DuoTrav 40 mikrogramm/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

DuoTrav 40 mikrogramm/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 40 mikrogramm travoprosztot és 5 mg timololt tartalmaz milliliterenként (timolol-maleát formájában). Ismert hatású segédanyag(ok): Az oldat 10 mikrogramm polikvaternium-1-et (POLYQUAD), 7,5 mg propilén-glikolt és 1 mg polioxietilén hidrogénezett ricinusolaj 40-et tartalmaz milliliterenként (lásd 4.4 pontot). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos szemcsepp (szemcsepp) Tiszta, színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A DuoTrav felnőtt betegeknél az emelkedett szembelnyomás csökkentésére javallott azon nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akik elégtelenül reagálnak a lokális béta-blokkolókra vagy prosztaglandinanalógokra (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alkalmazása felnőtteknél, beleértve az időseket is Az adag naponta egy csepp DuoTrav, amit az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába kell reggel vagy este becseppenteni. A gyógyszert minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni. Ha egy adag kimarad, a kezelést a tervezett időpontban, a soron következő adaggal kell folytatni. Az érintett szem(ek)be naponta egy cseppnél többet nem szabad becseppenteni. Különleges betegcsoportok Alkalmazása máj- és vesekárosodásban Máj-és vesekárosodásban szenvedők esetében sem a DuoTrav–val, sem 5 mg/ml koncentrációjú timolol szemcseppel nem végeztek vizsgálatokat. A travoprosztot az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban, illetve az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban (akár 14 ml/perc-re lecsökkent kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél vizsgálták. Ezeknél a betegeknél nem volt szükség az adagolás módosítására. A máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nem szükséges a DuoTrav adagjának módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A DuoTrav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazás. A betegnek közvetlenül a legelső használat előtt kell eltávolítania a védőcsomagolást. A cseppentő és az oldat beszennyeződésének megakadályozása érdekében a cseppentővel nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket vagy bármely más felszínt. A nasolacrimalis csatorna összenyomásával vagy a szemhéjak 2 percig tartó összezárásával csökken a szisztémás felszívódás. Ezzel csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és növelhető a lokális hatékonyság (lásd 4.4 pont). Ha a beteg egyszerre több, lokális szemészeti készítményt használ, akkor alkalmazásuk között legalább 5 percnek kell eltelnie (lásd 4.5 pont). Ha egy másik, glaucoma-ellenes szemészeti készítményt DuoTrav-val helyettesítenek, a másik szer alkalmazását abba kell hagyni, és a következő napon a kezelést a DuoTrav készítménnyel kell kezdeni. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a DuoTrav alkalmazását megelőzően a kontaktlencséket ki kell venni, majd a becseppentés után 15 percet várni kell azok visszahelyezésével (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység. Reaktív légúti betegség, ideértve az asthma bronchialét, vagy a kórelőzményben szereplő asthma bronchiale vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség. Sinus bradycardia, sick sinus syndroma, ideértve a sino-atrialis blokkot, pacemaker-rel nem szabályozott másod-vagy harmadfokú atrioventricularis blokkot. Diagnosztizált szívelégtelenség vagy cardiogén shock. Súlyos allergiás rhinitis és cornea dystrophiák.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szisztémás hatások Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a travoproszt és a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg összetevő, a timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis, légzőszervi és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. Lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszer mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb a szisztémás alkalmazáséhoz képest. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cardiovascularis betegségben (például koszorúér-betegségben, Prinzmetal-anginában, és szívelégtelenségben) illetve alacsony vérnyomásban szenvedő betegeknél alaposan mérlegelni kell a béta-blokkolókkal folytatott kezelést, és fontolóra kell venni az egyéb hatóanyagokat alkalmazó terápiát. A cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeknél figyelni kell ezen betegségek vagy a mellékhatások súlyosbodásának a jeleit. A vezetési időre kifejtett negatív hatásuk miatt a béta-blokkolókat óvatosan kell alkalmazni első fokú szívblokk esetén.

