya a vemhesség során akadályozhatja az emlőmirigy érését, és az ellést követően a tejelválasztás károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). A Bildyos alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülött gyermekre/csecsemőre nézve, valamint a Bildyos-kezelés előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a denoszumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Bildyos nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összegzése A denoszumab leggyakoribb mellékhatásai (tíz betegből több mint egynél előfordul) a csont- és izomrendszeri fájdalom, valamint a végtagfájdalom. Cellulitis nem gyakori eseteit, hypocalcaemia, túlérzékenység, állcsont-osteonecrosis és atípusos femur-törés ritka eseteit figyelték meg a denoszumab-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont – egyes mellékhatások leírása). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat osteoporosisban szenvedő vagy hormonablációban részesülő emlő- vagy prostatacarcinomás betegeknél, a II. és III. fázisúklinikai vizsgálatok során jelentett és/vagy a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat írja le. A mellékhatások osztályozására az alábbi konvenciót alkalmazták (lásd 1. táblázat): nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre állóadatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon, illetve szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat – Osteoporosisban szenvedő betegeknél és hormonablációban részesülő emlő- vagy
prostatacarcinomás betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszeri Gyakorisági kategória Mellékhatás
kategória
Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Gyakori Felső légúti fertőzés 1 Nem gyakori Diverticulitis 1 Nem gyakori Cellulitis Nem gyakori Fülfertőzés 1 Immunrendszeri betegségek és Ritka Gyógyszer-túlérzékenység 1 tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció 1 Anyagcsere- és táplálkozási Ritka Hypocalcaemia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Gyakori Ischialgia tünetek
| Emésztőrendszeri betegségek | Gyakori | Székrekedés |
| és tünetek | Gyakori | Hasi discomfort |
| A bőr és a bőralatti szövet | Gyakori | Bőrkiütés |
| betegségei és tünetei | Gyakori | Eczema |
Gyakori Alopecia 1 Nem gyakori Lichenoid gyógyszerkiütések Nagyon ritka Túlérzékenységi vasculitis A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Végtagfájdalom 1 valamint a kötőszövet Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri fájdalom 1 betegségei és tünetei Ritka Állcsont osteonecrosis 1 Ritka Atípusos femur-törés 2 Nem ismert A külső hallójárat osteonecrosisa 1 Lásd Egyes mellékhatások leírása szakasz. 2 Lásd 4.4 pont.
Az összes placebokontrollos II. és III. fázisú vizsgálat összesített analízise alapján az influenzaszerű betegség nyers incidencia-aránya a denoszumab esetében 1,2%, a placebo esetében pedig 0,7% volt. Bár ez az eltérés egy összesített analízisben megfigyelhető volt, egy rétegezett analízisben nem jelent meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypocalcaemia Postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkön elvégzett két III. fázisú, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek kb. 0,05%-ának (a 4050 beteg közül 2-nek) csökkent a szérum-kalciumszintje (< 1,88 mmol/l) a denoszumab alkalmazása után. Sem a hormonablációban részesülő betegeken elvégzett két III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban, sem az osteoporosisban szenvedő férfiak bevonásával végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban nem számoltak be alacsony szérum kalciumszintről (< 1,88 mmol/l). A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a súlyos tünetekkel járó hypocalcaemia ritka eseteit, köztük kórházi ellátást igénylő, életveszélyes és a halálos eseteket jelentettek, túlnyomórészt a denoszumabot kapó, a hypocalcaemia által fokozottan veszélyeztetett betegeknél, ezen esetek többsége a kezelés megkezdését követő első hetekben alakult ki. A súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemia klinikai megjelenései között előfordult például a QT-szakasz megnyúlása, tetania, epilepsziás roham és a mentalis státusz megváltozása (lásd 4.4 pont). A denoszumabbal végzett klinikai vizsgálatokban jelentett hypocalcaemiás tünetek között előfordultak paraesthesiák vagy izommerevség, izomrángások, izomspasmusok, izomgörcsök. Bőrfertőzések A III. fázisú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a bőrfertőzések teljes gyakorisága hasonló volt a placebóval, illetve denoszumabbal kezelt csoportokban: postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél (placebo [1,2%, 4041 beteg közül 50] versus denoszumab [1,5%, 4050 beteg közül 59]); osteoporosisban szenvedő férfiaknál (placebo [0,8%, 120 beteg közül 1] versus denoszumab [0%, 120 beteg közül 0]); a hormonablációban részesülő emlő- vagy prostatacarcinomás betegeknél (placebo [1,7%, 845 beteg közül 14] versus denoszumab [1,4%, 860 beteg közül 12]). Kórházi