Blitzima 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Blitzima 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Blitzima 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Blitzima 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. Blitzima 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként. A rituximab egy géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest egy olyan glikozilált immunglobulin formájában, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős (kínai hörcsög ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva. Ismert hatású segédanyag Poliszorbátok Minden 10 ml-es injekciós üveg 7 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. Minden 50 ml-es injekciós üveg 35 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. Nátrium 10 ml-es injekciós üvegenként 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz. 50 ml-es injekciós üvegenként 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen oldat, pH-értéke 6,3–6,8, ozmolalitása 329 – 387 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Non-Hodgkin lymphoma (NHL) A Blitzima előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva. A Blitzima fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére

javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak. A Blitzima monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor, vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére javallt felnőtteknél. A Blitzima CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphomás felnőtt betegek kezelésére javallt CHOP- (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva. A Blitzima kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), Burkittlymphomában (BL)/Burkitt-leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (Burkitt-like lymphoma,BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegek kezelésére. Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL) A Blitzima kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relabáló/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük Blitzima-val kezeltek, vagy olyan betegeknél, akik az előzőleg adott Blitzima és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak. A további információkat lásd az 5.1 pontban. Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópos polyangiitis Blitzima glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A Blitzima glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegenergranulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) a remisszió indukciójára. Pemphigus vulgaris A Blitzima felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A rituximab infúziót tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek Minden indikáció Minden egyes rituximab dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a rituximab-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt. NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, akiknek a rituximabot-t a 90 perces infúziós

sebességnek megfelelően adják, amennyiben a rituximabot-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt. Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű hatóanyagot) tartalmazó premedikációt kell beadni 30– 60 perccel a rituximab-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban leírtak szerint. A tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidrálással és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a 9 lymphocytaszám 25×10 /l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma előfordulási arányának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a rituximab infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott. A GPA-ban vagy MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden rituximab infúzió -kezelés előtt legkésőbb t 30 perccel. GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első rituximab infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1-3 napon keresztül, napi 1000 mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon- dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első Blitzima infúzió kerül beadásra). Ezt követően a rituximab -kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap dózist, és aami a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell).. Rituximab -kezelés alatt és után, amennyiben szükséges a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPA-ban vagy MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-ben szenvednek. GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, az első intravénás rituximab infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából intravénás metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az intravénás metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első rituximab infúzió előtt. Az intravénás metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorú betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). Adagolás Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően. Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a rituximab dózisának csökkentése. Ha a rituximab-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni. Non-Hodgkin lymphoma Follicularis non-Hodgkin lymphoma

Kombinációs kezelés A rituximab javasolt dózist kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relabálóv/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére 375 2 mg/testfelszín m ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül. A rituximab -t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után kell alkalmazni. Fenntartó kezelés

Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

A rituximab javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 2 375 mg/testfelszín-m , két-havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió).

Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

A rituximab -t javasolt adagja fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relabáló/refrakter follicularis 2 lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg/testfelszín-m , három -havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió). Monoterápia

Relabáló/refrakter follicularis lymphoma

A rituximab javasolt adagja indukciós kezelésként önmagában alkalmazva, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis 2 lymphomában szenvedő felnőtt betegeknél 375 mg/testfelszín m , intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig. Ismételten alkalmazott rituximab monoterápia esetén olyan relabáló/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi rituximab monoterápiára, az ajánlott 2 dózis 375 mg/testfelszín m intravénás infúzióban adva hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont). Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma felnőtteknél 2 A rituximab -t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín m , minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma esetén. Chronicus lymphocytás leukaemia A rituximab javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relabáló/refrakter 2 betegek esetén 375 mg/testfelszín m az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín 2 m minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a rituximab infúzió után kell alkalmazni. Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A rituximab kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. A remisszió indukciója felnőtteknél A rituximab - javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remisszió indukciója 2 esetén 375 mg/testfelszín m , intravénás infúzióként alkalmazva, hetente egyszer, négy héten keresztül

(összesen négy infúzió). Fenntartó kezelés felnőtteknél A remisszióindukciós rituximab -kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó rituximab infúzió után lehet megkezdeni. A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó rituximabo -kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni. A rituximabot -t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell rituximabot -t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó Blitzima terápiát, mely akár 5 év is lehet. Pemphigus vulgaris A rituximabot kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. A rituximab ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként alkalmazva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva. Fenntartó kezelés Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6 havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges. Relapszus kezelése Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél a glükokortikoid-kezelés újraindítását vagy az dózisának emelését. A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Non-Hodgkin-lymphoma A 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a rituximab szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és 2

táblázat). A rituximab javasolt dózisa 375 mg/testfelszín-m , intravénás infúzióként beadva. A

rituximab dózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges. A rituximab biztonságosságát és hatásosságát ≥ 6 hónap és < 18 éves kor közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL indikáción kívül más . indikációkban nem állapították meg. Három éves kor alatti betegek esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1 pontot. A rituximab nem alkalmazható 6 hónaposnál fiatalabb CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1 pont).

1. táblázat A rituximab adagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú

betegeknél

Ciklus A kezelés napja Az alkalmazás részletes adatai

Előfázis (COP) Rituximab alkalmazása nélkül

indukciós 2. nap

kezelési ciklus (az előfázis 6. napjának Az 1. indukciós kezelési ciklus során a (COPDAM1) felel meg) kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a Az 1. rituximab infúzió prednizont kap, amit ( a rituximab előtt kell beadni).

A 2. rituximab infúzió A beteg a rituximab 48 órával az első rituximab infúzió után kapja.

indukciós 2. nap

kezelési ciklus A 3. rituximab infúzió A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap (COPDAM2) prednizont a rituximabot beadásakor.

A 4. rituximab infúzió A beteg a rituximab 48 órával a harmadik rituximab infúzió után kapja.

konszolidáló 1. nap

kezelési ciklus Az 5. rituximab infúzió A beteg nem kap prednizont a rituximab (CYM/CYVE) beadásakor.

konszolidáló 1. nap

kezelési ciklus A 6. rituximab infúzió A beteg nem kap prednizont a (CYM/CYVE) rituximabbeadásakor.

fenntartó A 2. konszolidáló

kezelési ciklus kezelési ciklus 25– Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek (M1) 28. napja (CYVE) helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, 9 rituximab alkalmazása vagyis az ANC > 1,0×10 /l és a vérlemezkeszám 9 nélkül > 100×10 /l

fenntartó Az 1. fenntartó kezelési -

kezelési ciklus ciklus (M1) 28. napja (M2) rituximab alkalmazása nélkül ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPDAM = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara- C), Veposide (VP16)

2. táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű

kemoterápia rituximab

Kezelési A betegség stádiuma Az alkalmazás részletes adatai

terv

B csoport III. stádium magas LDH-szinttel Az előfázist 4 kezelési ciklus követi: (> N×2), 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 3 2 IV. stádium, KIR-negatív g/m HDMTX- szel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM) C csoport C1 csoport: Az előfázist 6 kezelési ciklus követi: B-AL KIR-negatív, IV. stádium & BAL 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 3 2

KIR-pozitív és CSF-negatív	g/m HDMTX-szel, 2 konszolidáló kezelési
C3 csoport:	ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus
BAL CSF-pozitív, IV. stádiumú CSF-	(M1 és M2)

pozitív Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28 napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek

kivételt.

BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát(high-dose methotrexate); LDH = tejsav-dehidrogenáz (lactic acid dehydrogenase)

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) A remisszió indukciója A rituximab javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők

2 remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín m , heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva. A rituximab biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták. A rituximab nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont). Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja Minden indikációban Az elkészített Blitzimaoldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés (iv. push) vagy bolus formájában. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumor lízis szindróma, továbbá mellkas-röntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkas-röntgen normalizálódásáig nem szabad újra indítani. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően. Az enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésére. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető. Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma, chronicus lymphocytás leukaemia, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) Első infúzió Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

További infúziók A következő rituximab-dózisok 100 mg/óra kezdő sebessége l infundálhatók, ami 30 percenként 100 mg/óra sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig. Non-Hodgkin-lymphoma – gyermekek és serdülők Első infúzió Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/óra-val legfeljebb 400 mg/óra sebességig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció. További infúziók A rituximab további dózisait 1 mg/ttkg/h (legfeljebb 50 mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/h-val legfeljebb 400 mg/-ig. Felnőtt betegek – csak non-Hodgkin limfóma (NHL) és krónikus limfocitás leukémia (CLL): Ha a betegek az 1. ciklus során nem tapasztaltak 3. vagy 4. fokozatú infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményt, a 2. ciklusban 90 perces infúzió adható glükokortikoid tartalmú hemoterápiás sémával. Az első 30 percben a teljes adag 20%-ával kezdje, a következő 60 percben pedig a teljes adag maradék 80%-ával. Ha a 90 perces infúziót a 2. ciklus tolerálja, ugyanazt a sebességet lehet alkalmazni a kezelési rend fennmaradó részének beadásakor (a 6. vagy 8. cikluson keresztül). Azoknak a betegeknek, akiknek klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségük van, beleértve a szívritmuszavarokat, vagy korábban súlyos infúziós reakciók léptek fel bármely korábbi iológiai terápia vagy rituximab hatására, nem szabad gyorsabb infúziót adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egérfehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek. Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris kezelése esetén (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A rituximabbal kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Beteg figyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia potenciálisan magasabb

kockázatáról. Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab rheumatoid arthritisben és autoimmun betegségekben (beleértve szisztémás lupus erythematosus [ SLE] és vasculitis esetén) való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (ahol a betegek többsége a rituximab -t kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinkailag indokolt. Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók. Az orvosnak különösen azokra a PML utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, melyeket a beteg nem észlel. Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a rituximab alkalmazását véglegesen be kell fejezni. Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy aprogresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e. Szívbetegségek Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a rituximab infúzióval kezelt betegekben, ezért a szívbetegségben szenvedő és/vagy a cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb). Fertőzések A rituximab hatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a rituximab-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az infekciók kockázata (lásd 5.1. pont). A rituximab-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A rituximab nem adható aktív, súlyos fertőzésben (pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a rituximab-t olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved, ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A rituximab-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt. Azt a beteget, aki a rituximab-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További MabThera-kezelés alkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell. A progresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél. Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab

alkalmazása során. Hepatitis B-fertőzés A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették MabTherakezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Korlátozott adatok szerint, amelyek egy, a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származnak, a rituximab kezelés is ronthatja a primér hepatitis B-fertőzés kimenetelét. A rituximab-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő beteget nem szabad MabThera-val kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük. Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnsonszindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a rituximab alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni. Non-Hodgkin lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Infúzióval kapcsolatos reakciók Rituximab-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő, ami acitokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól. Ennek a pár reakciónak, köztük y a citokinfelszabadulási szindrómának, a tumorlízis szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységi reakciók nak a leírása az alábbiakban olvasható.. Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a rituximab intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első rituximab intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve. a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont). A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, melyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumor lízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) szint,, valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, mely a mellkas röntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni. Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell

tartani mindaddig, amíg a tumor lízis szindróma és a pulmonalis infiltráció rendeződik vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma. Azokat a betegeket, akiknél magas a tumorterhelés, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma 9 nagy (≥ 25 x 10 /l), mint például a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám 9 még mindig nagyobb, mint 25 x 10 /l. A rituximabbal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium -klorid oldat vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót. Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek - pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok - kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat. További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilisthrombocytopenia. Minthogy hypotensio fordulhat elő a rituximab beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmény felfüggesztése 12 órával a rituximab infúzió megkezdése előtt. Hematológiai toxicitások Bár a rituximab monoterápiában alkalmazva nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek 9 9 kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma < 1,5 × 10 /l és/vagy a vérlemezke száma < 75 × 10 /l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoporttal kapcsolatban.. A rituximab ot 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeken a betegeken a rituximab nem váltott ki myelotoxikus hatást. A rituximab-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot. Immunizálás A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, így élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A rituximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban ralabáló, alacsony malignitású non- Hodgkin lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal, és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén (4% szemben a 76%-kal, amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték) esetében. CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében

hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt. Gyermekek és serdülők Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1es pontot. Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópos polyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris Rheumatoid arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció A rituximab alkalmazása MTX-szel korábban nem kezelt betegeknél nem ajánlott, mivel a kedvező előny-kockázat arányt még nem bizonyították. Infúzióval kapcsolatos során fellépő reakciók A rituximab beadásával összefüggő, az infúzióval kapcsolatos során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek összefüggésben. A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós infúzióval kapcsolatos reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós infúzióval kapcsolatos reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakiók , mint például a fejfájás, a viszketés, a torokirritáció, a kipirulás, a bőrkiütés, a urticaria, a hypertensio és a láz. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzióval kapcsolatos után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúzióval reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett kapcsolatos esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették az infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás nátrium -kloridot oldat vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortokoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn, és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúzióval kapcsolatos reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a rituximab adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100 mg/óraról 50 mg/órara) folytatható. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatosan. Rituximabbal kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség , például az angina pectoris tünetessé válásást, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a rituximab-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúzióval kapcsolatos reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a rituximab infúzió előtt. A GPA-ban, MPA-ban és pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúzióval kapcsolatos reakciók megegyezteka klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont).

