1. A GYÓGYSZER NEVE
Enurev Breezhaler 44 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
63 mikrogramm glikopirrónium-bromidot tartalmaz kapszulánként, ami 50 mikrogramm glikopirróniummal egyenértékű. Távozó dózisonként (az a dózis, ami elhagyja az inhalátor szájrészét) 55 mikrogramm glikopirrónium-bromidot tartalmaz, ami 44 mikrogramm glikopirróniumnak felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok): 23,6 mg laktózt tartalmaz kapszulánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Inhalációs por kemény kapszulában (inhalációs por) Fehér port tartalmazó, átlátszó, narancsszínű kapszula, feketével nyomtatott „GPL50” termékkód egy fekete vonal felett és feketével nyomtatott cég embléma ( ) a vonal alatt.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Enurev Breezhaler fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag egy kapszula tartalmának napi egyszeri belégzése az Enurev Breezhaler inhalátor segítségével. Az Enurev Breezhaler-t minden nap ugyanabban az időpontban javasolt alkalmazni. Ha egy adag kimarad, akkor a következő adagot a lehető leghamarabb alkalmazni kell. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne alkalmazzanak napi egy dózisnál többet. Különleges betegcsoportok Idősek Az Enurev Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban idős betegeknél (75 éves és idősebb korban) (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Az Enurev Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban az enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban vagy a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az Enurev Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot, mivel a glikopirrónium szisztémás expozíciója ebben a populációban megnövekedhet (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. A glikopirrónium főként renalisan választódik ki, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nem várható az expozíció jelentős növekedése. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők Az Enurev Breezhaler-nek gyermekek és serdülők esetén (18 év alatt) COPD javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációra. A kapszulákat kizárólag az Enurev Breezhaler inhalátorral szabad alkalmazni (lásd 6.6 pont). A kapszulákat csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból. A kapszulákat tilos lenyelni. A betegeket meg kell tanítani a gyógyszer helyes alkalmazására. Azoktól a betegektől, akik nem tapasztalják a légzés javulását, meg kell kérdezni, hogy esetleg nem nyelték-e le a gyógyszert, ahelyett hogy belélegezték volna. A gyógyszer alkalmazás előtti használatára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Akut alkalmazásra nem való Az Enurev Breezhaler napi egyszeri, hosszú távú fenntartó kezelésre való, és nem javallott a bronchospasmus akut epizódjainak kezdeti kezelésére, azaz sürgősségi (rescue) kezelésre. Túlérzékenység Az Enurev Breezehaler alkalmazása után azonnali típusú túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ha allergiás reakciókra utaló tünetek jelentkeznek, különös tekintettel az angiooedemára (beleértve a légzési vagy nyelési nehézséget, valamint a nyelv, az ajkak és az arc duzzanatát), a csalánkiütést, illetve a bőrkiütést, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell kezdeni. Paradox bronchospasmus Az Enurev Breezhaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek paradox bronchospasmust. Ugyanakkor más inhalációs kezelés esetén paradox bronchospasmust észleltek, ami életveszélyes is lehet. Ha ilyen alakul ki, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és más kezelést kell kezdeni. Antikolinerg hatás Az Enurev Breezhaler-t óvatosan kell alkalmazni szűkzugú glaucomában vagy vizeletretencióban szenvedő betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma okozta panaszokról és tünetekről, és tudatni kell velük, hogy hagyják abba az Enurev Breezhaler alkalmazását, és azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezek közül a panaszok és tünetek közül bármelyik jelentkezik.
