Dazublys 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1 A GYÓGYSZER NEVE

Dazublys 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg trasztuzumabot tartalmaz injekciós üvegenként, amely egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet emlőssejt-szuszpenzió-kultúrával (kínaihörcsög-ovárium) állítanak elő, majd affinitás-, illetve ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírusinaktiválási és -eltávolítási eljárásokat is. Az elkészített Dazublys oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) Fehér vagy halványsárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőkarcinóma Metasztatikus emlőkarcinóma A Dazublys HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

monoterápiában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2

kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a

hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a

szerekkel.

paklitaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.

docetaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére.

egy aromatáz-inhibitorral kombinálva azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus

emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab-terápiában nem részesültek.

Korai emlőkarcinóma A Dazublys korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott:

a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és (adott esetben) radioterápiát követően

(lásd 5.1 pont).

doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy

docetaxellel kombinálva.

docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva.

neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Dazublys-kezelés követ, lokálisan

előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Dazublys csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Metasztatikus gyomorkarcinóma A Dazublys kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor- vagy gastroesophagealis junkció adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre. A Dazublys csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (Metastatic Gastric Cancer, mgC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely IHC 2+ intenzitású, SISH vagy FISH eredménnyel megerősítve, vagy IHC 3+ intenzitású. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A trasztuzumab-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Dazublys nem alkalmas a szubkután beadásra, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. Ha alternatív alkalmazási mód szükséges, egyéb, ilyen lehetőséget nyújtó trasztuzumab-termékek használandók. A kezelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Dazublys (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán). Adagolás Metasztatikus emlőkarcinóma Háromheti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, háromhetente

ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. Heti adagolási rend A trasztuzumab ajánlott kezdő, telítő dózisa 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó dózis 2 mg/ttkg trasztuzumab, egy héttel a telítő dózis után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotális vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis trasztuzumab beadása utáni napon (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotális vizsgálatban (BO16216) a trasztuzumabot és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok alkalmazási előírását). Korai emlőkarcinóma Háromheti és heti adagolási rend A háromheti adagolási rendben a trasztuzumab ajánlott kezdő, telítő dózisa 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg trasztuzumab, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. A heti adagolási rendben (kezdő telítő dózis 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/ttkg dózis követ) doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően, paklitaxellel kombinálva. A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban. Metasztatikus gyomorkarcinóma Háromheti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis után elkezdve. Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma A kezelés időtartama A metasztatikus emlőkarcinómában vagy metasztatikus gyomorkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell trasztuzumabbal kezelni.A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell trasztuzumabbal kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb az egy évnél hosszabb kezelés korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab dózisát nem csökkentették. A betegek folytathatják a terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni őket, az ez idő alatt kialakuló neutropenia szövődményeinek észlelése érdekében. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának elhalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában.

Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott dózisok Ha egy betegnél a trasztuzumab dózis beadása legfeljebb egy hetet késett, a trasztuzumab szokásos fenntartó dózisát (heti adagolási rend esetén 2 mg/ttkg; háromheti adagolási rend esetén 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó dózisokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a heti, illetve a háromheti adagolási rend szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a trasztuzumab dózis beadása, amint lehetséges, újra a telítő dózist kell beadni kb. 90 perc alatt (heti adagolási rend esetén 4 mg/ttkg; három heti adagolási rend esetén 8 mg/ttkg). A további, fenntartó trasztuzumab dózisokat, azaz heti adagolási rendnél a 2 mg/ttkg-os dózist 7 nap múlva; a háromheti adagolási rendnél 6 mg/ttkg-os dózist 21 nap múlva kell beadni, vagy ha tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása. Különleges betegcsoportok Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők A trasztuzumabnak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A trasztuzumab telítő dózisát 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A trasztuzumab intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió beadásának elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy láz és hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet kialakul-e náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió beadásának megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió beadása tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő dózist a beteg jól tolerálja, a további dózisokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. A trasztuzumab intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A trasztuzumab késztermék beadására szolgáló infúziós tasaknak DEHP-mentesnek kell lennie.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a trasztuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával és rágcsáló eredetű fehérjékkel szembeni túlérzékenység.

Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén-terápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek. Kardiális diszfunkció Általános szempontok A trasztuzumabbal kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél Trasztuzumab-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az EKG, az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni mielőtt a trasztuzumab-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a Dazublys-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondosan monitorozni kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó a szakmai szabályoknak megfelelő kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A rendszeres ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6–8 hetente). Ha a balkamrafunkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a trasztuzumab-kezeléstől nem következett be klinikai javulás. A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy

tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a trasztuzumab-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes kardiális diszfunkció alakult ki, a szokásos, pangásos szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés hatására – mely egy angiotenzinkonvertáló-enzim- (ACE-) gátlóból vagy angiotenzinreceptor-blokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt – javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a Trasztuzumab-kezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta. Metasztatikus emlőkarcinóma A trasztuzumab és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. A trasztuzumab-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a trasztuzumab-kezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a trasztuzumab és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőkarcinóma Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a trasztuzumab utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin-tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni a trasztuzumab utolsó dózisától számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, ill. akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően pangásos szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál kisebb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertensiójuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertensio esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns pivotális vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés A trasztuzumab és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb incidenciáját figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxelt és karboplatint tartalmazó protokollokkal történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint ha a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Azalkalmazott protokolltól függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, melyben 5,5 éves (medián érték) követési időtartam adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd

taxán, illetve taxán, karboplatin és trasztuzumab). A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: életkor (> 50 év), alacsony LVEF (< 55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel- kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés előtt kapott antraciklin nagyobb kumulatív dózisával, 2 valamint a 25 kg/m -t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél trasztuzumabot csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak kis dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 2 2 180 mg/m vagy epirubicin 360 mg/m maximális kumulatív dózissal. Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként kis dózisú antraciklineket és trasztuzumabot kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az adott beteg egyedi tényezői alapján kell dönteni. A trasztuzumab kis dózisú antraciklin-kezeléssel egyidejű beadásának tapasztalatait eddig csak az MO16432 vizsgálat kutatta. Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 2 mely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180 mg/m ) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és hiperszenzitivitás A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, zihálás, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúzió beadását abba kell hagyni, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (pl. meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (pl. difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab-infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális infúziós reakció kockázata. Ezeket a betegeket ezért nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3. pont). Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást és gyors klinikai romlással járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió beadása után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab-infúzió beadásának megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Pulmonalis események

Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de később is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott kockázata állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben is részesülnek. Nátrium A Dazublys kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Poliszorbát 20 Ez a gyógyszer 0,6 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os injekciós üvegenként (21 mg/ml), ami ekvivalens 0,6 mg/60 kg/7,4 ml-rel. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem interakciós vizsgálatokat végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6-α-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg iv. telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri iv. adagolást tekintve). A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7-dezoxi-13dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőknél trasztuzumabbal (4 mg/ttkg iv. 2 telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) és docetaxellel (60 mg/m iv.) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfiaknál és nőknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták,

hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára Trasztuzumab-monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) szimulációs szérumkoncentrációit HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. Trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két II. fázisú (BO15935 és M77004) és egy III. fázisú (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan II. fázisú vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nők HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére trasztuzumab-monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumabkoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a trasztuzumab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont). Terhesség Jávai makákó majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó dózis (2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab) 25-szörösét beadva nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 – 50. gesztációs nap) és a késői (120 – 150. gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a trasztuzumabot nem szabad terhességben adni, csak ha az anyánál várható előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A forgalomba hozatalt követően oligohydramnionnal társuló, magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos pulmonális hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt trasztuzumabbal kezelnek, illetve ha egy beteg terhes lesz a trasztuzumab-kezelés alatt vagy az utolsó trasztuzumab-dózis beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos. Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab fenntartó dózis 25-szörösét a terhesség 120. és 150. napja között beadva a trasztuzumab átjutott a tejbe szülés

után. A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem ismert, hogy a trasztuzumab átjut-e az anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik az anyatejbe, és a csecsemőt érintő lehetséges károsodás nem ismert, a nőknek nem szabad szoptatniuk trasztuzumab-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő 7 hónap során. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dazublys csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). A trasztuzumabbal történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab intravénás készítmény alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között szerepelt szívműködési zavar, infúziós reakció, haematotoxicitás (különösen neutropenia), fertőzés és pulmonális mellékhatás. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

1. táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás

trasztuzumab kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt

követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Nagyon gyakori

Nasopharyngitis	Nagyon gyakori
Neutropeniás sepsis	Gyakori
Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori
Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felsőlégúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és Neoplasia progressziója Nem ismert

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

polipokat is) Vérképzőszervi és Lázas neutropenia Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia Nagyon gyakori

Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immun thrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri Túlérzékenység Gyakori + betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Ritka + Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés Nagyon gyakori táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori 1 Idegrendszeri betegségek Tremor Nagyon gyakori és tünetek Szédülés Nagyon gyakori

Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Dysgeusia	Nagyon gyakori
Perifériás neuropathia	Gyakori
Izom-hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és Conjunctivitis Nagyon gyakori szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Nagyon gyakori