Késői neutropenia A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden rituximab-kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont). Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcináltsági státuszát, és amennyiben lehetséges, a rituximab-kezelés megkezdése előtt, az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a rituximab első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni. A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a rituximab-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt depléció idején nem ajánlott. A rituximab-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén azokat legalább a következő rituximab-kúra előtt 4 héttel be kell adni. Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitest-titerrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal. Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal A rituximabot a rheumatoid arthritis indikáció és adagolásról szóló bekezdésekben ismertetett reumaellenes kezelésekenkívül nem javasolt más kezelésekkel együtt alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbal kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket. Rosszindulatú folyamatok Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot. Segédanyagok Poliszorbátok Ez a gyógyszer 7 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz egy 10 ml-es injekciós üvegben és 35 mg poliszorbát 80-at (E433) egy 50 ml-es injekciós üvegben, ami 0,7 mg/ml-nek (10 ml-es injekciós üveg esetén) vagy 3,5 mg/ml-nek (50 ml-es injekciós üveg esetén) felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhat.

Nátrium Ez a készítmény 2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának (10 ml-es injekciós üveg) és 13,2%-ának (50 ml-es injekciós üveg).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan. A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezen kívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára. A metotrexáttal történő együttadás nem volt hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest-(human anti-mouse antibody, HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest anti-drug antibody-(ADA), titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak rituximabbal történő kezelés idején míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a rituximab-kezelés után még 12 hónapig. Terhesség Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren. Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbal kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a rituximab nem adható terhes nőknek, kivéve, ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rituximab-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a rituximab nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok felnőttnél A biztonságossági profil összefoglalása A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követő felügyelet során kapott adatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis rituximab után kevesebb mint 1%. A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos gyógyszermellékhatások a következők voltak:

infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási illetve tumor lízis

szindrómát is) lásd 4.4 pont.

fertőzések lásd 4.4 pont.
cardiovascularis események lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát az 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Azokat a gyógyszermellékhatásokat, melyeket csak a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosítottak, illetve azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során

jelentett gyógyszermellékhatások a rituximab monoterápiás/fenntartó kezelésban

vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin

lymphomában és cCLL-benszenvedő betegeknél

MedDRA Nagyon Nem

Gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer gyakori gyakori

Fertőző bakteriális szepszis, súlyos PML enterovírusos + meningoencephal betegségek és fertőzések, tüdőgyulladás vírusfertőz 2, 3 2 itis parazitafertőzé vírusfertőzések , és + sek , lázas fertőzés, Pneumocys + + bronchitis herpes zoster, tis jirovecii + légúti fertőzés, gombafertőzés ek, ismeretlen eredetű fertőzések, + akut bronchitis, + sinusitis, 1 hepatitis B Vérképzőszerv neutropenia, anaemia, coagulatiós a szérum IgM- késői + 4 i és leukopenia, pancytopenia, zavarok, szint átmeneti neutropenia + + 4 nyirokrendsze lázas granulocytop aplasticus növekedése ri betegségek neutropenia, enia anaemia + és tünetek thrombocytop haemolyticu enia s anaemia, lymphadeno -pathia Immunrendsze infúzióval túlérzékenység anaphylaxi tumor lízis infúzióval ri betegségek kapcsolatos a szindróma, kapcsolatos 5 és tünetek reakciók , citokinfelszabad akut angioedema ulási reverzibilis 5 szindróma , thrombocytope 5 szérumbetegség nia

Anyagcsere- és	hyperglykaemi
táplálkozási	a, testtömeg
betegségek és	csökkenés,
tünetek	perifériás

oedema, arcoedema, LDH emelkedés, hypocalcaemia Pszichiátriai depresszió, kórképek idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, 6 tünetek agitáció, arcidegbénulás egyéb 6 álmatlanság, érzéskiesések vasodilatatio, szédülés, szorongás Szembetegsége könnytermelés súlyos 6 k és szemészeti zavara, látásvesztés tünetek conjunctivitis 6 A fül és az tinnitus, Hallásvesztés

egyensúly- fülfájás

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

MedDRA Nagyon Nem

Gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer gyakori gyakori

+ + 5 Szívbetegségek myocardialis balkamra súlyos szívelégtelenség 5 és 7 és 7 és a szívvel infarctus , elégtelenség cardialis , kapcsolatos arrhythmia, , betegségek + + 5 és 7 tünetek pitvarfibrillác supraventri

ió,	cu-laris
tachycardia,	tachycardia,
+	+
szívbetegség	ventriculari

s tachycardia, + angina, + myocardial is ischaemia, bradycardia Érbetegségek hypertensio, vasculitis és tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytoclastic us vasculitis Légzőrendszer bronchospasm asthma, interstitiali légzési tüdő infiltráció 5 5 i, mellkasi és us , bronchiolitis s elégtelenség mediastinalis légzőrendszeri obliterans, tüdőbetegs 8 betegségek és betegség, tüdőbetegsé ég tünetek mellkasi g, hypoxia fájdalom, dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis Emésztőrendsz émelygés hányás, haspuffadás emésztőrendszeri 8 eri betegségek diarrhoea, hasi perforáció

és tünetek fájdalom,

dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torok irritáció A bőr és a bőr pruritus, urticaria, súlyos bullosus alatti szövet bőrkiütés, izzadás, bőrreakciók, + betegségei és alopecia éjszakai Stevenstünetei izzadás, Johnson- + bőrbetegség szindróma toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- 8 szindróma)

A csont- és	fokozott
izomrendszer,	izomtónus,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia,
betegségei és	hátfájdalom,
tünetei	nyakfájdalom,

fájdalom Vese- és veseelégtelenség 4

húgyúti

betegségek és

tünetek

MedDRA Nagyon Nem

Gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Szervrendszer gyakori gyakori

Általános láz, tumorfájdalom fájdalom az tünetek, az hidegrázás, , kipirulás, infúzió alkalmazás asthenia, elesettség, helyén helyén fellépő fejfájás megfázásra

reakciók jellemző

tünetek, + fáradtság, + hidegrázás, + több szervi 5 elégtelenség Laboratóriumi csökkent IgG-

és egyéb szint

vizsgáltok

eredményei

Minden mellékhatásnál a gyakorisága az összes súlyossági fokozaú reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembe vételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos (≥ 3. fokozat, NCI common toxicity criteria) reakciók kerültek beszámításra. A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 beleértve a reaktiválódást és az új fertőzést; a gyakoriság az R--FC séma alapján a került meghatározásr/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában 2 lásd alább a fertőzésekról szóló bekezdéstis 3 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 lásd alább a hematológiai mellékhatásokról szóló bekezdéstis 5 lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciókról szóló bekezdéstis. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek. 6 a cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a rituximab-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő. 7 főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8 a halálos kimenetelű eseteket is beleértve A következőket is nemkívánatos eseményként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a rituximab karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra utaló jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. Ezek közé a tünetek közé főleg a láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumor lízis szindróm ára jellemző tünetek voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) rosszabbodását, tüdőoedemát, többszervi elégtelenséget, tumor lízis szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal jelentettek. A súlyos, infúzióval kapcsolatos tünetekincidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a rituximab-kezelés nyolcadik ciklusig 1% alá csökkent. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A rituximab B-sejt depléciót vált ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a

szérum immunglobulinszint csökkenésével. A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Rituximab-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C vírus által okozott fertőzések(lásd. 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relabáló/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt R-FC-csoportban szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbal kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt. Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, ill. 2%, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, ill. 4%, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88% szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23% szemben a FC 12%-kal), neutropeniát (R-CVP 24% szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97% szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30% szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopeniát (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relabáló /refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 9 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1×10 /l alatt marad az utolsó 9 adagot követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1×10 /l alatt az utolsó adagot követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a rituximab és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximab infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relabáló /refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC- csoportban. A rituximab vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért.

Cardiovascularis mellékhatások A rituximab monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio voltak. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos nemkívánatos eseményekként jelentett cardialis események (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A rituximab és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a

és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és

pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximab infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult, mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más

és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és

CHOP- csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%) és a relabáló /refrakter vizsgálatban is (R-FC 4%, FC 4%). Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három, a CHOP-csoportba tartozó betegnél (1,5%) fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%) és a relabáló /refrakter vizsgálatban is (R-FC 3%, FC 3%). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin lymphoma kezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták. IgG-szintek A rituximab fenntartó kezelést relabáló /refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7 g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-kezelés alatt. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a rituximab-csoportban a 2 éves periódus folyamán, az obszervációs-csoportban azonban csökkent (36% 2 év után). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós

terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Betegszubpopulációk - rituximab monoterápia Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): Az észlelt különböző fokú gyógyszermellékhatások és a 3 és. 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 évesnél fiatalabb) hasonló volt. Nagy tumor tömeggel járó betegség Nagy tumor tömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3.

fokozatú mellékhatás mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6%

illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú gyógyszermellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt. Ismételt kezelés A további, ismételt rituximab-kezelések során gyógyszermellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú). Beteg-szubpopulációk - rituximab kombinációs kezelés Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65 évesnél fiatalabb) betegeknél. Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL- ben szenvedő betegek esetében A biztonságossági profil összefoglalása Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximab-val vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) DLBCL/BL/BAL/BLL- betegeknél. Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és került be a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Azok a gyermek- és serdülőkorú betegek, akiket az LMB kemoterápiát rituximabbal együtt kapó kezelési karba randomizáltak, vagy akiket a vizsgálat egykaros 2 részébe választották be, a rituximabot 375 mg/testfelszín m dózisban kapták, és összesen hat intravénás infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban és, egyet-egyet a két LMB kezelési rend szerinti konszolidáló kezelési ciklusban). A rituximab biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte. Tapasztalatok rheumatoid arthritisben A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során szerzett adatokon alapul. A rituximab közepesen súlyos, illetve súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegekre vonatkozó biztonságossági profiljának összefoglalása a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési kúrát, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési kúrát. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximab klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont). A betegek 2 × 1000 mg rituximabot kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápia mellé (10–25 mg/hét). A rituximab infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon kezelést is kaptak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a 4. táblázatban vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) , ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000 nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben. A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a rituximab-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúzióval kapcsolatos reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúzióval kapcsolatos reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél rituximabbal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek.

4. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél a klinikai

vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során jelentett

mellékhatások összefoglalása

MedDRA Nagyon Nem ismert

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

Szervrendszer gyakori

Fertőző felső légúti bronchitis, PML, súlyos virális 1 betegségek és fertőzés, sinusitis, hepatitis B fertőzés , parazitafertőzé húgyúti gastroenteritis, reaktivációja enterovírusos meningoencephal sek fertőzések tinea pedis 2 itis 3 Vérképzőszervi Neutropenia késői szérumbetegség 4 és neutropenia szerű reakciók

nyirokrendszer

i betegségek és

tünetek

5 5 Immunrendsze infúzióval infúzióval ri betegségek és kapcsolatos kapcsolatos tünetek reakciók reakciók

MedDRA Nagyon Nem ismert

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

Szervrendszer gyakori

Általános	(hypertensio,	(generalizált
tünetek, az	hányinger,	oedema,
alkalmazás	kiütés, láz,	bronchospasmus
helyén fellépő	pruritus,	, sípoló légzés,
reakciók	urticaria,	laryngeális

torok	oedema,
irritáció,	angioneurotikus
hőhullám,	oedema,
hypotensio,	generalizált
rhinitis,	pruritus,
hidegrázás,	anaphylaxia,
tachycardia,	anaphylaxiás
fáradtság,	reakció)

oropharyngeal is fájdalom, perifériás oedema, erythema) Anyagcsere- és hypercholesterina

táplálkozási emia

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai depresszió, kórképek szorongás Idegrendszeri fejfájás paraesthesia, betegségek és migrén, szédülés,

tünetek ischias

Szívbetegségek	angina pectoris, pitvarlebegés
és a szívvel	pitvarfibrilláció
kapcsolatos	szívelégtelenség
tünetek	, myocardialis

infarctus

Emésztőrendsz	dyspepsia,
eri betegségek	hasmenés,
és tünetek	gastrooesophagea

lis reflux, szájfekély, gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alopecia toxicus

alatti szövet	epidermalis
betegségei és	necrolysis
tünetei	(Lyell-szindróm

a), Stevens-Johnso 7 n-szindróma

A csont- és	arthralgia /
izomrendszer,	izomfájdalom,
valamint a	osteoarthritis,
kötőszövet	bursitis

betegségei és

tünetei

Laboratóriumi csökkent IgM csökkent IgG 6 6 és egyéb szintek szintek

vizsgálatok

eredményei

MedDRA Nagyon Nem ismert

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

Szervrendszer gyakori

1 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. 2 a forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 3 Gyakorisági kategória klnikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik 4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik. 5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő. 6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket 7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket Ismételt kúrák Az ismételt kúrára vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első rituximab-expozíció után kialakuló összes gyógyszermellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúzióval kapcsolatos reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban. Kiválasztott mellékhatások leírása infúzióval kapcsolatos reakciók A rituximab alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúzióval kapcsolatosreakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189, rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első rituximab kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-k előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, ill. a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúzióval kapcsolatosreakciókat jelentettek. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximab infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos, súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás rituximab intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos infúzióval kapcsolatos reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulási gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciókat nem figyeltek meg. Fertőzések A klinikai vizsgálatok során rituximab-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy intravénás antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximab- kúrák során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximab-karoknál, mint a kontroll-karoknál. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s

betegeknél. Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis. Az olyan, non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non-Hodgkin lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont). Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, és 1,3/100 betegév volt a placebóval kezelt betegeknél. Az ismételt kúrák során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak. Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. A jelek és tünetek között volt látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, társult hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. a betegnél fennálló alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Neutropenia A rituximab-kezelés kapcsán neutropenia eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a rituximab beadását követően hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebo csoportban lévő betegek 0,27-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia. Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG vagy IgM szintje a normálérték alsó határa alatt) megfigyeltek a rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG vagy IgM szint kialakulása után (lásd 4.4 pont). Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek. Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok A rituximab felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkori GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél mutatott összesített biztonságossági profilja 3 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A remisszió indukciója felnőtteknél (GPA/MPA 1. vizsgálat) 2 A GPA/MPA 1. vizsgálatban 99 felnőtt beteg részesült rituximab- (375 mg/m hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid kezelésben a GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából (lásd 5.1 pont). Az 5. táblázatban felsorolt összes „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatás a GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximab-val kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥ 5% volt és a gyakoriságuk nagyobb volt a rituximab-csoportban, mint a komparátor csoportban. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

5. táblázat A GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal kezelt felnőtt betegeknél 6 hónapnál

≥ 5% gyakorisággal (Rituximab n = 99, és a komparátor csoporténál nagyobb

gyakorisággal) vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló

gyógyszermellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri osztály

Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés, Súlyos virális 1,2 parazitafertőzések bronchitis, fertőzés , herpes zoster, enterovírusos 1 nasopharyngitis meningoencephalitis

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Immunrendszeri betegségek	Citokinfelszabadulási
és tünetek	szindróma
Anyagcsere- és táplálkozási	Hyperkalaemia

betegségek

és tünetek

Pszichiátriai kórképek Insomnia

Idegrendszeri betegségek és Szédülés, remegés

tünetek

Érbetegségek és tünetek Hypertonia Kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi Köhögés, dyspnoe, Orrdugulás

és mediastinalis betegségek orrvérzés

és tünetek

Emésztőrendszeri Diarrhoea Dyspepsia,

betegségek és tünetek székrekedés

A bőr és a bőr alatti Akne

szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer,	Izomgörcsök,	Izomgyengeség,
valamint a kötőszövet	arthralgia,	musculoskeletalis fájdalom,
betegségei és tünetei	hátfájdalom	végtagfájdalom

Általános tünetek, az Perifériás ödéma

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és egyéb Csökkent haemoglobin

vizsgálatok eredményei

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. Fenntartó kezelés felnőtteknél (GPA/MPA 2. vizsgálat) 27

A GPA/MPA 2. vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt beteget kezeltek rituximabbal a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).

6. táblázat A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximabot kapó felnőtt betegek ≥ 5%-ánál

(Rituximab n = 57) gyakorisággal és a komparátorcsoporthoz képest nagyobb

gyakorisággal előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során

előforduló mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri osztály

1,2 Fertőző betegségek és Bronchitis Rhinitis Súlyos virális fertőzés ,

parazitafertőzések enterovírusos

1 meningoencephalitis

Légzőrendszeri, mellkasi Dyspnoea

és mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Hasmenés

betegségek és tünetek

Általános tünetek, az Láz, influenzaszerű

alkalmazás helyén fellépő betegség,

reakciók perifériás ödéma

Sérülés, mérgezés és a Infúzió beadásával

3 beavatkozással összefüggő reakciók

kapcsolatos

szövődmények

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.

3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a “Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszban találhatók. A teljes biztonságossági profil összhangban volt a rituximab-nak a GPA-t és az MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban, jól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan nemkívánatos eseményeket, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe vagy közepes intenzitású volt. A rituximab-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű nemkívánatos esemény. A leggyakrabban jelentett, ADR-nek tekinthető események az infúzióval kapcsolatos reakciók és a fertőzések voltak. Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat) Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1–28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA, GPA és MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új gyógyszermellékhatásokat nem jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25- 28

ből 17 beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont). Nemkívánatos eseményeknek azokat a gyógyszermellék hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban). A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be. A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

típusát, jellegét és súlyosságát tekintve - megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott atoimmun

indikációkban köztük a felnőttkori GPA-ban vagy MPA-ban ismert biztonságossági profillal.a GPAban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket. Kiválasztott mellékhatások leírása infúzióval kapcsolatos reakciók A GPA/MPA 1. vizsgálatban (felnőtteken végzett remisszióindukciót vizsgáló klinikai vizsgálat) i (IRR) kénvolt definiálva minden olyan nemkívánatos esemény, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezerr, és a vizsgálók a biztonságossági populációban az infúzióval összefüggőnek tartották. A rituximabbal kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy, infúziós reakció (IRR). Az összes IRR CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb IRR-ek a következők voltak: citokin-felszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, amely csökkentheti ezen események előfordulási gyakoriságát és súlyosságát. A GPA/MPA 2. vizsgálatban (felnőtteken fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálat) a rituximabkaron 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (< 4%). Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették. A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a rituximab kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont). Fertőzések A GPA/MPA 1. vizsgálatban a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 197-285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A rituximab-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A rituximabcsoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy közepesen súlyos bronchitis volt. A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%), nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%), fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél. Rosszindulatú elváltozások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2.00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA- asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról. Cardiovascularis mellékhatások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardiovascularis események előfordulási aránya kb. 273/100 betegév volt (95%-os CI: 149-470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont). Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteket jelentettek. A jelek és tünetek között volt látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, társult hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. a betegnél fennálló alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia. Hepatitis B reaktiváció A forgalombahozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt polyangiitis granulomatsában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt. Hypogammaglobulinaemia A rituximabbal kezelt, GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA, IgG vagy IgM-szint alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg. 30

A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a rituximab-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA, IgG és IgM szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után. A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből 3 betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18 betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az IgG szintje legalább 4 hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15 betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG- és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B-sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek. Neutropenia A GPA/MPA 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A rituximabbal kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével. A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-kezelésben részesülő betegek esetében az összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Pemphigus vulgarisban (PV) szerzett tapasztalatok A rituximab pemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében szerzett tapasztalatokon alapul. A biztonságossági profil összefoglalása a PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330) Pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott rituximab-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkel végzett III-fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a rituximab-csoportba 38, pemphigus vulgarisban (PV) szenvedő beteget randomizáltak. (PV 1. vizsgálat) A rituximab-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000 mg-os dózist kaptak intravénásan az 1. vizsgálati napon, és egy második, 1000 mg-os dózist intravénásan a 15. vizsgálati napon. 500 mg-os fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a 18. hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1 pont).

A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a rituximab hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolátmofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepesen súlyos és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67 PV-ben szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (kezdeti 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat első napján és egy második 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26. héten) legfeljebb 52 héten át. (Lásd 5.1-es pont) A rituximab biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal. A mellékhatások táblázatos felsorolása a PV 1. és 2. vizsgálathoz A PV 1. és 2. vizsgálatból származó„gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatásokat a

táblázat mutatja be. A PV 1. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan

nemkívánatos események, voltak, melyek előfordulási gyakorisága a rituximabbal kezelt, PV-ben szenvedő betegek körében ≥ 5% volt, a rituximabbal kezelt csoport és a standard dózisú prednizonnal kezelt csoport között az incidenciában ≥ 2%-os abszolút eltéréssel a 24. hónapig. Mellékhatás miatt egyetlen beteget sem vontak ki az 1. PV vizsgálatból. A PV 2. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek a rituximakaron a betegek ≥ 5%-ánál fordultak elő, és a rituksima-kezeléshez kapcsolódónak értékelték őket. A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

7. táblázat Mellékhatások a rituximabbal kezelt pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél

a PV 1. vizsgálatban (24. hónapig) és a PV 2. vizsgálatban (52. hétig), vagy a

forgalombahozatal utáni felügyelet során

MedDRA

Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri osztály

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzések herpeszvírus-fertőzés Súlyos virális 1, 2 parazitafertőzések herpes zoster fertőzés oralis herpes Enterovírusos 1 conjunctivitis meningoencephalitis nasopharyngitis oralis candidiasis húgyúti fertőzés Jóindulatú, bőrpapilloma

rosszindulatú és nem

meghatározott

daganatok (ideértve a

cystákat és a polypokat

is)

Pszichiátriai kórképek perzisztáló major depresszió depressziós zavar ingerlékenység Idegrendszeri fejfájás szédülés

betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a tachycardia

szívvel kapcsolatos

tünetek

Emésztőrendszeri gyomortáji fájdalom

betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti alopecia pruritus

szövet betegségei és urticaria

tünetei bőr rendellenessége

MedDRA

Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri osztály

A csont- és	csont- és
izomrendszer, valamint	izomrendszeri f
a kötőszövet betegségei	fájdalom arthralgia
és tünetei	hátfájás
Altalános tünetek, az	fáradtság
alkalmazás helyén	gyengeség
fellépő reakciók	láz

Sérülés, mérgezés és a Infúzióval kapcsolatos 3

beavatkozással reakciók

kapcsolatos

szövődmények

1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. 3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók közé az egyes infúziók beadása után, a soron következő ellenőrző vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az infúzió napján vagy egy nappal az infúzió beadását követően fellépő mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúzióval kapcsolatos tünet/preferált kifejezés a PV 1. vizsgálatban a fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az émelygés, az asthenia és a fájdalom voltak. A leggyakoribb infúzióval kapcsolatos tünetek/preferált kifejezés a PV 2. vizsgálatban a dyspnoe, az erythema, a hyperhidrózis, a kipirulás/hőhullám, a hypotensio/alacsony vérnyomás és a kiütés/viszkető kiütés volt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval kapcsolatos reakciók A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (58%). Csaknem valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek aránya 29% (11 beteg), 40% (15 beteg), 13% (5 beteg), és 10% (4 beteg) volt az első, második, harmadik és negyedik infúziót követően. Infúzióval kapcsolatos reakció miatt egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében hasonlóak voltak az RA-ban valamint a GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz. A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) elsősorban az első infúzió alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek gyakorisága csökkent a további infúziók során: a betegek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt IRR-t az első, második, harmadik és a negyedik infúzió alkalmazásakor. 15 beteg közül 11 tapasztalt legalább egy IRR-t, ezek kategóriája 1-es vagy 2-es volt. 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥ 3-as kategóriájú IRR-t és ez a rituximab-kezelés leállításához vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, (életet veszélyeztető) IRR-t. Súlyos IRR-ek az első (2 beteg) vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor léptek fel, és tüneti kezeléssel kezelhetőek voltak. Fertőzések A PV 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban 14 betegnél (37%) tapasztaltak kezeléssel összefüggő fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban ez 15 beteg (42%) volt. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a herpes simplex és herpes zoster fertőzések, a bronchitis, a húgyúti fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis voltak. A rituximab-csoportban 3 betegnél (8%) összesen 5, súlyos fertőzést tapasztaltak (Pneumocystis jirovecii pneumonia, fertőzéses thrombosis, discitis intervertebralis, tüdőfertőzés, Staphylococcus okozta sepsis), a standard dózisú prednizoncsoportban pedig 1 betegnél (3%) tapasztaltak súlyos fertőzést (Pneumocystis jirovecii pneumonia).