Súlyosan vesekárosodásban szenvedő betegek A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban, valamint a 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodásban szenvedő és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol a számított glomerulus filtrációs ráta kisebb, 2 mint 30 ml/perc/1,73 m ), köztük a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél is, az Enurev Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a potenciális mellékhatásokat. Betegek, akiknek az anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel Az instabil ischaemiás szívbetegségben, balkamra elégtelenségben szenvedő betegeket, továbbá akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus, arrhythmia szerepel (kivéve a krónikus, stabil pitvarfibrillációt), valamint akiknek a kórelőzményében hosszú QT-szindróma szerepel, vagy akiknek a QTc-je (Fridericia módszerrel számítva) megnyúlt volt (>450 ms férfiaknál vagy >470 ms nőknél), kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért az ezekkel a betegcsoportokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Az Enurev Breezhaler-t ezeknél a betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az Enurev Breezhaler más antikolinerg szereket tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ezért együttadása nem javasolt. Bár formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek, az Enurev Breezhaler-t a COPD kezelésére gyakran használt egyéb gyógyszerekkel gyógyszerkölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyíték nélkül alkalmazták egyidejűleg. Ezek közé szimpatomimetikus bronchodilatátorok, metilxantinok, valamint oralis és inhalációs szteroidok tartoznak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a cimetidin, ami a glikopirrónium renalis excretiójában vélhetően részt vevő szerves kation transzport egy inhibitora, a glikopirrónium teljes expozícióját (AUC) 22%-kal növelte, és 23%-kal csökkentette a renalis clearance-ét. Ezeknek a változásoknak a nagysága alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha a glikopirróniumot cimetidinnel vagy a szerves kation transzport más inhibitoraival egyidejűleg alkalmazzák. A glikopirrónium és a per os inhalált béta2-adrenerg agonista indakaterol egyidejű alkalmazása, mindkét hatóanyag dinamikus egyensúlyi állapota mellett, egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az Enurev Breezhaler terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a betegnél várható előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a glikopirrónium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor szoptató patkányoknál a glikopirrónium-bromid (beleértve annak metabolitjait is) kiválasztódott az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A glikopirrónium szoptató nők által történő alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha a nőknél várható előny nagyobb, mint a csecsemőt érintő bármilyen lehetséges kockázat (lásd 5.3 pont).
Termékenység A reprodukciós vizsgálatok és egyéb, állatokon végzett kísérletek adatai nem jeleznek sem a hím, sem a nőstény fertilitással kapcsolatos problémát (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A glikopirrónium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb antikolinerg mellékhatás a szájszárazság volt (2,4%). A szájszárazságról szóló beszámolók többsége feltehetőleg a gyógyszerrel volt összefüggésben, enyhe volt, és ezek egyike sem volt súlyos. A biztonságossági profilra jellemzők továbbá más, az antikolinerg hatásokkal összefüggő tünetek, köztük a vizeletretentio tünetei is, melyek nem gyakoriak voltak. Gastrointestinalis hatásokat, köztük gastroenteritist és dyspepsiát is megfigyeltek. A lokális tolerabilitással összefüggő mellékhatások közé tartozott a garat irritáció, nasopharyngitis, rhinitis és sinusitis. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 6 és 12 hónapig tartó két, összesített, pivotális III. fázisú vizsgálat első hat hónapja alatt jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak listázva (1. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Mellékhatások
Mellékhatások Gyakorisági kategória
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
1)
| Nasophariyngitis | Gyakori |
| Rhinitis | Nem gyakori |
| Cystitis | Nem gyakori |
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciók Nem gyakori 2) Angiooedema Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperglykaemia Nem gyakori
Pszichiátriai kórképek
Insomnia Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
3) Fejfájás Gyakori Hypaesthesia Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pitvarfibrilláció Nem gyakori Palpitatiók Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és
tünetek
| Sinus pangás | Nem gyakori |
| Produktív köhögés | Nem gyakori |
| Garat irritáció | Nem gyakori |
| Epistaxis | Nem gyakori |
2) Dysphonia Nem gyakori 2) Paradox bronchospasmus Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Szájszárazság Gyakori Gastroenteritis Gyakori 2) Hányinger Nem gyakori
- 2)
| Hányás | Nem gyakori |
| Dyspepsia | Nem gyakori |
| Fogszuvasodás | Nem gyakori |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés Nem gyakori 2) Pruritus Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
- 2)
| Csont- és izomrendszeri fájdalom | Gyakori |
| Végtagfájdalom | Nem gyakori |
| Musculoskeletalis mellkasi fájdalom | Nem gyakori |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
3)
| Húgyúti fertőzés | Gyakori |
| Dysuria | Nem gyakori |
| Vizeletretenció | Nem gyakori |
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság Nem gyakori Gyengeség Nem gyakori
- Csak a 12 hónapos adatbázisban gyakoribb a glikopirrónium, mint a placebo esetén.