Érbetegségek és tünetek A súlyos perifériás keringési zavarban/betegségekben (pl.: a Raynaud-kór vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek és tünetek Szemészeti béta-blokkolók alkalmazását követően légzőrendszeri reakciókat, ideértve az asthmás betegek boronchospasmus okozta elhalálozását jelentették. A DuoTrav enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél óvatossággal alkalmazandó, és kizárólag akkor, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot. Hypoglykaemia/diabetes A béta-adrenerg blokkoló szerek adása óvatosságot igényel spontán hypoglykaemiának kitett vagy labilis cukorbetegek esetében, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hypoglykaemia okozta panaszokat és tüneteket. Izomgyengeség Beszámolók szerint a béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerek bizonyos myastheniás tünetekhez hasonlóan potencírozzák az izomgyengeséget (például: diplopia, ptosis, általános gyengeség). Szaruhártya betegségek A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A szaruhártya betegségben szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni. Choroidea leválás Filtrációs eljárásokat követően vizes típusú suppressans kezelés alkalmazásával (pl. timolol, acetazolamid) choroidea leválást jelentettek. Egyéb béta-blokkoló anyagok A szembelnyomásra kifejtett hatás vagy a szisztémás béta-blokád ismert hatásai felerősödhetnek, amikor a timololt már szisztémás béta-blokkoló gyógyszert kapó betegnek adják. A betegek válaszreakcióit szorosan nyomon kell követni. Két, helyi szemészeti béta-adrenerg-blokkoló gyógyszer egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sebészeti anaesthesia A béta-blokkoló szemészeti gyógyszerek blokkolhatják egyes hatóanyagok, pl. az adrenalin szisztémás béta-agonista hatásait. Tájékoztatni kell az altatóorvost, ha a beteg timololt kap. Hyperthyreosis A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis tüneteit. Bőrkontaktus A prosztaglandinok és prosztaglandinanalógok biológiailag aktív hatóanyagok, melyek a bőrön keresztül is felszívódhatnak. Terhes vagy teherbe esni szándékozó nők esetében megfelelő óvintézkedéseket kell tenni a palack tartalmával való közvetlen érintkezés elkerülése érdekében.

Abban a kevéssé valószínű esetben, ha a tartály tartalmának jelentős része mégis a bőrre kerül, akkor az érintett területet azonnal alaposan le kell mosni. Anaphylaxiás reakciók Azok a béta-blokkolót szedő betegek, akiknek a kórtörténetében atópia, vagy különböző allergének által kiváltott súlyos anaphylaxiás reakció szerepel, az adott allergénnel ismételten előforduló behatásokra érzékenyebben reagálhatnak, illetve lehet, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt, megszokott dózisú adrenalinra. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A timolol kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Két lokális prosztaglandin alkalmazása ellenjavallt. Szemészeti hatások A travoproszt fokozatosan megváltoztathatja a szem színét, emelve a melanocitákban a melanoszómák (pigmentszemcsék) számát. A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a szemszín végleges elszíneződésének lehetőségéről. Az egyoldalú kezelés állandósult heterochromiát eredményezhet. A melanocitákra gyakorolt hosszú távú hatás, illetve ennek következményei jelenleg nem ismertek. Az írisz elszíneződése lassan következik be, akár hónapokig vagy évekig észrevehetetlen marad. A szem színének megváltozását túlnyomóan a kevert színű, azaz kékesbarna, szürkésbarna, sárgásbarna és zöldesbarna írisszel rendelkező betegeknél tapasztalták, ugyanakkor az elváltozást barna szemű betegek esetében is észlelték. Típusosan a barna pigmentáció a pupilla körül koncentrikusan terjed az érintett szem perifériája felé, de az egész írisz vagy annak részei barnábbá válhatnak. A kezelés abbahagyását követően nem észlelték, hogy az írisz barna elszíneződése tovább fokozódott volna. Kontrollált klinikai vizsgálatokon a travoproszt használatával kapcsolatosan a periorbitális és/vagy szemhéjbőr sötétedéséről számoltak be. Prosztaglandinanalógok esetében periorbitális és szemhéj elváltozásokat, beleértve a szemhéjbarázda sötétebbé válását figyelték meg. A travoproszt fokozatosan megváltoztathatja a kezelt szem(ek) szempilláit; ezeket a változásokat a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek mintegy felénél figyelték meg; ezek a következők lehetnek: hossz, vastagság, pigmentáció és/vagy szempillák számának megnövekedése. A szempilla elváltozások mechanizmusa és azok hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. Majmokon végzett vizsgálatok során a travoproszt a palpebrális fissurák enyhe megnagyobbodását okozta. Ugyanakkor ezt a hatást a klinikai vizsgálatok során nem tapasztalták, és ezért úgy vélik, hogy az fajspecifikus. Nincs tapasztalat a DuoTrav-val gyulladásos szembetegségekben, neovaszkuláris, zárt zugú, szűk zugú vagy congenitális glaucoma esetében, és csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre pajzsmirigybetegség okozta szembetegség, pszeudophakiás betegek nyitott zugú glaucomája és pigment- vagy pszeudoexfoliatív glaucoma esetén. A prosztaglandin-F2-analógokkal történő kezelés során maculaoedema előfordulását jelentették. Aphákiás, pseudophákiás, szakadt hátsó lencsetokkal rendelkező vagy elülső csarnoklencséjű betegek, illetve ismert, a cystoid maculaoedemára hajlamos betegek esetében a DuoTrav alkalmazása körültekintést igényel.

Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, az iritisre / uveitisre hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, valamint azoknál, akik aktív intraocularis gyulladásban szenvednek, a DuoTrav-ot óvatosan kell alkalmazni. Segédanyagok A DuoTrav propilén-glikot tartalmaz, amely bőrirritációt okozhat. A DuoTrav makrogol-glicerin-hidroxi-sztearátot tartalmaz, ami bőrreakciót válthat ki. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a DuoTrav alkalmazása előtt a kontaktlencséket ki kell venni, majd az adag becseppentését követően 15 percet várni kell azok visszahelyezésével (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A travoproszttal és a timolollal specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Additív hatás eredményeképpen hypotensio és/vagy jelentős bradycardia léphet fel, ha szemészeti béta-blokkoló oldattal egyidejűleg orális kalciumcsatorna-blokkolókat, vagy béta-blokkoló gyógyszereket, antiaritmiás gyógyszereket (így amiodaront), digitálisz glikozidokat, paraszimpatomimetikumokat vagy guanetidint alkalmaznak. A klonidin hirtelen megvonására kialakuló hipertenzív reakció béta-blokkolók szedésekor felerősödhet. A CYP2D6 gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinációs kezeléskor potencírozott szisztémás béta-blokád (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) alakult ki. Szemészeti béta-blokkolók és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásának eredményeként alkalmanként mydriasyst jelentettek. A béta-blokkolók megnövelhetik az antidiabetikus gyógyszerek hypoglykaemiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nők esetében a DuoTrav alkalmazása tilos, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 5.3 pont). Terhesség A travoprosztnak káros farmakológiai hatásai vannak a terhességre és/vagy a magzatra/újszülött gyermekre. A DuoTrav vagy az egyes komponensek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A timolol alkalmazása nem javallt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. Epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak malformációs hatásokat, de a szájon át alkalmazott béta-blokkolók esetében az intrauterin növekedés retardációjának kockázatát igazolták. Ezen felül a béta-blokád tüneteit (pl.: bradycardia, hypotensio, respiratoricus distress és hypoglykaemia) figyelték meg újszülötteknél, ha a szülésig béta-blokkolók alkalmazására került sor. Amennyiben szülésig DuoTrav-ot alkalmaznak, az újszülöttet az élete első napjaiban gondosan figyelni kell.

