Cinacalcet Mylan 60 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Cinacalcet Viatris 30 mg filmtabletta Cinacalcet Viatris 60 mg filmtabletta Cinacalcet Viatris 90 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Cinacalcet Viatris 30 mg filmtabletta 30 mg cinakalcetet tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában). Cinacalcet Viatris 60 mg filmtabletta 60 mg cinakalcetet tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában). Cinacalcet Viatris 90 mg filmtabletta 90 mg cinakalcetet tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Cinacalcet Viatris 30 mg filmtabletta 10,0 mm × 6,4 mm-es, zöld, filmbevonattal ellátott, ovális alakú, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta, a tabletta egyik oldalán „M”, a másik oldalán „CI30” mélynyomással. Cinacalcet Viatris 60 mg filmtabletta 12,5 mm × 8,0 mm-es, zöld, filmbevonattal ellátott, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, a tabletta egyik oldalán „M”, a másik oldalán „CI60” mélynyomással. Cinacalcet Viatris 90 mg filmtabletta 14,3 mm × 9,0 mm-es, zöld, filmbevonattal ellátott, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, a tabletta egyik oldalán „M”, a másik oldalán „CI90” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő felnőtt betegeknél, fenntartó dialízis terápia esetén. Gyermekek és serdülők A szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelése végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekkorú betegeknél, fenntartó dialízis terápia

esetén, akiknél a szekunder hyperparathyreosis az elérhető standard ellátással nem megfelelően kontrollált (lásd 4.4 pont). A Cinacalcet Viatris alkalmazható olyan terápiás gyakorlat részeként, amely szükség esetén foszfátkötő szereket és/vagy D-vitamin szterolokat foglalhat magában (lásd 5.1 pont). Mellékpajzsmirigy-karcinómában és primer hyperparathyreosisban szenvedő felnőttek Hypercalcaemia csökkentése felnőttek esetében:

• a mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél.
• a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél, akiknél a szérumkalciumszintek alapján

(ahogy az a vonatkozó kezelési protokollokban meghatározásra került) a parathyroidectomia javallt lenne, de az klinikailag nem megfelelő/nem kivitelezhető vagy ellenjavallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Szekunder hyperparathyreosis: Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A javasolt kezdő dózis felnőtteknek naponta egyszer 30 mg. A cinakalcet adagját 2–4 hetes időközönként kell titrálni a napi egyszeri 180 mg maximális dózisig, a dializált betegeknél elérendő, az intakt PTH (iPTH) assay segítségével meghatározott 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) parathormon (PTH) célkoncentráció eléréséhez. A PTH értékeket a cinakalcet bevételét követően legalább 12 órával kell meghatározni. A kezelés során be kell tartani az aktuálisan érvényes kezelési protokollokat. A PTH értékét a cinakalcet-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1–4 héttel meg kell határozni. A PTH ellenőrzésére a fenntartó kezelés alatt mintegy 1–3 havonta van szükség. A PTH koncentrációjának meghatározására vagy intakt PTH (iPTH), vagy biointakt PTH (biPTH) assayt lehet alkalmazni; a cinakalcet-kezelés nem változtatja meg az iPTH és a biPTH közötti összefüggést. A szérum kalciumszinten alapuló dózismódosítás A korrigált szérumkalciumszintet meg kell mérni és ellenőrizni kell, és a cinakalcet első adagjának beadását megelőzően a normálérték alsó határán vagy afelett kell lennie (lásd 4.4 pont). A kalcium normálértéke eltérhet a helyi laborban alkalmazott módszer függvényében. A dózistitrálás alatt a szérumkalciumszintet gyakran kell ellenőrizni, valamint a cinakalcet-kezelés megkezdése vagy dózisának megváltoztatása után 1 héten belül. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérumkalciumszintet kb. havonta kell meghatározni. Abban az esetben, ha a korrigált szérumkalciumszint 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) alá esik és/vagy a hypocalcaemia tünetei jelentkeznek, a következő kezelés javasolt:

Korrigált szérumkalciumszint vagy a Javaslatok

hypocalcaemia klinikai tünetei

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) és > 7,5 mg/dl	A klinikai megítélés alapján kalciumot
(1,9 mmol/l), vagy a hypocalcaemia klinikai	tartalmazó foszfátkötő szerekkel, D-vitamin
tüneteinek előfordulásakor	szterolokkal és/vagy a dializáló oldat

kalcium-koncentrációjának korrigálásával lehet emelni a szérumkalciumszintet.

< 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) és > 7,5 mg/dl Csökkenteni kell a cinakalcet dózisát, vagy abba (1,9 mmol/l) vagy a szérumkalciumszint kell hagyni annak alkalmazását. emelésének megkísérlése ellenére a hypocalcaemia tünetei továbbra is fennmaradnak

≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) vagy a hypocalcaemia A cinakalcet adását fel kell függeszteni, amíg a

tünetei továbbra is fennmaradnak és a D-vitamin szérumkalciumszint eléri a 8,0 mg/dl-t dózisa nem emelhető (2,0 mmol/l-t) és/vagy a hypocalcaemia tünetei meg nem szűnnek. A kezelést a cinakalcet következő legalacsonyabb dózisával kell újrakezdeni. Gyermekek és serdülők A cinakalcet első adagjának beadását megelőzően a korrigált szérum kalciumszintnek az életkor szerinti intervallum felső tartományában vagy afelett kell lennie, és azt szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A kalcium normálértéke eltérhet a helyi laborban alkalmazott módszer illetve a gyermek/beteg korának függvényében. A javasolt kezdő dózis ≥ 3 éves-< 18 éves gyermekek esetében ≤ 0,20 mg/kg naponta egyszer a beteg száraz súlyát véve alapul (lásd 1. táblázat). A kívánt iPTH érték elérése érdekében a dózis emelhető. A dózist fokozatosan kell emelni az elérhető dózisszinteknek megfelelően (lásd 1. táblázat) nem gyakrabban, mint 4 hetente. A dózist a maximális 2,5 mg/kg/nap dózisig lehet emelni, de a napi 180 mg-ot nem lehet túllépni.