- Az Enurev Breezhaler alkalmazásával kapcsolatos jelentések a forgalomba hozatalt követő
tapasztalatokból származnak. Ezeket önkéntes alapon jelentették meghatározatlan nagyságú populációból, így nem mindig lehetséges megbízható becslést adni gyakoriságukról, illetve ok-okozati összefüggést megállapítani a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban. Ezért az előfordulási gyakoriságot a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján számították.
- Csak a >75 évnél idősebb betegeknél észlelték gyakrabban a glikopirrónium, mint a placebo esetén.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az összesített 6 hónapos adatbázisban a szájszárazság Enurev Breezhaler mellett észlelt, placebóhoz viszonyított gyakorisága 2,2%, verzus 1,1%, az insomniáé 1,0%, verzus 0,8% és a gastroenteritisé 1,4%, verzus 0,9% volt.
Szájszárazságról főként a kezelés első 4 hete alatt számoltak be, a betegek többségénél négy hetes medián időtartammal. Ugyanakkor az esetek 40%-ában a tünetek a teljes 6 hónapos időszak alatt folytatódtak. A 7-12 hónapban a szájszárazság új eseteiről nem számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A glikopirrónium nagy dózisai antikolinerg panaszokhoz és tünetekhez vezethetnek, melyeknél tüneti kezelés javasolható. Az Enurev Breezhaler kapszulák véletlen per os lenyelése miatti akut intoxicatio az alacsony oralis biohasznosulás (kb. 5%) miatt nem valószínű. Egészséges önkénteseknél 150 mikrogramm glikopirrónium-bromid (ami 120 mikrogramm glikopirróniumnak felel meg) intravénás alkalmazása után a csúcs plazmaszint és a teljes szisztémás expozíció sorrendben megközelítőleg 50-szer és 6-szor magasabb volt, mint az Enurev Breezhaler ajánlott dózisa (naponta egyszer 44 mikrogramm) mellett elért dinamikus egyensúlyi állapotú csúcs- és teljes expozíció, és jól tolerálható volt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az obstructiv légúti betegségek gyógyszerei, anticholinergek, ATC kód: R03BB06 Hatásmechanizmus A glikopirrónium egy inhalált, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg), a COPD napi egyszeri fenntartó bronchodilatátor kezelésére. A paraszimpatikus idegek a légutak fő bronchoconstrictor útvonalai, és a kolinerg tónus a krónikus obstruktív tüdőbetegségben lévő légúti obstructio legfontosabb reverzíbilis komponense. A glikopirrónium úgy hat, hogy gátolja az acetilkolinnak a légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatását, ezáltal tágítva ki a légutakat. A glikopirrónium-bromid egy nagy affinitású muszkarin-receptor antagonista. Izotóppal jelölt liganddal végzett vizsgálatok alkalmazásával a humán M2-receptorokhoz képest a humán M3-receptorok esetén több, mint 4-szeres szelektivitást igazoltak. Hatása gyorsan megjelenik, amit az észlelt receptor-asszociációs/disszociációs kinetikai paraméterek, valamint a klinikai vizsgálatokban a hatásnak az inhaláció utáni megjelenése bizonyít. A hatás hosszú időtartama részben a hatóanyagnak a tüdőkben észlelhető tartós koncentrációinak tulajdonítható, amit a glikopirrónium Enurev Breezhaler inhalátorral történő belégzése utáni, az intravénás alkalmazást követő felezési időhöz viszonyított, hosszú terminális eliminációs felezési ideje tükröz (lásd 5.2 pont). Farmakodinámiás hatások A klinikai III. fázisú fejlesztési programba két III. fázisú vizsgálat tartozott: egy 6 hónapos placebo-kontrollos vizsgálat, valamint egy 12 hónapos placebo- és aktív-kontrollos (nyílt elrendezésű, napi egyszeri 18 mikrogramm tiotropium) vizsgálat, mindkettőt olyan betegekkel végezték, akiknél fennállt a közepesen súlyos, súlyos COPD klinikai diagnózisa.