Szemszárazság	Gyakori
Papillooedema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

A fül és az egyensúly- Süketség Nem gyakori érzékelő szerv betegségei és tünetei 1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori 1 Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori 1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori 1 Pitvari flutter Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori + Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori 1

Palpitáció	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galoppritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori +1 Hypotonia Gyakori Vasodilatatio Gyakori +1 Légzőrendszeri, mellkasi Dyspnoea Nagyon gyakori és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nagyon gyakori Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori +

Pneumonia	Gyakori
Asthma	Gyakori
Tüdőbetegség	Gyakori

+ Pleuralis folyadékgyülem Gyakori +1 Ziháló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori + Pulmonalis fibrosis Nem ismert

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

+ Respiratorikus distressz Nem ismert + Légzési elégtelenség Nem ismert + Tüdő infiltrátum Nem ismert + Akut tüdőödéma Nem ismert + Akut respiratoricus distressz- Nem ismert szindróma + Bronchospasmus Nem ismert +

Hypoxia	Nem ismert
Csökkent oxigénszaturáció	Nem ismert
Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoe	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Intersticialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori 1

Ajakduzzadás	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori
Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Máj- és epebetegségek, Hepatocellularis károsodás Gyakori illetve tünetek Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Sárgaság Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori 1

Arcduzzadás	Nagyon gyakori
Alopecia	Nagyon gyakori
Körömelváltozás	Nagyon gyakori
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia	Nagyon gyakori

szindróma

Acne	Gyakori
Bőrszárazság	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhydrosis	Gyakori
Maculopapularis kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angiooedema	Nem ismert

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nagyon gyakori 1 valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfeszülés Nagyon gyakori Myalgia Nagyon gyakori

Arthritis	Gyakori
Hátfájás	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vese rendellenesség Gyakori

Membranosus glomerulonephritis	Nem ismert
Glomerulonephropathia	Nem ismert
Veseelégtelenség	Nem ismert

A terhesség, a Oligohydramnion Nem ismert gyermekágyi és a perinatális időszak alatt Renalis hypoplasia Nem ismert

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

jelentkező betegségek és Pulmonalis hypoplasia Nem ismert tünetek A nemi szervekkel és az Emlőgyulladás/mastitis Gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom Nagyon gyakori

Hidegrázás	Nagyon gyakori
Fáradtság	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúziós reakciók	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Láz	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Oedema	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Zúzódás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre.

Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték

Kiválasztott mellékhatások leírása Kardiális diszfunkció A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) a trasztuzumab alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatás, amiből halálos kimenetelű is előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan jeleket és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három pivotális klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns kezelésként trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik trasztuzumabot egy taxánt követően kaptak (0,3-0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik trasztuzumabot és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és kis dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha az intravénás trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos (medián érték) követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%-ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban, 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt. A súlyos pangásos szívelégtelenség a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a trasztuzumabbal kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett pivotális vizsgálatokban intravénás trasztuzumab és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% – 4% között volt. Monoterápiában az

arány 6% – 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt, mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% – 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal.A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység A becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen, infúzóval összefüggő reakciót. Azonban az infúziós reakciók nagy része enyhe vagy közepes intenzitású (NCI- CTC-skálarendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, pl. az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók: hidegrázás, láz, dyspnoea, hypotonia, zihálás, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén-szaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, ill. attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápiaként adták. Súlyos anafilaxiás reakció, amely azonnali további beavatkozást igényel, általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt történik (lásd 4.4 pont), melyek között halálos kimenetelű is előfordult. Anafilaktoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban (4.4 pont) találhatók. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot (medián érték) meghaladó követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumab-karon 30 beteg közül 2-nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénásan alkalmazott trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva).

Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinóma esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb trasztuzumabdózist önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeknél végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/ttkg telítő dózist követően a háromhetenkénti 10 mg/ttkg fenntartó dózist tanulmányozták. Eddig a dózisig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FD01 A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20 – 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunhisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A trasztuzumab csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2- expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. Trasztuzumab kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes

(3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

2 táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez emlőkarcinómában

Pontszám A festődés jellege Fokozott

HER2

Expresszió

értékelése

nulla (0) Nem látható festődés vagy membránfestődés a tumorsejtek < 10%- Negatív ánál látható. Egykeresztes (1+) Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a tumorsejtek Negatív > 10%-ánál. A sejtek membránjának csak egy része festődik. Kétkeresztes (2+) Gyenge - közepes körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek Kérdéses > 10%-ánál. Háromkeresztes (3+) Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek > 10%-ánál. Pozitív Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, ill. amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (SISH, silver-enhanced in situ hybridization) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2 pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH eredményt mutat. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására

alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (> 95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkok in-situ hibridizációjával, SISH vagy FISH módszerrel kell kimutatni. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