1. táblázat – A Cinacalcet Viatris napi dózisa gyermekkorú betegeknél

Az elérhető fokozatos

A beteg száraz súlya (kg) Kezdődózis (mg)

dózisszintek (mg)

10 - < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 és 15 ≥ 12,5 - < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 és 30 ≥ 25 - < 36 5; 10; 15; 30 és 60 5 ≥ 36 - < 50 5; 10; 15; 30; 60 és 90 ≥ 50 - < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 és 120 ≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 és 180 Azoknak a gyermekeknek, akiknek 30 mg-nál alacsonyabb dózisra van szükségük, vagy nem képesek lenyelni a tablettát, alkalmasabb gyógyszerformájú cinakalcet-készítményt kell használni. A PTH-szint szerinti dózismódosítás A PTH-szintet a cinakalcet-kezelés megkezdése előtt legalább 12 órával meg kell határozni, és az iPTH-szintet meg kell mérni 1−4 héttel a cinakalcet-kezelés megkezdését, vagy a dózis módosítását követően. A dózist az iPTH alapján az alábbiak szerint kell titrálni:

• ha az iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) és ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l), a cinakalcet dózisát

csökkenteni kell a következő alacsonyabb dózisra.

• ha az iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), a cinakalcet-kezelést abba kell hagyni, majd újrakezdeni

a következő alacsonyabb dózissal, ha az iPTH-szint > 150 pg/ml (15,9 pmol/l). Ha a cinakalcet-kezelést több mint 14 napig leállították, azt az ajánlott kezdődózison kell újrakezdeni. A szérum kalciumszint szerinti dózismódosítás A cinakalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérum kalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérum kalciumszint heti ellenőrzése javasolt. A gyermekkorú betegeknél a szérum kalciumszintet a normálértéken kell tartani. Ha a szérum kalciumszint a normálérték alá csökken vagy hypocalcaemia tünetei jelentkeznek, megfelelő dózismódosítás szükséges az alábbi 2. táblázatnak megfelelően:

2. táblázat – Dózismódosítás ≥ 3 − < 18 éves gyermekkorú betegeknél

Korrigált szérum kalciumszint érték Javaslatok

vagy a hypocalcaemia klinikai tünetei

A korrigált szérum kalciumszint az A cinakalcet-kezelést abba kell hagyni.* életkor szerint meghatározott

normálérték alsó határán vagy alatta van	A klinikai javallat alapján kalcium-pótlók, kalciumot
vagy	tartalmazó foszfátkötő szerek és/vagy D-vitamin szterolok
ha a kalciumszinttől függetlenül	adagolása.

hypocalcaemia tünetei jelentkeznek. A korrigált teljes szérum kalciumszint az A következő alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni a életkor szerint meghatározott kezelést. Ha a cinakalcet-kezelést több mint 14 napig normálérték alsó határa felett van, és leállították, az ajánlott kezdődózison kell újrakezdeni. A hypocalcaemia tünetei megoldódtak. Amennyiben a beteg a legalacsonyabb (1 mg/nap) dózist kapta az abbahagyást megelőzően, a cinakalcet-kezelést ugyanezen a dózison (1 mg/nap) kell újrakezdeni. *Amennyiben az adagolást abbahagyták, a korrigált szérum kalciumszintet 5-7 napon belül meg kell mérni A Cinacalcet Viatris biztonságosságát és hatásosságát szekunder hyperparathyreosisban szenvedő, 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem áll rendelkezésre elegendő adat. Áttérés etelkalcetidről Cinacalcet Viatris-kezelésre Az etelkalcetidről Cinacalcet Viatris-kezelésre való áttérést és a megfelelő kimosódási periódust betegeknél még nem vizsgálták. Azon betegeknél, akik az etelkalcetidet abbahagyták, nem szabad a Cinacalcet Viatris-kezelést elkezdeni addig, amíg legalább három egymást követő hemodialíziskezelésben nem részesült a beteg, ezalatt a szérum kalciumszintjét meg kell határozni. Mielőtt a Cinacalcet Viatris-kezelést elkezdik, ellenőrizni kell, hogy a beteg szérum kalciumszintje a normál tartományban van (lásd 4.4 és 4.8 pont). Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis: Felnőttek és időskorúak (> 65 év) A Cinacalcet Viatris javasolt kezdő dózisa felnőtteknek naponta kétszer 30 mg. A cinakalcet dózisát a szérum kalcium-koncentráció normalizálása érdekében 2–4 hetes időközönként kell növelni a következő adagolási lépések szerint: naponta kétszer 30 mg, naponta kétszer 60 mg, naponta kétszer 90 mg, naponta háromszor vagy négyszer 90 mg, ahogyan az szükséges a szérum kalcium koncentrációnak a normálérték felső határára vagy az alá történő csökkentéséhez. A klinikai vizsgálatokban a maximális dózis naponta négyszer 90 mg volt. A cinakalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell határozni a szérumkalciumszintet. A szükséges fenntartó dózis elérését követően a szérumkalciumszintet 2–3 havonta kell meghatározni. A cinakalcet adag maximumra emelését követően a szérumkalciumszintet rendszeresen ellenőrizni kell; ha nem sikerül fenntartani a szérumkalciumszint klinikailag releváns mértékű csökkenését, meg kell fontolni a cinakalcet-kezelés abbahagyását (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A cinakalcet biztonságosságát és a hatásosságát mellékpajzsmirigy-karcinómában és primer hyperparathyreosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodás

Nem szükséges a kezdő adag módosítása. A cinakalcet óvatosan alkalmazandó közepes fokú, ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiket a dózisemelés és a fenntartó kezelés során szoros orvosi ellenőrzésben kell részesíteni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egészben kell bevenni, és nem szabad szétrágni, széttörni vagy kisebb részekre osztani. Javasolt a Cinacalcet Viatris-t étkezés közben vagy röviddel azt követően bevenni, mivel vizsgálatok során kimutatták, hogy a cinakalcet biohasznosulása étkezés során történő bevétel mellett fokozódik (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Hypocalcaemia (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérum kalcium Hypocalcaemiával összefüggő életveszélyes eseményeket és haláleseteket jelentettek cinakalcettel kezelt betegeknél, köztük gyermekeknél is. A hypocalcaemia megjelenési formái közé tartozhatnak a különféle érzészavarok, izomfájdalmak, izomgörcsök, tetánia és konvulziók. A szérumkalciumszint csökkenése a QT-szakaszt is megnyújthatja, ami ventricularis arrhythmiát eredményezhet. Cinakalcettel kezelt betegeknél hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz megnyúlás és ventricularis arrhythmia eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik a QT-szakasz megnyúlásának más kockázati tényezőivel is rendelkeznek, mint például ismert congenitalis hosszú QT-szindrómás betegek vagy azok a betegek, akik olyan gyógyszereket kapnak, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. Mivel a cinakalcet csökkenti a szérumkalciumszintet, a betegeket gondosan ellenőrizni kell a hypocalcaemia esetleges előfordulása tekintetében (lásd 4.2 pont). A cinakalcet-kezelés megkezdésétől vagy alkalmazott dózisának megváltoztatásától számított 1 héten belül meg kell mérni a szérumkalciumszintet. Felnőttek A cinakalcet-kezelést nem szabad megkezdeni olyan betegeknél, akiknek (albuminra korrigált) szérum kalciumszintje a normálérték alsó határa alatt van. Azoknál a dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik cinakalcet-kezelésben részesültek, a betegek kb. 30%-ának volt legalább egy olyan kalciumszint értéke, amely 7,5 mg/dl-nél (1,9 mmol/l-nél) alacsonyabb volt. Gyermekek és serdülők A Cinacalcet Viatris csak azoknál a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, fenntartó dialízis kezelésben részesülő, ≥ 3 éves gyermekeknél kezdhető el a szekunder hyperparathyreosis kezelésére, akiknél a szekunder hyperparathyreosis standard ellátással nem megfelelően kontrollált, és akik szérum kalciumszintje az életkor szerinti intervallum felső tartományában vagy afelett van. A szérum kalciumszintet (lásd 4.2 pont) és a beteg együttműködését szorosan ellenőrizni kell a cinakalcet kezelés alatt. Nem szabad a kezelést megkezdeni vagy a dózist növelni, ha feltételezhető az együttműködés hiánya.

A cinakalcet kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt meg kell fontolni a terápia kockázatait és előnyeit, valamint a beteg képességét a hypocalcaemia kockázatának ellenőrzésére és kezelésére vonatkozó ajánlásoknak való megfelelésre. A gyermekkorú betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről és a szérum kalciumszint ellenőrzésére, valamint az adagolásra és adagolási módra vonatkozó útmutatások betartásának fontosságáról. Nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegek A cinakalcet alkalmazása nem javallt nem dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a cinakalcettel kezelt nem dializált, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia (< 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l] szérumkalciumszint) kockázata, a cinakalcettel kezelt dializált krónikus vesebetegségben szenvedő betegekkel összehasonlítva, valószínűleg az alacsonyabb kiindulási kalciumszintnek, és/vagy a maradék vesefunkció meglétének köszönhetően. Konvulzív görcsrohamok Cinakalcettel kezelt betegeknél görcsrohamok eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). A szérumkalciumszint jelentős csökkenése következtében a görcsküszöb alacsonyabbá válik. Ezért a szérumkalciumszintet szorosan ellenőrizni kell a cinakalcettel kezelt betegeknél, különösen azoknál, akiknek a kórtörténetében szerepel görcsroham. Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának eseteit jelentették károsodott kardiális funkciójú betegeknél, ahol nem lehetett teljesen kizárni, hogy az események összefüggésben álltak a cinakalcet alkalmazásával, és amelyeket valószínűleg elősegített az alacsony szérumkalciumszint (lásd 4.8 pont). Egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás A cinakalcetet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik más, a szérumkalciumszintet ismerten csökkentő gyógyszereket kapnak. A szérumkalciumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). A cinakalcettel kezelt betegek nem kaphatnak etelkalcetidet. Az együttes alkalmazás súlyos hypocalcaemiát eredményezhet. Általános Adinámiás csontelváltozások fejlődhetnek ki, ha a krónikus szuppresszió miatt az iPTH segítségével mért PTH-szint tartósan a normálérték felső határának másfélszerese alá csökken. Amennyiben a cinakalcet-kezelésben részesülő betegeknél a PTH-szint a javasolt céltartomány alá csökken, a cinakalcet és/vagy a D-vitamin szterolok dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Tesztoszteronszint A tesztoszteronszint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőknél gyakran található a normálérték alatt. Egy dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban 6 hónap elteltével a szabad tesztoszteronszint csökkenésének középértéke 31,3% volt a cinakalcettel kezelt betegek esetében, míg 16,3% a placebocsoportban. Ezen vizsgálat nyílt kiterjesztése egy 3 éves periódus alatt nem igazolta sem a szabad, sem a teljes tesztoszteronkoncentráció további csökkenését a cinakalcettel kezelt betegeknél. A szérum tesztoszteronszint említett csökkenéseinek klinikai jelentősége nem ismeretes. Májkárosodás

