1. A GYÓGYSZER NEVE
Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg ciszplatint tartalmaz milliliterenként.
10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg ciszplatint tartalmaz.
25 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 25 mg ciszplatint tartalmaz.
50 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg ciszplatint tartalmaz.
100 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg ciszplatint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag:
Az oldat 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
Tiszta, színtelen vagy halványsárga, szennyező részecskéktől gyakorlatilag mentes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ciszplatin az alábbi betegségek kezelésére javallt:
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó here-carcinoma;
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó petefészek-carcinoma;
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó húgyhólyag-carcinoma;
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó fej-nyaki laphámsejtes carcinoma;
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó nem kissejtes tüdő-carcinoma;
előrehaladott stádiumú vagy áttéteket adó kissejtes tüdő-carcinoma;
A ciszplatin a cervixcarcinoma kezelésére javallt egyéb kemoterápiás szerekkel vagy sugárkezeléssel kombinálva.
A ciszplatin monoterápiaként és kombinációs kezelésként egyaránt alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek, gyermekek és serdülők:
A ciszplatin adagolása az alapbetegségtől, a várt reakciótól és attól függ, hogy a ciszplatint monoterápiaként, vagy kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák-e.
Az adagolási előírások felnőttekre, valamint gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.
Monoterápia esetén az alábbi két adagolási rend javasolt:
50–120 mg/testfelület-m² egyszeri adagban, három–négy hetente;
öt napon át naponta 15–20 mg/testfelület-m², három–négy hetente.
Amennyiben a ciszplatint kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák, a ciszplatin adagját csökkenteni kell. A szokásos adag három–négy hetente legalább 20 mg/testfelület-m².
A cervixcarcinoma kezelésére a ciszplatint sugárkezeléssel vagy egyéb kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazzák. A szokásos adag hetente 40 mg/testfelület-m2 hat héten keresztül.
A következő kezelési ciklus elkezdése előtt figyelembe veendő figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban.
Veseműködési zavar vagy csontvelő-depresszió fennállása esetén a dózist megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.3 pont).
Az alkalmazás módja
Az előírás szerint (lásd 6.6 pont) elkészített ciszplatin oldatos infúziót intravénás infúzióként, 6–8 óra alatt kell beadni.
Hidrálás
A beteg megfelelő hidráltságát biztosítani kell a ciszplatin alkalmazását megelőző 2–12 órától kezdve az alkalmazást követő legalább 6 óráig. A beteg hidrálására azért van szükség, hogy a ciszplatinnal végzett kezelés alatt és után a diuresis megfelelő legyen. Ezt az alábbi intravénás infúziós oldatok egyikével kell végezni:
0,9%‑os nátrium-klorid oldat,
0,9%‑os nátrium-klorid oldat és 5%-os glükózoldat (1 : 1 arányú) keveréke.
Ciszplatinnal végzett kezelés előtti hidrálás:
Intravénás infúzió 100–200 ml/óra sebességgel 6–12 órán keresztül, a teljes mennyiség legalább 1 liter.
Ciszplatinnal végzett kezelés befejezése utáni hidrálás:
További 2 liter beadása intravénás infúzióban, 6–12 órán keresztül 100–200 ml/óra sebességgel.
Ha a hidrálás után az óránként kiválasztott vizeletmennyiség 100–200 ml‑nél kevesebb, akkor forszírozott diuresisre lehet szükség. A forszírozott diuresis 37,5 g mannit 10%‑os oldat formájában történő intravénás beadása révén (azaz 375 ml 10%‑os mannit-oldat), vagy normál vesefunkció esetén diuretikum adásával érhető el.
Mannit vagy diuretikum adására abban az esetben is szükség lehet, ha az alkalmazott ciszplatin-dózis meghaladja a 60 mg/testfelület-m2 értéket.
Szükséges, hogy a beteg a megfelelő vizeletkiválasztás biztosítása érdekében a ciszplatin infúzió után 24 órán keresztül nagy mennyiségben fogyasszon folyadékot.
A Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt alkalmazás előtt hígítani kell. A készítmény beadás előtti hígítására vonatkozó útmutatót lásd a 4.4 és 6.6 pontban.
Bár a ciszplatint általában intravénásan adják be, a gyógyszer beadását intraperitonealis rosszindulatú daganatban (például petefészek-daganatban) szenvedő betegek esetén már intraperitonealis instilláció formájában is végezték.
Kerülni kell minden olyan eszköz (intravénás infúzió beadására szolgáló szerelék, tű, katéter, fecskendő) alkalmazását, amely alumíniumot tartalmaz és ciszplatinnal érintkezhet.