kezeléshez vezető bőrfertőzéseket a postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nők közül a placebót kapók 0,1%-ánál (4041 beteg közül 3), míg a denoszumabot kapók 0,4%-ánál (4050 beteg közül 16) jelentettek. Ezeknek az eseteknek a többsége cellulitis volt. A súlyos mellékhatásként jelentett bőrfertőzések gyakorisága hasonló volt az emlő-, illetve prostatacarcinomás betegeken elvégzett vizsgálatok placebo- és denoszumab-csoportjaiban (0,6%, 845 beteg közül 5, versus 0,6%, 860 beteg közül 5). Az állcsont osteonecrosisa ONJ-t ritkán, 16 betegnél jelentettek klinikai vizsgálatok során, melyekben összesen 23 148, csontritkulásos, illetve emlő- vagy prostatacarcinomás, hormonablációs kezelésben részesülő beteg vett részt (lásd 4.4 pont). Ezek közül az ONJ-esetek közül tizenhárom, postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél következett be a III. fázisúklinikai vizsgálat kiterjesztése alatt, a denoszumabbal legfeljebb10 évig történő kezelést követően. Az ONJ előfordulása 0,04% volt a 3. év végén, 0,06% az 5. év végén és 0,44% volt a 10. év végén a denoszumab-kezelés során. A denoszumab-kezelés időtartamának növekedésével az ONJ kockázata emelkedett. Az ONJ kockázatát egy 76 192, postmenopausában lévő, denoszumab-kezelést újonnan megkezdett nőbeteg körében végzett, retrospektív kohorszvizsgálatban is értékelték. Az ONJ előfordulása 0,32% volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,26; 0,39) a denoszumabot legfeljebb 3 éve alkalmazó betegeknél és 0,51% volt (95%-os CI: 0,39; 0,65) a denoszumabot legfeljebb 5 éve alkalmazó utánkövetéses betegeknél. A combcsont atípusos törései Az osteoporosis klinikai vizsgálati programban denoszumabbal kezelt betegeknél ritkán atípusos femur-töréseket jelentettek (lásd 4.4 pont).
Diverticulitis Egy III. fázisú, placebokontrollos, androgéndeprivációs terápiában (ADT) részesülő prostatacarcinomás betegeken végzett klinikai vizsgálatban a diverticulitis nemkívánatos esemény előfordulása nem volt egyforma (1,2% denoszumab, 0% placebo). A diverticulitis gyakorisága összehasonlítható volt a kezelést kapó csoportok között postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél vagy osteoporosisban szenvedő férfiaknál és nem-metasztatizáló emlő-carcinoma kezelésére aromatáz-gátlókezelést kapó nőknél. Gyógyszerrel kapcsolatos túlérzékenységi reakciók A posztmarketing alkalmazás során gyógyszerrel kapcsolatos túlérzékenység ritka eseteit, azon belül bőrkiütést, urticariát, arcduzzanatot, erythemát és anaphylaxiás reakciókat jelentettek a denoszumabot kapóbetegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a denoszumabbal kezelt betegeknél csont- és izomrendszeri fájdalomról számoltak be, köztük súlyos esetekről is. A klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom igen gyakori volt mind a denoszumab-, mind a placebocsoportokban. A vizsgálati kezelés megszakításához vezető musculoskeletalis fájdalom azonban nem gyakran fordult elő. Lichenoid gyógyszerkiütések Lichenoid gyógyszerkiütéseket (pl. lichen planus-szerű bőrreakciókat) jelentettek betegeknél a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Egyéb különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A denoszumabot nem szabad gyermek és serdülőkorú (18 évesnél fiatalabb) betegeknél alkalmazni. Súlyos hypercalcaemiáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Egyes klinikai vizsgálati esetekben heveny vesekárosodás alakult ki. Vesekárosodás A klinikai vizsgálatokban a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, illetve dialíziskezelésben részesülő betegeknél kalciumpótlás hiányában nagyobb volt a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel fontos a súlyosan károsodott veseműködésű vagy dialíziskezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásra vonatkozóan a klinikai vizsgálatokból nincs tapasztalat. A denoszumabot a klinikai vizsgálatok során legfeljebb 180 mg-ig terjedő dózisokban, 4 hetente alkalmazták (6 hónap alatt a kumulatív dózis legfeljebb 1080 mg volt) és nem figyeltek meg további mellékhatásokat.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei – Csont szerkezetére és mineralizációjára hatóegyéb gyógyszerek, ATC-kód: M05BX04 A Bildyos egy biohasonlógyógyszer. Részletes információaz Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A denoszumab teljes mértékben humán monoklonális antitest (IgG2), ami nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, és megakadályozza az osteoclast prekurzorok és kifejlett osteoclastok felszínén találhatóreceptorának (RANK) aktiválódását. A RANKL/RANK kölcsönhatás megakadályozása gátolja az osteoclastok képződését, működését és túlélését, ezáltal csökkenti a csontreszorpciót a csont corticalisában és trabecularis állományában. Farmakodinámiás hatások A denoszumab-kezelés gyorsan csökkentette a csontanyagcsere ütemét, az 1-es típusúC-telopeptid (CTX) csontreszorpciós marker szérumszintje 3 nap alatt érte el mélypontját (85%-os csökkenés), a CTX