1. A GYÓGYSZER NEVE
Deferasirox Accord 90 mg filmtabletta Deferasirox Accord 180 mg filmtabletta Deferasirox Accord 360 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Deferasirox Accord 90 mg filmtabletta 90 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 27 mg laktózt (monohidrát formájában) és 2,95 mg ricinusolajat tartalmaz 90 mg-os tablettánként. Deferasirox Accord 180 mg filmtabletta 180 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 54 mg laktózt (monohidrát formájában) és 5,9 mg ricinusolajat tartalmaz 180 mg-os tablettánként. Deferasirox Accord 360 mg filmtabletta 360 mg deferaziroxot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 108 mg laktózt (monohidrát formájában) és 11,8 mg ricinusolajat tartalmaz 360 mg-os tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Deferasirox Accord 90 mg filmtabletta Sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon „D”, a másik oldalon „90” bevéséssel. A tabletta megközelítő mérete: 11,0 mm × 4,20 mm. Deferasirox Accord 180 mg filmtabletta Sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon „D”, a másik oldalon „180” bevéséssel. A tabletta megközelítő mérete: 14,0 mm × 5,50 mm. Deferasirox Accord 360 mg filmtabletta Sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon „D”, a másik oldalon „360” bevéséssel. A tabletta megközelítő mérete: 17,0 mm × 6,80 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Deferasirox Accord a gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves vagy annál idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.
A Deferasirox Accord-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:
- béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2-5 éves gyermekek, akiknél gyakori vértranszfúziók
( 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,
- béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők
vagy felnőttek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,
- egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, illetve
serdülők vagy felnőttek. A Deferasirox Accord a kelátképzőt igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves vagy annál idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Deferasirox Accord-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és fenntartania. A Deferasirox Accord csak filmtabletta formájában kerül forgalomba. Az Alkalmazási előírásban a diszpergálódó tabletta gyógyszerformára tett minden hivatkozás a referenciagyógyszerre vontakozik. Adagolás A vértranszfúzió okozta vastúlterhelés és a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák eltérő adagolásokat igényelnek. A Deferasirox Accord-ot felíró minden orvosnak meg kell győződnie arról, hogy megkapta és megismerte az orvosoknak szóló oktatási anyagot (Az egészségügyi szakembereknek szóló útmutatót, amely szintén tartalmaz egy felírói ellenőrzőlistát). Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés A szükséges adagot meg kell határozni (mg/testtömegkilogramm-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni. A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél elővigyázatosság szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4 pont). A deferazirox filmtabletta biohasznosulása magasabb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformáé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és azt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni. Kezdő adag A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum (packed red blood cells, PRBC) transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 µg/l) (lásd 1. táblázat).
1. táblázat Javasolt kezdő adagok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén
Javasolt kezdő adag
Szérumferritin Betegpopuláció Javasolt kezdő adag
> 1000 μg/l vagy Olyan betegek, akik már körülbelül 14 mg/ttkg/nap 20 egység (megközelítőleg
100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátumot kaptak.
Alternatív kezdő adagok
Betegpopuláció Alternatív kezdő adagok
Olyan betegek, akiknek nem szükséges a szervezet vasszintjét 7 mg/ttkg/nap csökkenteni, és akik < 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátumot (körülbelül < 2 egység/hónap felnőtteknél) is kapnak. A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó. Olyan betegek, akiknek szükséges a szervezet emelkedett 21 mg/ttkg/nap vasszintjét csökkenteni, és akik > 14 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátumot (körülbelül > 4 egység/hónap felnőtteknél) is kapnak Deferoxaminnal jól kontrollált betegek. A deferoxamin dózisának egyharmada* A javasolt kezdő adag a deferoxamin adagjának az egyharmada (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő adagot) kap, a Deferasirox Accord filmtablettára való átállításkor a javasolt kezdő adag 14 mg/ttkg/nap). Amennyiben ez alapján a napi adag kevesebb 14 mg/ttkg-nál, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont). Dózismódosítás Javasolt a szérumferritinszintet havonta ellenőrizni, és a Deferasirox Accord filmtabletta adagját szükség esetén 3-6 havonta módosítani kell a szérumferritinszint függvényében (lásd 2. táblázat). A dózismódosítást 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani.