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások A napi egyszeri Enurev Breezhaler 44 mikrogramm a légzésfunkció (az egy másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen, FEV1; a forszírozott vitálkapacitás, FVC; valamint a belégzési kapacitás, IC) következetes, statisztikailag jelentős javulását biztosította számos klinikai vizsgálatban. A III. fázisú vizsgálatokban az első dózist követő 5 percen belül bronchodilatátor hatást észleltek, ami az első adagot követő 24 órás adagolási intervallumban fennmaradt. A bronchodilatátor hatás a 6 és 12 hónapos vizsgálatok ideje alatt nem gyengült. A hatás nagysága a léguti ellenállás kezelés indítása előtt mért reverzíbilitásának mértékétől függött (ezt rövid hatású muszkarin antagonista bronchodilatátor adásával vizsgálták): a kezelés megkezdésekor a legalacsonyabb reverzíbilitású (<5%-os) betegek általában gyengébb bronchodilatátor válaszreakciót mutattak, mint a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzíbilitást (≥5%) mutató betegek. A 12. héten (elsődleges végpont) az Enurev Breezhaler a placebóhoz képest a mélyponti FEV1-et 72 ml-rel emelte a legalacsonyabb reverzíbilitású (<5%-os) betegeknél, és 113 ml-rel emelte a kezelés megkezdésekor magasabb fokú reverzíbilitást (≥5%) mutató betegeknél (mindkét esetben a p <0,05). A 6 hónapos vizsgálatban az Enurev Breezhaler a placebóhoz viszonyítva az első dózis után 5 percen belül 93 ml-rel, és az adagolás után 15 percen belül 144 ml-rel növelte a FEV1-et (mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a javulás az 5. percben 87 ml, a 15. percben 143 ml volt (mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a tiotropiumhoz képest az Enurev Breezhaler a FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását idézte elő az adagolást követő első 4 órában az 1. napon és a 26. héten. A 12. héten és az 52. héten számszerűen nagyobb FEV1-értékeket idézett elő az adagolást követő első 4 órában, mint a tiotropium. Az adagolási intervallum végén (24 órával az adagolás után) a FEV1 hasonló volt az első dózis és az 1 éves adagolás utáni dózisok után is. A 12. héten (elsődleges végpont) az Enurev Breezhaler a mélyponti FEV1-et a 6 hónapos vizsgálatban 108 ml-rel és a 12 hónapos vizsgálatban 97 ml-rel növelte a placebóhoz képest (mindkét esetben p <0,001). A 12 hónapos vizsgálatban a tiotropium esetén a placebóhoz viszonyított javulás 83 ml volt (p <0,001). A tünetekre gyakorolt hatások Az átmeneti dyspnoe indexszel (Transitional Dyspnoea Index – TDI) történt felmérés szerint a naponta egyszer alkalmazott Enurev Breezhaler 44 mikrogramm statisztikailag szignifikánsan csökkentette a légszomjat. A 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatok összesített analízisében az Enurev Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált a TDI fokális pontszámban bekövetkező 1 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 58,4% és 46,4%, p <0,001). Ezek az eredmények hasonlóak voltak a tiotropiumot kapó betegeknél észleltekhez, akiknek az 53,4%-a reagált 1 pontos vagy nagyobb javulással (p = 0,009 a placebóhoz képest). A napi egyszeri Enurev Breezhaler adása a St. George-féle légzési kérdőívvel (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) mérve statisztikailag szignifikáns hatást mutatott az egészségi állapottal összefüggő életminőségre. A 