A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon 42 beteg (62,7%) tapasztalt fertőzéseket. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, szájüregi candidiasis és húgyúti fertőzés voltak. A rituximab-karon 6 beteg (9%) tapasztalt súlyos fertőzéseket. A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt PV-s betegeknél. Laboratóriumi eltérések A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejtállomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolonpremedikáció indukálta. A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG- vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás rituximab- dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált 2 intravénás rituximab-dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m ) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált. Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két, jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab dózis esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FA01 A Blitzima hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán-antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin lymphoma > 95%-ában expresszálódik. A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben.

Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (complement-dependent cytotoxicity , CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. Farmakodinámiás hatások A perifériás B-sejt szám a normális alá csökkent az első rituximab dózis beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeknél a B-sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B-sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14-napos intervallummal adott, 1000 mg-os rituximab dózist követően. A perifériás B-sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a rituximabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B-sejt depléció alakult ki, amely fennállt az utolsó rituximab kezelés után két vagy több 2 éven át. GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél két, heti 375 mg/m -es dózis rituximab infúzió után a perifériás B-sejtek száma < 10 sejt/μl-es értékre csökkent, és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6 hónapos időpontig. A betegek többsége (81%) a 12. hónapra a B-sejtek számánakvisszatérését mutatta, > 10 sejt/μl értékkel, ami a 18. hónapra tovább növekedett, 87%-ra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai hatásosság és biztonságosság non-Hodgkin lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában Follicularis lymphoma Monoterápia Kezdeti kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotál vizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy 2 follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m dózisban rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A komplett válaszarány ( overall response rate, ORR) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban 48% volt (95%-os CI: 41 – 56%), ebből a teljes válasz (complete response, CR) 6% és a részleges válasz (partial response, PR) 42% volt. A várható progresszióig eltelt medián idő ( time to progression, TTP) a reagáló betegeken 13,0 hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani altípushoz tartozó betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58% vs. 12%), és magasabb volt azokná a betegeknél, akik legnagyobb léziója < 5 cm volt, azokhoz képest, akiknél ez az érték > 7 cm, a legnagyobb átmérőt figyelembe véve (53% vs. 38%), és nagyobb volt azoknál a betegeknél akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama < 3 hónap) relapszussal (50% vs. 22%). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (autologous bone marrow transplant, ABMT) kezelt betegeknél 78%, míg az ABMT nélküli betegeknél 43% volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma súlyossági foka, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH szint, sem extra-nodális betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a rituximabra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40%-a, a csontvelő

érintettségével nem rendelkező betegek 59%-a reagált a kezelésre (p = 0,0186). Ezt az eredményt nem támasztották alá lépcsőlogisztikus regresszió analízissel, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2 pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség. Kezdeti kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relabáló, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású 2 vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc dózisig. Az ORR 57% volt (95%-os konfidencia intervallum (CI) 41 – 73%; CR 14%, PR 43%), a reagáló betegekre vonatkozóan egy 19,4 hónapos (tartomány 5,3-38,9 hónap) előrevetített medián TTP-értékkel Első kezelés, nagy tumor tömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relabáló, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió ≥ 10 cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben 2 szenvedő, beteg kapott 375 mg/m rituximab intravénás infúziót hetente egyszer négy hétig. Az ORR 36% (95%-os CI: 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6 hónap (tartomány 4,5-26,8 hónap). Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egy-karú vizsgálatban, 58 relabáló, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el egy előző 2 rituximab kúrával, újra kaptak 375 mg/m rituximab intravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két rituximab kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az ő számukra ez a harmadik kúra volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgálatba bevont 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38% volt (95%-os CI: 26 – 51%;10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8 hónap (tartomány 5,4-26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző rituximab kúra után elért TTP érték (12,4 hónap). Kezdeti kezelés, kemoterápiával kombinálva Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó 2 2 csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m , legfeljebb 2 mg az 1. napon és 2 2 prednisolon 40 mg/m /nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m rituximabot CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A rituximabot minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt mint a CVP-kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap vs. 6,6 hónap p < 0,0001, log-rang-próba). A tumor választ adó (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p< 0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9%), mint a CVP-csoportban (57,2%). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6 hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5 hónap volt (p < 0,0001, log-rang-próba). A teljes túlélés tekintetéban a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p = 0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az

hónapban 80,9% volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél

tapasztalt 71,1%-hoz képest. Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a rituximab-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása az 8 táblázatban található.

8. táblázat Négy randomizált, III-fázisú, a rituximab különböző kemoterápiákkal való

kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő

vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Medián

Kezelés Összesített Medián TTF/PFS/ Teljes

követési Teljes válasz

Vizsgálat válasz arány EFS túlélési

idő (%)

(n) (%) (hónap) arány (%)

(hónap)

Medián TTP: 53 hónap CVP, 159 57 10 14,7 71,1

M39021 53

R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 P< 0,0001 P = 0,029 Medián TTF: 18 hónap CHOP, 205 90 17 2,6 év 90 GLSG’00 R-CHOP, 18 96 20 Nem érték el 95 223 p < 0,001 p = 0,016 48 hónap Medián PFS: 28,8 MCP, 96 75 25 74 OSHO-39 47 Nem érték el R-MCP, 105 92 50 87 p < 0,0001 p = 0,0096 CHVP-IFN, 42 hónap Medián EFS: 36 Nem 183 85 49 84 FL2000 42 érték el R-CHVP- 94 76 91 p < 0,0001 IFN, 175 p = 0,029 EFS – esemény mentes túlélés (event free survival) TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progresszió-mentes túlélés (time to progression or death) TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő (progression-free survival) Teljes túlélési arány – túlélési arányok az analízisek időpontjában (time to treatment failure) Fenntartó kezelés Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, III. fázis vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vagy R-FCM (n = 44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget rituximab fenntartó kezelésre (n = 505) vagy megfigyelésre (n = 513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A rituximab fenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen rituximab 375 2 mg/testfelszín m infúzióból állt. Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A rituximab fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (9. táblázat). Az elsődleges analízis során a rituximab fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (9. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a rituximab fenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (9. táblázat).

9. táblázat A rituximab fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek

áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves

medián követési idő után (végső analízis)

Elsődleges analízis Végső analízis

(medián FU: 25 hónap) (medián FU: 9 év)

Megfigyelés Rituximab Megfigyelés Rituxima

N=513 N=505 N=513 b

N=505

Elsődleges hatásosság

Progressziómentes túlélés (medián) NR NR 4,06 év 10,49 év log-rank p-érték < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,50 (0,39–0,64) 0,61 (0,52–0,73) Kockázat csökkenés 50% 39%

Másodlagos hatásosság

Teljes túlélés (medián) NR NR NR NR log-rank p-érték 0,7246 0,7948 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,89 (0,45–1,74) 1,04 (0,77–1,40) Kockázat csökkenés 11% -6% Eseménymentes túlélés (medián) 38 hónap NR 4,04 év 9,25 év log-rank p-érték < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,54 (0,43–0,69) 0,64 (0,54–0,76) Kockázat csökkenés 46% 36% TNLT (medián) NR NR 6,11 év NR log-rank p-érték 0,0003 < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,46–0,80) 0,66 (0,55–0,78) Kockázat csökkenés 39% 34% TNCT (medián) NR NR 9.32 év NR log-rank p-érték 0.0011 0.0004 Relatív hazárd (95%-os CI) 0.60 (0.44–0.82) 0.71 (0.59–0.86) Kockázat csökkenés 40% 39% Összesített válaszarány* 55% 74% 61% 79% p-érték a khi-négyzet tesztből < 0,0001 < 0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,33 (1,73–3,15) 2,43 (1,84–3,22) Teljes válaszarány (CR/CRu)* 48% 67% 53% 72% p-érték a khi-négyzet tesztből < 0,0001 < 0,0001 esélyhányados (95%-os CI) 2,21 (1,65–2,94) 2,34 (1,80–3,03) *A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő. A rituximab fenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (≤ 1, 2 vagy ≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt. Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus III-fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n = 231) vagy rituximab plusz CHOP (R-CHOP, n = 234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó rituximab terápiás (n = 167), vagy obszervációs (n = 167) csoportba randomizálták. A fenntartó rituximab-kezelés során a betegek 2 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m rituximab infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig. A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a

kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP kezeléshez viszonyítva. (lásd 10. táblázat).

10. táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs R-CHOP kezelés hatásossági eredményeinek

áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

CHOP R-CHOP p-érték Kockázat

csökkenés

Primer hatásosság

2) ORR 74% 87% 0,0003 NA 2) CR 16% 29% 0,0005 NA 2) PR 58% 58% 0,9449 NA 1) Az értékeket a kockázati arányokból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumor válasz. A „válasz”-ra vonatkozó „primer” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR vs PR vs nincs-válasz (p< 0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („Complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz A randomizáció során fenntaró fázisba sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28 hónap volt a randomizációtól számítva. A fenntartó rituximab-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a primer végpont, a PFS tekintetében (a randomizációtól a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációs-csoporthoz hasonlítva (p< 0,0001 log-rang-próba). A medián PFS 42,2 hónap volt a fenntartó rituximab- csoportban és 14,3 hónap a megfigyelt csoportban. A Cox-regressziós analízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent a fenntartó rituximab-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95% CI; 45%–72%). A Kaplan-Meier módszerrel számított progressziómentességi arány a 12. hónapban 78% volt a fenntartó rituximab-csoportban, míg 57% volt a megfigyelt csoportban. Az össz túlélés analízis megerősítette, hogy a rituximab fenntartó kezelés hatása szignifikánsan előnyösebb a megfigyelt csoporthoz hasonlítva (p = 0,0039 log-rang- próba). A fenntartó rituximab-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95% CI; 22%–75%).

11. táblázat Fenntartó fázis: A rituximab vs obszerváció hatásossági eredményeinek

áttekintése (28 hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt idő (hónapok) a Kaplan Meier Kockázat

módszerrel számítva csökkenés

Obszerváció Rituximab Log-rank

(N = 167) (N = 167) p-érték

Progressziómentes túlélés 14,3 42,2 < 0,0001 61% (PFS) Össz túlélés NR NR 0,0039 56% Egy újabb lymphoma- 20,1 38,8 < 0,0001 50% kezelésig eltelt idő a Betegségmentes túlélés 16,5 53,7 0,0003 67% Alcsoport analízis PFS CHOP 11,6 37,5 < 0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 < 0,0001 54% OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56% a NR nem érték el; : csak CR-t elért betegekre vonatkozik A fenntartó rituximab-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az

indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (11. táblázat). A fenntartó rituximab-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5 hónap vs 11,6 hónap, p < 0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9 hónap vs 22,1 hónap, p = 0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó rituximab-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség. Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin lymphoma felnőtteknél Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60-80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 2 2 2 750 mg/m , doxorubicin 50 mg/m , vinkrisztin 1,4 mg/m (legfeljebb 2 mg az első napon) és 2 prednisolon 40 mg/m /nap az 1-5 napon) 3 hetente nyolc cikluson keresztül, vagy rituximab 2 375 mg/m plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A rituximab-t a kezelési ciklus első napján adták. A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegség-jellemzői és a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan Meier analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak 13 hónap, ami 41%-os rizikó csökkenést jelent. A 24. hónapban az össz teljes 68,2% volt az R-CHOP-csoportban és 57,4% a CHOP-csoportban. Az össz teljes időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60 hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP kezeléshez képest (p = 0,0071), és ez 32%-os rizikócsökkenést jelentett. Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A komplett válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p = 0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, ill. 0,95 alatt volt. Az R-CHOP kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis-rizikójú, mind a nagy-rizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint. Klinikai laboratóriumi megfigyelések Hatvanhét betegből egynél sem észleltek humán anti-egér antitest képződést (human anti-mouse antibody, HAMA). A 356 , gyógyszer elleni antitestre (ADA) vizsgált beteg közül 1,1% (4 beteg) volt ) pozitív. Chronicus lymphocytás leukaemia Két nyílt, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relabáló /refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott FC kemoterápiára 2 2 (fludarabin 25 mg/m , ciklofoszfamid 250 mg/m , 1-3. napokon) vagy rituximab és FC kombinációs 2 kezelésre (R-FC). A rituximabot 375 mg/m dózisban alkalmazták az első ciklus során a kemoterápiát 2 megelőző napon, és 500 mg/m dózisban a további kezelési ciklusok első napján. A relabáló /refrakter CLL vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (12a. és 12b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relabáló /refrakter vizsgálatban (13. táblázat).

Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p < 0,0001, lograng-próba). A teljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R-FC-kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p = 0,0319, log-rank-próba) (12a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (12b. táblázat).

12a. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

A rituximab és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a

csak FC-kezeléssel szemben - medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő (hónapok) Kockázat

Kaplan-Meier-féle becslése csökkenés

FC R-FC Log-rank

(N = 409) (N = 408) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45% Teljes túlélés NR NR 0,0319 27% Eseménymentes túlélés 31,3 51,8 < 0,0001 44% Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 72,6% 85,8% < 0,0001 n.a. CR arány 16,9% 36,0% < 0,0001 n.a. A válasz időtartama* 36,2 57,3 < 0,0001 44% Betegségmentes túlélés (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 31% Új kezelésig eltelt idő 47,2 69,7 < 0,0001 42% A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

12b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemia első vonalbeli kezelése

progressziómentes túlélés relatív hazárdok a binet stádium szerint (beválasztás

szerinti populáció, ITT) – 48,1 hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS) A betegek száma Relatív hazárd p-érték

FC R-FC (95% CI) (Wald teszt,

nem korrigált)

Binet-A stádium 22 18 0,39 (0,15-0,98) 0,0442 Binet-B stádium 259 263 0,52 (0,41-0,66) < 0,0001 Binet-C stádium 126 126 0,68 (0,49-0,95) 0,0224 CI: Konfidenciaaintervallum A relabáló /refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p = 0,0002, lograng próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest.

13. táblázat Relabáló /refrakter chronicus lymphocytás leukaemia kezelése - a rituximab és

FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak

FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő Kockázat

Kaplan-Meier-féle becslése (hónap) csökkenés

FC R-FC Log-rank

(N = 276) (N = 276) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Teljes túlélés 51,9 NR 0,2874 17%

Eseménymentes túlélés 19,3 28,7 0,0002 36% Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a. CR arány 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	−6%
Új CLL kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. NR: nem érték el n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a rituximabot más kemoterápiákkal való kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt mutattak, valamint magasabb progressziómentes túlélési arányokat, bár mérsékelten magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a rituximab bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását. Körülbelül 180, rituximabbal korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a rituximabbal történő ismételt kezelés hatásosságát. Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban a Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiát (kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid, nagy dózisú metotrexát, citarabin, doxorubicin, etopozid és tripla gyógyszeres [metotrexát/citarabin/kortikoszteroid] intrathecalis kezelés) tanulmányozták önmagában vagy rituximabbal kombinálva korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Az előrehaladott stádium meghatározása: III. stádium emelkedett LDH-szinttel („Bmagas”), [LDH > az adott intézményben alkalmazott felnőttkori normálérték felső határértékének kétszerese (> Nx2)] vagy bármilyen IV . stádium, vagy BAL. A betegek véletlen besorolás alapján vagy LMB kemoterápiát, vagy LMB kemoterápiával kombinálva hat intravénás rituximab infúziót 2 kaptak 375 mg/testfelszín m dózisban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, és egyet-egyet a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban) , az LMB kezelési rend szerint. Összesen 328 randomizált beteget vontak be a hatásossági elemzésekbe, akik közül egy 3 éves kor alatti beteg LMB kemoterápiával kombinálva rituximab kapott. A két vizsgálati kar az LMB (LMB kemoterápia) és az R-LMB (LMB kemoterápia rituximabba; együtt) jól kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében. A betegek medián életkora az LMB karon, 7 év az R-LMB karon pedig illetve 8 év volt. A betegek körülbelül fele tartozott a B csoportba (50,6% az LMB karon és 49,4% az R-LMB karon), 39,6,%-uk tartozott a C1 csoportba mindkét karon, valamint 9,8%-uk, illetve 11,0%-uk tartozott a C3 csoportba az LMB-karon és 11,0%uk az R-LMB karon. A Murphy-féle besorolás alapján a betegek többsége vagy BL III. stádiumú (45,7% az LMB karon és 43,3% az R-LMB karon), vagy BAL, KIR-negatív (21,3% az LMB karon és 24,4% az R-LMB karon) volt. A betegek kevesebb mint felénél (45,1% mindkét karon) állt fenn csontvelői érintettség, és a betegek többségénél (72,6% az LMB karon és 73,2% az R-LMB karon) nem állt fenn KIR-érintettség. Az elsődleges hatásossági végpont az EFS volt, az esemény következő meghatározásával: progresszív betegség, relapszus, második malignitás, bármely ok miatti halálozás, illetve a válasz elmaradása (a második CYVE kezelési ciklust követően), bármelyik is következzen be előbb. A másodlagos hatásossági végpontok az OS és a CR (komplett remisszió) voltak. Az előre meghatározott köztes elemzés során, hozzávetőlegesen 1 éves medián követés mellett az EFS elsődleges végpont klinikailag jelentős javulását figyelték meg: az 1 éves becsült ráta 94,2% (95%-os CI: 88,5%–97,2%) az R-LMB karon, míg 81,5% (95%-os CI: 73,0%–87,8%) az LMB karon, és a módosított Cox-féle HR 0,33 (95%-os CI: 0,14–0,79). A független adatfigyelő bizottság (independent data monitoring committee, IDMC) javaslatára ezen eredmény alapján leállították a randomizálást, és lehetővé tették az LMB vizsgálati kar betegei számára, hogy átlépjenek a rituximab kapó karra.

Elsődleges hatásosság elemzéseket 328 randomizált betegen végeztek, a követés medián értéke 3,1 év volt. Az eredményeket a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat Az elsődleges hatásossági eredmények áttekintése (ITT populáció)

Elemzés LMB R-LMB

(N = 164) (N=164)

EFS 28 esemény 10 esemény

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0006

Módosított Cox-féle HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58)

3 éves EFS aránya 82,3% 93,9%

(95%-os CI: 75,7%–87,5%) (95%-os CI: 89,1%–96,7%)

OS 20 halálozás 8 halálozás

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0061

Módosított Cox-féle HR 0,36 (95%-os CI: 0,16; 0,81)

3 éves teljes túlélés 87,3% 95,1%

aránya (95%-os CI: 81,2%–91,6%) (95%-os CI: 90,5%–97,5%)

CR aránya 93,6% (95%-os CI: 88,2%–97,0%) 94,0% (95%-os CI: 88,8%–97,2%)

Az elsődleges hatásossági elemzés kimutatta, hogy a rituximab hozzáadása az LMB kemoterápiához az EFS-ben megmutatkozó előnyt biztosított az önmagában alkalmazott LMB kemoterápiával összehasonlítva, az EFS HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58) a nemzeti csoportra, szövettanra és terápiás csoportra módosított Cox-féle regresszióanalízisből. Noha nem figyeltek meg számottevő különbséget a CR-t elérő betegszámokban a két kezelt csoport között, az LMB kemoterápia rituximab való kiegészítésének előnyét a másodlagos végpont OS is igazolta: OS HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81). Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál follicularis lymphomában és CLL-ben, valamint gyermekpopulációban a születéstől számított < 6 hónapos korig CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphoma esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság rheumatoid arthritisben A rituximab biztonságosságát és hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésében olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy pivotál, randomizált, kontrollos, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat). Az 1. vizsgálatban 517 olyan beteget értékeltek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat. A vizsgálatba bevont betegek aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, melyet az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak. A rituximabot két intravénás infúzióban adták, 15 nap különbséggel. A betegek 2 × 1000 mg intravénás rituximab infúziót vagy placebót kaptak metotrexáttal kombinálva. Minden beteg kapott emellett 60 mg orális prednizont az első infúzió után a 2-7. napon és 30 mg-ot a 8-14. napon. Az elsődleges végpont az ACR20-választ elérő betegek arányának meghatározása volt a kezelés 24. hetében. A betegeket a 24. hét után is követték a tartós kezelési végpontok, így az 56. és 104. heti radiológiai értékelés céljából is. Ez alatt az idő alatt az eredetileg placebóval kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a 24–56. hét között, a vizsgálati

protokoll nyílt vizsgálattá történő kiterjesztése keretében. A korai arthritises betegeknél (metotrexát-kezelésben még nem részesült betegek és a metotrexátra nem megfelelően reagált, de TNF-alfa gátlókkal még nem kezelt betegek) a rituximabbal végzett vizsgálatok teljesítették az elsődleges végpontokat. A rituximab nem javasolt ezeknél a betegeknél, mivel a hosszútávú rituximab-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok nem elégségesek, különösen a rosszindulatú folyamatok és a PML kialakulásának kockázatát tekintetve. A betegség aktivitásának változása A rituximab metotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azon betegek arányát, akiknél legalább 20%-ot javult az ACR-pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez hasonlítva (15. táblázat). A fejlesztés során végzett összes vizsgálatban a kezelés betegekre gyakorolt kedvező hatása a kortól, a nemtől, a testfelszín területtől, a rassztól, az előző kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül hasonló volt. Szintén klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR-válasz minden egyes komponensében (fájdalmas és duzzadt ízületek száma, a beteg és az orvos általános megítélése, korlátozottsági index értéke [Egészségfelmérő kérdőív, Health Assessment Questionnaire HAQ], a fájdalom értékelése és C-reaktív protein-szint [mg/dl].

15. táblázat Klinikai válasz eredmények az elsődleges végpontnál az 1. vizsgálatban

(beválasztás szerinti//ITT populáció)

Eredmény† Placebo+MTX Rituximab+MTX

(2 × 1000 mg)

vizsgálat N = 201 N = 298

*** ACR20 36 (18%) 153 (51%) *** ACR50 11 (5%) 80 (27%) *** ACR70 3 (1%) 37 (12%) *** EULAR válasz 44 (22%) 193 (65%) (Jó/Közepes) *** DAS közepes változása −0,34 −1,83 †Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX csoporthoz képest az elsődleges végpontnál:***p≤ 0,0001 Mindegyik vizsgálatban a rituximab és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a metotrexáttal kezelt betegek esetében (15. táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több rituximabbal és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (15. táblázat). Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS), illetve. részelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki. Az 1. vizsgálatban, amit rituximabbal és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg rituximab- és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (16. táblázat).

16. táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, kezelésbe

bevont populáció [mITT])

Placebo+MTX Rituximab+MTX

2 × 1000 mg

vizsgálat (n = 184) (n = 273)

* Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás: 1,01 Módosított Sharp összpontszám 2,30 * Erózió pontszám 1,32 0,60 ** Ízületi rés szűkületi pontszám 0,98 0,41 Radiológiai változást nem mutató betegek aránya 46% 53%, NSz * Erozív változást nem mutató betegek aránya 52% 60%, NSz Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát

p< 0,05; p< 0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az 1. vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a rituximab és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt. Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a rituximabbal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) és a fáradtság pontszám (FACIT- Fatigue, functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue) pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-ben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a rituximabbal kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (17. táblázat). Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (17. táblázat).

17. táblázat Fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont† Placebo+MTX Rituximab+MTX

(2 × 1000 mg)

n = 201 n = 298 *** A HAQ-DI átlagos változása 0,1 −0,4 % HAQ-DI MCID 20% 51% *** A FACIT-T átlagos változása −0,5 −9,1 n = 197 n = 294 Az SF-36 PHS átlagos változása 0,9 5,8*** % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** ** Az SF-36 MHS átlagos változása 1,3 4,7 * % SF-36 MHS MCID 20% 38% † Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség az elsődleges időpontban: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Hatásosság autoantitest (RF és/vagy anti-CCP) szeropozitív betegeknél A rituximabbal és metotrexáttal kezelt, Rheumatoid Faktorra (RF) és/vagy anti-Ciklikus Citrullinált Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegek fokozott választ mutattak, a mindkettővel szemben negatív betegekhez képest.