2. táblázat Javasolt dózismódosítások vértranszfúzió okozta vastúlterhelés esetén
Szérumferritin Javasolt dózismódosítások
(havonkénti ellenőrzés)
Tartósan > 2500 µg/l és Emelje a dózist 3-6 havonta 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésekben. az idő múlásával nem
mutat csökkenő A megengedett maximális dózis 28 mg/ttkg/nap.
tendenciát Ha a legfeljebb 21 mg/ttkg/nap-os adagokkal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/ttkg/nap-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/ttkg/nap-nál magasabb adagokkal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.
| > 1000 μg/l, de tartósan | Csökkentse a dózist 3-6 havonta 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésekben |
| ≤ 2500 μg/l és az idő | azoknál a betegeknél, akiket > 21 mg/ttkg/nap dózisokkal kezelnek, |
| múlásával csökkenő | amíg az 500–1000 μg/l célértéket el nem érik. |
tendenciát mutat 500–1000 μg/l Csökkentse a dózist 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésekben 3-6 havonta a (céltartomány) szérumferritinszint kitűzött tartományon belül tartása és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében. Következetesen Fontolja meg a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont). < 500 μg/l
A deferazirox diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó adagjai (21 mg/ttkg-mal egyenértékű, ha filmtablettaként adagolják) hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követtek). 28 mg/ttkg/nap feletti adagok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb adagok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák A kelátképző kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥ 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen > 800 mikrogramm/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). A deferazirox filmtabletta biohasznosulása magasabb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformáé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, és ezt a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni. Kezdő dózis A Deferasirox Accord filmtabletta javasolt kezdő napi adagja a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg/nap. Dózismódosítás A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A javasolt adagmódosításokat a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák esetén a
- táblázat foglalja össze.
3. táblázat Javasolt adagmódosítások a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák
esetén
Szérumferritin A máj vaskoncentrációja Javasolt adagmódosítás
(havonkénti (LIC)*
ellenőrzés)
Következetesen vagy ≥ 7 mg Fe/g száraz tömeg Emelje a dózist 3-6 havonta > 2000 µg/l és 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésekben, ha a nem mutat beteg jól tolerálja a gyógyszert. csökkenő
tendenciát A megengedett maximális dózis
14 mg/ttkg/nap felnőtteknél és
7 mg/ttkg/nap gyermekeknél és
serdülőknél.
14 mg/ttkg/nap-osnál magasabb dózis nem javasolt, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat. ≤ 2000 μg/l vagy < 7 mg Fe/g száraz tömeg Csökkentse le a dózist 3-6 havonta 3,5-7 mg/ttkg/nap-os lépésekben 7 mg/ttkg/nap (vagy ennél kevesebb) dózisig a > 7 mg/ttkg/nap dózisokkal kezelt betegeknél.
< 300 μg/l vagy < 3 mg Fe/g száraz tömeg Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben, akkor a kezelést le kell állítani. Nincs a szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adat, ezért az ismételt kezelés nem javasolható. *A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációja (LIC) a preferált módszer.
Mind a gyermekeknél és serdülőknél, mind a felnőtt betegeknél, akiknél a LIC-érték nem került megállapításra és a szérumferritin értékük ≤ 2000 µg/l, a Deferasirox filmtabletta dózisa nem lépheti túl a 7 mg/ttkg/nap értéket.
Különleges betegcsoportok
Idős betegek (≥ 65 év) Idősek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az időseknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenés esetén), és náluk gondosan figyelni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.
Gyermekek és serdülők
Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés: Gyermek- vagy serdülőkorú (2-17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritinszint havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A gyermekek, illetve serdülők testsúlyának időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott adag kiszámításakor.
2 és 5 év közötti, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ennek megfelelően nagyobb adagokra lehet szükség, mint a felnőtteknél. A kezdő adag azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd az adagot egyedileg kell titrálni.
Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák: Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a deferazirox filmtabletta adagja nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg/nap-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤800 mikrogramm/l, a szérumferritinszint havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.