A cinakalcet plazmakoncentrációja közepes fokú, ill. súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás) potenciálisan akár 2–4-szeresére is megnövekedhet, ezért az ilyen betegek esetében a cinakalcet óvatosan alkalmazandó és a kezelés során szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy csökkentik a szérumkalciumszintet Azoknak a gyógyszereknek az együttes alkalmazása cinakalcettel, amelyekről ismert, hogy csökkentik a szérumkalciumszintet, fokozhatják a hypocalcaemia kockázatát (lásd 4.4 pont). A cinakalcettel kezelt betegek nem kaphatnak etelkalcetidet (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek hatása a cinakalcetre A cinakalcet metabolizációját részben a CYP3A4 enzim végzi. A CYP3A4 erős blokkolójaként ismert ketokonazollal napi kétszeri 200 mg adagban történt egyidejű alkalmazás következtében a cinakalcet koncentrációja megközelítőleg kétszeresére emelkedett. A cinakalcet dózisának módosítása válhat szükségessé az olyan esetekben, amikor a cinakalcet-kezelésben részesülő beteget ennek az enzimnek valamilyen erős gátlószerével (pl. ketokonazol, itrakonazol, telitromicin, vorikonazol, ritonavir) vagy indukálószerével (pl. rifampicin) kezdik el kezelni, vagy az ilyen kezelés abbahagyására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a cinakalcet részben a CYP1A2 által metabolizálódik. A dohányzás indukálja a CYP1A2-t; a megfigyelések szerint a cinakalcet clearance-e 36–38%-kal magasabb volt dohányzókban, mint nemdohányzókban. A CYP1A2 gátlóknak (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) a cinakalcet plazmaszintjére kifejtett hatását nem tanulmányozták. Az adag módosítása válhat szükségessé, ha a beteg dohányozni kezd, vagy abbahagyja a dohányzást, ill. egy erős CYP1A2 gátlóval végzett egyidejű kezelés elindítása vagy abbahagyása esetén. Kalcium-karbonát A kalcium-karbonát (egyszeri 1500 mg adag) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját. Szevelamer A szevelamer (2400 mg naponta háromszor) együttes adagolása nem befolyásolta a cinakalcet farmakokinetikáját. Pantoprazol A pantoprazol (napi egyszeri 80 mg) együttes adagolása nem változtatta meg a cinakalcet farmakokinetikáját. A cinakalcet hatása más gyógyszerekre A P450 2D6 (CYP2D6) enzim által metabolizált gyógyszerek: A cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisainak korrekciója válhat szükségessé abban az esetben, ha a cinakalcet alkalmazása mellett individuálisan titrált, keskeny terápiás indexszel rendelkező olyan gyógyszereket is adagolnak, amelyek lebontását elsősorban a CYP2D6 enzim végzi (pl. flekainid, propafenon, metoprolol, dezipramin, nortriptilin, klomipramin). Dezipramin Napi egyszeri 90 mg cinakalcet egyidejű alkalmazása 50 mg dezipraminnal, ami egy, döntően a CYP2D6 által metabolizált triciklikus antidepresszáns, jelentősen, 3,6-szeresére emelte a dezipramin expozíciót (90%-os CI: 3,0, 4,4) az extenzív CYP2D6 metabolizáló egyénekben.

Dextrometorfán Az 50 mg cinakalcet többszörös adagjai 11-szeresére növelték a 30 mg dextrometorfán (amelyet elsősorban a CYP2D6 metabolizál) AUC-jét a CYP2D6 extenzív metabolizálóknál. Warfarin A cinakalcet többszörös orális adagjai nem befolyásolták a warfarin farmakokinetikáját vagy farmakodinámiáját (a protrombin-idő és a VII. véralvadási faktor meghatározása alapján). A cinakalcet R- vagy S-warfarin farmakokinetikájára gyakorolt hatásának hiánya, valamint a betegeknek történt többszöri adagolás következtében fellépő auto-indukció elmaradása azt jelzi, hogy a cinakalcet nem induktora a CYP3A4, CYP1A2 vagy CYP2C9 izoenzimeknek emberben. Midazolám A cinakalcet (90 mg) és a szájon át adott, CYP3A4- és CYP3A5-szubsztrát midazolám (2 mg) együttes alkalmazása nem változtatta meg a midazolám farmakokinetikáját. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a cinakalcet nem befolyásolja azoknak a gyógyszercsoportoknak a farmakokinetikáját, melyek a CYP3A4 és a CYP3A5 által metabolizálódnak, mint pl. bizonyos immunszuppresszánsok, beleértve a ciklosporint és a takrolimuszt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A cinakalcet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat terhesség, szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében. Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg az embrióra/magzatra kifejtett toxicitást, kivéve patkányoknál a magzat súlyának csökkenését, mely olyan dózisok esetén fordult elő, amelyek az anyára nézve is toxikusak voltak (lásd 5.3 pont). A Cinacalcet Viatris terhesség alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot fenyegető potenciális kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy a cinakalcet kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A cinakalcet szoptató patkányokban magas tej per plazma aránnyal választódik ki az anyatejbe. Gondos előny/kockázat kiértékelés után el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Cinacalcet Viatris kezelést. Termékenység A cinakalcet termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ. Az állatkísérleteknél nem volt a termékenységre kifejtett hatás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Szédülést és görcsrohamokat jelentettek a cinakalcettel kezelt betegeknél, ami nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Szekunder hyperparathyreosis, mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis

A placebokontrollos és az egykarú klinikai vizsgálatok során cinakalcetet kapó betegek elérhető adatai alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger és a hányás volt. A betegek többségénél a hányinger és a hányás enyhén vagy közepesen súlyos, átmeneti jellegű volt. A kezelés nemkívánatos hatás miatti abbahagyásának fő oka a hányinger és a hányás volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Azok a mellékhatások, amelyeket a placebokontrollos és egykarú klinikai vizsgálatok során, az ok-okozati összefüggés legalaposabb bizonyítékokra támaszkodó értékelése alapján legalább esetlegesen a cinakalcet-kezelésnek tulajdoníthatónak értékeltek, az alábbi konvenciónak megfelelően szerepelnek: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A kontrollos klinikai vizsgálatokból és a posztmarketing tapasztalatból származó

mellékhatások előfordulási gyakorisága

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

Immunrendszeri • Túlérzékenységi betegségek és tünetek reakciók * Anyagcsere- és • Anorexia táplálkozási betegségek • Étvágycsökkenés és tünetek † Idegrendszeri • Görcsrohamok betegségek és tünetek Szédülés

• Paraesthesia
• Fejfájás

Szívbetegségek és a • Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos rosszabbodása * † tünetek Hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz megnyúlás és ventricularis † arrhythmia * Érbetegségek és • Hypotonia tünetek

Légzőrendszeri,	• Felső légúti fertőzés
mellkasi és	• Dyspnoe
mediastinalis	• Köhögés

betegségek és tünetek Emésztőrendszeri • Hányinger • Dyspepsia betegségek és • Hányás • Hasmenés tünetek • Hasi fájdalom