A rituximabbal kezelt betegeknél a hatásossági végpontokat a kezelés elkezdése előtti autoantitest státusz szerint elemezték. A kiinduláskor RF és/vagy anti-CCP szeropozitivitást mutató betegeknél az ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten, mint a szeronegatív betegeknél (p = 0,0312 és p = 0,0096) (18. táblázat). Ezek az eredmények a 48. héten megismétlődtek, amikor az autoantitest szeropozitivitás szintén szignifikánsan megemelte az ACR70 válasz elérésének valószínűségét. A 48. héten az ACR válasz kialakulásának esélye 2-3-szor nagyobb volt a szeropozitív betegeknél, mint a szeronegatív betegeknél. A szeropozitív betegeknél DAS28 WE pontszám is szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a szeronegatív betegekhez képest (1. ábra).

18. táblázat A hatásossági adatok összefoglalása a kiindulási autoantitest-státusz szerint

24. hét 4 hét

Szeropozitív Szeronegatív Szeropozitív Szeronegatív

(n = 514) (n = 106) (n = 506) (n = 101)

ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3

DAS28-WE átlagos változása −1,97** −1,50 −2,48*** −1,72 A szignifikancia szinteket a következők szerint határozták meg: * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001

1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási

autoantitest-státusz szerint

Hosszútávú hatásosság ismételt kezelések során A rituximab metotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag

jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt.

2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel

(betegenként, kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló

betegeknél (n = 146)

Klinikai laboratóriumi eltérések Összesen 392/3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg esetében volt pozitív az ADA-teszt rituximab-kezelés után a klinikai vizsgálatokban. Ezen betegek többségénél az ADA megjelenése nem járt együtt a klinikai állapot romlásával vagy a következő infúziók által kiváltott reakció fokozott kockázatával. Az ADA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók rosszabbodásával járhat a következő kúrák második infúzióját követően. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál autoimmun arthritisben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) A remissziós kezelés indukciója felnőtteknél A GPA/MPA 1. vizsgálatba összesen 197, 15 évnél idősebb, súlyos, aktív GPA-ban (75%) és MPAban (24%) szenvedő beteget választottak be és kezeltek egy aktív komparátoros, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, non-inferioritási vizsgálatban. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: orális ciklofoszfamidot kaptak naponta (2 mg/ttkg/nap) 3-6 2 hónapon keresztül, vagy rituximab-kezelésben részesültek (375 mg/m ) hetente egyszer, 4 héten keresztül. A ciklofoszfamid-karon minden beteg azatioprin fenntartó terápiát kapott a követés során. Mindkét kar betegei 1000 mg intravénás (IV) metilprednizolont (vagy más azonos dózisú glükokortikoidot) kaptak naponta 1-3 napon át, amelyet orális prednizon követett (1 mg/kg/nap, de 80 mg/napot nem meghaladó dózisban). A prednizon dózisának fokozatos csökkentését 6 hónappal a vizsgálati szerrel folytatott kezelés megkezdése után befejezték. Az elsődleges végpont a teljes remisszió elérése volt a 6. hónapban: definició szerint, a Wegener granulomatosisra vontakozó Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS/WG) alapján 0-s érték és glülokortikoid mentesség. Az előre meghatározott, a kezelési különbségre vonatkozó non-inferioritási határ 20% volt. A vizsgálat a komplett remisszió (CR) tekintetében 6. hónapban a rituximab egyenértékűségét (non-inferior) mutatta a ciklofoszfamiddal szemben (19. táblázat). A hatásosságot vizsgálták az újonnan diagnosztizált betegek és a visszaeső betegek esetén (19.

táblázat).

19. táblázat Azon felnőtt betegek százalékos aránya, akik teljes remissziót értek el 6 hónap

alatt (ITT *)

Rituximab Ciklofoszfamid Kezelési különbség

(n = 99) (n = 98) (rituximab- ciklofioszfamid)

10,6% b Arány 63,6% 53,1% 95,1%-os CI a (−3,2%–24,3%)

CI = konfidenciaintervallum
* A legrosszabb eset imputálása

a Az egyenértékűség (non-inferior) igazolásra került, mert az alsó határérték (−3,2%) magasabb volt mint az előre meghatározott egyenértékűségi határsáv (−20%). b A 95,1%-os konfidencia szint egy további, 0,001 alfa értéket tükröz, ami érthetővé teszi az interim hatásossági analízist.

20. táblázat Komplett remisszió a 6. hónapban betegség-státuszonként

Rituximab Cikclofoszfamid Különbség (95%-os CI)

Összes beteg n = 99 n = 98

újonnan diagnosztizált n = 48 n = 48

relabáló n = 51 n = 50

Komplett remisszió

Összes beteg 63,6% 53,1% 10,6% (–3,2-tól 24,3-ig) újonnan diagnosztizált 60,4% 64,6% − 4,2% (−23,6-tól 15,3ig) relabáló 66,7% 42,0% 24,7% (5,8– 43,6) A legrosszabb eset imputációja a hiányzó adatokkal rendelkező betegekre vonatkozik. Komplett remisszió a 12. és a 18. hónapban A rituximab-csoportban a betegek 48%-a ért el komplett remissziót a12. hónapra, és a betegek 39%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapra. A ciklofoszfamiddal kezelt betegek (a komplett remisszió fenntartása érdekében utólag azatioprinnal kezeltek) 39%-a ért el komplett remissziót a 12. hónapban és a betegek 33%-a ért el komplett remissziót a 18. hónapban). A 12. hónaptól a 18. hónapig 8 replapszust észleltek a rituximab-csoportban, míg 4 relapszust a ciklofoszfamid-csoportban. Laboratóriumi vizsgálatok A remisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatban az összes (99) rituximabbal kezelt beteg közül 23 (23%) mutatott poztív ADA (gyógyszer elleni antitest) eredményt a 18. hónapban. A kezdeti szűrővizsgálat során a 99, rituximabbal kezelt beteg közül egy sem volt ADA pozitív. A remisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatban az ADA jelenléte nem mutatott nyilvánvaló tendenciát vagy negatív hatásta biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozóan. Fenntartó remissziós kezelés felnőtteknél Egy prospektív, multicentrikus, kontrollos, nyílt vizsgálatban összesen 117, a betegség remissziójában lévő beteget (88 beteg GPA-ban, 24 beteg MPA-ban és 5 beteg vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben szenvedett) randomizáltak azatioprin- (59 beteg) vagy rituximabkezelésre (58 beteg). A bevont betegek életkora 21–75 év volt, és újonnan diagnosztizált vagy visszatérő betegségben szenvedtek, amely glükokortikoidokkal kombinált ciklofoszfamid lökésterápia után teljes remisszióban volt. A betegek többsége ANCA-pozitív volt a diagnózis időpontjában vagy a betegség lefolyása alatt, és GPA-ra vagy MPA-ra jellemző klinikai megjelenésű, szövettanilag igazolt nekrotizáló kisér vasculitisben vagy vesére korlátozódó ANCAasszociált vasculitisben, vagy mindkettőben szenvedett. A megelőző remisszió indukciós terápia a vizsgálóorvos megítélése szerint beadott intravénás prednizont tartalmazott, ezt néhány betegnél metilprednizolon lökéskezelések, valamint

lökésterápiában alkalmazott ciklofoAszz eflasőm jeilden-tkőes zreelalpéssz ueslt őmzutteat óm beetgeg aek r emisszióig, amelyet 4–6 hónap után értek el. Ebben az időpontban, az utolssózá zcailkékloosf aorsánzyfaa mid lökéskezelés után legfeljebb 1 hónapon belül, a betegek randomizáltan rituximab (két 500 mg-os intravénás infúzió két hét különbséggel (az

és a 15. napon), majd ezt követően 6 havonta egy 500 mg-os intravénás infúzió 18 hónapon

keresztül) vagy azatioprin kezelésben részesültek (szájon át adva 2 mg/ttkg/nap dózisban 12 hónapon keresztül, majd 1,5 mg/ttkg/nap dózisban 6 hónapon keresztül, végül 1 mg/ttkg/nap dózisban 4 hónapon keresztül (22 hónap után a kezelést leállították)). A prednizon dózisát csökkentették, majd alacsony dózison (kb. 5 mg/nap) tartották a randomizálást követően legalább 18 hónapig. A 18 hónap után a vizsgálóorvos belátása szerint dönthetett a prednizon dózisának csökkentéséről és a prednizon-kezelés elhagyásáról. Minden beteget a 28. hónapig követtek (az utolsó ritu-infúzió után 10, illetve az utolsó azatioprin-dózis után 6 hónapig). Minden olyan betegnél, akinél a CD4 + T-lymphocyta szám 3 kisebb volt, mint 250/mm kötelező volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia profilaxis. Az elsődleges eredményességi mutató a jelentős relapszusok aránya volt a 28. hónapban. Eredmények A 28. hónapban a MabThera-csoportban 3 betegnél (5%) fordult elő jelentős relapszus (amelyet a vasculitis aktivitás olyan klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinek ismételt megjelenésében határoztak meg ([BVAS] > 0), amely szervleálláshoz vagy károsodáshoz vezethet, illetve életveszélyes is lehet), az azatioprin-csoportban pedig 17 betegnél (29%) (p = 0,0007). Kisebb relapszus (nem életveszélyes és súlyos szervi károsodást nem okozó) a rituximab-csoportban 7 (12%), az azatioprin-csoportban 8 (14%) betegnél fordult elő. A kumulatív incidenciagörbék azt mutatták, hogy azoknál a betegeknél, akik rituximab-kezelésben részesültek, az első jelentős relapszusig eltelt idő a 2. hónaptól kezdve hosszabb volt, és ez a különbség a 28. hónapig fennmaradt (3. ábra).

3. ábra: Az első jelentős relapszus kumulatív incidenciája az idő függvényében

Túlélési idő (hónap) A jelentős relapszust mutató betegek száma Azatioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Kockázatnak kitett betegek száma

Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Megjegyzés: A betegeket, akiknél nem fordult elő esemény, a 28. hónapban bírálták el. Laboratóriumi értékelések A fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban összesen 6/34 (18%) rituximab-kezelésben részesült betegnél alakult ki ADA. Az ADA jelenléte a fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban nem gyakorolt trendszerű vagy nyilvánvaló negatív hatást a biztonságosságra vagy a hatásosságra. Gyermekek és serdülők A WA25615 (PePRS) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyben 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő (≥ 2 és < 18 éves kor közötti) vett részt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 14 év volt (tartomány: 6–17 év), és a betegek többsége (20/25 [80%]) nőnemű volt. Kiinduláskor összesen 19 betegnél (76%) állt fenn GPA, és 6 betegnél (24%) állt fenn MPA. A vizsgálatba való belépéskor 18 betegnek (72%) volt újonnan diagnosztizált betegsége (13 GPA-ban és 5 MPA-ban szenvedő beteg), és 7 betegnek volt relabáló betegsége (6 GPA-ban és 1 MPA-ban szenvedő beteg). A vizsgálat egy kezdeti, 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 54 hónapig (4,5 évig). A betegeknek legalább 3 dózis intravénás metilprednizolont (naponta 30 mg/ttkg, legfeljebb napi 1 g) kellett kapniuk az első intravénás rituximab infúzió előtt. Klinikailag indokolt esetben lehetőség volt az intravénás metilprednizolon további napi dózisainak alkalmazására (legfeljebb három dózis). A 2 remisszióindukciós kezelés négy, heti egyszeri, 375 mg/testfelszín m dózisban, az 1., 8., 15. és

vizsgálati napon alkalmazott intravénás rituximab infúzióból állt, kombinációban adva napi

1 mg/ttkg (maximum napi 60 mg) per os prednizolonnal vagy prednizonnal, amelyet a 6. hónapra napi 0,2 mg/ttkg minimum dózisig (maximum napi 10 mg) csökkentettek. A remisszióindukciós fázis után, a 6. hónapban vagy azt követően, a vizsgáló döntése alapján a betegek további rituximab infúziókat kaphattak a PVAS alapján meghatározott remisszió fenntartása és a betegségaktivitás kontrollálása céljából (beleértve a progresszív betegséget vagy fellángolást) vagy hogy elérjék az első remissziót. Mind a 25 beteg megkapta mind a négy, heti egyszeri intravénás infúziót a 6 hónapos remisszióindukciós fázisban. A 25-ből összesen 24 beteg vett részt legalább 18 hónapig a követési szakaszban. A vizsgálat célkitűzése a rituximab biztonságosságának, farmakokinetikai paramétereinek és hatásosságának értékelése volt GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥ 2 és < 18 éves kor közötti). A vizsgálat hatásossági végpontjai feltáró jellegűek voltak, és azokat elsősorban a gyermekgyógyászati vasculitis aktivitási pontszám (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) alapján értékeltek (21. táblázat).