4.3 Ellenjavallatok
A ciszplatinnal, egyéb platinatartalmú vegyülettel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A ciszplatin nefrotoxicitást indukál, ami kumulatív. Emiatt alkalmazása ellenjavallt már fennálló vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.
A ciszplatinról kimutatták, hogy kumulatívan neurotoxikus (különösen ototoxikus), ezért nem adható már fennálló halláskárosodásban szenvedő betegek esetén.
A ciszplatin alkalmazása továbbá ellenjavallt szupprimált csontvelő-működésű és dehidrált betegek esetén.
Ciszplatint kapó betegek nem szoptathatnak (lásd 4.6 pont).
Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű beadása kontraindikált.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ezt a gyógyszert csak a megfelelő monitorozást és felügyeletet lehetővé tevő szakellátási egységekben, onkológus irányítása mellett szabad alkalmazni. Az anafilaxiás reakciók kezeléséhez a szupportív kezelés eszközeinek ugyancsak rendelkezésre kell állniuk.
A ciszplatin reakcióba lép a fémalumíniummal, fekete platina-csapadékot képezve. Ezért a ciszplatin alkalmazásakor szigorúan kerülni kell az alumíniumtartalmú infúziós szerelékek, injekciós tűk, katéterek és fecskendők használatát. A betegnek történő beadás előtt meg kell győződni arról, hogy az oldat tiszta és látható részecskéktől mentes.
A ciszplatin oldatos infúzió nem keverhető más gyógyszerekkel vagy additívokkal.
A terápia és a komplikációk megfelelő monitorozása és irányítása csak abban az esetben lehetséges, ha a megfelelő diagnózis és a pontos kezelési körülmények ismertek.
Az alábbi paramétereket és szervek működését meg kell határozni a ciszplatin beadása előtt, a kezelés alatt és a beadás után:
veseműködés;
májműködés;
vérképzőrendszer működése (vörösvértestszám, fehérvérsejtszám és vérlemezkeszám);
szérumelektrolit-szintek (kalcium, nátrium, kálium, magnézium).
Ezeket a vizsgálatokat a ciszplatin-kezelés ideje alatt hetente meg kell ismételni.
A ciszplatin ismételt beadását el kell halasztani az alábbi paraméterek normálértékének eléréséig:
szérumkreatinin ≤ 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml);
karbamid < 25 mg/dl;
fehérvérsejtszám > 4000/µl (> 4,0 G/l);
vérlemezkeszám > 100 000/µl (> 100 G/l);
audiogram: a normál tartományba eső értékek.
Nefrotoxicitás
A ciszplatin súlyos kumulatív nefrotoxicitást okoz, amit az aminoglikozid antibiotikumok tovább fokozhatnak. A ciszplatint 3-4 hetenként egy alkalomnál gyakrabban nem szabad alkalmazni.
A vizeletmennyiség fenntartása és a vesetoxicitás csökkentése érdekében a ciszplatint intravénás infúzióban 6-8 órán keresztül ajánlott beadni (lásd 4.2 pont).
A ciszplatin kezelési ciklust csak abban az esetben szabad megismételni, ha a szérum kreatininszintje 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) vagy a vér karbamidszintje 25 mg/100 ml (9 mmol/l) alatt van, és a keringő vérben elfogadható szintet érnek el. Mivel a ciszplatin vesetoxicitása kumulatív, a karbamidnitrogén-szintet, a szérumkreatinint vagy a glomerulusfiltrációs rátát (GFR)/kreatinin-clearance rátát (CCr) meg kell mérni a kezelés megkezdése előtt és minden további kezelési ciklus előtt.
Megfelelő hidrálást kell biztosítani a kezelés előtt és a kezelés ideje alatt a vesetoxicitás kockázatának mérséklése érdekében. A 100 ml/óra vagy ennél gyorsabb vizeletkiválasztási sebesség jellemzően minimálisra csökkenti a ciszplatin nefrotoxicitását. Ezt két liter, megfelelő, intravénás infúzióban adagolt oldattal történő prehidrálással lehet megvalósítani, valamint a ciszplatin-kezelés utáni, azonos módon történő hidrálással (ajánlott 2500 ml/testfelület-m2/24 óra). Abban az esetben, ha a bőséges hidrálás nem elégséges a megfelelő mennyiségű vizelet kiválasztásához, ozmotikus diuretikumot lehet alkalmazni (például 10%-os mannit-oldat).
