1. A GYÓGYSZER NEVE
Entacapone Teva 200 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg entakapon filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Világosbarna színű, mindkét oldalon domború felületű, ellipszis alakú, körülbelül 18 mm hosszú és 10 mm széles, egyik oldalon „E200” dombornyomással ellátott, másik oldalán sima, filmbevonatú tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az entakapon Parkinson-kórban szenvedő és „end-of-dose” motoros fluktuációkat („on-off jelenséget”) mutató felnőtt betegek számára javallott, a levodopa/benszerazid, illetve a levodopa/karbidopa standard készítmények kiegészítésére, amennyiben állapotuk ezen kombinációkkal nem stabilizáható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az entakapon kizárólag a levodopa/benszerazid vagy a levodopa/karbidopa kombinációval együtt alkalmazható. E levodopa készítmények alkalmazási előírásaiban foglaltak érvényesek az entakapon egyidejű alkalmazása esetén is. Adagolás Minden levodopa/dopadekarboxiláz-gátló adaghoz 1 db 200 mg-os filmtablettát kell bevenni. Az ajánlott legnagyobb napi dózis 10-szer 200 mg, azaz 2000 mg entakapon. Az entakapon fokozza a levodopa hatásait. Ezért a levodopa által kiváltott dopaminerg mellékhatások (pl. dyskinesiák, émelygés, hányás és hallucinációk) enyhítése érdekében az entakapon-kezelés első napjaiban - heteiben gyakran szükséges a levodopa dózisának módosítása. Az entakapon adása mellett a levodopa napi adagjának 10–30%-os csökkentése szükséges, amit a beteg klinikai állapotától függően az adagolási intervallum megnyújtásával és/vagy a levodopa adagjainak csökkentésével lehet elérni. Az entakapon-kezelés megszakításakor szükségessé válik az egyéb antiparkinson készítmények (különösen a levodopa) adagjainak beállítása, azért, hogy a parkinsonos tünetek megfelelő módon csökkenjenek. Az entakapon a levodopa biohasznosulását standard levodopa/benszerazid kombináció alkalmazásakor némiképp (5–10%-kal) jobban növeli, mint standard levodopa/karbidopa kombináció esetén. Ezért a standard levodopa/benszerazid készítményeket szedő betegek esetében az entakapon-kezelés kezdetekor a levodopa adagjának nagyobb mértékű csökkentése válhat szükségessé.
Vesekárosodásban szenvedő betegek A veseelégtelenség nincs hatással az entakapon farmakokinetikájára, ezért ilyen esetben nem szükséges dózismódosítás. Mindazonáltal dialízisben részesülő betegek entakapon-kezelésekor megfontolandó a hosszabb adagolási intervallumok alkalmazása (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Lásd 4.3 pont. Idősek Időskorú betegek kezelésekor nincs szükség az entakapon dózismódosítására. Gyermekek és serdülők Az Entacapone Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az entakapon orálisan és egyidejűleg alkalmazandó valamennyi levodopa/karbidopa vagy levodopa/benszerazid dózissal. Az entakapon bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| - | Májkárosodás. |
| - | Phaeochromocytoma. |
| - | Az entakapon és a nem szelektív monoamino-oxidáz (MAO-A és MAO-B) inhibitorok (pl. |
fenelzin, tranilcipromin) egyidejű alkalmazása.
- A szelektív MAO-A inhibitor plusz szelektív MAO-B inhibitor és az entakapon egyidejű
szedése (lásd 4.5 pont).
- Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) és/vagy nem traumás rhabdomyolysis a
kórtörténetben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ritkán a súlyos dyskinesiákat vagy neuroleptikus malignus szindrómát (NMS-t) másodlagosan követő rhabdomyolysist figyeltek meg Parkinson-kóros betegek esetében. Az NMS-t, így a rhabdomyolysist és a hyperthermiát is motoros tünetek (rigiditás, myoclonus, tremor), a mentális állapot változásai (pl. izgatottság, zavarodottság, kóma), hyperthermia, autonóm diszfunkciók (tachycardia, labilis vérnyomás) és a szérum kreatinin-foszfokinázszint emelkedése jellemzik. Egyes esetekben a fenti tüneteknek és/vagy leleteknek csak egyike-másika észlelhető. Azokban az entakaponnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben az entakapon alkalmazását hirtelen hagyták abba, sem NMS-ről, sem rhabdomyolysisről nem számoltak be. A forgalomba hozatal óta NMS szórványos eseteit jelentették, különösen az entakapon és más együttadott dopaminerg gyógyszerek adagolásának hirtelen csökkentését vagy megszakítását követően. Amennyiben szükséges, az entakapon és más dopaminerg gyógyszerek megvonását lassan kell végezni. Ha az entakapon-kezelés lassú elhagyása ellenére panaszok és/vagy tünetek jelentkeznének, akkor a levodopa dózisának emelése válhat szükségessé. Az entakapon-kezelést ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A hatásmechanizmusa miatt az entakapon gátolhatja a katekol-csoportot tartalmazó hatóanyagok metabolizmusát és potenciálhatja hatásukat. Ezért az entakapont óvatosan kell adni olyan betegeknek, akiket a katekol-O-metil-transzferáz (COMT) enzim által metabolizálódó gyógyszerrel kezelnek, mint
pl. rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin (lásd 4.5 pont). Az entakapont mindig a levodopa-kezelés kiegészítőjeként adják. Ezért a levodopa-kezelésre vonatkozó elővigyázatossági megfontolásokat az entakapon esetében is figyelembe kell venni. Az entakapon a levodopa biohasznosulását a standard levodopa/benszerazid készítményekből 5-10%-kal nagyobb mértékben fokozza, mint a standard levodopa/karbidopa készítményekből. Következésképpen a nemkívánt dopaminerg reakciók gyakoribbak lehetnek, ha az entakapont a levodopa/benszerazid-kezelés mellett alkalmazzák (lásd még 4.8 pont). A levodopával összefüggő dopaminerg mellékhatások csökkentése érdekében, a beteg klinikai állapotának megfelelően, gyakran szükséges a levodopa dózisának módosítása az entakapon-kezelés első napjaiban, heteiben (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az entakapon súlyosbíthatja a levodopa által indukált orthostaticus hypotensiót. Az entakapont óvatosan kell adni az olyan betegeknek, akik egyéb, esetleg orthostaticus hypotensiót kiváltó hatású gyógyszert szednek. Klinikai vizsgálatokban a dopaminerg mellékhatások (pl. dyskinesis) gyakrabban voltak megfigyelhetők azoknál a betegeknél, akik az entakapon mellett dopamin-agonistákat (pl. bromokriptin), szelegilint vagy amantadint kaptak, mint azok körében, akik ezzel a kombinációval placebót kaptak. Az egyéb, Parkinson-kór kezelésére használatos gyógyszerek adagolásának módosítása szükségessé válhat az entakapon-kezelés megkezdésekor. Entakapon és levodopa egyidejű alkalmazása a Parkinson-kóros betegeknél somnolenciával és hirtelen elalvásos epizódokkal járt. Ezért óvatosság szükséges gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.7 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél hasmenés jelentkezik, az esetleges túlzott mértékű fogyás elkerülése érdekében a testtömeg rendszeres mérése ajánlott. Hosszan tartó vagy állandó, az entakapon alkalmazása során fellépő diarrhoea colitis tünete lehet. Hosszan tartó vagy állandó hasmenés esetén a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő gyógyszeres kezelést és kivizsgálást kell mérlegelni. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzus-kontroll zavarok kialakulását. A betegeknek és gondozóiknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg kezelésekkel, például levodopával együtt adott Entacapone Teva-val kezelt betegeknél az impulzus-kontroll zavarok magatartási tünetei jelentkezhetnek, mint például a kóros játékszenvedély, a megnövekedett szexuális vágy, a hypersexualitás, a kényszeres költekezés vagy vásárlás, a falásroham vagy a kényszeres evés. Ilyen tünetek kialakulásakor a kezelés felülvizsgálata javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél viszonylag rövid időn belül fokozódó étvágytalanság, gyengeség és súlyvesztés lép fel, megfontolandó egy általános orvosi kivizsgálás, beleértve a májfunkciós vizsgálatokat is.