csökkenése fennmaradt az adagolások közötti szünetben. Az egyes adagolások közötti szünetek végén a CTX csökkenése részben, a ≥ 87%-os maximumhoz képest kb. ≥ 45%-ig (45–80%-ig) mérséklődött, ami azt tükrözi, hogy a denoszumab csontátépülésre kifejtett hatása reverzíbilis, amint a szérumszintje lecsökken. Ezek a hatások a kezelés folytatása során fennmaradtak. A csontanyagcsere markerei általában az utolsó dózist követő 9 hónapon belül visszatértek a kezelés előtti szintre. A kezelés újrakezdésekor a CTX denoszumab által okozott csökkenésének mértéke hasonlóvolt a primer denoszumab-kezelést elkezdő betegeknél megfigyelthez. Immunogenitás A denoszumab-kezelés során denoszumab-ellenes antitestek alakulhatnak ki. Nyilvánvaló összefüggést nem figyeltek meg az antitestek kialakulása és a farmakokinetika, a klinikai válasz vagy a nemkívánatos események között. Klinikai hatásosság és biztonságosság osteoporosisban szenvedő, postmenopausában lévő nőknél A 3 éven át, 6 havonta egyszer adagolt denoszumab hatásosságát és biztonságosságát postmenopausában lévő nőkön (7808, 60–91 éves nő, akik közül 23,6%-nak volt korábbi csigolyatörése) vizsgálták, akiknek a kezelés előtti, T-pontszámban kifejezett csontsűrűsége (BMD) a gerinc lumbális szakasza, illetve a teljes csípő esetén –2,5 és –4,0 között volt, és a jelentős osteoporoticus csonttörés abszolút, 10 évre vetített valószínűsége átlagosan 18,60% (decilisek: 7,9– 32,4%), a csípőtáji törésé 7,22% (decilisek: 1,4–14,9%) volt. Ebből a vizsgálatból kizárták a csontozatot potenciálisan befolyásoló, egyéb betegségben szenvedő, vagy a csontra irányuló kezelésben részesülő nőket. A nők naponta (legalább 1000 mg) kalciumot és (legalább 400 NE) D-vitamint kaptak. A csigolyatörésekre kifejtett hatás A denoszumab 1, 2 és 3 éves kezelés után szignifikánsan (p < 0,0001) csökkentette az újabb csigolyatörés kockázatát (lásd 2. táblázat).
2. táblázat – A denoszumab új csigolyatörések kockázatára gyakorolt hatása
A csonttörést elszenvedett nők Abszolút Relatív
aránya (%) kockázatcsökkenés kockázatcsökkenés
Placebo Denoszumab (%) (%)
n = 3906 n = 3902 (95%-os CI) (95%-os CI)
| 0–1 év | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; 1,9) | 61 (42; 74)** |
| 0–2 év | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; 4,3) | 71 (61; 79)** |
| 0–3 év | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; 5,8) | 68 (59; 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – feltáróelemzés A csípőtáji törésekre kifejtett hatás A denoszumab 3 év alatt 40%-kal csökkentette a csípőtáji törés relatív kockázatát (0,5%-os abszolút kockázatcsökkenés) (p < 0,05). A csípőtáji törés gyakorisága a harmadik év végén a placebocsoportban 1,2%, míg a denoszumab-csoportban 0,7% volt. Egy 75 évesnél idősebb nőkön elvégzett post hoc elemzés során 62%-os relatív kockázatcsökkenést észleltek a denoszumab alkalmazása során (az abszolút kockázatcsökkenés 1,4% volt, p < 0,01). Az összes, klinikai tüneteket okozócsonttörésre kifejtett hatás A denoszumab szignifikánsan csökkentette a csonttöréseket a csonttörések minden típusában/csoportjában (lásd 3. táblázat).
3. táblázat – A denoszumab klinikai tünetekkel járócsonttörésekre 3 év alatt kifejtett hatása
Csonttörést elszenvedett Abszolút Relatív
+
nők aránya (%) kockázatcsökkené kockázatcsökkené
Placebo Denoszumab s (%) s (%)
n = 3906 n = 3902 (95%-os CI) (95%-os CI)
Klinikai tünetekkel járó 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** 1 bármilyen csonttörés Klinikai tünetekkel járó 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** csigolyatörés 2 Non-vertebralis törés 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)** Jelentős non-vertebralis 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* 3 törés Jelentős osteoporosisos 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** 4 törés *p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (a multiplicitás-korrekciósorán a másodlagos végpont is figyelembe lett véve), ***p ≤ 0,0001 + Az eseménygyakoriságok a 3. év végén végzett Kaplan–Meier-féle becsléseken alapulnak. 1 Tartalmazza a klinikai tünetekkel járóvertebralis és non-vertebralis töréseket. 2 A csigolyák, a koponya, az arckoponya, az állkapocs, a kézközépcsontok, továbbáa kéz- és a lábujjpercek töréseinek kivételével. 3 Tartalmazza a medence-, a distalis femur-, a proximalis tibia-, a borda-, a proximalis humerus-, az alkar- és a csípőtáji töréseket. 4 Tartalmazza a WHO meghatározása szerinti klinikai csigolya-, csípőtáji, alkar- és felkartöréseket. Azoknál a nőknél, akiknél a combnyak kezelés előtti BMD-je ≤ –2,5 volt, a denoszumab csökkentette a non-vertebralis törés kockázatát (relatív kockázatcsökkenés 35%, abszolút kockázatcsökkenés 4,1%, p < 0,001, feltáróelemzés). Az új csigolya-, csípőtáji és non-vertebralis törések gyakoriságában a denoszumab alkalmazásával 3 év alatt elért csökkenés a 10 évre vetített, a vizsgálat megkezdésekor számított töréskockázattól függetlenül következetes volt.