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatok összesített analízise azt mutatta, hogy az Enurev Breezhaler-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb százalékaránya reagált az SGRQ-ban bekövetkező, 4 pontos vagy nagyobb javulással a 26. héten, a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 57,8% és 47,6%, p <0,001). A tiotropiumot kapó betegek 61,0%-a reagált az SGRQ-ban bekövetkező, 4 pontos vagy nagyobb javulással (p = 0,004 a placebóhoz képest). A COPD exacerbatiók csökkenése A COPD exacerbatióra vonatkozó adatokat a 6 és 12 hónapos pivotális vizsgálatokból gyűjtötték. Mindkét vizsgálatban csökkent a közepesen súlyos, súlyos exacerbatiót észlelő betegek százalékaránya (amely a meghatározás szerint szisztémás kortikoszteroidokkal és/vagy antibiotikumokkal történő kezelést vagy hospitalizációt igényelt). A 6 hónapos vizsgálatban a közepesen súlyos, súlyos exacerbatiót észlelő betegek százalékaránya 17,5% volt az Enurev Breezhaler és 24,2% volt a placebo esetében (relatív hazárd: 0,69, p = 0,023), és a 12-hónapos vizsgálatban 32,8% volt a Enurev Breezhaler és 40,2% volt a placebo (relatív hazárd: 0,66, p = 0,001) esetében. A 6 és 12 hónapos vizsgálatok első 6 hónapjának összesített analízisében a napi egyszeri Enurev Breezhaler a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan megnyújtotta a COPD első
közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiójáig eltelt időt (0,53 exacerbatio/év verzus 0,77 exacerbatio/év, p <0,001). Az összesített analízis azt is mutatta, hogy kevesebb Enurev Breezhaler-rel kezelt betegnél észlelték a COPD hospitalizációt igénylő exacerbatióját, mint a placebo esetén (összehasonlítva 1,7% és 4,2%, p = 0,003). Egyéb hatások A 6 és 12 hónapos vizsgálatokban a napi egyszeri Enurev Breezhaler a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan, sorrendben napi 0,46 puffal (p = 0,005) csökkentette a sürgősségi kezelés (szalbutamol) alkalmazását a 26 hét alatt, és napi 0,37 puffal (p = 0,039) az 52 hét alatt. Egy 3 hetes vizsgálatban, ahol a terhelési toleranciát kerékpár-ergométerrel vizsgálták szubmaximális (80%-os) teljesítmény mellett (szubmaximális terhelési tolerancia teszt), a reggel adagolt Enurev Breezhaler csökkentette a dinamikus hiperinflációt, és az első dózistól kezdve javította a fenntartható terhelés időtartamát. A kezelés első napján a terhelés alatti belégzési kapacitás 230 ml-rel javult, és a terhelhetőségi idő 43 másodperccel nőtt (10%-os növekedés) a placebóhoz képest. Három hétig tartó kezelés után a belégzési kapacitás Enurev Breezhaler melletti javulása az első napon mérthez hasonló (200 ml) volt, a terhelhetőség időtartama azonban 89 másodperccel nőtt (21%-os javulás) a placebóhoz viszonyítva. A Borg-skálákkal mérve azt tapasztalták, hogy az Enurev Breezhaler csökkentette a terhelés alatti dyspnoét és az alsó végtagi diszkomfortot. Az Enurev Breezhaler a nyugalmi dyspnoét is csökkentette az átmeneti dyspnoe indexszel mérve. Másodlagos farmakodinámiás hatások A COPD-s betegeknél legfeljebb 176 mikrogrammos Enurev Breezhaler dózisok mellett nem észlelték az átlagos pulzusszám vagy a QTc-távolság változását. A QT-távolság 73 egészséges önkéntessel végzett, mélyreható vizsgálatában a glikopirrónium egyetlen, 352 mikrogrammos inhalált adagja (a terápiás dózis 8-szorosa) nem nyújtotta meg a QTc-távolságot, és enyhén csökkentette a pulzusszámot (a maximális hatás -5,9 szívverés/perc, a 24 óra alatti átlagos hatás -2,8 szívverés/perc) a placebóhoz képest. Az