0–23 hónapos életkorú betegek: A deferazirox biztonságosságát és hatásosságát 0-23 hónapos életkorban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodás A deferazirox alkalmazását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így ellenjavallt, ha a beteg kreatinin-clearance-ének becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Májkárosodás A deferazirox nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél az adagot jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a normál májfunkcióval rendelkező betegek számára javasolt kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont). A deferazirox ezeknél a betegeknél körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciókat minden betegnél
ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes adag lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni. A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés során is (lásd 4.5 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kombináció egyéb vaskelátképző kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesefunkció A deferazirox alkalmazását csak olyan betegek esetében vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatininszintje az életkorspecifikus normáltartományon belüli volt. Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint > 33%-os, ≥ 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadánál a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadánál a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben, a dóziscsökkentés után mindössze a szérumkreatinin-szint stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett. A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/ttkg vörösvértest koncentrátum vagy havonta <2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban a deferazirox diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtablettaadagok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki. A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (melyet felnőttekben a Cockcroft–Gault- vagy MDRDképlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazmaszintjét a
kezelés előtt, a deferazirox-kezelés megkezdése vagy módosítása (beleértve a gyógyszerformaváltást
is) utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló
vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. A deferazirox-kezelés abbahagyását kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél beszámoltak súlyos renalis tubulopátia (Fanconi szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hiperammonaemiás encephalopathia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben a deferazirox-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hiperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat.
4. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén
Szérumkreatinin-szint Kreatinin-clearance
A kezelés megkezdése kétszer (2 ×) és egyszer (1 ×)
előtt
Ellenjavallt <60 ml/perc
Monitorozás
- Első hónap a hetente és hetente
kezelés elkezdése vagy a dózis módosítása után (beleértve a gyógyszerforma- váltást is) és
- Azt követően havonként havonként
A napi adag 7 mg/ttkg/nap-pal történő csökkentése (filmtabletta esetén),
ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak Felnőttek >33%-kal a kezelés előtti és Az LLN* (<90 ml/perc) alá átlag felett történő csökkenése Gyermekek és serdülők Nagyobb, mint az és/vagy Az LLN* (<90 ml/perc) alá életkornak megfelelő történő csökkenése ULN**
A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha
Felnőttek, valamint >33%-kal a kezelés előtti és/vagy Az LLN* (<90 ml/perc) alá gyermekek és serdülők átlag felett marad történő csökkenése *LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range) Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újra elkezdhető. A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:
- Proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonként vizsgálatot kell végezni).
- Glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint
a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell).
- Renalis tubulopathiát elsősorban a deferaziroxszal kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és
serdülőknél jelentettek. A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:
- a szérumkreatinin-szint jelentősen emelkedett marad, és
- a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi szindróma).
Májfunkció A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hiperammonaemiás encephalopathia talaján kialakuló tudatállapotváltozással járó súlyos formák is. Amennyiben a deferazirox-kezelés alatt mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hiperammonaemiás encephalopathia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi krónikus májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C-t) és a többszervi elégtelenséget is. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérumtranszaminázok, bilirubin és alkalikus foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szint más okkal
nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén a deferazirox-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel. A deferazirox alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh-osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont).
5. táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése
Vizsgálat Gyakoriság
Szérumkreatinin A kezelés megkezdése előtt két alkalommal A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) utáni első hónap során hetente Később havonta
Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C- A kezelés megkezdése előtt plazmaszint A kezelés első hónapjában, valamint a dózismódosítás (beleértve a gyógyszerforma-váltást is) utáni első hónap során hetente Később havonta
Proteinuria A kezelés megkezdése előtt Később havonta
Renalis tubularis funkciók egyéb Szükség szerint markerei (mint például: glycosuria nem cukorbetegeknél és alacsony szérumkáliumszint, -foszfátszint, magnéziumszint, illetve -húgysavszint, phosphaturia, aminoaciduria) Szérumtranszamináz, -bilirubin, alkalikus A kezelés megkezdése előtt foszfatáz A kezelés első hónapjában kéthetente Később havonta
Hallás- és szemészeti vizsgálat A kezelés megkezdése előtt Később évente Testsúly, a testmagasság és a nemi érés A kezelés megkezdése előtt Gyermekek esetében évente
Rövid életkilátású betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, a deferazirox előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest. Ezért a deferazirox nem ajánlott ezen betegek esetében. Idősek esetében körültekintőnek kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp gyermekek és serdülők esetében a deferazirox-kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vastúlterhelt gyermek- vagy serdülőkorú beteget deferaziroxszal kezeli, a kezelőorvosnak tisztában kell azzal lennie, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés
következményei jelenleg nem ismertek. Az emésztőrendszer betegségei A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. A deferazirox-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinális fekélyekre és vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Gastrointestinalis fekélyek vagy vérzés esetén a deferazirox-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik a deferaziroxot olyan hatóanyagokkal szedik együtt, melyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az 3 9 antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm (50 × 10 /l) alatt van (lásd 4.5 pont). Bőrbetegségek A deferazirox-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A kiütések az esetek többségében spontán megszűnnek. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a kiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb adaggal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroidkezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatás gyanúja áll fenn, a deferazirox adását azonnal le kell állítani, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket. Túlérzékenységi reakciók A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (például anafilaxiáról vagy angioödémáról), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a deferazirox-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anaphylaxiás shock kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont). Látás és hallás Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Vérképzőszervi betegségek A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének korábban olyan hematológiai betegsége volt, mely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását. További szempontok A szérumferritinszintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritinszint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritinszint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a
szérumferritinszint következetesen alacsonyabb, mint 500 mikrogramm/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb mint 300 mikrogramm/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása. A szérumkreatinin- és szérumferritinszint, valamint a szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a változás jellegét. Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testsúlyt, a testmagasságot és a nemi érést. A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Hosszú távú deferazirox-kezelés esetén a súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegeknél monitorozni kell a szívműködést. Segédanyagok A Deferasirox Accord laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. A Deferasirox Accord kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Deferasirox Accord ricinusolajat tartalmaz. A készítmény gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított, ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátorkezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont). Kölcsönhatás étellel A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) a magas zsírtartalmú étkezés során történő bevétellel. A deferazirox filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont). A deferazirox szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek A deferazirox metabolizmusa az UGT-enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os adag, diszpergálódó tabletta formájában) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferaziroxexpozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37%-51%). Ezért a deferazirox és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a deferazirox hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a beteg szérumferritinszintjét, és a deferazirox adagját szükség szerint módosítani kell. Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4-tesztszubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8%-26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatékonyság csökkenésének lehetősége miatt körültekintően kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin,
szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin). Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-on keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox, mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formájában), és a CYP2C8 szubsztrátjának a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC-értékének 2,3-szeresére (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax-érték 1,6-szeresére (90%-os CI [1,42-1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózis esetén kölcsönhatást nem vizsgáltak, a deferazirox repagliniddel történő együtt adását kerülni kell. Amennyiben az együtt adás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint-ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátok (pl. paklitaxel) között. Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox, mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt adagja, diszpergálódó tabletta formájában) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73%-95%). Az egyszeri adag Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együtt adása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok közötti interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén. További információk Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumíniumtartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni. A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai ellenőrzés szükséges. A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A deferazirox terhesség során történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Elővigyázatosságból a Deferasirox Accord alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges. A Deferasirox Accord csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nőknek javasolt, hogy a Deferasirox Accord alkalmazásakor kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak. Szoptatás Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagymértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek
meg utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Deferasirox Accord-kezelés mellett nem javasolt a szoptatás. Termékenység Nem állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó humán adatok. Állatoknál nem figyeltek meg a hímek vagy nőstények termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Deferasirox Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, körültekintés javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt, valamint a pediátriai betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával lefolytatott klinikai vizsgálatok során végzett kezelések kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között az emésztőrendszeri zavarok (elsősorban hányinger, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint a bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2-5 éves kor közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy közepesen súlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek. A klinikai vizsgálatok alatt a szérumkreatinin-szint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. A hallást (csökkent hallás) és a látást érintő zavarok (lencsehomály) nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont). A deferazirox alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 – <1/10); nem gyakori (1/1000 – <1/100); ritka (1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
6. táblázat: Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
1 1 1 Nem ismert: Pancytopenia , thrombocytopenia , súlyosbodó anaemia , 1 neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az 1 angioödémát is)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
1 Nem ismert: Metabolikus acidózis