A csont ásványianyag-sűrűségére kifejtett hatás A placebóval összehasonlítva a denoszumab az első, a második és a harmadik év végén az összes klinikai mérési helyen szignifikánsan növelte a BMD-értéket. A denoszumab hatására a gerinc lumbális szakaszának csontsűrűsége 9,2%-kal, a teljes csípőé 6,0%-kal, a combnyaké4,8%-kal, a trochanter majoré7,9%-kal, a radius distalis harmadáé3,5%-kal, a teljes testé4,1%-kal növekedett 3 év alatt (mindegyik esetében p < 0,0001). A denoszumab abbahagyásának hatásait tanulmányozóklinikai vizsgálatokban a BMD az utolsódózist követő 18 hónapon belül hozzávetőleg a kezelés előtti szintre tért vissza, azonban a placebokezeléssel elért szint felett maradt. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a gyógyszerhatás fenntartásához folyamatos denoszumab-kezelés szükséges. A denoszumab-kezelés újrakezdése a BMD hasonló mértékű növekedését eredményezte, mint amikor első ízben adták a denoszunabot. Nyílt, kiterjesztett vizsgálat postmenopausalis osteoporosis kezelésében Összesen 4550 olyan nőt (2343 denoszumabot, 2207 pedig placebót kapott), akik a fent leírt kulcsfontosságúvizsgálatban nem hagyták ki a vizsgálati készítmény egynél több adagját, a vizsgálat
- hónapjában tartott viziten megjelentek, és abba beleegyezésüket adták, választottak be egy, a
denoszumab hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelő, 7 évig tartó, nemzetközi, többcentrumos, nyílt, egy karúkiterjesztett vizsgálatba. A kiterjesztett vizsgálatban részt vevő minden nő 6 havonta egyszer 60 mg denoszumabot, és naponta (legalább 1 g) kalciumot és (legalább 400 NE) D-vitamint kapott. Összesen 2626 beteg (a kiterjesztett vizsgálatban részt vevő nők 58%-a, azaz a kulcsfontosságúvizsgálatban részt vevő nők 34%-a) fejezte be a kiterjesztett vizsgálatot. A denoszumabbal legfeljebb 10 évig kezelt betegeknél, a kulcsfontosságúvizsgálat kiindulási értékeihez képest a BMD 21,7%-kal nőtt a gerinc lumbális szakaszánál, 9,2%-kal a teljes csípőnél, 9,0%-kal a combnyaknál, 13,0%-kal a trochanternél és 2,8%-kal a radius distalis harmadánál. A 10 évig kezelt betegeknél az átlagos BMD T-érték a gerinc lumbális szakaszánál −1,3 volt a vizsgálat befejezésekor. A törés előfordulási gyakoriságát biztonságossági végpontként értékelték, de a törések megelőzésében a hatásosságot a kezelés magas számúmegszakítása és a nyílt vizsgálati elrendezés miatt nem lehet megbecsülni. Az új csigolyatörések és nem vertebralis törések kumulatív előfordulása sorrendben körülbelül 6,8% és 13,1% volt azoknál a betegeknél, akik 10 éven át denoszumab-kezelésen maradtak (n = 1278). Azoknál a betegeknél, akik bármilyen okból nem fejezték be a vizsgálatot, magasabb volt a kezelés alatt fellépő törések aránya. A kiterjesztett vizsgálat során tizenhárom állcsont osteonecrosisos (ONJ) és két atípusos combcsonttöréses eset fordult elő. Klinikai hatásosság és biztonságosság osteoporosisban szenvedő férfiaknál Az 1 éven keresztül, 6 havonta egyszer alkalmazott denoszumab hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 242, 31–84 éves férfinél. A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél az 2 eGFR < 30 ml/perc/1,73 m volt. Minden férfi naponta (legalább 1000 mg) kalcium- és (legalább 800 NE) D-vitamin-pótlásban részesült. Az elsődleges hatásossági mutató a gerinc lumbális szakaszának csontsűrűségében bekövetkezett százalékos változás volt; a törésekre vonatkozóhatásosságot nem értékelték. A denoszumab a
- hónapra a placebóhoz képest szignifikánsan növelte az összes klinikai mérési helyen a
BMD-értéket: a gerinc lumbális szakaszán 4,8%-kal, a teljes csípőtáji régióban 2,0%-kal, a combnyakon 2,2%-kal, a trochanter majoron 2,3%-kal, valamint a radius distalis harmadánál 0,9%-kal (mindegyik esetében p < 0,05). A denoszumab 1 év után a férfiak 94,7%-ánál növelte a lumbális gerincszakaszon mért BMD-t a kiinduláshoz viszonyítva. A BMD jelentős növekedését figyelték meg 6 hónap után a lumbális gerincszakaszon, a teljes csípőn, a combnyakon, valamint a trochanter majoron (p < 0,0001).