A DuoTrav alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve ha nagyon indokolt. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. Szoptatás Nem ismert, hogy a szemcseppben lévő travoproszt kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatok a travoproszt és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A timolol kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatásokat okozhat. Ugyanakkor terápiás adagokban a szemcseppben lévő timolol nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben lenne jelen az anyatejben ahhoz, hogy csecsemőknél béta-blokád jellemző klinikai tüneteit okozza. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló infomációt lásd a 4.2 pontban. A DuoTrav alkalmazása szoptató anyáknál nem javasolt. Termékenység A DuoTrav emberi termékenységre gyakorolt hatásait illetően nincsenek adatok. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a travoprosztnak a maximális ajánlott humán szemészeti adag akár 75-szörösét meghaladó dózisnál sincs hatása a termékenységre, timololnál sem észleltek releváns hatást ilyen dózisnál.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A DuoTrav kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mint bármely szemcseppnél, átmeneti homályos látás vagy egyéb látászavarok előfordulhatnak. Ha a becseppentésnél homályos látás alakul ki, a betegnek meg kell várnia, hogy látása kitisztuljon, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. A DuoTrav továbbá okozhat érzékcsalódást, szédülést, idegességet és/vagy fáradtságot (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességet. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy ne vezessenek vagy ne kezeljenek gépeket, amennyiben ezek a tünetek előfordulnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági jellemzők összefoglalása 2170, DuoTrav-val kezelt beteggel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban leírt, a kezeléssel összefüggő mellékhatás az ocularishyperaemia volt (12,0%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat figyelték meg a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalmazást követően. A mellékhatásokat szervrendszereként sorolták be, és osztályozták az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (>1/1000-≤ 1/100), ritka (>1/10 000-≤1/1000), nagyon ritka (≤1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatások

csoportosítás

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenység tünetek Pszichiátriai kórképek Ritka Idegesség Nem ismert Érzékcsalódás*, depresszió Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Szédülés, fejfájás tünetek Nem ismert Cerebrovascularis történés, syncope, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti Igen gyakori Ocularis hyperaemia

tünetek Gyakori Keratitis punctata, szemfájdalom, látászavarok, homályos látás, száraz szem, szemviszketés, ocularis diszkomfort, szemirritáció Nem gyakori Keratitis, iritis, conjunctivitis, elülső csarnok gyulladás, blepharitis, photophobia, csökkent látásélesség, asthenopia, szemduzzanat, fokozott könnyezés, szemhéj-erythema, szempillák növekedése, szemallergia, conjunctivaoedema, szemhéj-oedema Ritka Cornea erosio, meibomianitis, conjunctiva vérzés, beszáradt váladék a szemhéj szélén, trichiasis, distichiasis Nem ismert Maculaoedema, szemhéj-ptosis, a szemhéjbarázda mélyülése, irishyperpigmentatio, cornea-rendellenesség Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Bradycardia kapcsolatos tünetek Ritka Arrhytmia, szabálytalan pulzus Nem ismert Szívelégtelenség, tachycardia, mellkasi fájdalom, palpitáció Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypertensio, hypotensio Nem ismert perifériás oedema Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori Dyspnoe, köhögés, hátracsorgó orrváladék mediastinalis betegségek és Ritka Dysphonia, bronchospasmus, köhögés, tünetek torok irritáció, oropharyngealis fájdalom, nasalis diszkomfort Nem ismert Asthma Emésztőrendszeri betegségek Nem ismert Dysgeusia és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Ritka Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináztünetek szint, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori Kontakt dermatitis, hypertrichosis, a bőr betegségei és tünetei hyperpigmentációja (periocularisan) Ritka Urticaria, a bőr elszíneződése, alopecia Nem ismert Kiütés A csont- és izomrendszer, Ritka Végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Ritka Chromaturia tünetek Általános tünetek, az Ritka Szomjúságérzet, fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók *timolol esetében megfigyelt mellékhatások.

További mellékhatások, melyeket az egyik hatóanyag esetében figyeltek meg, és amelyek a DuoTrav esetében is előfordulhatnak: Travoproszt:

Szervrendszerenkénti csoportosítás	MedDRA preferált kifejezés
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Szezonális allergia
Pszichiátriai kórképek	Szorongás, álmatlanság
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Uveitis, conjunctivális follikulusok,

szemváladékozás, periorbitalis ödéma, szemhéjviszketés, ectropium, cataracta, iridocyclitis, herpes simplex ophthalmicus, szemgyulladás, photopsia, szemhéj ekcéma, fényudvarlátás, a szem hypaesthesiája, elülső kamra pigmentáció, mydriasis, szempilla hyperpigmentatio, szempilla megvastagodás, látótérkiesés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei Vertigo, fülzúgás és tünetei Érbetegségek és tünetek A diasztolés vérnyomás csökkenése, a szisztolés vérnyomás emelkedése