• A has felső részén

jelentkező fájdalom

• Székrekedés

A bőr és a bőr alatti • Bőrkiütés szövet betegségei és tünetei

A csont- és	• Myalgia
izomrendszer, valamint	• Izomgörcsök
a kötőszövet betegségei	• Hátfájás
Általános tünetek, az	• Asthenia

alkalmazás helyén fellépő reakciók

† Laboratóriumi és egyéb • Hypocalcaemia vizsgálatok eredményei Hyperkalaemia

• Csökkent

† tesztoszteronszint † lásd 4.4 pont * lásd „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók A cinakalcet forgalomba hozatal utáni alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat, köztük angiooedemát és urticariát azonosítottak. Az egyedi preferált kifejezések, köztük az angiooedema és az urticaria előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodása A posztmarketing biztonságossági megfigyelés során a cinakalcettel kezelt, károsodott kardiális funkciójú betegeknél a hypotonia és/vagy a szívelégtelenség rosszabbodásának idioszinkráziás eseteit jelentették, melyek előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz megnyúlás és ventricularis arrhythmia A cinakalcet posztmarketing alkalmazása során hypocalcaemiát kísérő QT-szakasz megnyúlást és ventricularis arrhythmiát azonosítottak, melyek előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A cinakalcet biztonságosságát szekunder hyperparathyreosis kezelésére, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízissel kezelt gyermekkorú betegeknél két randomizált és egy egykaros klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatban cinakalcetet kapó összes gyermek közül összesen 19 betegnél jelentkezett a hypocalcaemia legalább egy mellékhatása (24,1%; 100 betegévből 64,5). Halálesetet jelentettek egy gyermekeken végzett klinikai vizsgálatban résztvevő, súlyosan hypocalcaemiás betegnél (lásd 4.4 pont) Gyermekek és serdülők esetében a Cinacalcet Viatris csak abban az esetben alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a lehetséges kockázatot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

4.9 Túladagolás

Dialízis kezelésben részesülő felnőtt betegeknél napi egyszeri 300 mg-ig megnövelt dózisokat alkalmaztak nem kívánatos események fellépése nélkül. Egy dialízisben részesülő gyermekkorú betegnek 3,9 mg/kg napi dózist írtak elő egy klinikai vizsgálatban, melyet követően enyhe hasfájás, hányinger és hányás lépett fel. A cinakalcet túladagolás hypocalcaemiához vezethet. Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a hypocalcaemia okozta panaszokat és tüneteket, illetve tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Mivel a cinakalcet nagymértékben kötődik fehérjékhez, ezért a hemodialízis nem hatásos a túladagolás kezelésére.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Calcium homeostasis, anti-parathyreoid készítmények, ATC kód: H05BX01 Hatásmechanizmus A PTH-elválasztás fő szabályozója a mellékpajzsmirigy fő sejtjének felszínén elhelyezkedő kalciumérzékelő receptor. A cinakalcet olyan kalcimimetikus vegyület, amely a kalciumérzékelő receptor extracelluláris kalciumra való érzékenységének fokozása útján közvetlenül csökkenti a PTH szintjét. A PTH csökkenése maga után vonja a szérumkalciumszint következményes csökkenését. A PTH-szint csökkenése korrelációban áll a cinakalcet koncentrációjával. A steady state állapot elérését követően a szérum kalciumkoncentrációja a következő gyógyszerbeadás idejéig állandó szinten marad. Szekunder hyperparathyreosis Felnőttek Három, 6 hónapos, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek dialízissel kezelt, nem kontrollált szekunder hyperparathyreosisos, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek körében (n = 1136). A vizsgálati alanyok demográfiai és kiinduláskori jellemzői reprezentatívak voltak a szekunder hyperparathyreosisban szenvedő és dialízis kezelésben részesülő betegpopulációra. A cinakalcet, illetve a placebocsoportokban a 3 vizsgálatban a kiinduláskor mért iPTH-koncentrációk átlagértéke 733 pg/ml, illetve 683 pg/ml (77,8 pmol/l, illetve 72,4 pmol/l) volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek 66%-a kapott D-vitamin szterolokat, továbbá > 90% kapott foszfátkötő készítményeket. A cinakalcet-kezelést kapott betegeknél a standard ellátásban részesülő placebóval kezelt betegekhez képest az iPTH, a szérum kalcium-foszfor szorzat (Ca × P), a kalcium és a foszfor szignifikáns csökkenését észlelték, és ezek az eredmények következetesen megfigyelhetők voltak mindhárom vizsgálatban. Az egyes vizsgálatokban a primer végpontot (a ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l) iPTH értékkel rendelkező betegek részaránya) a cinakalcet-kezelésben részesülő betegek 41%-a, 46%-a és 35%-a érte el, szemben a placebóval kezelt betegek esetében regisztrált 4%-kal, 7%-kal és 6%-kal. A cinakalcet-kezelést kapott betegeknek megközelítőleg 60%-a ért el ≥ 30%-os iPTH-szint csökkenést, és ez a hatás következetesen érvényesült a kiinduláskori iPTH-szintek teljes spektrumán keresztül. A szérum Ca × P, kalcium és foszfor értékek átlagos csökkenése sorrendben 14%, 7%, ill. 8% volt. Az iPTH és a Ca × P csökkenése egészen 12 hónapig tartó kezelés során is fennmaradt. A cinakalcet iPTH és a Ca × P értékeket, valamint a kalcium- és a foszforszinteket csökkentő hatását nem befolyásolta a kiinduláskori iPTH vagy Ca × P-szint, a dialízis módja (peritoneális dialízis vagy hemodialízis), a dialízis időtartama, vagy az, hogy alkalmaztak-e D-vitamin szterolokat vagy sem. A PTH-szint csökkenései együtt jártak a csontanyagcsere markereinek (csont-specifikus alkalikus foszfatáz, N-telopeptid, csontátalakulás és csontfibrózis) nem szignifikáns mértékű csökkenéseivel. A csonttörésekre és a mellékpajzsmirigy eltávolításra 6 és 12 hónapos vizsgálatok összesített adatai alapján elvégzett Kaplan–Meier-becslések értékei a cinakalcet csoportban szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontroll csoportban. A klinikai vizsgálati adatok alapján a dialízisben nem részesülő, szekunder hyperparathyreosisban és krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a cinakalcet hasonló mértékben csökkentette a PTH-koncentrációt, mint a dialízissel kezelt, végstádiumú veseelégtelenségben és szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében, de a hatásosságot, a biztonságosságot, az optimális adagokat és a kezelés célértékeit nem állapították meg a dialízis kezelés előtt álló, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a dialízis kezelésben nem