Különös elővigyázatossággal kell eljárni, ha a ciszplatinnal kezelt betegeket más, potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kezelik (lásd 4.5 pont).
A csontvelő működése
A ciszplatinnal kezelt betegek perifériás vérképét gyakran ellenőrizni kell. Bár a hematológiai toxicitás általában közepesen súlyos és reverzibilis, súlyos thrombocytopenia és leukopenia előfordulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki, különleges óvintézkedések javasoltak: gondosan végzett invazív beavatkozások; vérzésre vagy véraláfutásra utaló jelek keresése; vizelet, széklet és hányás vizsgálata rejtett vér kimutatására; acetilszalicilsav és más NSAID-ok alkalmazásának kerülése. Azokat a betegeket, akiknél leukopenia alakul ki, gondosan obszerválni kell, figyelve a fertőzésre utaló jelekre, és ezeknél a betegeknél szükségessé válhat antibiotikus kezelés és vérkészítmény transzfúziója is (lásd 4.8 pont).
A központi idegrendszer működése
A ciszplatinról kimutatták, hogy neurotoxikus, ezért ciszplatin-tartalmú kezelésben részesülő betegnél rendszeres időközönként neurológiai vizsgálatot kell végezni.
Súlyos neuropathiával járó eseteket jelentettek. Ezek a neuropathiák lehetnek irreverzibilisek és paraesthesiában, areflexiában, a proprioceptív érzékelés elvesztésében és bizsergésérzésben nyilvánulhatnak meg. A motoros funkciók vesztését szintén jelentették.
Ototoxicitás
A ciszplatin kumulatív ototoxicitást válthat ki, ami nagyobb valószínűséggel fordul elő nagy dózisokat alkalmazó kezelési protokolloknál. A terápia megkezdése előtt audiometriát kell végezni, és amennyiben hallással kapcsolatos tünetek jelentkeznek, vagy a hallásban bekövetkezett klinikai változások nyilvánvalóvá válnak, az audiogram készítését meg kell ismételni. A hallásfunkció klinikailag jelentős romlása az adagolás módosítását vagy a kezelés leállítását teheti szükségessé. Vestibularis toxicitást is jelentettek (lásd 4.8 pont).
A ciszplatin egyszeri, 50 mg/m2 dózisával kezelt betegek 31%-ánál alakult ki ototoxicitás, mely fülcsengés vagy magas (4000–8000 Hz) frekvenciatartományban mutatkozó halláscsökkenés formájában jelentkezett. Szokványos beszédhangok érzékelésének csökkenése ritkán előfordulhat. Az ototoxikus hatás kifejezettebben jelentkezik ciszplatin-kezelésben részesülő gyermekek esetében.
A halláskárosodás fél- vagy kétoldali lehet, és az újabb ciszplatin-adagok alkalmazása után jellemzően gyakoribbá, illetve súlyosabbá válik, bár ritkán az első dózis ciszplatin után is kialakult süketség. A korábban, vagy a ciszplatin-kezeléssel egyidejűleg végzett koponyaűri besugárzás súlyosbíthatja a halláskárosodást, amelynek a súlyossága a ciszplatin maximális plazmaszintjének függvénye lehet. A ciszplatin okozta ototoxicitás reverzibilitása nem tisztázott.
Az ototoxicitásra, a myelodepressióra és az anafilaxiás reakciókra való tekintettel szintén szoros felügyelet mellett kell alkalmazni a kezelést (lásd 4.8 pont).
Allergiás jelenségek
Egyéb platinaalapú készítményekhez hasonlóan túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, legtöbbször a perfúzió során, melyek a perfúzió leállítását és megfelelő tüneti kezelés megkezdését teszik szükségessé. Keresztreakciókról, néha halálos kimenetellel, is beszámoltak valamennyi platinavegyülettel szemben (lásd 4.3 és 4.8 pont).
Májfunkció és vérkép
A vérképet és a májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Karcinogén potenciál
Humán betegeknél ritkán előfordult akut leukaemia egybeesése ciszplatin alkalmazásával, de ezt általában egyéb leukogén anyaggal hozták összefüggésbe.
A ciszplatin karcinogén egereknél és patkányoknál (lásd 5.3 pont).
A beadás helyén fellépő reakciók
Helyi reakciók fordulhatnak elő a ciszplatin beadása során. Az extravasatio lehetősége miatt ajánlott az infúzió beadási helyének szigorú monitorozása a beadás során, a lehetséges infiltráció elkerülése céljából. Specifikus terápia jelenleg nem ismert az extravasatiós reakciókra.