A csont szövettana osteoporosisban szenvedő, postmenopausában lévő nőknél és férfiaknál A csont szövettani jellemzőit 62 olyan, osteoporoticus, vagy alacsony csonttömegű postmenopausában lévő nőnél értékelték 1–3 év kezelés után, akik még nem kaptak osteoporosisterápiát, vagy akiket a korábbi alendronát-terápiáról denoszumab-kezelésre állítottak át. Ötvenkilenc nő vett részt a csontbiopsziás alvizsgálatban, a postmenopausalis osteoporosisban lévő nőknél végzett kiterjesztett vizsgálat 24. (n = 41) és/vagy 84. (n = 22) hónapjában. 17 férfinél is értékelték a csont szövettani jellemzőit 1 év denoszumab-kezelés után. A csontbiopsziás leletek élettani csontszerkezetet és -minőséget igazoltak, mineralizációs defektusok, fonatos csontképződés, vagy csontvelő-fibrózis jelei nélkül. A postmenopausalis osteoporosisban lévő nőknél végzett kiterjesztett vizsgálatban a histomorphometriai leletek azt mutatták, hogy a denoszumab antireszorptív hatása, az aktiválás gyakoriságával és a csontképződési rátával mérve, az idő múlásával megmaradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság androgén-depriváció (ADT) következtében fellépő csontvesztés kezelésében A 3 éven át 6 havonta egyszer alkalmazott denoszumab hatásosságát és biztonságosságát (1468, 48-97 éves) szövettanilag igazolt, nem metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő, androgén-deprivációs kezelést kapó, a csonttörések szempontjából fokozott veszélynek kitett férfi betegnél vizsgálták (ahol a fokozott veszély definíciója: 70 év feletti életkor, vagy 70 év alatti életkor és az ágyéki gerincen, a teljes csípőn vagy a combnyakon mért -1,0-nél alacsonyabb BMD T-érték, vagy osteoporosis miatti csonttörés a kórelőzményben). Minden férfi naponta (legalább 1000 mg) kalcium- és (legalább 400 NE) D-vitamin-pótlásban részesült. A denoszumab a 3. év végére a placebokezeléshez képest szignifikánsan növelte az összes klinikai mérési helyen a BMD-értéket: a gerinc lumbális szakaszánál 7,9%-kal, a teljes csípőtáji régióban 5,7%-kal, a combnyakon 4,9%-kal, a trochanter majoron 6,9%-kal, a radius distalis harmadánál 6,9%-kal, a teljes testen 4,7%-kal (mindegyik esetében p < 0,0001). Egy prospektíven tervezett feltáró elemzés során egy hónappal az első dózis után a gerinc lumbális szakasza, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter major csontsűrűségének szignifikáns növekedését figyelték meg. A denoszumab szignifikánsan csökkentette az új csigolyatörések relatív kockázatát: 85%-kal (1,6% abszolút kockázatcsökkenés) az első év végén; 69%-kal (2,2% abszolút kockázatcsökkenés) a második év végén, és 62%-kal (2,4% abszolút kockázatcsökkenés) a harmadik év végén (mindegyik esetben p < 0,01). Klinikai hatásosság és biztonságosság adjuváns aromatázgátlókezeléssel járócsontvesztés kezelésben részesülő betegeknél A 2 éven át 6 havonta egyszer alkalmazott denoszumab hatásosságát és biztonságosságát nem metasztatizáló emlő-carcinomás nőbetegeknél vizsgálták (252, 35–84 éves nőbeteg), akiknél a kiindulási BMD T-érték a gerinc lumbális szakaszán, a teljes csípőn vagy a combnyakon mérve –1,0 és –2,5 között volt. Mindegyik nőbeteg (legalább 1000 mg) kalcium- és (legalább 400 NE) D-vitamin-pótlást is kapott naponta. A kezelés hatásosságának elsődleges mutatója a gerinc lumbális szakaszán mért csontsűrűség százalékos változása volt, a törésekre vonatkozóhatásosságot nem értékelték. A denoszumab a placebóhoz képest 2 év alatt az összes értékelt klinikai régióban szignifikánsan növelte a BMD-t: a gerinc lumbális szakaszán 7,6%-kal, a teljes csípőn 4,7%-kal, a combnyakon 3,6%-kal, a trochanter majoron 5,9%-kal, a radius distalis harmadán 6,1%-kal, a teljes csontvázon 4,2%-kal (mindegyik esetben p < 0,0001). Glükokortikoid-terápiával összefüggő csontvesztés kezelése A denoszumab hatásosságát és biztonságosságát 795 betegnél vizsgálták (70% nő és 30% férfi), akik 20 és 94 év közöttiek és napi ≥ 7,5 mg prednizont (vagy ekvivalensét) kaptak szájon át.