részesülő, cinakalcettel kezelt krónikus vesebetegségben szenvedő betegek a hypocalcaemia szempontjából fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, mint a cinakalcettel kezelt, dializált végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek, ami feltehetően az alacsonyabb kiinduláskori kalciumszinttel és/vagy a maradék vesefunkció meglétével magyarázható. Az EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events – A cinakalcet HCl terápia szív- és érrendszeri eseményeket csökkentő hatásának kiértékelése) egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat volt a cinakalcet és a placebo összhalálozás vagy cardiovascularis események kockázatát csökkentő hatásának értékelésére 3883, dialízissel kezelt, szekunder hyperparathyreosisban és krónikus vesebetegségben szenvedő betegnél. A vizsgálat nem teljesítette az elsődleges célként megjelölt összhalálozás vagy a cardiovascularis események, köztük a myocardialis infarctus, az instabil angina miatti kórházi kezelés, a szívelégtelenség és a perifériás vascularis események kockázat-csökkenésének igazolását (relatív hazárd 0,93; 95%-os CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Egy másodlagos elemzésben a kiindulási jellemzők korrekcióját követően az elsődleges összetett végpontra eső relatív hazárd 0,88 volt; 95%-os CI: 0,79; 0,97. Gyermekek és serdülők A cinakalcet hatásosságát és biztonságosságát a szekunder hyperparathyreosis (HPT) kezelésére, végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD [end-stage renal disease]) szenvedő, dialízis kezelésben részesülő gyermekkorú betegeknél két randomizált és egy egykaros klinikai vizsgálatban értékelték. Az 1. számú vizsgálat egy kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 43, 6-< 18 év közötti beteget randomizáltak vagy a cinakalcetet kapó (n = 22) vagy a placebót kapó csoportba (n = 21). A vizsgálat egy 24 hetes dózistitrálási periódusból állt, melyet egy 6 hetes hatásossági vizsgálati fázis (efficacy assessment phase, EAP), és egy 30 hetes nyílt kiterjesztésű fázis követett. Az átlagéletkor a kiinduláskor 13 (6-18 év közötti) volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (91%) kapott D-vitamin szterolokat. A kiinduláskor az átlagos (SD) iPTH-szint 757,1 (440,1) pg/ml volt a cinakalcet csoportban és 795,8 (537,9) pg/ml a placebo csoportban. Az átlagos (SD) korrigált teljes szérum kalciumszint a kiinduláskor 9,9 (0,5) mg/dl volt a cinakalcet csoportban és 9,9 (0,6) mg/dl a placebo csoportban. A cinakalcet átlagos napi maximális dózisa 1,0 mg/kg/nap volt. Azon betegek százalékos megoszlása, akik elérték az elsődleges végpontot (a kiindulási átlagos plazma iPTH-szint ≥ 30%-os csökkenése az EAP során, a 25-30. hétben) 55% volt a cinakalcet csoportban és 19,0% a placebo csoportban (p = 0,02). Az átlagos szérum kalciumszintek az EAP során a normál tartományban voltak a cinakalcet csoportban. Ezt a vizsgálatot korábban leállították a cinakalcet csoportban előforduló súlyos hypocalcaemia során történt haláleset miatt (lásd 4.8 pont). A 2. számú vizsgálat egy nyílt vizsgálat volt, amelyben 55, 6-< 18 év (átlagéletkor 13 év) közötti beteget randomizáltak vagy a standard ellátás mellé cinakalcetet kapó csoportba (SOC-Standard of Care, n = 27), vagy a standard ellátást (SOC) önmagában kapó csoportba (n = 28). A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (75%) kapott D-vitamin szterolokat. A kiinduláskor az átlagos (SD) iPTH-szint 946 (635) pg/ml volt a cinakalcetet és standard ellátást kapó csoportban, és 1228 (732) pg/ml a standard ellátást kapó csoportban. Az átlagos (SD) korrigált teljes szérum kalciumszint a kiinduláskor 9,8 (0,6) mg/dl volt a cinakalcetet és standard ellátást kapó csoportban és 9,8 (0,6) mg/dl a standard ellátást kapó csoportban. 25 beteg kapott legalább egy dózis cinakalcetet és a cinakalcet átlagos napi maximális dózisa 0,55 mg/kg/nap volt. A vizsgálat nem érte el az elsődleges végpontját (a kiindulási átlagos plazma iPTH-szint ≥ 30%-os csökkenése az EAP során, a 17-20. hétben). A betegek 22%-a érte el az átlagos plazma iPTH szint ≥ 30%-os csökkenését a kiinduláshoz képest az EAP során a cinakalcet + standard ellátást kapó csoportban, és 32%-a a standard ellátást kapó csoportban. A 3. számú vizsgálat egy 26 hetes, nyílt, egykaros biztonságossági vizsgálat volt 8 hónapos-< 6 éves betegek bevonásával (átlagéletkor 3 év). Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akik együttesen olyan gyógyszereket kaptak, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. A kiinduláskor az átlagos száraz testsúly 12 kg volt. A cinakalcet kiindulási dózisa 0,20 mg/kg volt. A vizsgálatba történt bekapcsolódásuk idején a betegek nagy része (89%) kapott D-vitamin szterolokat.