intravénásan adott 150 mikrogramm glikopirrónium-bromid (120 mikrogramm glikopirróniummal egyenértékű) pulzusszámra és a QTc-távolságra gyakorolt hatását fiatal egészséges alanyoknál vizsgálták. A 44 mikrogramm glikopirrónium belégzése után kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú csúcs-expozíciónál (Cmax) megközelítőleg 50-szer magasabb csúcs-expozíciót értek el, és az nem okozott sem tachycardiát, sem a QTc-távolság megnyúlását. A pulzusszám enyhe csökkenését észlelték (a 24 óra alatti átlagos különbség -2 szívverés/perc, a placebóhoz képest), ami a fiatal egészséges alanyoknál az antikolinerg vegyületekkel történő alacsony expozíció ismert hatása. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Enurev Breezhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az Enurev Breezhaler inhalátorral szájon át történő inhalálás után a glikopirrónium gyorsan felszívódott, és a csúcs plazmaszint az adagolás után 5 perccel kialakult. Az Enurev Breezhaler útján inhalált glikopirrónium abszolút biohasznosulását a távozó dózis kb. 45%-ára becsülték. Az inhalációt követő szisztémás expozíció megközelítőleg 90%-a a pulmonalis abszorpció és 10%-a a gastrointestinalis abszorpció következménye. COPD-s betegeknél a glikopirrónium farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapota a kezelés elkezdését követő egy héten belül kialakult. A napi egyszeri 44 mikrogrammos adagolási rend esetén a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos csúcskoncentrációja 166 pikogramm/ml és maradék-koncentrációja 8 pikogramm/ml volt. A glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója (a 24 órás adagolási intervallum alatti AUC) megközelítőleg 1,4-1,7-szer magasabb volt, mint az első dózis után.
Eloszlás Intravénás adagolás után a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata 83 liter és a terminális fázisban az eloszlási térfogat 376 liter volt. Inhaláció után a terminális fázisban a látszólagos eloszlási térfogat majdnem 20-szor nagyobb volt, ami az inhalációt követő, sokkal lassabb eliminációra utal. A glikopirrónium in vitro humán plazmafehérje kötődése 1-10 nanogramm/ml-es koncentrációk mellett 38% - 41% volt. Biotranszformáció In vitro metabolizmus vizsgálatok állatok és emberek esetén a glikopirrónium-bromid azonos metabolikus útvonalait mutatták. Különböző mono- és bisz-hidroxilált metabolitokat eredményező hidroxilációt és egy karboxilsav derivátum (M9) képződését eredményező hidrolízist észleltek. In vivo, az M9 az inhalált glikopirrónium-bromid lenyelt dózis frakciójából képződik. A glikopirrónium glükuronid- és/vagy szulfát konjugátumait ismételt inhaláció után kimutatták az emberi vizeletben, ami a dózis körülbelül 3%-át tette ki. Több CYP izoenzim felelős a glikopirrónium oxidatív biotranszformációjáért. Nem valószínű, hogy a glikopirrónium metabolizmusának a gátlása vagy az indukciója a hatóanyag szisztémás expozíciójának jelentős változását eredményezi. In vitro inhibiciós vizsgálatok igazolták, hogy a glikopirrónium-bromidnak nincs jelentős CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 izoenzimekre vagy az MDR1, MRP2 vagy MXR efflux-transzporterekre és az OCT1 vagy OCT2 uptake-transzporterekre gyakorolt inhibiciós kapacitása. In vitro enzimindukciós vizsgálatok nem jelezték, hogy a glikopirrónium-bromid klinikailag jelentős mértékben indukálná a citokróm P450 izoenzimeket, vagy az UGT1A1-et és az MDR1- és MRP2-transzportereket. Elimináció 3 [ H]-izotóppal jelölt glikopirrónium-bromid