Gastrointestinalis hatások
Az émelygés és a hányás súlyos fokú lehet, és megfelelő antiemetikus kezelésre lehet szükség.
Immunszuppresszív hatások / Fokozott érzékenység a fertőzésekre
Élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák beadása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzésekhez vezethet a kemoterápiás szerek, köztük a ciszplatin, által legyengített immunrendszerű betegeknél. A ciszplatinnal kezelt betegeknél kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltást. Elölt vagy inaktivált kórokozót tartalmazó vakcinák beadhatók; az ilyen vakcinákra adott válasz azonban csökkenhet. A sárgaláz elleni vakcina szigorúan ellenjavallt a halálos kimenetelű, szisztémás oltási betegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%‑ának felnőtteknél.
A ciszplatin beadás előtt tovább hígítható nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 6.6 pont), és ezt bele kell számítani az összes forrásból származó teljes nátriummennyiségbe, amit a betegnek beadnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A ciszplatin más, hasonló hatásmechanizmusú citosztatikumokkal kombinálva is alkalmazható. Ilyen esetekben additív toxicitás léphet fel.
A ciszplatin által kiváltott myelosuppressio hozzáadódik a már meglévő károsodáshoz és az egyidejűleg alkalmazott hasonló toxicitású egyéb gyógyszerek, például cefaloridin, furoszemid, aminoglikozidok stb. hatásához.
Nefrotoxikus anyagok
A nefrotoxikus gyógyszerek (például cefalosporinok, aminoglikozidok, amfotericin B vagy kontrasztanyagok) együttes alkalmazása fokozza a ciszplatin vesére gyakorolt toxikus hatását. A nefrotoxicitást súlyosbíthatják az egyidejűleg vagy 1-2 héttel a ciszplatin-kezelés után beadott aminoglikozid antibiotikumok. Más, potenciálisan nefrotoxikus gyógyszerek (például amfotericin B) egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciszplatin-kezelés alatt.
Vesén keresztül ürülő gyógyszerek
A ciszplatinnal végzett kezelés alatt vagy után óvatosság javasolt a döntően vesén keresztül eliminálódó vegyületek, például citosztatikus szerek, mint a bleomicin és a metotrexát alkalmazása esetén, mivel a vesén keresztül történő elimináció csökkenhet.
Az ifoszfamid renalis toxicitása fokozódhat a ciszplatinnal történő együttes alkalmazás során, vagy olyan betegek esetén, akik már korábban ciszplatin-kezelésben részesültek.
Ciszplatin bleomicinnel és etopoziddal történő együttes alkalmazását követően néhány esetben a vér lítium-szintjének a csökkenését figyelték meg. Ezért ajánlott a lítium-szint rendszeres monitorozása.
Ototoxikus anyagok
Ototoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidok, kacsdiuretikumok) való együttes és/vagy egymás utáni alkalmazás során a ciszplatin hallási funkcióra gyakorolt toxikus hatása potencírozódik, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Azon betegek kivételével, akik több mint 60 mg/testfelület‑m2 dózisban kapják a ciszplatint, és akiknél kevesebb mint 1000 ml/24 óra a vizeletkiválasztás, nem szabad forszírozott diuresist alkalmazni kacsdiuretikumokkal a lehetséges vesekárosodás és ototoxicitás miatt.
Az ifoszfamid súlyosbíthatja a ciszplatin okozta halláskárosodást.
Orális antikoagulánsok
Az orális antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazás esetén ajánlott az INR-értéket rendszeresen ellenőrizni.
Antihisztaminok, fenotiazinok és egyéb szerek
Az antihisztaminok, buklizin, ciklizin, loxapin, meklozon, fenotiazinok, tioxantének vagy a trimetobenzaminok egyidejű alkalmazása elfedheti az ototoxicitásra utaló tüneteket (például a szédülést és a fülzúgást).
Piridoxin + altretamin kombináció
Egy, előrehaladott petefészekrákban szenvedő betegek körében végzett randomizált klinikai vizsgálat során a terápiára adott választ hátrányosan befolyásolta a piridoxin egyidejű alkalmazása altretaminnal (hexametil-melamin) és ciszplatinnal.
Paklitaxel
A paklitaxel infúzió előtti ciszplatin-kezelés 33%-kal csökkentheti a paklitaxel-clearance-t, és ezért súlyosbíthatja a neurotoxicitást.