17 beteg kapott legalább egy dózis cinakalcetet és 11 beteg fejezett be legalább 12 hetet a kezelésből. A 2-5 éves gyermekek esetében egy betegnek sem volt a korrigált szérum kalciumszintje < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). A vizsgálatban az iPTH-szint a betegek 71%-ánál (17 betegből 12-nél) csökkent a kiinduláshoz képest ≥ 30%-kal. Mellékpajzsmirigy-karcinóma és primer hyperparathyreosis Egy vizsgálatban 46 felnőtt beteg (29 mellékpajzsmirigy-karcinómás, és 17 primer hyperparathyreosisban és súlyos hypercalcaemiában szenvedő beteg (akiknél a parathyroidectomiát nem tudták elvégezni vagy az ellenjavallt volt)) részesült cinakalcet-kezelésben maximálisan 3 éven keresztül (átlag: 328 nap a mellékpajzsmirigy-karcinómás és 347 nap a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegek esetében). A cinakalcet adagolása a naponta kétszer 30 mg-tól a naponta négyszer 90 mg-ig terjedő dózistartományban történt. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérum kalcium ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l)-es csökkenése volt. Mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegeknél az átlagos szérumkalciumszint 14,1 mg/dl-ről 12,4 mg/dl-re (3,5 mmol/l-ről 3,1 mmol/-re) csökkent, míg a primer hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a szérumkalciumszint 12,7 mg/dl-ről 10,4 mg/dl-re (3,2 mmol/l-ről 2,6 mmol/l-re) csökkent. A 29, mellékpajzsmirigy-karcinómában szenvedő betegből 18 (62%), a 17, primer hyperparathyreosisban szenvedő betegből pedig 15 (88%) ért el ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) mértékű szérumkalciumszint csökkenést. Egy 28 hetes, placebokontrollos vizsgálatban 67 olyan, primer hyperparathyreosisban szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik a korrigált teljes szérumkalciumszint > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), de ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) alapján megfeleltek a parathyroidectomia kritériumainak, azonban a parathyroidectomiára mégsem voltak alkalmasak. A betegek kezdetben naponta kétszer 30 mg cinakalcetet kaptak, majd az adagot úgy titrálták, hogy a korrigált teljes szérum kalciumkoncentráció a normál tartományon belül maradjon. A cinakalcettel kezelt betegek szignifikánsan magasabb százaléka érte el a ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) átlagos korrigált teljes szérum kalciumkoncentrációt, illetve az átlagos korrigált teljes szérum kalciumkoncentráció ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) csökkenését a kiindulási átlagos korrigált teljes szérum kalciumkoncentrációhoz képest, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (sorrendben 75,8% vs 0% és 84,8% vs 5,9%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A cinakalcet orális adagolását követően a cinakalcet maximális plazmakoncentrációját mintegy 2– 6 óra múlva éri el. Az egyes vizsgálatok adatait összehasonlítva, a cinakalcet abszolút biohasznosulása éhgyomrú egyénekben 20–25%-ra becsülhető. A cinakalcet táplálékkal együtt történő alkalmazása mintegy 50–80%-kal növeli meg a cinakalcet biológiai hasznosíthatóságát. A plazma cinakalcet koncentrációjának fokozódása is hasonló mértékű, tekintet nélkül az elfogyasztott ételek zsírtartalmára. A felszívódás 200 mg feletti dózisok esetén telítődést mutat, ami valószínűleg a vegyület gyenge fokú oldékonyságának tulajdonítható. Eloszlás Az eloszlási térfogat magas (megközelítőleg 1000 liter), ami széleskörű eloszlást jelez. A cinakalcet mintegy 97%-a kötődik a plazmafehérjékhez, és csak minimális mennyiségben kerül be a vörösvértestekbe. A felszívódást követően a cinakalcet koncentrációja bifázisos lefutással csökken, ahol a kezdeti felezési idő megközelítőleg 6 óra, míg a terminális felezési idő 30–40 óra. A steady state gyógyszerkoncentráció elérésére 7 napon belül kerül sor, minimális felhalmozódás mellett. A cinakalcet farmakokinetikája nem változik az idővel.