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az entakapon és a karbidopa között az ajánlott adagolási rendet alkalmazva nem figyeltek meg kölcsönhatást. A benszeraziddal való farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatokban, egészséges önkéntesek esetében nem figyeltek meg kölcsönhatásokat az entakapon és az imipramin, illetve az entakapon és a moklobemid között. Hasonlóképpen nem tapasztaltak kölcsönhatást Parkinson-kóros betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatokban az entakapon és a szelegilin között. Mindazonáltal még mindig kevés a tapasztalat az entakapon számos gyógyszerrel való klinikai alkalmazásával kapcsolatban: így a MAO-A inhibitorokkal, triciklusos antidepresszánsokkal, noradrenalin reuptake-gátlókkal (pl. dezipramin, maprotilin és venlafaxin), a COMT-enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. katekol-szerkezetű hatóanyagok: rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin,
alfa-metildopa, apomorfin és paroxetin). Óvatosság szükséges ezen gyógyszerek és az entakapon egyidejű alkalmazása esetén (lásd még a 4.3 és 4.4 pont). Az entakapon alkalmazható szelegilinnel (amely szelektív MAO-B inhibitor) egyidejűleg, de ez esetben a szelegilin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Az entakapon a gastrointestinalis traktusban vasionokkal kelátot képezhet. Az entakapon és a vaskészítmények legalább 2–3 órás időkülönbséggel vehetők be (lásd 4.8 pont). Az entakapon a humán albumin II. kötőhelyéhez kapcsolódik, amely számos más hatóanyagot is megköt, köztük a diazepámot és az ibuprofént. Nem végeztek klinikai kölcsönhatás vizsgálatokat diazepámmal és nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel. Az in vitro vizsgálatok alapján e gyógyszerek terápiás koncentráció-tartományaiban nem várható jelentős mértékű kiszorítás. Az entakapon a citokróm P450 2C9 izoenzimhez való in vitro affinitása miatt (lásd 5.2 pont) potenciálisan kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa ettől az izoenzimtől függ, mint pl. az S-warfarinnal. Mindazonáltal egy egészséges önkéntesekkel végzett kölcsönhatás vizsgálatban az entakapon nem befolyásolta az S-warfarin plazmaszintjét, míg az R-warfarin AUC-je átlagosan 18%-kal nőtt (CI90 11% - 26%). Az INR értékek átlagban 13%-kal (CI90 6% - 19%) emelkedtek. Vagyis, az INR rendszeres ellenőrzése szükséges a warfarint szedő beteg entakapon-kezelésének kezdetekor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Állatkísérletekben az entakapont a terápiás expozíciós szinteknél jelentősen nagyobb dózisokban alkalmazva nem tapasztaltak egyértelmű teratogén vagy primer foetotoxikus hatásokat. Mivel terhes nőkre vonatkozóan nincs tapasztalat, az entakapont a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. Szoptatás Állatkísérletekben az entakapon kiválasztódott az anyatejbe. Az entakapon csecsemőkben való gyógyszerbiztonsága nem ismert. Entakapon-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Entacapone Teva levodopával együtt adva nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az entakapon levodopával egyidejűleg alkalmazva szédülést és tünetekkel járó orthostaticus hypotensiót válthat ki. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során óvatosság ajánlott. Az entakaponnal és levodopával kezelt, somnolenciát és/vagy hirtelen elalvási epizódokat mutató betegeket arra kell utasítani, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne végezzenek olyan tevékenységet, amelynek során a csökkent éberség önmagukat, illetve másokat súlyos sérülések vagy halál kockázatának teszi ki (pl. gépek kezelése), egészen addig, amíg a fennálló epizódok meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az entakapon által okozott leggyakoribb mellékhatások a fokozott dopaminerg aktivitásra vezethetők vissza és leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek. A levodopa dózisának csökkentése mérsékli e reakciók súlyosságát és gyakoriságát. A mellékhatások másik fő csoportját a gastrointestinalis tünetek jelentik, mint émelygés, hányás, hasi fájdalom, obstipatio és hasmenés. A vizeletet az entakapon vöröses-barnára színezheti, de ez ártalmatlan jelenség.