Antikonvulzív szerek/Antiepileptikumok
Az antikonvulzív gyógyszerek szérumkoncentrációja a szubterápiás tartományban maradhat a ciszplatin-kezelés alatt. Például ciszplatint és fenitoint kapó betegeknél a fenitoin szérumszintje csökkenhet. Ezt valószínűleg a csökkent felszívódás és/vagy fokozott metabolizmus okozza. A fenitoin plazmaszintjét monitorozni és a dózist ennek megfelelően módosítani kell.
Köszvényellenes szerek
A ciszplatin megemelheti a vér húgysavkoncentrációját, ezért olyan betegeknél, akik egyidejűleg köszvényellenes szert, például allopurinolt, kolhicint, probenecidet vagy szulfinpirazont kapnak, szükségessé válhat ezen gyógyszerek adagolását módosítani a hyperurikaemia és a köszvény megfelelő kezelése érdekében.
A ciszplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal (lásd 4.2 pont).
Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Női és férfi fogamzásgátlás
A ciszplatin genotoxikus hatása miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a ciszplatin-kezelés alatt és a kezelés abbahagyást követően még 7 hónapig.
A férfiaknak ajánlott a hatékony fogamzásgátlás alkalmazása és a gyermeknemzés elkerülése a ciszplatin-kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően még 4 hónapig.
Terhesség
A ciszplatin terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de farmakológiai tulajdonságai alapján feltételezhető, hogy a ciszplatin súlyos veleszületett rendellenességeket okoz. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ciszplatin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a klinikus úgy dönt, hogy az adott beteg esetében a kockázatvállalás indokolt.
Szoptatás
A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe. A ciszplatin alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Mivel a ciszplatin maradandó terméketlenséget okozhat: azon férfi betegek esetében, akik a későbbiekben gyermeket szeretnének, megfontolandó az ondó kriokonzerválása a kezelés kezdete előtt.
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták.
Mindazonáltal a nemkívánatos hatások (mint amilyen a nefrotoxicitás) befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A ciszplatinnal kapcsolatban leggyakrabban (> 10%) jelentett nemkívánatos események hematológiai (leukopenia, thrombocytopenia és anaemia), illetve gastrointestinalis (étvágytalanság, émelygés, hányás és hasmenés) nemkívánatos események voltak, valamint hallászavar (halláscsökkenés), veseműködési zavar (veseelégtelenség, nefrotoxicitás, hyperurikaemia) és láz lépett fel.
A ciszplatin egy egyszeri adagjával végzett kezelés esetén a betegek legfeljebb harmadánál számoltak be a vesére, csontvelőre és fülre gyakorolt súlyos toxikus hatásokról; a nemkívánatos események általában dózisfüggőek és kumulatívak voltak. Az ototoxicitás gyermekeknél súlyosabb lehet.
A gyakoriságokat megállapodás szerint az alábbi módon definiálják:
Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Táblázat a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján a gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményekről
| Szervrendszer | Gyakoriság | Nemkívánatos esemény |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nem ismert | Fertőzésa |
| Gyakori | Szepszis | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Csontvelő-károsodás, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia |
| Nem ismert | Coombs-pozitív haemolyticus anaemia | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Ritka | Akut leukaemia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Anaphylactoidb reakció |
| Endokrin betegségek és tünetek | Nem ismert | Emelkedett amilázszint a vérben, nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nem ismert | Dehidráció, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperurikaemia, hypocalcaemia, tetania |
| Nem gyakori | Hypomagnesaemia | |
| Nagyon gyakori | Hyponatraemia | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Cerebrovascularis történés, haemorrhagiás stroke, ischaemiás stroke, ageusia, cerebralis arteritis, Lhermitte-jel, gerincvelő myelopathia, autonom neuropathia |
| Ritka | Görcsroham, perifériás neuropathia, leukoencephalopathia, reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nem ismert | Homályos látás, szerzett színvakság, corticalis vakság, opticus neuritis, papillaödéma, a retina pigmentációja |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Nem gyakori | Ototoxicitás |
| Nem ismert | Fülzúgás, süketség | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem ismert | Szívbetegség |
| Gyakori | Szívritmuszavar, bradycardia, tachycardia | |
| Ritka | Myocardialis infarktus | |
| Nagyon ritka | Szívmegállás | |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Vénás thromboembolia |
| Nem ismert | Thromboticus microangiopathia (haemolyticus uraemiás szindróma), Raynaud-jelenség | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Hányás, émelygés, étvágytalanság, csuklás, hasmenés |
| Ritka | Stomatitis | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nem ismert | Májenzimszintek emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nem ismert | Tüdőembólia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Bőrkiütés, alopecia |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Izomgörcsök |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem ismert | Akut veseelégtelenség, veseelégtelenségc, renalis tubularis zavar |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem gyakori | Kóros spermatogenesis |
| Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nem ismert | Pyrexia (nagyon gyakori), asthenia, rossz közérzet, extravasatio az infúzió beadási helyénd |
a: A fertőzések komplikációi egyes betegeknél halálos kimenetelűek voltak.