3 táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés A fokozott HER2

Pontszám

festődés jellege jellege Expresszió értékelése

Nincs festődés vagy a tumorsejtek Nincs festődés, illetve nincs 0 kevesebb mint 10%-ánál van membránfestődés egyetlen Negatív

membránfestődés	tumorsejtben sem
A tumorsejtek legalább 10%- ánál	Tumorsejt-csoportok halvány vagy
halvány/alig észrevehető	alig észrevehető membránfestődése

1+ membránfestődés; a sejtek az érintett tumorsejtek százalékos Negatív festődése csak a membránjuk arányától függetlenül egy részén történik meg Enyhe, közepes fokú körkörös, Tumorsejt-csoportok enyhe, közepes bazolaterális vagy laterális fokú körkörös, bazolaterális vagy 2+ membránfestődés a tumorsejtek laterális membránfestődése az Kérdéses legalább 10%- ánál. érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Erős körkörös, bazolaterális vagy Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, laterális membránfestődés a bazolaterális vagy laterális 3+ tumorsejtek legalább 10%- membránfestődése az érintett Pozitív ánál. tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2vel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus emlőkarcinóma A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás protokoll szerinti kezelés nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket 2 korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m , 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, ahol a 2 docetaxelt önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m , 1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin-kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő

pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során rágcsáló eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotális vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

4 táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2 3

Trasztuzumab Trasztuzumab és Paklitaxel Trasztuzuma b Docetaxel

2 3

Paklitaxel és Docetaxel

n = 172 n = 68 n = 77 n = 92 n = 94

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95%-os CI) (13–25) (36–61) (9–27) (50–71) (25–45)

A válasz időtartamának

medián értéke 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 (hónapok) (95%-os CI) (5,6–10,3) (7,3–8,8) (3,7–7,4) (9,3–15,0) (4,6–7,6)

Medián TTP (hónapok) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1

(95%-os CI) (2,6–3,5) (6,2–12,0) (2,0–4,4) (9,2–13,5) (5,4–7,2) Medián túlélés (hónapok) 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (95%-os CI) (12,3–ne) (18,6–33,7) (11,2–23,8) (27,3–40,8) (19,1–30,8) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő),”ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el. 1. H0649g vizsgálat: IHC3+ betegalcsoport 2. H0648g vizsgálat: IHC3+ betegalcsoport 3. M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport (”intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés A trasztuzumab és anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma első vonalbeli kezelésére HER2-t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab és anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A teljes túlélés medián értéke 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, azonban a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. 3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat

foglalja össze:

5. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági

eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab

3 4

és Paklitaxel és Docetaxel

n = 105 n = 72 n = 32 n = 110

Válaszarány 24 % 27 % 59 % 73 % (95%-os CI) (15–35) (14– 43) (41–76) (63–81)

A válasz időtartamának medián értéke 10,1 7,9 10,5 13,4

(hónapok) (tartomány) (2,8–35,6) (2,1–18,8) (1,8–21) (2,1–55,1) Medián TTP (hónapok 3,4 7,7 12,2 13,6 (95%- os CI) (2,8–4,1) (4,2–8,3) (6,2–ne) (11–16)

Medián túlélés (hónapok ne ne ne 47,3

(95%- os CI) (32–ne)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető, vagy még nem érték el. 1. WO16229 vizsgálat: telítő dózis 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 2. MO16982 vizsgálat: telítő dózis 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg háromhetente adagolva 3. BO15935 vizsgálat 4. MO16419 vizsgálat A progresszió helyei A máj állapotában bekövetkező romlás gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A trasztuzumab és paklitaxel-kezelésben részesülő betegek közül többnél következett be romlás a központi idegrendszer állapotában, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben a 6,5 %-kal; p = 0,377). Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés) A korai emlőkarcinóma definíció szerint: nem metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták:

A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő

betegeknél a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő dózist, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó dózist kaptak egy vagy két éven át.

Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja a

doxorubicin és ciklofoszfamid (AC) kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumabkezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P (paklitaxel) kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma

kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret > 1 cm és ER negatív vagy tumorméret > 2 cm, hormonstátusztól függetlenül). A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2 pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0) valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogén-receptor és progeszteron-receptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évesnél fiatalabb életkor. A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* ill. 8 éves** (medián érték) követés után a

táblázat foglalja össze:

6. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Követési idő (medián érték) Követési idő (medián érték)

12 hónap* 8 év**

Obszerváció Trasztuzumab 1 év Obszerváció Trasztuzumab 1 év

n = 1693 n = 1693 n = 1697* n = 1702*

Betegségmentes túlélés

Eseményt mutató betegek száma 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
Eseményt nem mutató betegek 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

száma p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76

Eseményt mutató betegek száma 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
Eseményt nem mutató betegek 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,51 0,73 Távoli áttét nélküli túlélés

Eseményt mutató betegek száma 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
Eseményt nem mutató betegek 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 1303 (76,6%)

száma (71,2%) p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál)

Eseményt mutató betegek száma 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
Eseményt nem mutató betegek 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

száma p-érték vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76

Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai

határt. ** Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumabkarra). ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos (median érték) utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak. Az interim hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves trasztuzumabkezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%- os CI 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-csoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%). 8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI: 0,67; 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos

növekedésében. Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs. 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87; 1,13), p-érték = 0,90, illetve a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83; 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%). Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták. A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták:

doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m2, 3 hetente adagolva 4 cikluson át.
intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m2 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták: 2

intravénás paklitaxel – 80 mg/m folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12 héten

keresztül Vagy

intravénás paklitaxel – 175 mg/m2 folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4

cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján) Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a * betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

7. táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor

Paraméter AC→P AC→PH Relatív hazárd vs.

(n = 1679) (n = 1672) AC→P (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39–0,59) Eseményt mutató betegek száma (%) p <0,0001 Távoli recidíva 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37–0,60) Eseményt mutató betegek száma (%) p <0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48–0,92) ** Eseményt mutató betegek száma (%) p = 0,014 A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő betegek esetén

** a teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a trasztuzumab paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (trasztuzumab) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37 %-os csökkenését

eredményezte. A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9 %-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI 4,9%, 10,0%). Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés eredményeit a 8. táblázat összegzi.

8. táblázat A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok

összevont elemzéséből

Paraméter AC→P AC→PH p-érték vs. Relatív hazárd vs. AC→P

(N = 2032) (N = 2031) AC→P (95%-os CI)

Halál (teljes túlélés esemény): 0,64 Az eseményt mutató betegek száma(%) 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 (0,55, 0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest. A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták. A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták:

intravénás docetaxel – 100 mg/m2 egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4

cikluson keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon) vagy

intravénás docetaxel – 75 mg/m2 egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva 6 cikluson

keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon), ezt követően:

karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30 - 60 percen át adagolt intravénás infúzióban, 3

hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül A trasztuzumabot hetente adagolták a kemoterápiával és ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

9. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése - AC→D versus

AC→DH

Paraméter AC→D AC→DH Relatív hazárd vs.

(N = 1073) (N = 1074) AC→D (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés 195 134 0,61 (0,49–0,77) Az eseményt mutató betegek száma p < 0,0001 Távoli recidíva 144 95 0,59 (0,46–0,77) Az eseményt mutató betegek száma p < 0,0001 Teljes túlélés (halál) 80 49 0,58 (0,40–0,83) Az eseményt mutató betegek száma p = 0,0024

AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

10. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus

DCarbH

Paraméter AC→D DcarbH Relatív hazárd vs.

(n = 1073) (n = 1074) AC→D (95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés 0,67 (0,54–0,83) Az eseményt mutató betegek száma 195 145 p = 0,0003

Távoli recidíva 0,65 (0,50–0,84) Az eseményt mutató betegek száma 144 103 p = 0,0008

Halál (teljes túlélés [OS] esemény) 0,66 (0,47–0,93) 80 56 Az eseményt mutató betegek száma p = 0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva. A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH- (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH- (AC→TH) karon 221/1074 beteg, illetve az AC→D- (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítménystátusza volt ≤ 90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH- (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73; 1,83]; az AC→DH- (AC→TH) kar versus AC→D-kar esetében relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60; 1,55]). Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831 klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG 006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a

táblázat foglalja össze:

11. táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont analíziséből és a

BCIRG006 vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben

kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

AC→PH (vs. AC→P) AC→DH DCarbH

(NSABP B-31 és (vs. AC→D) (vs. AC→D)

NCCTG N9831) (BCIRG 006) (BCIRG 006)

Primer hatásossági analízis 0,48 0,61 0,67 Betegségmentes túlélés Relatív hazárd (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) (95%-os CI) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 ** Hosszú távú követés hatásossági analízise 0,61 0,72 0,77 Betegségmentes túlélés Relatív hazárd (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) (95%-os CI) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analízise ** Hosszú távú követés Relatív hazárd 0,67 0,77 0,77 (95%-os CI) (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidenciaintervallum

A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A követés medián ideje 1,8 év volt az AC→P karon és

2,0 év az AC→PH karon.

** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1– 12,1) az AC→PH-karon és 7,9 év (tartomány: 0,0–12,2) az AC→P-karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D- (tartomány: 0,0–12,6) karon, mind a DCarbH- (tartomány: 0,0–13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH-karon (tartomány: 0,0–12,7) Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns-adjuváns kezelés) Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel. A neoadjuváns-adjuváns kezelést alkalmazó, MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumab-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2pozitív volt, véletlen besorolással neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be. Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő dózis, majd 6 mg/ttkg fenntartó dózisok háromhetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták az alábbiak szerint:

2 2

60 mg/m doxorubicin és 150 mg/m paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül,

ezt követően

175 mg/m2, paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

ezt követően

CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,

majd a műtét után

további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

12. táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Kemoterápia + Csak kemoterápi

trasztuzumab

(n = 115) (n = 116)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd Eseményt mutató betegek száma (95%-os CI) 46 59 0,65 (0,44–0,96) p = 0,0275 Teljes patológiai válasz* 40% 20,7% p = 0,0014 összesen (95%-os CI) (31,0–49,6) (13,7–29,2) Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) 22 33 Eseményt mutató betegek száma 0,59 (0,35–1,02) p = 0,0555

definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban

A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% szemben az 52%-kal). Metasztatikus gyomorkarcinóma

A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt. A kemoterápiát az alábbiak szerint adagolták: 2

kapecitabin – 1000 mg/m szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente, összesen 6

cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig) vagy 2

intravénás 5-fluorouracil – 800 mg/m /nap, folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül,

3 hetente, összesen hat cikluson át (mindegyik ciklus 1-5. napján). A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel: 2

ciszplatin – 80 mg/m 3 hetente, összesen hat cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján

A BO18255 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

13. táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter FP FP+H Relatív hazárd p-érték

n = 290 n = 294 (95%-os CI)

Teljes túlélés, medián érték, hónapok	11,1	13,8	0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046
Progressziómentes túlélés, medián érték, hónapok	5,5	6,7	0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002
Betegség progressziójáig eltelt idő, medián érték, hónapok	5,6	7,1	0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003

a Teljes válaszarány,% 34,5% 47,3% 1,70 (1,22, 2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián érték, hónapok 4,8 6,9 0,54 (0,40 - 0,73) < 0,0001 FP+H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin a esélyhányados A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújuló és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő és korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontrollcsoportban és 167 beteg (56,8%) a kezelési csoportban. A legtöbb beteg a daganattal összefüggő események következtében halt meg. A post-hoc alcsoport elemzések arra utalnak, hogy a kezelés pozitív hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC2+/FISH+ vagy IHC3+). A HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló csoportban a medián teljes túlélés 11,8 hónap, illetve 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,51–0,83) és a medián progressziómentes túlélés 5,5, illetve 7,6 hónap volt, relatív hazárd 0,64 (95%-os CI: 0,51–0,79) az FP illetve az FP+H-karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,51–1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI: 0,41–0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban. A TOGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró alcsoport analízise szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt, nyilvánvaló kedvező hatás, amikor a trasztuzumabbal kiegészítették a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítménystátusza 2 volt [relatív hazárd 0,96 (95%-os CI: 0,51–1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd 1,78 (95%-os CI: 0,87– 3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd 1,20 (95%-os CI: 0,29– 4,97)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a referenciagyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinóma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell analízis alapján értékelték 1582 alany, köztük HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (MBC), korai emlőkarcinómában (EBC) és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy egyéb típusú tumorban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adata alapján, 18 I., II. és III. fázisú vizsgálatban IV trasztuzumab alkalmazásával. Egy két-kompartmentes modell, a centrális kompartmentből történő párhuzamos, lineáris és nem lineáris eliminációjával írta le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejét állandó értékként nem lehet meghatározni. A t1 a csökkenő /2 koncentrációval csökken egy adagolási intervallumon belül (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBCben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance (CL), a centrális kompartment térfogata (Vc)) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (C , C és AUC) min max hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vm ) ax 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, illetve AGC-ben szenvedő betegeknél 3,63 liter volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modell szerint a primer tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartátaminotranszferáz szintjét és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab expozícióját statisztikailag szignifikánsan befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumab- expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára. A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5. és 95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cm és C ) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben ax min szenvedő, a jóváhagyott heti, illetve háromheti adagolási rend szerint kezelt betegek esetén az alábbi

táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek)

mutatja.