Az entakapon által előidézett mellékhatások rendszerint enyhék, illetve közepesen erősek. A klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások - amelyek az entakapon-kezelés felfüggesztéséhez vezettek - a gastrointestinalis tünetek (pl. hasmenés 2,5%) és a levodopa felfokozott dopaminerg mellékhatásai (pl. dyskinesiák, 1,7%) voltak. A dyskinesiák (27%), a hányinger (11%), hasmenés (8%), hasi fájdalom (7%) és a szájszárazság (4,2%) 406 entakapont és 296 placebót szedő beteg összesített (poolozott), klinikai vizsgálatokból származó adatai alapján lényegesen gyakrabban fordult elő entakapon-, mint a placebo-kezelés során. A mellékhatások közül egyesek, mint a dyskinesia, a hányinger és a hasi fájdalom nagyobb entakapon dózisok (1400–2000 mg/nap) esetén gyakrabban fordulhatnak elő, mint alacsonyabb adagok esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 1. táblázatban szereplő mellékhatásokat az entakaponnal végzett klinikai vizsgálatokban és az entakapon forgalomba hozatalát követően végzett adatgyűjtés útján kapták.
1. táblázat: Nemkívánatos gyógyszer-mellékhatások*
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: Insomnia, hallucinációk, zavartság, rémálmok Nagyon ritka: Izgatottság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Dyskinesia Gyakori: Súlyosbodó Parkinsonismus, szédülés, dystonia, hyperkinesia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek**
Gyakori: Myocardialis infarctuson kívüli ischaemiás szívbetegségre utaló események (pl. angina pectoris) Nem gyakori: Myocardialis infarctus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori: | Émelygés |
| Gyakori: | Hasmenés, hasi fájdalom, szájszárazság, obstipatio, hányás |
| Nagyon ritka: | Anorexia |
| Nem ismert: | Colitis |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: A májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei Nem ismert: Főleg cholestatikus jellegű hepatitis (lásd 4.4 pont)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
| Ritka: | Erythematosus vagy maculopapulosus kiütés |
| Nagyon ritka: | Urticaria |
| Nem ismert: | A bőr, haj, szakáll és köröm elszíneződése |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: A vizelet elszíneződése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: Fáradtságérzet, fokozott verítékezés, elesés Nagyon ritka: Testsúlycsökkenés
- A mellékhatások az alábbi kategóriákban, gyakoriság szerint kerültek csoportosításra, elsőként a
leggyakoribb szerepel: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg, mivel a klinikai vagy epidemiológiai vizsgálatokból nem becsülhető meg). ** A myocardialis infarctus és más, ischaemiás szívbetegségre utaló események előfordulási aránya (sorrendben 0,43% és 1,54%) 13 kettős-vak vizsgálat analíziséből származik, melyeket 2082, „end-of-dose” motoros fluktuációkat („on-off jelenséget”) mutató, entakapont kapó betegen végeztek.