b: A tünetek közé tartozik az arcödéma, a kipirulás, a zihálás, a bronchospasmus, a tachycardia és a hipotenzió.
c: A veseelégtelenség magában foglalja az emelkedett BUN- és kreatinin-, valamint a szérumhúgysavszintet, és/vagy a csökkent kreatinin-clearance-értéket.
d: A lokális lágyszöveti toxicitás – mint a cellulitis, a fibrosis, és a necrosis (gyakori), a fájdalom (gyakori), az ödéma (gyakori) és az erythema (gyakori) – az extravasatio eredményeként jelenik meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
AZ ALKALMAZÁS SORÁN KELLŐ KÖRÜLTEKINTÉS SZÜKSÉGES, A VÉLETLEN TÚLADAGOLÁS MEGELŐZÉSE ÉRDEKÉBEN.
A ciszplatin akut túladagolása a várható toxikus hatások súlyosbodásához vezethet, mint a vese-, májelégtelenség, súlyos neuroszenzoros toxicitás (süketség), szemkárosodás (beleértve a retinaleválást is), jelentős myelosuppressio, kezelhetetlen émelygés és hányás és/vagy neuritis. Haláleset is előfordulhat. A vesefunkciót, a szív-ér rendszeri működést és a vérképet naponta ellenőrizni kell, hogy felmérjék az ezen szervrendszerekre gyakorolt lehetséges toxicitást. A szérum magnézium- és kalciumszintjét, valamint az akaratlagos izomingerlékenység tüneteit és jeleit gondosan ellenőrizni kell. Ha tünetekkel járó tetania alakul ki, elektrolitpótlást kell adni. A májenzimek és a húgysav szérumszintjét is naponta ellenőrizni kell akut túladagolás után.
A ciszplatinnak nincsen specifikus antidotuma túladagolás esetén. A hemodialízis csak a beadást követő 3 órán belül hatékony, akkor is csak részlegesen. Ha a hemodialízist 4 órával a túladagolás után kezdik el, akkor csak kismértékben befolyásolja a ciszplatin szervezetből történő eliminációját, mivel a platina gyorsan és nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez.
Túladagolás esetén a kezelés általános szupportív intézkedésekből áll.
Ha a hosszan tartó myelosuppressio során láz lép fel, a levett minta tenyésztése után a feltételezett fertőzésnek megfelelő spektrumú antibiotikumot kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb antineoplasticus anyagok, platinavegyületek, ATC-kód: L01XA01
A ciszplatin platinát tartalmazó daganatellenes szer. A ciszplatin a kétszeresen szubsztituált alkilezőszerekhez hasonló biokémiai tulajdonságokkal rendelkezik. A gyógyszer a DNS-szintézist a DNS-láncon belüli és -láncok közötti keresztkötések képzése révén gátolja. A fehérje‑ és az RNS-szintézist kisebb mértékben ugyancsak gátolja.
Bár a ciszplatin elsődleges hatásmechanizmusának a DNS-szintézis gátlása tűnik, egyéb mechanizmusok, így a tumorimmunogenitás növelése is szerepet játszhatnak a ciszplatin antineoplasticus hatásában. A ciszplatin immunszuppresszív, radioszenzitizáló és antimikrobiális tulajdonságokkal is rendelkezik.
Úgy tűnik, hogy a ciszplatin nem sejtciklus- vagy fázisspecifikus. A daganatsejteken kívül a célszövetek főként a gyors sejtproliferációval jellemezhető szövetek, például a csontvelő, a gyomor‑bél rendszer nyálkahártyája és az ivarmirigyek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A ciszplatint általában intravénásan, lehetőség szerint 6-8 órás intravénás infúzióban adják be. Hagyományos intravénás infúzió esetén a teljes platina plazmaszintje fokozatosan növekszik, és csúcsát az infúzió beadásának végén éri el.
Intraperitonealis beadással meredek koncentrációgradiens érhető el az intraperitonealis gyógyszerszint és a plazma gyógyszerszintje között.
Eloszlás
A ciszplatin jól penetrál a vese, a máj, a prosztata és a belek szöveteibe. A vérben maradó platinatartalmú vegyületek több mint 90%-a plazmafehérjékhez (feltehetően irreverzibilisen) kötődik.