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis	Az asthma súlyosbodása, allergiás rhinitis,
betegségek és tünetek	orrvérzés, légzészavar, orrdugulás, orrszárazság
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Peptikus fekély kiújulása, emésztőrendszeri

zavarok, hasmenés, obstipatio, szájszárazság, hasi fájdalom, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrhámlás, a szőr szerkezetének rendellenessége, allergiás dermatitis, a szőr színének változása, madarosis, viszketés, rendellenes szőrnövekedés, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Csont- és izomrendszeri fájdalom, arthralgia betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, vizeletinkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Asthenia reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Prosztata-specifikus antigénszint emelkedése Timolol: A többi lokálisan alkalmazott szemészeti gyógyszerhez hasonlóan a timolol is felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez a szisztémás béta-blokkoló gyógyszereknél tapasztaltakhoz hasonló nemkívánatos hatásokat okozhat. A további, felsorolt mellékhatásokhoz a szemészeti béta-blokkolók osztályán belül tapasztalt reakciók tartoznak. A lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszermellékhatások előfordulása alacsonyabb, mint a szisztémás alkalmazásnál. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban.

Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA preferált kifejezés

Immunrendszeri betegségek és tünetek Szisztémás allergiás reakciók, így angiooedema, urticaria, lokalizált vagy generalizált kiütés, viszketés, anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Hypoglykaemia tünetek Pszichiátriai kórképek Érzékcsalódás, álmatlanság, rémálmok, emlékezetzavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Cerebrális ischaemia, myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása

Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemirritációs tünetek (pl.: égő érzés, szúró érzés, viszketés, könnyezés, vörösség), filtrációs műtétet követő chorioidea leválás (lásd 4.4 pont), csökkent szaruhártya érzékenység, diplopia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Oedema, szívelégtelenség, atrioventicularis blokk, szívmegállás Érbetegségek és tünetek Raynaud-kór, hideg végtagok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Hányinger, dyspepsia, hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Psoriasiformis kiütés vagy a psoriasis súlyosbodása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Myalgia betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Szexuális működési zavar, csökkent libidó betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Asthenia reakciók Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A DuoTrav lokális alkalmazás közbeni túladagolása valószínűleg nem fordul elő, vagy az nem jár toxicitással. Véletlen lenyelés esetén a szisztémás béta-blokád okozta túladagolás tünetei bradycardia, hypotensio, bronchopasmus és szívelégtelenség lehetnek. Ha DuoTrav túladagolás történik, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A timolol dialízissel nem ürül ki teljesen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények - glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus A DuoTrav két hatóanyagot tartalmaz: travoprosztot és timolol-maleátot. Ez a két komponens az emelkedett szembelnyomást egymást kiegészítő hatásmechanizmusokon keresztül csökkenti, és a kombinált hatás az egyes vegyületek önálló alkalmazásával elérhető szembelnyomás csökkenéshez képest annak további csökkenését eredményezi. A travoproszt, a prosztaglandin-F2-analóg, egy teljes agonista, amely nagymértékben szelektív, és nagy affinitással rendelkezik a prosztaglandin FP receptorhoz; a szembelnyomást a csarnokvíz trabecularis hálózaton keresztüli és uveoscleralisan történő elfolyásának növelésével csökkenti. A szembelnyomás csökkenés az emberi szemben 2 órával a becseppentést követően kezdődik, és a maximális hatás 12 óra elteltével fejlődik ki. A szembelnyomás jelentős csökkenése egyetlen adaggal