Két alcsoportot vizsgáltak: glükokortikoid-kezelést folytató (napi ≥ 7,5 mg prednizon vagy ekvivalense, ≥ 3 hónapig a vizsgálatba történő bevonás előtt; n = 505) és glükokortikoid-kezelést kezdő (napi ≥ 7,5 mg prednizon vagy ekvivalense, < 3 hónapig a vizsgálatba történő bevonás előtt; n = 290). A betegek random besorolás (1:1) alapján kaptak vagy 6 havonta egyszer 60 mg denoszumabot szubkután, vagy naponta egyszer 5 mg rizedronátot szájon át (aktív kontroll) 2 évig. A betegek naponta (legalább 1000 mg) kalciumot és (legalább 800 NE) D-vitamint kaptak. A csont ásványianyag-sűrűségére kifejtett hatás A glükokortikoid-kezelést folytatóalcsoportban denoszumab esetében a gerinc lumbális szakaszán a csont ásványianyag-sűrűsége nagyobb növekedést mutatott, mint rizedronát esetében 1 év (denoszumab 3,6%, rizedronát 2,0%; p < 0,001) és 2 év (denoszumab 4,5%, rizedronát 2,2%; p < 0,001) után. A glükokortikoid-kezelést kezdő alcsoportban denoszumab esetében a gerinc lumbális szakaszán a csont ásványianyag-sűrűsége nagyobb növekedést mutatott, mint a rizedronát esetében 1 év (denoszumab 3,1%, rizedronát 0,8%; p < 0,001) és 2 év (denoszumab 4,6%, rizedronát 1,5%; p < 0,001) után. Ezenkívül, denoszumab esetében a csont ásványianyag-sűrűségének százalékban kifejezett átlagos növekedése jelentősen nagyobb volt a kiindulási értékhez képest a rizedronáttal összehasonlítva a teljes csípőn, a combnyakon és a trochanter majoron. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a törések különbségeinek bemutatására. 1 évnél az alanyoknál az új radiológiai csigolyatörések előfordulása 2,7% (denoszumab) és 3,2% (rizedronát) volt. Az alanyoknál a non-vertebralis törések előfordulása 4,3% (denoszumab) és 2,5% (rizedronát) volt. 2 évnél ezek a számok 4,1% és 5,8% az új, radiológia módszerrel kimutatott csigolyatörések esetében, és 5,3% és 3,8% a non-vertebralis törések esetében. A legtöbb csonttörés a GC-C alcsoportban fordult elő. Gyermekek és serdülők Egy egykarú, III. fázisúvizsgálatban értékelték a hatásosságot, a biztonságosságot és a farmakokinetikát, osteogenesis imperfectában szenvedő, 2–17 éves gyermekek esetében, akiknek 52,3%-a fiú, 88,2%-a fehér bőrű volt. Összesen 153 alany kapott kezdetben 1 mg/ttkg, de legfeljebb 60 mg denoszumabot szubkután (sc.) módon, 6 havonta 36 hónapon keresztül. Hatvan beteget állítottak át 3 havonta történő adagolásra. A 3 havonta egyszeri adagolás 12. hónapjában a legkisebb négyzetek átlagának (standard hiba) változása a kiindulási értékhez képest a gerinc lumbális szakaszának BMD Z-pontszámában 1,01 (0,12) volt. A 6 havonta egyszeri adagolás során jelentett leggyakoribb nemkívánatos események az arthralgia (45,8%), a végtagfájdalom (37,9%), a hátfájás (32,7%) és a hypercalciuria (32,0%) voltak. Hypercalcaemiát jelentettek a 6 havonta egyszeri (19%) és a 3 havonta egyszeri (36,7%) adagolás során. A 3 havonta egyszeri adagolás során nemkívánatos eseményként súlyos hypercalcaemiáról (13,3%) számoltak be. Egy kiterjesztett vizsgálatban (N = 75) a 3 havonta egyszeri adagolás során nemkívánatos eseményként súlyos hypercalcaemiát (18,5%) figyeltek meg. A vizsgálatokat idő előtt leállították a hypercalcaemia kapcsán előforduló életveszélyes események és kórházi kezelések miatt (lásd 4.2 pont). Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyet 24, glükokortikoid okozta osteoporosisban szenvedő, 5 és 17 év közötti gyermek- és serdülőkorú beteggel végeztek, és amely a gerinc lumbális szakaszának BMD Z-pontszámában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást értékelte, a biztonságosság és a hatásosság nem volt egyértelműen megállapítható, ezért a denoszumab ebben a javallatban nem alkalmazható.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a denoszumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nemihormon-ablatív terápiával összefüggő csontvesztés kezelése és a 2 évesnél fiatalabb gyermekek osteoporosisának kezelése esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozóinformációk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az engedélyezett 60 mg-os adaghoz közelítő, 1,0 mg/ttkg-os dózis subcutan alkalmazása után a szisztémás expozícióaz AUC alapján 78%-os volt az azonos dózisú, intravénás alkalmazás utánihoz képest. A 60 mg-os subcutan dózis beadása után a denoszumab 6 mikrogramm/ml-es (tartomány: 1-17 mikrogramm/ml) maximális szérumkoncentrációja (Cmax) 10 napon belül (tartomány: 2–28 nap) alakult ki. Biotranszformáció A denoszumab mint natív immunglobulin kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, és a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez. Elimináció A Cmax elérése után 3 hónap alatt (tartomány: 1,5–4,5 hónap) 26 napos (tartomány: 6–52 nap) felezési idővel csökkent a szérumszint. A betegek 53%-ában 6 hónappal a gyógyszer adása után nem mutattak ki mérhető mennyiségű denoszumabot. A 60 mg-os dózis ismételt, 6 havonta egyszeri, subcutan alkalmazását követően nem észleltek akkumulációt vagy a denoszumab