Kiválasztott mellékhatások leírása Az entakapon levodopával történő egyidejű alkalmazása nagyfokú nappali aluszékonyság és hirtelen elalvásos epizódok szórványosan előforduló eseteivel járt. Impulzus-kontroll zavarok: A dopamin agonistákkal és/vagy más dopaminerg kezelésekkel, például levodopával együtt adott Entacapone Teva-val kezelt betegeknél kóros játékszenvedély, megnövekedett szexuális vágy, hypersexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falásroham vagy kényszeres evés jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont). NMS szórványos eseteit jelentették az entakapon- és más dopaminerg-kezelések hirtelen csökkentését vagy megszakítását követően. Rhabdomyolysis szórványos eseteit jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A forgalomba hozatalt követően túladagolás egyedülálló eseteiről is beszámoltak, melyek során az entakapon legnagyobb napi adagja 16 000 mg volt. A túladagolás ezen eseteiben az akut tünetek közé tartozott a zavartság, a csökkent aktivitás, az aluszékonyság, hypotonia, a bőr elszíneződése és az urticaria. Az akut túladagolás kezelése tüneti.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb dopaminerg szerek, ATC kód: N04BX02 Az entakapon egy új terápiás osztály, a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitorok képviselője. Reverzíbilis, specifikus, és főként perifériásan ható COMT inhibitor, amelyet levodopa-tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazásra fejlesztettek ki. Az entakapon csökkenti a levodopa metabolizmus (a COMT-enzim általi 3-O-metildopává (3-OMD) való képződés) által okozott veszteségét. Ez magasabb levodopa AUC-t eredményez. Az agy számára elérhető levodopa mennyiség emelkedik. Az entakapon ily módon hosszabbítja meg a levodopára adott klinikai választ. Az entakapon főként a perifériás szövetekben gátolja a COMT-enzim aktivitását. A vörösvértestekben történő COMT-gátlás mértéke szorosan követi a plazma entakapon koncentrációját, mely egyértelműen jelzi a COMT-gátlás reverzíbilis természetét. Klinikai vizsgálatok Két, fázis-III, kettős-vak vizsgálatban, összesen 376 Parkinson-kóros és „end-of-dose” motoros fluktuációs („on-off”) tüneteket mutató beteg entakapont vagy placebót kapott valamennyi levodopa/dopadekarboxiláz inhibitor dózisához. Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze. Az
- vizsgálatban a naponkénti ON időt (órákban) mérték otthon vezetett napló alapján, a II. vizsgálatban
pedig a naponkénti ON idő arányt mérték.
2. táblázat: Napi ON idő (középérték ± SD)
I. vizsgálat: napi ON időtartam (h)
entakapon (n = 85) placebo (n = 86) Különbség
Kiindulási 9,3 ± 2,2 9,2 ± 2,5 érték 8–24. hét 10,7 ± 2,2 9,4 ± 2,6 1 óra 20 perc (8,3%) (CI95% 45 perc, 1 óra 56 perc)
II. vizsgálat: napi ON időtartam aránya (%)
entakapon (n = 103) placebo (n = 102) Különbség
Kiindulási 60,0 ± 15,2 60,8 ± 14,0 érték 8–24. hét 66,8 ± 14,5 62,8 ± 16,80 4,5% (0 óra 35 perc) CI95% 0,93%, 7,97% Az OFF időben ennek megfelelő csökkenések történtek. Az I. vizsgálatban az OFF idő %-os változása a kiindulási szinthez képest az entakapon-kezelés esetében -24%, placebo alkalmazásakor pedig 0% volt. A II. vizsgálatban az ennek megfelelő változások -18% és -5% voltak.