embereknek történt intravénás beadása után a radioaktivitás vizeletbe történő átlagos kiválasztása 48 óra alatt a dózis 85%-át tette ki. A dózis további 5%-át az epében mutatták ki. Az anyavegyület renalis eliminációja a szisztémásan rendelkezésre álló glikopirrónium teljes clearance-ének körülbelül a 60-70%-át teszi ki, míg a nem renalis clearance-folyamatok megközelítőleg a 30-40%-ért felelősek. A biliaris clearance hozzájárul a nem renalis clearance-hez, de az elképzelések szerint a nem renalis clearance jelentős része a metabolizmus következménye. Inhalációt követően a glikopirrónium átlagos renalis clearance-e a 17,4 és 24,4 liter/óra tartományba esett. A glikopirrónium renalis eliminációjában az aktív tubularis szekréció működik közre. A vizeletben legfeljebb a távozó dózis 23%-a volt az anyavegyület. A glikopirrónium plazmakoncentrációja többfázisos módon csökkent. Az átlagos terminális felezési idő sokkal hosszabb volt inhaláció után (33-57 óra), mint intravénás (6,2 óra) és oralis alkalmazást követően (2,8 óra). Az eliminációs mintázat az inhaláció utáni 24. órában és azt követően is hosszan tartó pulmonalis abszorpcióra és/vagy a glikopirróniumnak a szisztémás keringésbe történő transzportjára utal. Linearitás/nem-linearitás COPD-s betegeknél, farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot mellett, a glikopirróniumnak mind a szisztémás expozíciója, mind a vizelettel történő összes excretiója a 44-176 mikrogrammos dózistartományban megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett. Különleges betegcsoportok A COPD-s betegekkel szerzett adatok populációs farmakokinetikai analízise a testtömeget és az életkort a szisztémás expozíció betegek közötti változatosságát elősegítő faktorként azonosította. A napi egyszeri 44 mikrogramm Enurev Breezhaler minden életkorban és minden testtömeg-csoportban biztonságosan alkalmazható.
A nemi hovatartozásnak, a dohányzási státusznak és a kiindulási FEV1-nek nem volt a szisztémás expozícióra gyakorolt nyilvánvaló hatása. A glikopirrónium-bromid inhalációja után nem volt lényeges különbség a teljes szisztémás expozícióban (AUC) a japán és a kaukázusi vizsgálati alanyok között. Más etnikumok és rasszok vonatkozásában nem áll rendelkezésre elegendő adat. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A glikopirrónium a szisztémás keringésből főként renalis excretióval ürül. Az elképzelések szerint a glikopirrónium hepaticus metabolizmusának károsodása nem eredményezi a szisztémás expozíció klinikailag jelentős emelkedését. Vesekárosodásban szenvedő betegek A vesekárosodás kihat a glikopirrónium-bromid szisztémás expozíciójára. A teljes szisztémás expozíció (AUClast) legfeljebb 1,4-szeres, közepes mértékű átlagos emelkedését észlelték az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodású, valamint 2,2-szeres emelkedését észlelték a súlyos vesekárosodású és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodású 2 COPD-s betegeknél (számított glomerulus filtrációs ráta, eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m ) az Enurev Breezhaler alkalmazható az ajánlott dózisban. A súlyos vesekárosodás esetén 2 (eGFR <30 ml/perc/1,73 m ), a dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is beleértve, az Enurev Breezhaler csak akkor alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a potenciális kockázatot (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A glikopirrónium-bromid muszkarin-receptor antagonista tulajdonságainak