farmakokinetikájának időfüggő változását. A denoszumab farmakokinetikáját nem befolyásolta a denoszumabhoz kötődő antitestek képződése, és a farmakokinetika férfiaknál és nőknél hasonló volt. Úgy tűnik, az életkor (28–87 év), a rassz és a betegség státusza (alacsony csonttömeg, illetve osteoporosis, prostata- vagy emlőcarcinoma) nem befolyásolja számottevően a denoszumab farmakokinetikáját. A nagyobb testsúly és az alacsonyabb expozícióközött tendenciát figyeltek meg az AUC és a Cmax alapján. Ez a tendencia nem tekinthető klinikai szempontból fontosnak, hiszen a csontanyagcsere-markerek és a BMD-növekedés alapján kimutatott farmakodinamikai hatások széles testsúly-tartományban egyformán érvényesültek. Linearitás/nem-linearitás A dózis-meghatározóvizsgálatok során a denoszumab farmakokinetikája nem-lineárisnak és dózisfüggőnek bizonyult, nagyobb dózis, illetve koncentráció esetén alacsonyabb clearance-szel, azonban 60 mg-os vagy nagyobb dózisok esetén az expozíció növekedése hozzávetőlegesen arányos volt az adaggal. Vesekárosodás Egy különböző mértékben megtartott veseműködésű, dialíziskezelésben részesülő betegeket is magában foglaló, 55 betegen elvégzett vizsgálatban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a denoszumab farmakokinetikáját.
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajlómetabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denoszumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás. Gyermekek és serdülők A Bildyos-t nem szabad gyermekek és serdülők esetében alkalmazni (lásd 4.2 és 5.1 pont). Osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekeken és serdülőkön végzett III. fázisúvizsgálatban (N = 153) minden korcsoportban a denoszumab maximális szérumkoncentrációját figyelték meg a
- napon. A 3 és 6 havonta egyszeri adagolás esetében a denoszumab mélyponti
szérumkoncentrációjának átlaga a 11–17 éves gyermekeknél és serdülőknél volt magasabb, míg a 2-6 éves gyermekek esetében volt a legalacsonyabb a mélyponti szérumkoncentrációátlaga.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egyszeri és az ismételt adagok toxicitását Cynomolgus majmokon értékelő vizsgálatok során az ajánlott humán dózishoz képest 100–150-szer nagyobb szisztémás expozíciót eredményező denoszumab-adagok nem befolyásolták a szív és érrendszer élettani működését, a hímek vagy nőstények termékenységét, és célszervspecifikus toxicitást sem idéztek elő. A denoszumab esetleges genotoxicitását vizsgálóstandard teszteket nem végeztek, mivel ezek a tesztek nem relevánsak erre a molekulára vonatkozóan. A denoszumab azonban jellegénél fogva valószínűleg nem rendelkezik genotoxikus potenciállal. A denoszumab esetleges rákkeltő hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben. RANK- vagy RANKL-hiányos, „génkiütött” egereken elvégzett preklinikai vizsgálatokban a nyirokcsomó-képződés zavarát figyelték meg a magzatban. Az emlőmirigy érésének (a lobulo-alveolaris mirigyek vemhesség ideje alatt végbemenő fejlődésének) gátlása következtében a tejelválasztás hiányát is észlelték RANK- vagy RANKL-hiányos, „génkiütött” egereken. Egy, a vemhesség első trimeszterének megfelelő időszakban denoszumabot kapó Cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatban a humán dózis (60 mg 6 havonta) mellett észlelthez képest maximum 99-szer nagyobb AUC expozíciónál nem bizonyítottak anyai toxicitást vagy magzati károsodást. Ebben a vizsgálatban a magzati nyirokcsomókat nem vizsgálták. Egy másik, a vemhesség teljes időtartama alatt denoszumabot kapó Cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatban a humán dózis (60 mg 6 havonta) mellett észleltnél 119-szer nagyobb AUC expozíciónál megnövekedett a halvaszületés és a születést követő halálozás; rendellenes csontfejlődés volt tapasztalható, amely a csontok erősségének csökkenésében, csökkent vérképzésben és a fogak rendellenes sorbarendeződésében nyilvánult meg; hiányoztak a perifériás nyirokcsomók; és csökkent az újszülöttkori fejlődés. Az a dózisszint, aminél a reproduktív mellékhatások nem figyelhetők meg, nem került megállapításra. A születés utáni 6 hónapos időszakot követően a csontot érintő elváltozások megszűntek, és a fogak áttörésére nem volt hatással. Ugyanakkor a nyirokcsomókra gyakorolt hatások és a fogak rendellenes sorbarendeződése továbbra is fennállt, és egy állatnál több szövetben minimális vagy közepes fokú mineralizáció volt megfigyelhető (a kezeléssel való összefüggése bizonytalan). Az ellést megelőzően nem volt megfigyelhető anyai károsodás, az ellés alatt az anyát érintő mellékhatások nem gyakran fordultak elő. Az anyai emlőmirigyek fejlődése normális volt. A csontminőséget hosszú távú denoszumab kezelésben részesülő majmokon értékelő, preklinikai vizsgálatok során a csontanyagcsere ütemének csökkenése a csontszilárdság javulásával és ép csontszövettani képpel párosult. Ovariectomizált, denoszumabbal kezelt majmokban átmenetileg csökkent a kalciumszint, illetve emelkedett a mellékpajzsmirigyhormon-szint.