14 táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek az 1. ciklusban (medián 5. és 95. percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, IV trasztuzumab adagolási rendek szerint

kezelt betegeknél

Primér tumor Cmin Cm AUC

ax 0-21 nap

Adagolási rend n

típusa (µg /ml) (µg /ml) (µg×nap/ml)

28,7 182 1376 MBC 805 (2,9–46,3) (134–280) (728–1998) 8 mg/ttkg + 30,9 176 1390 EBC 390 6 mg/ttkg 3 hetente (18,7–45,5) (127–227) (1039–1895) 23,1 132 1109 AGC 274 (6,1–50,3) (84,2– 225) (588–1938) 37,4 76,5 1073 MBC 805 4 mg/ttkg + (8,7–58,9) (49,4–114) (597–1584) 2 mg/ttkg hetente 38,9 76,0 1074 EBC 390 (25,3–58,8) (54,7–104) (783–1502)

15 táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (5. és

95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab

adagolási rendek szerint kezelt betegeknél

Adagolási rend Primér n C * C ** AUCss 0-21 nap Dinamikus

min,ss max,ss

tumor típusa (µg /ml) (µg /ml) (µg×nap/ml) egyensúlyi állapot

eléréséig eltelt

idő***

(hét)

8 mg/ttkg + MBC 805 44,2 179 1736 12

6 mg/ttkg 3 (1,8–85,4) (123–266) (618–2756) hetente 53,8 184 1927 EBC 390 15 (28,7–85,8) (134–247) (1332–2771) 32,9 131 1338 AGC 274 9 (6,1–88,9) (72,5–251) (557–2875) 63,1 107 1710 MBC 805 12 (11,7–107) (54,2–164) (581–2715) 4 mg/ttkg + 72,6 115 1893 2 mg/ttkg hetente EBC 390 14 (46–109) (82,6–160) (1309–2734)

Cm – C dinamikus egyensúlyi állapotban

in,ss min ** Cm = C dinamikus egyensúlyi állapotban ax,ss max *** dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő 90%-a

16 táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az

MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási rendek szerint

kezelt betegeknél

Adagolási rend Primér tumor n Teljes CL tartomány t1/2 tartomány Cmax,ss-től

típusa Cmax,ss-től Cmin,ss-ig (l/nap) C -ig (nap)

min,ss

8 mg/ttkg + MBC 805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,3 6 mg/ttkg 3 EBC 390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,6 hetente AGC 274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,6 4 mg/ttkg + MBC 805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,4 2 mg/ttkg hetente EBC 390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,2 A trasztuzumab kimosódása A trasztuzumab kimosódási idejét a hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a < 1 µg/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cm -nek in,ss vagy kb. 97%-os kimosódás) hét hónapon belül. Cirkuláló „shed” HER2 receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró analízise a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a HER2 receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem lineáris clearance-sze (alacsonyabb Km) (p < 0,001). Összefüggés volt a shed antigén és az SGOT/ASAT szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható az SGOT/ASAT szintekkel. Az mgC-s betegeknél megfigyelt shed HER2 receptor extracelluláris domén kiindulási értékek hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A trasztuzumab nem genotoxikus. A trehalózzal (mely az egyik fő formulálási segédanyag) végzett vizsgálatokban nem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a trasztuzumab karcinogenitásának vizsgálatára, vagy a gyógyszer hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát α,α-trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 (E 432)** **Ez a gyógyszer 0,6 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os injekciós üvegenként (21 mg/ml), ami ekvivalens 0,6 mg/60 kg/7,4 ml-rel. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Glükózoldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 évre Aszeptikus elkészítés és hígítást: Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 48 órán át igazolt. Az aszeptikus körülmények között a 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó polivinilklorid, polietilén vagy polipropilén zacskók zsákb hígított trasztuzumab kémiai és fizikai stabilitása 5 °C ± 3 °C és 30 °C ± 2 °C-os hőmérsékleten tárolva legfeljebb 48 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és a trasztuzumab infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség, és nem tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 24 óránál tovább, kivéve, ha az elkészítést és hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható. A felbontott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3. és 6.6. pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 150 mg trasztuzumabot tartalmaz, fluor-gyanta fóliával laminált butil gumidugóval. Egy injekciós üveg dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az intravénás Dazublys steril, tartósítószereket nem tartalmazó, pirogénmentes, egyszeri alkalmazásra szánt injekciós üvegben kerül forgalomba.