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: Szorongás, alvászavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: Szürkehályog, maculopathia Ritka: Látóideggyulladás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: Süketség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Laryngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányás, hányinger, hasfájás, haspuffadás, dyspepsia Nem gyakori: Gastrointestinalis vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek is), nyombélfekély, gastritis Ritka: Oesophagitis 1 1 Nem ismert: Emésztőrendszeri perforáció , akut pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori: Emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori: Hepatitis, cholelithiasis 1,2 Nem ismert: Májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
| Gyakori: | Kiütés, viszketés |
| Nem gyakori: | Pigmentációs zavarok |
| Ritka: | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció |
(DRESS) 1 1 1 Nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma ,túlérzékenységi vasculitis , urticaria , 1 1 erythema multiforme , alopecia , toxikus epidermalis necrolysis 1 (TEN)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Kreatininszint-emelkedés a vérben Gyakori: Proteinuria 2 Nem gyakori: Renalis tubularis betegség (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria 1,2 1 Nem ismert: Akut veseelégtelenség , tubulointerstitialis nephritis , 1 1 nephrolithiasis , renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: Pyrexia, ödéma, fáradékonyság
1 Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására. 2 Beszámoltak hiperammonaemiás encephalopathia talaján kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formákról is. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A betegek körülbelül 2%-ánál számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint-emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami esetenként halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelátoros kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegeknél
nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont). Kreatinin-clearance a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív metaanalízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4% – -12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1% – -8,6%; n = 1142) a gyermekek és serdülők esetében. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérumkreatinin-szintről és 1,8%-ánál kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be. Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont). A 2-5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél. Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis. Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90 mg/ttkg-os adag Fanconi-szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt. A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03 Hatásmechanizmus A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban. Farmakodinámiás hatások Vastúlterhelt felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi adagban (diszpergálódó tabletta formájában) 0,119; 0,329; illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték. A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥ 16 év), valamint 292 gyermek és serdülő (életkor: 2 és < 16 év között) betegnél vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2-5 éves korú. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák [MDS], Diamond–Blackfan-szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák). A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek, valamint gyermekek és serdülők deferazirox diszpergálódó tabletta gyógyszerformával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg adaggal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz tömege) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 mikrogramm/l-rel csökkent. Ugyanezen adagok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg adag (diszpergálódó tabletta formájában) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritinszint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritinszint trendjének követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MR-vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10-30 mg/ttkg/nap adagban (diszpergálódó tabletta formájában) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2*-értéke átlagosan 18,3 ms-ról 23,0 ms-ra nőtt). Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett kulcsfontosságú összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknél a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg – 50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegeknél, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20-35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a
vizsgálat előtt alkalmazott adag szedését folytathatták, akkor is ha az meghaladta a protokollban meghatározott adagot. Ebben a kulcsfontosságú vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát. A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta adagja számszerűleg fele a deferoxamin adagjának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz egy olyan deferazirox filmtabletta dózis, ami számszerűen egyharmada a deferoxamin dózisának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon. Ezenkívül, azoknál a betegeknél, akik sarlósejtes vagy különféle ritka anaemiában szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció 7 mg Fe/g száraz tömeg volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő adagokban a máj vaskoncentrációjának és a szérum ferritinszintjének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegeknél. Elvégeztek egy placebokontrollos, randomizált vizsgálatot 225, MDS-ben (alacsony/közepes-1 szintű kockázat) és transzfúzió okozta vastúlterhelésben szenvedő betegnél. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a deferazirox pozitív hatást gyakorol az eseménymentes túlélésre (EFS, a nem fatális cardialis vagy májeseményeket tartalmazó összetett végpont) és a szérumferritinszintekre. A biztonságossági profil konzisztens volt az MDS-ben szenvedő felnőtt betegeknél végzett korábbi vizsgálatokkal. Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2 - < 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, a deferazirox biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2 - < 6 éves gyermekeknél az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérumkreatininszint > 33%-os, és a normálérték felső határa fölé történő emelkedését legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szintnek (ALAT, SGPT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALAT egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig résztvevő 145 beteg 20,0%-ánál, az aszpratát-aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről 8,3%-ánál számoltak be. Egy, a deferazirox filmtabletta és deferazirox diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőttet, valamint gyermeket és serdülőt kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták. Nyílt elrendezésű, 1:1 arányban randomizált vizsgálatot végeztek 224 transzfúzió-dependens anaemiában és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő, 2 – < 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú beteg részvételével a terápiakövetés, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására granulátum gyógyszerformájú deferazirox alkalmazása esetén, a diszpergálódó tabletta gyógyszerformával összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevő betegek