A liquorba való penetráció gyenge, jóllehet a ciszplatin jelentős mennyiségben kimutatható az intracerebralis tumorokban.
A platinatartalmú vegyületek (teljes platina) plazmából való eltávolítása az intravénás alkalmazást követő első négy órában gyors, de a szérumfehérjékhez való kovalens kötődés miatt ezt követően lassabban zajlik. A nem kötött platinavegyületek szintje 20 perc és 1 óra közötti felezési idővel csökken, a gyógyszer infúziós sebességétől függően.
Úgy tűnik, hogy ismételt ciklusok után a platina felhalmozódik a test szöveteiben, és egyes szövetekben a gyógyszer utolsó adagját követően akár 6 hónappal is kimutatható.
Biotranszformáció
A ciszplatin metabolikus sorsa nem teljesen tisztázott. A biotranszformáció gyors, nem enzimatikus átalakulással inaktív metabolitokká alakul, amelyeket nem azonosítottak egyértelműen.
Elimináció
A változatlan gyógyszer és a különböző, platinatartalmú biotranszformációs termékek eliminációja a vizelettel történik. A beadott platina kb. 15-25%-a a ciszplatin alkalmazását követő 2-4 óra során gyorsan kiválasztódik. E korai exkréció során a ciszplatin zömmel változatlan formában távozik. Az alkalmazást követő első 24 órában 20–80% kiválasztódik, a gyógyszer fennmaradó része a szövetekhez vagy a plazmafehérjékhez kötődik. A teljes platina eliminációs plazmafelezési idejének meghatározására irányuló vizsgálatok igen nagyfokú variabilitást mutattak mind az egyének, mind a vizsgálatok között. A legtöbb vizsgálatban a ciszplatin-kezelés után a teljes platina eliminációs plazmafelezési ideje 5 nap vagy hosszabb volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél vesekárosodást, csontvelő-depressziót, gyomor-bél rendszeri zavarokat, ototoxicitást, neurotoxicitást és immunszuppressziót figyeltek meg.
A nem klinikai adatok szerint a ciszplatin mutagén, genotoxikus és karcinogén. Egerekkel végzett, legfeljebb 19 hétig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok kapcsán thymuslymphomáról, emlő-adenocarcinomáról, fibro-liposarcomáról és tüdő-adenomáról számoltak be. Patkányokkal végzett, legfeljebb 3 hétig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok kapcsán leukaemiáról és vese-fibrosarcomáról számoltak be.
Egerekkel végzett nem klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a ciszplatin közvetlen károsodást okozott a primordialis tüszősejtekben, ami apoptózishoz és petefészek-károsodáshoz vezetett. A ciszplatin egereknél herekárosodást és csökkent spermiumszámot okoz, elsősorban a differenciált spermatogoniumokra gyakorolt hatások révén. Ezek az eredmények a férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges, klinikailag releváns hatásokra utalnak, amelyek visszafordíthatatlanok lehetnek.
A fejlődéstoxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a ciszplatin egereknél és patkányoknál embriotoxikus, és mindkét fajban teratogén a klinikai expozíciós szinthez hasonló expozíciós szinten.
Rágcsálókkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vemhesség alatti expozíció tumorokat okozhat a kifejlett utódokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium‑klorid,
nátrium‑hidroxid (a pH beállításához),
sósav (a pH beállításához),
injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
A készítmény ne érintkezzen alumíniummal! A ciszplatin reakcióba lép a fémalumíniummal, és fekete platina-precipitátumot képez. Az összes alumíniumtartalmú intravénás infúziós szerelék, tű, katéter és fecskendő használatát kerülni kell. A ciszplatin alacsony kloridtartalmú közegben oldva bomlik, ezért a kloridkoncentrációnak legalább a 0,45%‑os nátrium‑klorid oldaténak kell megfelelnie.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Az antioxidánsok (például a nátrium‑metabiszulfit), a hidrogén-karbonátok (nátrium‑hidrogén-karbonát), a szulfátok, a fluorouracil és a paklitaxel az infúziós rendszerekben inaktiválhatják a ciszplatint.
A ciszplatin kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel alkalmazható.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan készítmény:
2 év.
Hígítás után:
Az alkalmazási előírás 6.6 pontjában leírt infúziós oldatokkal való hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) tárolva 24 órán át igazolt. A hígított oldat fénytől védve tárolandó. A hígított oldat hűtőszekrényben nem tárolható, illetve nem fagyasztható.