több mint 24 órán keresztül tartható fenn. A timolol egy nem szelektív adrenerg-blokkoló, amely nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus, direkt myocardium-depresszáns, vagy membránstabilizáló hatással. Az emberen végzett tonográfiás és fluorometriás vizsgálatok alapján elsődlegesen a csarnokvíz termelődést csökkenti, és kismértékben fokozza a csarnokvíz elfolyását. Másodlagos farmakológia A travoproszt jelentősen fokozta a látóidegfő véráramlását nyulakban, 7 napos lokális ocularis alkalmazást követően (1,4 mikrogramm, naponta egyszer). Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások 12 hónapos, kontrollált klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akiknél az átlagos kezdeti szembelnyomás 25-27 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott DuoTrav átlagban 8-10 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. Az 50 mikrogramm/ml koncentrációjú latanoprosztot és 5 mg/ml koncentrációjú timololt tartalmazó készítményhez hasonlítva a DuoTrav non-inferioritása az átlagos szembelnyomáscsökkentő hatásban mérve valamennyi vizsgálat alkalmával, minden időpontban igazolódott. Egy 3 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akinél az átlagos kezdeti szembelnyomás 27-30 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott DuoTrav átlagban 9-12 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást, és azt akár 2 Hgmm-rel is nagyobb mértékben csökkentette, mint a naponta egyszer, este alkalmazott 40 mikrogramm/ml koncentrációjú travoproszt, illetve 2-3 Hgmm-rel nagyobb mértékben csökkentette, mint, naponta kétszer adott, 5 mg/ml koncentrációjú timolol. Ugyanakkor, az összes vizsgálatra vonatkoztatott reggeli átlagos szembelnyomás csökkentés (reggel 8 órakor, 24 órával a DuoTrav utolsó alkalmazását követően) statisztikailag felülmúlta a travoproszt hatását. Két három hónapos, kontrollált klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akinél az átlagos kezdeti szembelnyomás 23-26 Hgmm között volt, a napi egyszeri adagban, reggel alkalmazott DuoTrav átlagban 7-9 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. Az átlagos szembelnyomás csökkentési értékek nem voltak rosszabbak, bár számszerűleg alacsonyabbnak mutatkoztak a napi egyszer, este adagolt 40 mikrogramm/ml koncentrációjú travoproszt és a napi egyszer, reggel adagolt 5 mg/ml koncentrációjú timolol gyógyszerek egyidejű terápiájához képest. Egy 6 hetes kontrollos, nyitott zugú glaucomás vagy ocularis hypertensiós betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban, ahol az átlagos kezdeti szembelnyomás 24-26 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott (polikvaternium-1-gyel tartósított) DuoTrav átlagban 8 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást, amely ekvivalens volt a (benzalkónium-kloriddal tartósított) DuoTrav hatásával. A beválogatás kritériumai a vizsgálatokban közösek voltak, a vizsgálatba való belépéskor mért szembelnyomás és a korábbi szembelnyomás-csökkentő kezelésre adott válasz kivételével. A DuoTrav klinikai kifejlesztésekor nem kezelt illetve kezelt betegeket is beválogattak. Monoterápiára adott elégtelen válasz nem szerepelt a beválogatás feltételei között. A meglévő adatok szerint az esti adagolás előnyösebbnek bizonyulhat az átlagos szembelnyomás csökkentés tekintetében. A reggeli vagy esti adagolás javaslatakor tekintettel kell lenni a beteg kényelmére, illetve a beteg valószínű compliance-ére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A travoproszt és a timolol a corneán keresztül szívódik fel. A travoproszt egy prodrug, mely a corneában gyors észter hidrolízisen keresztül aktív szabad savvá alakul. Egészséges alanyokban (N=22) 5 napon keresztül, naponta egyszer alkalmazott DuoTrav PQ alkalmazását követően, a vizsgált alanyok többségénél (94,4%) a travoproszt szabad sav nem volt kimutatható mennyiségben a plazmamintákban, és az adagolást követően 1 óra elteltével általában nem volt kimutatható. Ha kimutatható volt, ( 0,01 ng/ml, a mennyiségi kimutathatóság határa) akkor 0,01-0,03 ng/ml közötti tartományban volt mérhető. Egyensúlyi állapotban a timolol átlagos Cmax értéke 1,34 ng/ml volt, a tmax pedig mintegy 0,69 órával a DuoTrav napi egyszeri adagolása után volt. Eloszlás A DuoTrav ocularis alkalmazását követően a travoproszt szabad sav formában állatok esetében az első pár órában mérhető a csarnokvízben, humán plazmában csak az első órában. A timolol ocularis alkalmazást követően kimutatható a humán csarnokvízben és a plazmában 12 órán keresztül, a DuoTrav ocularis alkalmazását követően. Biotranszformáció A travoproszt és az aktív szabad sav fő eliminációs útja egyaránt a metabolizáció. A szisztémás eliminációs utak megegyeznek az endogén prosztaglandin F2 eliminációjával, amely a 13-14-es kettőskötés redukcióját, 15-ös hidroxilcsoport oxidációját és a felső oldallánc béta-oxidatív hasadását jelenti. A timolol két úton bomlik le. Az egyik út eredményeképpen a tiadiazol-gyűrűn etanol-amin oldallánc keletkezik, a másik pedig egy etanolos oldalláncot eredményez a morfolin-nitrogénen, és egy második, hasonló oldalláncot, karbonil-csoporttal a nitrogén mellett. A DuoTrav ocularis alkalmazását követően a timolol plazma t1/2 4 óra. Elimináció A travoproszt szabad sav és metabolitjainak nagy része a vesén keresztül ürül. Az ocularis adag kevesebb mint 2%-a volt visszanyerhető a vizeletből szabad sav formában. A timolol és metabolitjainak nagy része elsődlegesen a vesén keresztül választódik ki. A timolol adagjának körülbelül 20%-a változatlan formában, a maradék pedig metabolitok formájában választódik ki a vizeletbe.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Majmoknál a napi kétszeri DuoTrav alkalmazását követően a palpebralis fissurák megnagyobbodását és fokozott iris-pigmentációt figyeltek meg, a prosztanoidok ocularis alkalmazását követően észleltekhez hasonlóan. A polikvaternium-1-gyel tartósított DuoTrav a benzalkónium-kloriddal tartósított szemcsepphez képest tenyésztett humán cornea sejteken, valamint lokális szemészeti alkalmazást követően nyulaknál minimális szemfelszíni toxicitást okozott. Travoproszt Majmoknak 0,012%-os koncentrációban, egy éven át, lokálisan a jobb szemben alkalmazott, napi kétszeri travoproszt-adagolás nem eredményezett szisztémás toxicitást. Szisztémásan alkalmazott travoproszttal patkányokon, egereken és nyulakon folytattak reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az eredmények az uterus FP receptorainak agonista aktivitásával függtek