Géntechnológiai beavatkozás eredményeként huRANKL-t expresszáló („knock in”) hím egerekben a kortikális rétegen áthatoló csonttörés előidézése után a denoszumab a kontrollhoz képest késleltette a porc lebontását és a callus átépülését, a biomechanikai szilárdságot azonban nem befolyásolta hátrányosan. A RANK- vagy RANKL-hiányos, „génkiütött” egerek (lásd 4.6 pont) testsúlya alacsonyabb volt, csökkent a csontnövekedésük, és nem következett be a fogak áttörése. Újszülött patkányokban a RANKL-nak (a denoszumab-kezelés célpontjának) nagy dózisú, az immunglobulin Fc-részéhez kötött oszteoprotegerin struktúra (OPG-Fc) adásával történő gátlása a csontnövekedés és a fogak áttörésének gátlásával járt együtt. Ezek a változások ebben a modellben, a RANKL-gátlóadagolásának abbahagyása után részben reverzíbilisek voltak. A klinikai expozíció27-szeresének, illetve 150-szeresének megfelelő (10, illetve 50 mg/ttkg) dózisú denoszumabbal kezelt, serdülő főemlősökben rendellenes volt a csontok növekedési zónája. Ennél fogva, gyermekekben a csontok növekedési zónáinak záródása előtt végzett denoszumab-kezelés károsíthatja a csontok fejlődését, és meggátolhatja a fogak áttörését.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tömény ecetsav* Nátrium-hidroxid (pH beállításához)* Szorbit (E420) Poliszorbát 20 (E432) Injekcióhoz valóvíz
- Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetát puffer keletkezik
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
24 hónap. Ha kivették a hűtőszekrényből, a Bildyos szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 30 napig tárolhatóaz eredeti dobozban. 30 napon belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Bildyos 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy milliliter oldat egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, 29 G-s, rozsdamentes acél injekciós tűvel ellátott, előretöltött fecskendőben, biztonsági tűvédővel. Kiszerelés: 1 darab előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban (előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel). Bildyos 60 mg oldatos injekció
Egy milliliter oldat brómbutil gumidugóval és alumínium-műanyag kombinált kupakkal ellátott, egyszer használatos (I-es típusú) injekciós üvegben, amely 60 mg denoszumabot tartalmaz. Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozókülönleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bildyos 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
- Alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell a Bildyos oldatot. Nyomokban átlátszó
vagy fehér, fehérjetartalmúrészecskéket tartalmazhat. Nem szabad beadni az oldatot, ha az zavaros vagy elszíneződött.
- Nem szabad felrázni.
- Az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfort elkerülése érdekében meg kell várni,
amíg az előretöltött fecskendő injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), és az injekciót lassan kell beadni.
- Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát be kell adni.
Bildyos 60 mg oldatos injekció
- Alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell a Bildyos oldatot. Nyomokban átlátszó
vagy fehér, fehérjetartalmúrészecskéket tartalmazhat. Nem szabad beadni az oldatot, ha az zavaros vagy elszíneződött.
- Nem szabad felrázni.
- Az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfort elkerülése érdekében meg kell várni,
amíg az injekciós üveg injekciózás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), és az injekciót lassan kell beadni.
| • | Az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni. |
| • | A denoszumab beadásához 27 G-s tű használata ajánlott. |
| • | Az injekciós üvegbe nem szabad ismételten bevezetni a tűt. |
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SciencePharma Sp. z o.o. Chełmska 30/34 00-725 Varsóban Lengyelország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1978/001 EU/1/25/1978/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.