Kumulatív glükokortikoid dózis (intravénás és per os) a 6. hónapban: A WA25615 vizsgálatban 25 betegből 24 (96%) elérte a per os glükokortikoid dóziscsökkentést napi 0,2 mg/ttkg dózisra (vagy kevesebb vagy egyenlő mint napi 10 mg, amelyik kevesebb volt) a 6. hónapra vagy a 6. hónap során a protokoll által meghatározott fokozatos per os szteroid dóziscsökkentés alapján. A teljes per os glükokortikoid-alkalmazás mediánjának csökkenését figyelték meg az 1. héttől (medián=45 mg prednizon ekvivalens dózis [IQR: 35–60]) a 6. hónapig (medián=7,5 mg [IQR: 4–10]), amely a 12. hónapban (medián=5 mg [IQR: 2–10]) és a 18. hónapban (medián=5 mg [IQR: 1–5]) is fennmaradt. Utánkövető kezelés A vizsgálat teljes időtartama alatt a betegeknek beadott rituximab infúziók száma 4 és 28 között volt 2 (4,5 évig [53,8 hónap]). A betegek legfeljebb 375 mg/m × 4 rituximab-t kaptak megközelítőleg 6 havonta a vizsgáló orvos megítélése alapján. A 25 betegből összesen 17 (68%) beteg kapott további rituximab-kezelést a 6. hónapban vagy azután a vizsgálat lezárásáig, ebből a 17 betegből 14 kapott további rituximab-kezelést a 6. és a 18. hónap között.

21. táblázat WA25615 (PePRS) vizsgálat – PVAS szerinti remisszió az 1., 2., 4., 6., 12. és

18. hónapban

* α

Klinikai vizsgálati A PVAS-remisszióban lévő reszponderek 95%-os CI

vizit száma (válaszarány [%])

n = 25

1. hónap	0	0,0%–13,7%
2. hónap	1 (4,0%)	0,1%–20,4%
4. hónap	5 (20,0%)	6,8%–40,7%
6. hónap	13 (52,0%)	31,3%–72,2%
12. hónap	18 (72,0%)	50,6%–87,9%
18. hónap	18 (72,0%)	50,6%–87,9%

* PVAS-remisszió: 0 értékű PVAS és a glükokortikoid sikeres csökkentése napi 0,2 mg/ttkg-ig (vagy napi 10 mgig, amelyik kisebb) az értékelési időpontban. α A hatásossági végpontok feltáró jellegűek, formális statisztikai próbát ezekre a végpontokra nem végeztek 2 A rituximab-kezelés (375 mg/m × 4 infúzió) a 6. hónapig minden betegnél azonos volt. A 6. hónap után az utánkövető kezelés a vizsgáló orvos megítélése alapján történt. Laboratóriumi értékelések Huszonötből 4 betegnél (16%) alakult ki ADA a teljes vizsgálati időszak során. A korlátozott adatok szerint az ADA-pozitív betegeknél nem figyeltek meg semmilyen trendet a nemkívánatos hatások tekintetében. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett GPA és MPA klinikai vizsgálatokban az ADA jelenléte miatt nem volt nyilvánvaló tendencia vagy negatív hatás a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő < 2 éves korú gyermekek esetén eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Klinikai hatásosság és biztonságosság pemphigus vulgarisban

PV 1. vizsgálat (ML22196) Ebben a randomizált, nyílt, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a rövidtávú, alacsony dózisú glükokortikoid (prednizon) terápiával kombinált rituximab hatásosságát és biztonságosságát újonnan diagnosztizált, közepesen súlyos vagy súlyos pemphigusban (74 pemphigus vulgaris [PV] és 16 pemphigus foliaceus [PF]) szenvedő betegeknél értékelték. A betegek életkora 19 és 79 év között volt, és a pemphigus miatt korábbi kezelésben nem részesültek. A betegség Harman-féle kritériumok szerint meghatározott súlyossága alapján a PV-populációban, a rituximab-csoportban 5 (13%), a standard prednizon-csoportban pedig 3 (8%) beteg közepesen súlyos betegségben, továbbá a rituximab-csoportban 33 (87%), a standard dózisú prednizon-csoportban szintén 33 (92%) beteg súlyos betegségben szenvedett. A betegeket a betegség kiindulási súlyossága (közepes vagy súlyos) szerint stratifikálták, és 1:1 arányban randomizálták a rituximab- és alacsony dózisú prednizon-kezelésre, vagy a standard dózisú prednizon-kezelésre. A rituximab-csoportba randomizált betegek egy 1000 mg dózisú kezdő, intravénás rituximab infúziót kaptak az 1. vizsgálati napon, közepesen súlyos betegségben 0,5 mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 3 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, súlyos betegségben pedig 1 mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 6 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, majd egy második 1000 mg dózisú intravénás infúziót kaptak a 15. vizsgálati napon. A 12. és a 18. hónapban a betegek egy 500 mg dózisú fenntartó rituximab infúziót kaptak. A standard dózisú prednizon-csoportba randomizált, közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek kezdő dózisként 1 mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 12 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve, a súlyos betegségben szenvedő betegek pedig kezdő dózisként 1,5 mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 18 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve. A rituximab-csoportban lévő relabáló betegek egy további 1000 mg dózisú rituximab infúziót kaphattak, újraindított vagy megemelt dózisú prednizonnal kombinálva. A fenntartó kezelésként és a relapszus esetén alkalmazott infúziót legkorábban 16 héttel az előző infúzió után adták be. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a 24. hónapban elért teljes remisszió (teljes epithelizáció és az új és/vagy már meglévő léziók hiánya) volt, legalább két hónap prednizon-terápia mentes időszakot követően (CRoff ≥ 2 hónap). A PV 1. vizsgálat eredményei A vizsgálat PV-ben szenvedő betegeknél a rituximab és alacsony dózisú prednizon-kezelés statisztikailag szignifikáns eredményt mutatott a standard dózisú prednizonnal szemben, a CRoff ≥ 2 hónap 24. havi elérése tekintetében (lásd 22. táblázat).

22. táblázat A 24. hónapban kortikoszteroid-terápia nélkül két hónapja vagy hosszabb ideje

teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (beválasztás szerinti

populáció - PV)

Rituximab + Prednizo

a b

prednizo n N = p-érték 95%-os CI

n N = 38 36

Válaszadók száma 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4 – (válaszarány [%]) 76,5) a A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik mid-p korrekcióval

b A 95%-os konfidenciaintervallum a Newcombe-intervallummal korrigálva Azoknak a betegeknek a számát, akik rituximab és alacsony dózisú prednizon terápiában részesültek, beleértve azokat is, akiknél a prednizon-kezelést leállították, vagy minimális prednizon-kezelést kaptak (a napi prednizon dózis 10 mg vagy alacsonyabb), összehasonlítva a standard dózisú prednizon-kezelésben részesülő betegek számával a 24 hónapos kezelési időszak során, az eredmény a rituximab szteroid-megtakarító hatását mutatta (lásd 4. ábra).

4. ábra: Azoknak a betegeknek a száma, akiknél a kortikoszteroid-kezelést leállították,

vagy minimális kortikoszteroid-kezelést kaptak, az idő függvényében

Post hoc retrospektív laboratóriumi értékelések Összesen 19/34 (56%) rituximabbal kezelt PV-betegnél mutattak ki ADA-pozitivitást a 18. hónapig. Az ADA kialakulásának klinikai jelentősége nem ismert a rituximabbal kezelt PV-ben szenvedő betegeknél. PV 2. vizsgálat (WA29330) Egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálatban a rituximab és a mikofenolát-mofetil (MMF) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze és értékelték közepes és súlyos állapotú PV-ben szenvedő betegeknél, akiket 60-120 mg/nap vagy ezzel ekvivalens (1,0-1,5 mg/ttkg/nap) dózisú orális prednizonnal kezeltek a vizsgálatba való bevonáskor, és fokozatosan 60 vagy 80 mg/nap dózisra csökkentették az 1. napra. A betegek PV diagnózisát megerősítették az előző 24 hónapban, és bizonyítottan közepes vagy súlyos állapotúak voltak (meghatározás szerint: összes PDAI [Pemphigus Disease Area Index] aktivitási eredmény ≥ 15). Százharmincöt beteget randomizáltak 1000 mg-os rituximab-kezelésre, melyet az 1. napon, a

napon, a 24. héten és a 26. héten alkalmaztak vagy orális MMF-kezelésre 2 g/nap dózisban

52 héten át, 60 vagy 80 mg orális prednizonnal kombinálva azzal a céllal, hogy fokozatosan 0 mg/napra csökkentsék a prednizon dózisát a 24. hétre. Az elsődleges hatásossági célkitűzés ebben a vizsgálatban a rituximab és az MMF hatásosságának összehasonlítása volt az 52. héten a fenntartott teljes remisszió elérésben, amit a laesiók gyógyulásaként határoztak meg új aktív laesiók nélkül (azaz PDAI aktivitási eredmény: 0) miközben 0 mg/nap vagy ezzel ekvivalens prednizont alkalmaztak, és fenntartották ezt a választ legalább 16 egymást követő héten át az 52 hetes kezelési időtartam alatt. A PV 2. vizsgálat eredményei A vizsgálat igazolta a PV-ben szenvedő betegek körében a rituximab előnyét az MMF-el fokozatos dóziscsökkentéssel kombinációban alkalmazott orális kortikoszteriodokkal szemben, a kortikoszteroid-mentes komplett remisszió (CRoff kortikoszteroid) ≥ 16 hét elérésében az 52. héten (23. táblázat). A betegek többsége a módosított beválasztás szerinti (mITT) populációban újonnan diagnosztizált volt (74%), és a betegek 26%-ának volt már felállított diagnózisa (a betegség ideje ≥ 6 hónap, és PV-re kaptak már előzetes kezelést).

23. táblázat Az 52. héten kortikoszteroid-terápia nélkül 16 hete vagy hosszabb ideje

fenntartott teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (módosított

beválasztás szerinti populáció)

rituximab MMF különbség (95%-os CI) p-érték

(N = 62) (N = 63)

Válaszadók száma 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%–45,15%) < (válaszarány [%]) 0,0001 Újonnan 19 (39,6%) 4 (9,1%) diagnosztizált betegek Felállított 6 (42,9%) 2 (10,5%) diagnózissal rendelkező betegek MMF = mikofenolát-mofetil. CI = konfidencia intervallum. Újonnan diagnosztizált betegek = a betegség ideje < 6 hónap vagy nem kaptak előzetes kezelést PV-re. Felállított diagnózissal rendelkező betegek = a betegség ideje ≥ 6 hónap és kaptak már előzetes kezelést PV-re. A p-értékhez Cochran-Mantel-Haenszel tesztet használtak. Minden másodlagos paraméter analízise (beleértve a kumulatív orális kortikoszteroid-dózist, a betegség-fellángolások teljes számát és az egészséggel összefüggő életminőség változását , melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index-szel [Dermatology Life Quality Index] mértek) igazolta a rituximab statisztikailag szignifikáns eredményeit az MMF-el szemben. A másodlagos végpontok tesztje kontrollálva volt multiplicitás miatt. Glükokortikoid-expozíció A kumulatív orális kortikoszteroid-dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a rituximab-val kezelt betegeknél. A medián (min, max) kumulatív prednizondózis az 52. héten 2775 mg volt (450–22180) a rituximab csoportban, míg 4005 mg (900–19920) az MMF-csoportban (p=0,0005). Betegségfellángolások A rituximabbal kezeltek csoportjában a teljes betegségfellángolási szám szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az MMF-csoportban (6 vs. 44, p< 0,0001), és a rituximab-csoportban kevesebb volt az olyan beteg is, akinek volt legalább egy betegségfellángolása (8,1% vs. 41,3%). Laboratóriumi értékelések Az 52. hétre a 63 rituximabbal kezelt PV-ben szenvedő betegből összesen 20-nál (31,7%) (19 kezeléssel indukált és 1 kezeléssel erősített) lett pozitív a gyógyszer elleni antitest- (ADA) teszt. Az ADA megjelenésének nem volt nyilvánvaló negatív hatása a biztonságosságra és hatásosságra a PV 2. vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Non-Hodgkin lymphoma felnőtteknél Kétszázkilencvennyolc olyan NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak rituximab infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva 2 (az alkalmazott rituximab dózisok 100-500 mg/m között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14 l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan - melyet valószínűleg a B sejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat −0,59 l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7 l volt. A rituximab becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1– 52 nap) volt. A kiindulási CD19-pozitív sejtszám és a mérhető tumor léziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a