Biotranszformáció A cinakalcet metabolizmusában számos enzim vesz részt, elsősorban a CYP3A4 és a CYP1A2 (a CYP1A2 szerepének klinikai jellemzésére eddig még nem került sor). A keringésben megtalálható főbb metabolitok inaktívak. In vitro adatok alapján megállapítható, hogy a cinakalcet a CYP2D6 enzim erős gátlószere, viszont klinikailag releváns koncentrációkban nem blokkol egyéb CYP izoenzimeket, ideértve a CYP1A2-t, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et, és CYP3A4-et is, továbbá nem indukálja a CYP1A2-t, CYP2C19-et, ill. a CYP3A4-et. Elimináció Egészséges önkénteseknek 75 mg-os radioaktívan jelzett dózisban történt adagolását követően a cinakalcet gyors és extenzív metabolizmuson esett keresztül oxidáció útján, melyet konjugáció követett. A radioaktivitás kiürülésének elsődleges útvonala a metabolitok veséken át történő kiválasztódása volt. Az alkalmazott dózis megközelítőleg 80%-a volt visszanyerhető a vizeletből, míg mintegy 15%-a a székletből. Linearitás/nem-linearitás A cinakalcet AUC- és Cmax-értéke a naponta egyszeri 30 mg és 180 mg közötti dózistartományban megközelítőleg lineáris növekedést mutat. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Röviddel a gyógyszer bevételét követően a PTH-szintje csökkenni kezd, és mintegy 2–6 óra elteltével éri el mélypontját, amely megfelel a cinakalcet Cmax-értékének. Ezután, azzal párhuzamosan, ahogyan a cinakalcetszint csökkenni kezd, a PTH-szint a beadás után eltelt mintegy 12. óráig emelkedik, majd ezt követően a napi egyszeri adagolási időköz végéig a PTH szuppresszió megközelítőleg állandó szinten marad. A cinakalcettel folytatott klinikai vizsgálatokban a PTH-szinteket az adagolások közötti időszak végén határozták meg. Különleges betegcsoportok Idősek A cinakalcet farmakokinetikájában az életkor következtében nem fordulnak elő klinikailag releváns eltérések. Vesekárosodás A cinakalcet farmakokinetikai profilja enyhe, közepes fokú, illetve súlyos veseelégtelenségben szenvedő, valamint hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel kezelt betegeknél hasonló, mint az egészséges önkéntesek esetében. Májkárosodás A cinakalcet farmakokinetikáját az enyhe májkárosodás nem befolyásolja érzékelhetően. Normál májfunkcióval rendelkező vizsgálati alanyokkal összehasonlítva a cinakalcet átlagos AUC értéke mintegy kétszer magasabb volt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, illetve megközelítőleg négyszer magasabb volt a súlyosan májkárosodott személyek esetében. A cinakalcet átlagos felezési ideje közepes fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben 33%-kal és 70%-kal hosszabbodott meg. A cinakalcet fehérjékhez való kötődését a májfunkció romlása nem befolyásolta. Mivel az alkalmazott dózis a megfelelő biztonságossági és hatásossági paraméterek figyelembevételével minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a májkárosodásban szenvedő betegek esetében további dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem A cinakalcet clearance-e nőkben alacsonyabb lehet, mint férfiakban. Mivel a dózis minden beteg esetében egyedileg kerül titrálásra, ezért a nemek közötti eltérések miatt további dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A cinakalcet farmakokinetikáját 3-17 éves, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülő gyermekkorú betegeknél tanulmányozták. A cinakalcet napi egyszeri adagjának egyszeres és többszörös, szájon át történő adását követően a cinakalcet plazmakoncentrációja (a Cmaxés AUC-értékek, a dózis és testtömeg szerinti normalizálás után) a felnőtteknél megfigyelthez volt hasonló. Egy populációs farmakokinetikai elemzést végeztek a demográfiai jellemzők hatásainak megállapítására. Ez az elemzés nem mutatott jelentős hatást a kor, a nem, a rassz, a testfelület vagy a testtömeg tekintetében a cinakalcet farmakokinetikájára. Dohányzás A cinakalcet clearance-e magasabb dohányzókban, mint nemdohányzókban, valószínűleg a CYP1A2 közvetítette metabolizmus indukciója miatt. Ha a beteg abbahagyja a dohányzást vagy dohányozni kezd, a cinakalcet plazmaszintje változhat, és az adag módosítása válhat szükségessé.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cinakalcet nyulaknál nem bizonyult teratogénnek a szekunder hyperparathyreosis kezelésére alkalmazott maximális humán dózis (napi 180 mg) AUC alapján kiszámított 0,4-szeres dózisában. A nem-teratogén dózis patkánynál a szekunder hyperparathyreosis kezelésére alkalmazott maximális dózis AUC alapján számított 4,4-szerese volt. A hímek és a nőstények termékenységére nem gyakoroltak hatást a 180 mg/nap humán dózis egészen négyszereséig terjedő expozíciók sem (a naponta 360 mg maximális klinikai dózissal kezelt betegek kicsiny populációjában a biztonsági ráhagyás értéke a fentiek mintegy felét teszi ki). Vemhes patkányoknál az alkalmazott legmagasabb dózis mellett a testtömeg és a táplálékfogyasztás enyhe fokú csökkenését tapasztalták. A magzati testtömeg csökkenését figyelték meg patkánynál olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek következtében az anyaállatoknál súlyos hypocalcaemia lépett fel. Nyulaknál kimutatták, hogy a cinakalcet áthatol a méhlepényen. A cinakalcet nem mutatott semmilyen genotoxikus vagy karcinogén potenciált. A toxikológiai vizsgálatokból eredő biztonsági ráhagyások értékei azért alacsonyak, mert az állatmodelleknél fellépő hypocalcaemia behatárolta az alkalmazható dózisok felső értékét. Szürkehályogot és a szemlencse homályosságát figyelték meg a rágcsálóknál végzett ismételt dózistoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban, de nem észlelték sem kutyáknál, sem majmoknál, sem azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol a szürkehályog-kialakulást monitorozták. Ismert, hogy hypokalcaemia következtében rágcsálóknál szürkehályog fordulhat elő. In vitro vizsgálatokban a szerotonin transzporterre és a KATP-csatornákra vonatkozó IC50-értékek sorrendben 7- ill. 12-szer nagyobbak voltak, mint az ugyanolyan kísérleti körülmények között mért, kalcium-érzékelő receptorokra vonatkozó EC50-értékek. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, de nem zárható ki teljesen annak lehetősége, hogy a cinakalcet ezekre a másodlagos receptorokra is hat. Fiatal kutyáknál végzett toxicitási vizsgálatokban a szérumkalciumszint csökkenéséhez kapcsolódóan másodlagosan remegés, hányás, testtömegcsökkenés és -növekedés, csökkent vörösvértestszám, enyhe csökkenés a csont denzitometriás vizsgálatok során kapott paraméterekben, a hosszú csontok növekedési lemezeinek reverzibilis kiszélesedése és (a mellüregre korlátozott, és a krónikus hányásnak tulajdonítható) szövettani lymphoid változások voltak megfigyelhetőek. Ezen hatások mindegyike

szisztémás expozíció esetén volt megfigyelhető, egy AUC alapján kiszámított, körülbelül a szekunder hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél a maximális dózisú expozícióval egyenértékűként.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid povidon kroszpovidon (A-típusú) magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) triacetin indigókármin alumínium lakk (E132) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Cinacalcet Viatris 30 mg, 60 mg és 90 mg filmtabletta 28 db filmtabletta PVC/PVdC/Alu buborékcsomagolásban és 28 × 1, 30 × 1 vagy 84 × 1 filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban. Cinacalcet Viatris 30 mg filmtabletta 100 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály csavarmenetes polipropilén (PP) kupakkal és indukciós zárófóliával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1054/001 EU/1/15/1054/002 EU/1/15/1054/003 EU/1/15/1054/004 EU/1/15/1054/005 EU/1/15/1054/006 EU/1/15/1054/007 EU/1/15/1054/008 EU/1/15/1054/009 EU/1/15/1054/010 EU/1/15/1054/011 EU/1/15/1054/012 EU/1/15/1054/013 EU/1/15/1054/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptember 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.