többségénél (142 fő, 63,4%) béta-thalassaemia major áll fenn, 108 betegnél (48,2%) még nem végeztek vaskelátképzőkezelést (iron chelation therapy, ICT) (medián életkor 2 év, 92,6%-uk 2 – < 10 éves), 116 fő (51,8%) pedig részesült előzetes ICT-ben (medián életkor 7,5 év, 71,6%-uk 2 – < 10 éves), közülük 68,1% kapott korábban deferaziroxot. Az elsődleges elemzésben – amelyet ICT-vel még nem kezelt betegeknél végeztek 24 heti kezelést követően – a terápiakövetés aránya 84,26% volt a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karon, míg 86,84% volt a deferazirox granulátumot kapó vizsgálati karon; nem állapítottak meg statisztikailag szignifikáns különbséget. Hasonlóképpen nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két vizsgálati kar között a szérumferritin (SF) kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változásában sem (–171,52 mikrogramm/l) [95%-os CI: –517,40, 174,36] diszpergálódó tabletta [DT] esetén és 4,84 mikrogramm/l [95%-os CI: –333,58, 343,27] a granulátum gyógyszerforma esetén, az átlagok közti különbség [granulátum – DT] 176,36 mikrogramm/l [95%-os CI: –129,00, 481,72], kétoldali p-érték = 0,25). A vizsgálat azzal a következtetéssel zárult, hogy a terápiakövetés és a hatásosság nem különbözött a deferazirox granulátumot, illetve a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karok között a különböző időpontokban (24 és 48 hét után). A
biztonságossági profil összességében hasonló volt a granulátum és a diszpergálódó tabletta gyógyszerforma esetén. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tablettával történő kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző, deferazirox diszpergálódó tablettát alkalmazó kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermek vagy serdülő beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritinszint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszintje indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 115 mikrogramm/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A deferazirox filmtabletta biohasznosulása nagyobb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta formáé. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta gyógyszerforma (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt a deferazirox diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3% - 40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyított az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást. Felszívódás A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5-4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta gyógyszerforma) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás adagénak. A filmtabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé. Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória <10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória >50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent az AUC (11%-al) és a Cmax (16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC 18%-kal, a Cmax pedig 29%-kal emelkedett. A Cmax-értékben a gyógyszerforma miatt, valamint a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért javasolt, hogy a filmtablettát vagy éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben kell bevenni. Eloszlás A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőtteknél a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter. Biotranszformáció A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliaris kiválasztás követ. A belekben a glükuronidált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen adag deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte. A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UGT1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa emberekben kismértékűnek tűnik
(körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását. Elimináció A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt adag 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt adag 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliaris kiválasztásában szerepet játszik az MRP2- és MXR- (BCRP) transzporter. Linearitás/nem-linearitás A deferazirox Cmax- és AUC0-24h-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3-2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett. Különleges betegcsoportok Idős betegek Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) körében nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját. Vese- vagy mákárosodás Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját károsodott veseműködésű betegeknél. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta a máj transzaminázainak a normáltartomány felső határának ötszöröséig terjedő emelkedése. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a deferazirox diszpergálódó tabletta egyszeri 20 mg/ttkg-os adagját alkalmazták, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh osztályozás szerinti B stádium), az ép májfunkciójú alanyokhoz képest. A deferazirox átlagos Cmax-értéke 22%-kal emelkedett az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh osztályozás szerinti C stádium) szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szeresére emelkedett (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint a férfiaknál. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Gyermekek és serdülők Serdülők (12 – ≤ 17 év), illetve gyermekek (2 – < 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb volt a teljes expozíciós idő, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatoknál. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatoknál. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszómaaberrációs teszt), míg halálos adaggal kezelt, nem vastúlterhelt patkányoknál in vivo a deferazirox
micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén egy patkányokkal végzett 2 éves, valamint egy p53+/- heterozigóta transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálat alapján. A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányoknál, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy adagok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a termékenységre vagy a szaporodásra.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Alacsony szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz Povidon Poloxamer Laktóz-monohidrát Vízmentes kolloid szilikagél Nátrium sztearil fumarát Hidrogénezett ricinusolaj Bevonóanyag: Hipromellóz (E464) Propilén-glikol (E1520) Talkum (E553b) Sárga vasoxid (E172) Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PE/PVdC-alumínium buborékcsomagolás. Deferasirox Accord 90 mg filmtabletta és Deferasirox Accord 180 mg filmtabletta Az egységcsomagolás 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 vagy 90 x 1 filmtablettát tartalmaz. Deferasirox Accord 360 mg filmtabletta Az egységcsomagolás 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1 vagy 300 x 1 filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Deferasirox Accord 90 mg filmtabletta EU/1/19/1412/001 EU/1/19/1412/002 EU/1/19/1412/003 EU/1/19/1412/004 Deferasirox Accord 180 mg filmtabletta EU/1/19/1412/005 EU/1/19/1412/006 EU/1/19/1412/007 EU/1/19/1412/008 Deferasirox Accord 360 mg filmtabletta EU/1/19/1412/009 EU/1/19/1412/010 EU/1/19/1412/011 EU/1/19/1412/012 EU/1/19/1412/013
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.