2 rituximab CL2 variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375 mg/m dózissal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2 értéke magasabb volt. Azonban a CL2 inter-individuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumor lézió méretével történő korrekció után is. A V1 a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1 ilyen variabilitása 2 (27,1% és 19,0%), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53– 2,32 m ) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítmény státus nem befolyásolta a rituximab farmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a rituximab dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást. 2 Rituximabot 375 mg/m dózisban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer 4 alkalommal 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek rituximabbal, és így az átlag Cmax a negyedik infúzió után 486 µg/ml volt (tartomány 77,5-996,6 µg/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3-6 hónappal. 2 Amikor a rituximabot 375 mg/m adagban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8 alkalommal 37 NHL-ben szenvedő betegnél, az átlag Cmax minden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243 µg/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582 µg/ml) 550 µg/ml-re (tartomány 171-1177 µg/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után. 2 A rituximab farmakokinetikai profilja, 375 mg/m dózisban 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOP kemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott rituximab profiljához. DLBCL/BL/BAL/BLL gyermek- és serdülőkorú betegeknél A DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek klinikai vizsgálatában a farmakokinetikát egy legalább 3 éves betegekből álló, 35 fős alcsoportban vizsgálták. A farmakokinetika összehasonlítható volt a két korcsoport (≥ 3–< 12 évesek, illetve ≥ 12–< 18 évesek) 2 között. Miután mindkét indukciós ciklus (1. és 2. ciklus) során két-két intravénás rituximab 375 mg/m 2 infúziót adtak be, amelyet egy-egy rituximab 375 mg/m intravénás infúzió követett a konszolidáló ciklusokban (3. és 4. ciklus), a maximális koncentráció a negyedik infúzió (2. ciklus) után volt a legmagasabb 347 mikrogramm/ml-es mértani átlaggal; ezután alacsonyabb maximumkoncentrációmértani átlagok alakultak ki (4. ciklus: 247 mikrogramm/ml). Ezzel az adagolási renddel fennmaradtak a mélyponti szintek (mértani átlagok: 41,8 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 2. ciklusban; 1 ciklus után), 67,7 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 3. ciklusban; 2 ciklus után) és 58,5 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 4. ciklusban; 3 ciklus után)). Az eliminiációs felezési idő mediánja 3 éves és idősebb gyermek- és serdülőkorú betegeknél 26 nap volt. A rituximab DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak az NHL-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A ≥ 6 hónapostól < 3 éves korig terjedő korcsoport esetén nincs elérhető farmakokinetikai adat, azonban a populációs farmakokinetikai becslés azt támasztja alá, hogy a szisztémás expozíció (AUC, Cmin) hasonló ebben a korcsoportban, mint a ≥ 3 éves korcsoportban (24. táblázat). Az alacsonyabb időbeli clearance miatt a kisebb kiinduló tumormérethez magasabb expozíció társul, mindazonáltal a különböző tumorméretek hatása a szisztémás expozícióra abban az expozíciós tartományban maradt, ami hatásos volt és elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett.

24. táblázat Becsült farmakokinetikai paraméterek rituximab adagolási rendet követően

DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél

≥ 6 hónapostól < 3

Korcsoport ≥ 3-tól < 12 éves ≥ 12-től < 18 éves

éves

Cmin 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149) (mikrogramm/ml)

AUC1-4 ciklus (mikrogramm*nap/ 13501 (278–31070) 11609 (135–31157) 11467 (110–27066) ml) Az eredmények mediánként vannak feltüntetve (min – max); A Cmin a 4. ciklus adása előtt.

Chronicus lymphocytás leukaemia 2 A rituximabot intravénás infúzióban alkalmazták 375 mg/m dózisban az első ciklus során, amit 500 2 mg/m -re emeltek, és 5 cikluson át ebben a dózisban adták, fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva CLL-ben szenvedő betegek esetében. Az átlag Cmax (N = 15) 408 µg/ml volt (tartomány 2 97-764 µg/ml) az ötödik 500 mg/m -es infúzió után és az átlag terminális felezési idő 32 nap (tartomány 14-62 nap). Rheumatoid arthritis A két hét különbséggel adott két 1000 mg-os rituximab intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap (tartomány: 8,58-35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l/nap (tartomány: 0,091-0,67 l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6 l (tartomány: 1,7-7,51 l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26 l/nap és 20,4 nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelszín (body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük is gyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vese- vagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A rituximab farmakokinetikáját két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követő 1. és

napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab

farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os dózisnál 157-171 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 298-341 μg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2 × 500 mg-os adagnál 183-198 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 355-404 μg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2 × 500 mg-os dózisnál 15-16 nap, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 17-21 nap volt. Mindkét dózisnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16–19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után. A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os dózisnál 170-175 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 317-370 μg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2 × 500 mg-os dózisnál 207 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 377-386 μg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2 × 500 mg-os dózisnál 19 nap, a 2 × 1000 mg-os dózisnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak. Az anti-TNF kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási séma után (2 × 1000 mg rituximab intravénásan, két hetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérum koncentráció 369 µg/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2 nap volt. Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA) Felnőtt betegek A 97, polyangiitis granulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő beteggel végzett 56

2 farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő 23 nap volt (tartomány: 9-49 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata sorrendben 0,313 l/nap (tartomány: 0,116-0,726 l/nap) volt, megoszlási térfogata pedig 4,50 l (tartomány: 2,25-7,39 l). Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 372,6 (252,3-533,5) mikrogramm/ml; 2,1 (0-29,3) mikrogramm/ml és 10302 (3653-21874) mikrogramm/ml*nap vol. A GPA-ban és MPAban szenvedő felnőtt betegeknél a rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak. Gyermekek és serdülők A 25 GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6–17 éves) betegen végzett 2 populációs farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián terminális eliminációs felezési idő 22 nap volt (tartomány: 11 – 42 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata 0,221 l/nap (tartomány: 0,0996 - 0,381 l/nap) és 2,27 l (tartomány: 1,43 – 3,17 l) volt. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 382,8 (270,6– 513,6) mikrogramm/ml; 0,9 (0–17,7) mikrogramm/ml és 9787 (4838–20446) mikrogramm/ml × nap voltak. A rituximab farmakokinetikai paraméterei GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében hasonlóak voltak a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez, miután figyelembe vették a testfelszínnek a clearance és az eloszlási térfogat paraméterekre gyakorolt hatását. Pemphigus vulgaris Az 1., 15., 168. és 182. napon rituximab 1000 mg-mal kezelt PV-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai paramétereit a 25. táblázat foglalja össze.

25. táblázat Populációs farmakokinetikai paraméterek a PV 2. vizsgálatban PV-ben szenvedő

felnőtt betegeknél

Paraméter infúzióval kapcsolatos ciklus

1000 mg 1. ciklus 1000 mg 2. ciklus

és 15. nap 168. és 182. nap

N=67 N=67

Terminális felezési idő (nap) Medián 21,0 26,5 (Tartomány) (9,3–36,2) (16,4–42,8) Clearance (l/nap) Átlag 391 247 (Tartomány) (159–1510) (128–454) Centrális megoszlási térfogat (l) 3,52 3,52 Átlag (2,48–5,22) (2,48–5,22) (Tartomány) Az első két rituximabdózis után (az 1. és 15. napon az 1. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab PKparaméterei PV-ben szenvedő betegeknél hasonlóak voltak, mint a GPA/MPA-ban és RA-ban szenvedő betegeknél. Az utolsó két alkalmazást követően (a 168. és 182. napon a 2. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab clearance-e csökkent, miközben a centrális megoszlási térfogat változatlan maradt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B-sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitás vizsgálatok cynomolgus majmoknál a B-sejtek perifériás vérben és a nyirokszövetben várhatóan bekövetkező farmakológiai deplécióján kívül más hatást nem mutatottak ki. Fejlődés-toxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100 mg/ttkg dózisok alkalmazásával (a 20-50 gesztációs napokon adva), melyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B-sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, ami posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokon. A B-sejtek száma a születés után 6 hónapon belül normalizálódott, és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót. Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt káros hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Trinátrium-citrát–dihidrát (E331) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a rituximab és a polivinil-klorid vagy polietilén infúziós tartály vagy szerelék között. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év A Blitzima legfeljebb 30 °C-on, egyszer 10 napos időtartamig tárolható, de legfeljebb az eredeti lejárati dátumig. Az új lejárati időt rá kell írni a dobozra. A Blitzima-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtőbe. Hígított készítmény A 0.9%-os nátrium klorid oldattal elkészített rituximab infúziós oldat fizikai és kémiai stabilitása igazolt az elkészítés után 2 °C és 8 ºC közötti hőmérsékleten 60 napig, majd azt követően szobahőmérsékleten (≤ 30 °C) tárolva további 24 órán át, vagy az elkészítés után 10 legfeljebb 30 °Con tárolva 10 napig. Az 5%-os D-glükóz oldattal elkészített rituximab infúziós oldat 2 °C és 8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva 24, illetve szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on) tárolva 12 órán keresztül fizikailag és

kémiailag stabil. Az elkészített infúziós oldatot mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában. Agyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Blitzima 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml-ben. Egy csomagolási egységben 2 injekciós üveg van. Blitzima 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml-ben. Egy csomagolási egységben 1 injekciós üveg van vagy 2 (2 x 1) injekciós üveg (gyűjtőcsomagolás). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Blitzima steril, tartósítószer mentes, pirogén mentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A Blitzima elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A szükséges mennyiségű Blitzima-t aszeptikus körülmények között kell felszívni, majd fel kell hígítani a számított (1-4 mg/ml) koncentrációra egy infúziós tartályban, mely steril, pirogén mentes, injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy 5%-os D-glükóz vizes oldatot tartalmaz. Az oldat összekeverése céljából néhányszor óvatosan fel kell fordítani a tartályt, hogy a habzást elkerüljék. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Minthogy a gyógyszer nem tartalmaz semmiféle baktérium-ellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus körülmények között kell dolgozni. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Blitzima 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/17/1205/002 Blitzima 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/17/1205/001 EU/1/17/1205/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

MELLÉKLET

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA

ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK

VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓK

B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK

C. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT

EGYÉB FELTÉTELEK ÉS KÖVETELMÉNYEK

D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY

ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY

KORLÁTOZÁSOK

A. BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK

VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓK

A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1), 23 Academy-ro Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Koreai Köztársaság CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2), 20, Academy-ro, 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Koreai Köztársaság A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártók neve és címe Nuvisan GmbH Wegenerstrasse 13, Ludwigsfeld 89231 Neu-Ulm, Bavaria Németország Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Franciaország KYMOS S.L. Ronda de Can Fatjó, 7B Parc Tecnològic del Vallès 08290 – Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Spanyolország Midas Pharma GmbH Rheinstrasse 49, West Ingelheim Am Rhein, Rhineland-Palatinate 55218 Ingelheim, Németország

B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY

KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).

C. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT EGYÉB FELTÉTELEK

ÉS KÖVETELMÉNYEK

• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések

Erre a készítményre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA

VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK

• Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:

ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új

információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek. Az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés és a frissített kockázatkezelési terv benyújtásának időpontja egybeesik, azokat egyidőben be lehet nyújtani.

• Kockázat-minimalizálásra irányuló további intézkedések

Nem onkológiai javallatok A forgalomba hozatali engedély jogosultjának a következőket kell biztosítani minden orvos számára, aki várhatóan Blitzima-t rendel: Alkalmazási előírás Beteg figyelmeztető kártya A Blitzima „Beteg figyelmeztető kártya” nem onkológiai indikációkban a következő főbb elemeket kell, hogy tartalmazza:

Figyelmeztetés annak szükségességéről, hogy a kártyát mindig magukkal kell vinniük és meg

kell mutatniuk minden kezelést végző egészségügyi szakembernek

Figyelmeztetés a fertőzések és PML kockázatára, valamint azok tüneteire
Figyelmeztetés annak szükségességéről, hogy betegeknek kezelőorvosukhoz kell fordulniuk, ha

tünetek jelentkeznek A „Betegfigyelmeztető kártya” tartalmát azok kiküldése előtt jóvá kell hagyatni a nemzeti hatósággal.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.