Mikrobiológiai szempontból a hígított készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hígításnak ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között kell történnie.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hígítatlan oldat:
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!
Kristály vagy csapadék képződhet, ha alacsony hőmérséklet éri; ha zavaros oldat (azaz csapadék vagy kristály) látható az injekciós üvegben, lásd 6.6 pont.
A hígított gyógyszer tárolási körülményeinek leírását lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml
10 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumíniumkupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.
1 db injekciós üveg, dobozban.
25 ml
30 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumíniumkupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.
1 db injekciós üveg, dobozban.
50 ml
50 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg szürke klórbutil dugóval, lepattintható alumíniumkupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.
1 db injekciós üveg, dobozban.
100 ml
100 ml‑es I. típusú borostyánsárga injekciós üveg 20 mm-es, S127 ‑ 4432/50 szürke gumidugóval, lepattintható 20 mm-es alumíniumkupakkal és áttetsző fehér vagy áttetsző lepattintható védőlappal lezárva/20 mm lepattintható átlátszó védőlappal.
1 db injekciós üveg, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A készítmény elkészítése és kezelése
Az összes többi antineoplasticus gyógyszerhez hasonlóan kellő körültekintés szükséges a ciszplatinnal végzett munka során. A készítmény alkalmazás előtt hígítandó. A hígítást aszeptikus körülmények között, gyakorlott személyzetnek kell végeznie egy külön erre kijelölt területen. Ehhez védőkesztyűt kell viselni.
A bőrrel és a nyálkahártyákkal való érintkezés elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni. Amennyiben mégis bőrre kerülne, a bőrt szappannal és vízzel azonnal le kell mosni. Bőrrel való érintkezés esetén bizsergő, égő érzést és kivörösödést figyeltek meg. Nyálkahártyával való érintkezés esetén a nyálkahártyát bő vízzel le kell öblíteni. Belélegzést követően légzési nehézségről, mellkasi fájdalomról, torokirritációról és émelygésről számoltak be.
Terhes nőknek a citosztatikus szerekkel való érintkezést kerülniük kell.
A salakanyagokat, valamint a hányadékot körültekintéssel kell kezelni.
Ha az oldat nem tiszta, vagy fel nem oldódó üledéket észlelnek, az üveget meg kell semmisíteni.
A sérült üveget ugyanúgy kell tekinteni, és ugyanolyan óvintézkedések betartásával kell kezelni, mint a kontaminált hulladékot. A kontaminált hulladékot külön erre a célra kijelölt hulladéktárolóban kell elhelyezni. Lásd “Megsemmisítés” rész.
Előkészületek az intravénás beadáshoz
Szívja fel az üvegből a szükséges mennyiségű oldatot, és hígítsa az alábbi oldatok egyikének 1 liternyi mennyiségével:
0,9%‑os nátrium‑klorid oldat;
0,9%‑os nátrium‑klorid oldat és 5%‑os glükózoldat (1 : 1 arányú) keveréke (a végső koncentráció: 0,45% nátrium‑klorid, 2,5% glükóz);
0,9%‑os nátrium‑klorid és 1,875%‑os mannit oldatos injekció vagy infúzió;
0,45%‑os nátrium‑klorid, 2,5%‑os glükóz és 1,875%‑os mannit oldatos injekció vagy infúzió.
A felhasználás előtt mindig vizsgálja meg az infúziót. Ha az oldat nem tiszta vagy oldhatatlan precipitátum képződött, az oldatot tilos felhasználni. Kizárólag tiszta, látható részecskéktől mentes oldat adható be.
Ha az injekciós üvegben kristály vagy csapadék látható, tartsa az injekciós üveget szobahőmérsékleten (20–25 °C) addig, amíg az oldat kitisztul. A bontatlan injekciós üveget védje a fénytől. Amennyiben az oldat nem tisztul ki erőteljes rázás hatására, a készítményt meg kell semmisíteni.
A készítmény NE érintkezzen alumíniumot tartalmazó eszközökkel.
TILOS hígítatlanul beadni.
A hígítatlan oldatok felhasználása során a mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozóan lásd a 6.3 pontot.
Megsemmisítés
A készítmény elkészítése és beadása során használt, vagy a ciszplatinnal bármilyen módon érintkezésbe került anyagot a citotoxikus szerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell megsemmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677 Varsó,
Lengyelország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-21728/01 1×10 ml
OGYI-T-21728/02 1×25 ml
OGYI-T-21728/03 1×50 ml
OGYI-T-21728/04 1×100 ml
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. március 5.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2026. augusztus 28.