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A hatóanyag általános jellemzői Felszívódás Az entakapon felszívódásában nagy intra- és interindividuális eltérések tapasztalhatók. A plazma-csúcskoncentráció (Cmax) a 200 mg-os entakapon tabletta lenyelése után általában 1 óra múlva alakul ki. A hatóanyag first pass metabolizmusa nagymértékű. Az entakapon egyszeri orális dózisát követően a biohasznosulása kb. 35%. A táplálkozás nem befolyásolja jelentős mértékben az entakapon felszívódását. Eloszlás A gastrointestinalis traktusból való felszívódás után az entakapon igen gyorsan eloszlik a perifériás szövetekben. A steady state állapotnak megfelelő eloszlási térfogat (Vdss) 20 l. Az adag hozzávetőlegesen 92%-a az elimináció β-fázisában választódik ki, rövid, 30 perces felezési idővel. Az entakapon teljes clearance-e kb. 800 ml/perc. Az entakapon nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Terápiás koncentráció-tartományban, humán plazmában a nem kötődő frakció kb. 2%. Terápiás adagok alkalmazása esetén az entakapon nem szorít ki más, a fehérjékhez szintén nagymértékben kötődő hatóanyagot (pl. warfarin, szalicilsav, fenilbutazon vagy diazepám), és nem is szorítódik le a fehérjékről jelentős mértékben, amennyiben ezen hatóanyagok bármelyikét terápiás vagy annál nagyobb adagban alkalmazzák. Biotranszformáció Az entakapon kis mennyisége, az (E)-izomer konvertálódik (Z)-izomerré. Az entakapon AUC-értékének 95%-át az (E)-izomer adja. A (Z)-izomer és nyomokban egyéb metabolit képezi a maradék 5%-ot. Humán máj mikroszóma preparátumokat felhasználó in vitro tanulmányok adatai szerint az entakapon gátolja a citokróm P450 2C9 izoenzimet (IC50 ~4 µM). Az entakapon kismértékben vagy egyáltalán nem gátolja a P450 egyéb izoenzim típusait (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A és CYP2C19) (lásd 4.5 pont).
Elimináció Az entakapon túlnyomórészt nem renalis metabolikus utakon eliminálódik. Becslések szerint a dózis kb. 80–90%-a a széklettel ürül, bár ezt az adatot emberre vonatkoztatva nem erősítették meg. Hozzávetőlegesen 10–20% választódik ki a vizelettel. Intakt entakapon csak nyomokban mutatható ki a vizeletben. A hatóanyag túlnyomórészt (95%) a vizelettel választódik ki glükuronsavval konjugálódva. A vizeletben talált metabolitoknak csak kb. 1%-a keletkezett oxidáció révén. Betegekben megfigyelt jellemzők Az entakapon farmakokinetikai sajátosságai idősekben és fiatalokban hasonlóak. A hatóanyag metabolizmusa enyhe, illetve középsúlyos májelégtelenségben (Child-Pugh osztályozás szerinti A és B stádium) lassul, ami az entakapon emelkedett plazmakoncentrációjához vezet, mind a felszívódás, mind a kiválasztás fázisában (lásd 4.3 pont). Az entakapon farmakokinetikáját vesekárosodás nem befolyásolja. Azonban a dialízis kezelésben részesülők esetében az adagolási intervallum meghosszabbítása megfontolandó.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban észlelt anaemia feltehetően az entakapon vaskelátot képző tulajdonságának a következménye. A reprodukciós toxicitást tekintve nyulakban - a terápiás dózistartományban mozgó szisztémás expozíció esetén - a foetalis testtömeg csökkenését és a csontfejlődés mérsékelt elmaradását észlelték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz, povidon, hidegen duzzadó keményítő, magnézium-sztearát. Filmbevonat poli(vinil-alkohol), talkum, titán-dioxid (E171), makrogol, sárga vas-oxid (E172), lecitin (szója), vörös vas-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
28 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db, 60 db, 100 db, illetve 175 db filmtabletta HDPE tablettatartályban, polipropilén csavaros, nedvszívó betéttel ellátott kupakkal lezárva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/665/001 - 30 tabletta EU/1/10/665/002 - 60 tabletta EU/1/10/665/003 - 100 tabletta EU/1/10/665/004 - 175 tabletta
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.