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani az elkészítési és a hígítási folyamatokhoz. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Mivel a készítmény nem tartalmaz semmiféle baktériumellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus módszert kell alkalmazni. Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás: Az infúzió elkészítése során gondoskodni kell az aszeptikus kezelésről. Az elkészítésre a következő előírások vonatkoznak:

az infúzió elkészítését, aszeptikus körülmények között, képzett személy végezze, a helyes

gyakorlat szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra;

az elkészítést lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás

készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett;

az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva

az aszeptikus körülmények fenntartását. Minden Dazublys injekciós üveg 7,2 ml steril vizet tartalmaz befecskendezéshez (nincs biztosítva). Más összetétel nem használható. A 7,4 ml-es oldat egy dózis, és körülbelül 21 mg/ml, körülbelül 6.0 pH-értékű trasztuzumabot tartalmaz. A 4% átlagtérfogat lehetővé teszi, hogy az előírt 150 mg-os dózis minden üvegbe beférjen. A Dazublys feloldás közben óvatosan kell kezelni. A túlzott habosodás vagy a rázás miatt előfordulhat, hogy nem fér a megfelelő mennyiségű trasztuzumab az üvegbe. Az elkészített oldatot nem szabad lefagyasztani. Aszeptikus körülmények között történő feloldási utasítások:

Steril fecskendővel a 7,2 ml steril, injekcióhoz való vizet kell lassan a liofilizált trasztuzumabot

tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

A készítmény feloldás közbeni enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. A feloldott trasztuzumab színtelen vagy halványsárga, átlátszó oldat, mely látható részecskéktől mentes. Az elkészített oldat aszeptikus körülmények között történő hígítási utasításai: A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

A 4 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, heti 2 mg/ttkg trasztuzumab dózis

beadásához: Térfogat (ml) = testtömeg (kg)  dózis (4 mg/ttkg telítő vagy 2 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab

dózis beadásához: Térfogat (ml) = testtömeg (kg)  dózis (8 mg/ttkg telítő vagy 6 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell infúziós zsákban lévő 250 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldathoz. Glükóz-tartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de

a habzást elkerüljük. A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Nem tapasztaltak inkompatibilitást a trasztuzumab és a polivinilklorid, polietilén vagy polipropilén zacskók zsákok között. A trasztuzumab késztermék beadására szolgáló infúziós tasaknak DEHPmentesnek kell lennie.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CuraTeQ Biologics s.r.o Trtinova 260/1, Cakovice, 19600, Prague 9, Csehország.

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/25/1949/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszergynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu ) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.

1 A GYÓGYSZER NEVE

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás

trasztuzumab kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt

követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

2 táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez emlőkarcinómában

Pontszám A festődés jellege Fokozott

HER2

Expresszió

értékelése

3 táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés A fokozott HER2

Pontszám

festődés jellege jellege Expresszió értékelése

4 táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

Trasztuzumab Trasztuzumab és Paklitaxel Trasztuzuma b Docetaxel

Paklitaxel és Docetaxel

n = 172 n = 68 n = 77 n = 92 n = 94

A válasz időtartamának

Medián TTP (hónapok) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1

5. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági

eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab

és Paklitaxel és Docetaxel

n = 105 n = 72 n = 32 n = 110

A válasz időtartamának medián értéke 10,1 7,9 10,5 13,4

Medián túlélés (hónapok ne ne ne 47,3

(95%- os CI) (32–ne)

6. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Követési idő (medián érték) Követési idő (medián érték)

12 hónap* 8 év**

Obszerváció Trasztuzumab 1 év Obszerváció Trasztuzumab 1 év

n = 1693 n = 1693 n = 1697*** n = 1702***

7. táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor

Paraméter AC→P AC→PH Relatív hazárd vs.

(n = 1679) (n = 1672) AC→P (95%-os CI)

p-érték

8. táblázat A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok

összevont elemzéséből

Paraméter AC→P AC→PH p-érték vs. Relatív hazárd vs. AC→P

(N = 2032) (N = 2031) AC→P (95%-os CI)

9. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése - AC→D versus

AC→DH

Paraméter AC→D AC→DH Relatív hazárd vs.

(N = 1073) (N = 1074) AC→D (95%-os CI)

p-érték

10. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus

DCarbH

Paraméter AC→D DcarbH Relatív hazárd vs.

(n = 1073) (n = 1074) AC→D (95%-os CI)

p-érték

11. táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont analíziséből és a

BCIRG006 vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben

kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

AC→PH (vs. AC→P) AC→DH DCarbH

(NSABP B-31 és (vs. AC→D) (vs. AC→D)

NCCTG N9831) (BCIRG 006) (BCIRG 006)

12. táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Kemoterápia + Csak kemoterápi

trasztuzumab

n = 1693 n = 1693 n = 1697* n = 1702*