össze, ami korai embrióelhalással, post-implantatios elhalással és magzati toxicitással járt. Vemhes patkányoknál a klinikai dózis 200-szorosánál nagyobb adagban szisztémásan alkalmazott travoproszt 3 az organogenesis során nagyobb számban idézett elő malformációkat. A H-travoproszt kezelésben részesült vemhes patkányok magzatvizében és a magzati szövetekben alacsony radioaktivitást mértek. A reprodukciós és fejlődési vizsgálatok a klinikai adag (25 pg/ml) 1,2-6-szorosával kezelt patkányoknál és egereknél a magzatvesztés nagymértékű megnövekedését mutatták (sorrendben 180 pg/ml és 30 pg/ml a plazmában). Timolol A hagyományos-farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási-vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A timolollal (a klinikai adag 7000-szeresével) végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok patkányok esetében késleltetett magzati csontosodást mutattak, mely a postnatalis fejlődésre nem gyakorolt káros hatást; (a klinikai adag 14 000-szeresével) pedig nyulaknál megnövekedett magzati reszorpciót figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

polikvaternium-1 mannit (E421) propilénglikol (E1520) makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40 (HCO-40) bórsav nátrium-klorid nátrium-hidroxid és/vagy sósav (pH beállításhoz) tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Az első felbontást követően négy héttel ki kell dobni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2,5 ml ovális polipropilén (PP) vagy alacsony sűrűségű polietilén (LDPE) tartály és PP vagy LDPE cseppentő feltét PP csavaros kupakkal, védőcsomagolásban. 1, 3 vagy 6 db tartályt tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/338/001-6

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. április 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.