tulajdonítható hatások közé tartozott a szívverésszám enyhe - közepes fokú emelkedése kutyáknál, a lencsehomály patkányoknál, valamint a csökkent glandularis szekrécióval járó, reverzíbilis változások bekövetkezése patkányoknál és kutyáknál. Patkányoknál a légutak enyhe irritabilitását vagy adaptív változásait észlelték. Mindezek az eredmények a várható humán expozíciót jóval meghaladó expozíciók mellett jelentek meg. Inhalációs alkalmazás után a glikopirrónium sem patkányoknál, sem nyulaknál nem volt teratogén. Patkányoknál nem volt hatással a fertilitásra és a pre- és posztnatális fejlődésre. A glikopirrónium-bromid és annak metabolitjai vemhes egereknél, nyulaknál és kutyáknál nem jutnak át jelentős mennyiségben a placentáris barrieren. A glikopirrónium-bromid (annak metabolitjait is beleértve) szoptató patkányoknál kiválasztódott az anyatejbe, és legfeljebb 10-szer magasabb koncentrációt ért el az anyatejben, mint az anyaállat vérében. A genotoxicitási vizsgálatok a glikopirrónium-bromid esetén semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciát nem tártak fel. Transzgénikus egerekkel per os adagolás és patkányokkal inhalációs alkalmazás mellett végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel karcinogenitásra utaló bizonyítékot az embereknél javasolt, maximális 44 mikrogrammos napi egyszeri dózis adásánál észlelt szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 53-szorosánál egereknél, és 75-szörösénél patkányoknál.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula tartalom Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Hipromellóz Karragén Kálium-klorid Narancssárga FCF (E110) Jelölőfesték Sellak (E904) Propilén-glikol Ammónium-hidroxid Kálium-hidroxid Fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták!
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni. A kapszulákat csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad a buborékcsomagolásból kivenni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az Enurev Breezhaler egy egyadagos inhalátor. Az inhalátor teste és kupakja akrilonitril butadién sztirénből készült, a nyomógombok metil metakrilát akrilonitril butadién sztirénből készültek. A tűk és a rugók rozsdamentes acélból készültek. Buborékcsomagolásonként 6 vagy 10 kemény kapszulát tartalmaz. A PA/Alu/PVC – Alu adagonként perforált buborékcsomagolás A csomagolás 6 × 1, 10 × 1, 12 × 1 vagy 30 × 1 kemény kapszulát tartalmaz, egy inhalátorral együtt. A gyűjtőcsomagolás, mely 90 (3 csomag, 30 × 1) kemény kapszulát és 3 inhalátort tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás, mely 96 (4 csomag, 24 × 1) kemény kapszulát és 4 inhalátort tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás, mely 150 (15 csomag, 10 × 1) kemény kapszulát és 15 inhalátort tartalmaz. A gyűjtőcsomagolás, mely 150 (25 csomag, 6 × 1) kemény kapszulát és 25 inhalátort tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Minden új gyógyszerfelírásnál az akkor kapott inhalátort kell használni. Minden inhalátort ki kell dobni, miután a vele egy csomagolásban található összes kapszulát felhasználták! Kezelési és használati útmutató Kérjük, olvassa végig a használati utasítást, mielőtt elkezdi alkalmazni az Enurev Breezhaler-t.
Helyezze be a Szúrja át, és engedje Lélegezze be mélyen Ellenőrizze, hogy
kapszulát el üres-e a kapszula
Ellenőrz
1 2 3
és
1a. lépés: 2a. lépés: 3a. lépés: Ellenőrizze, hogy üres-e a
Húzza le a kupakot. Szúrja át a kapszulát. Fújja ki teljesen a kapszula.
| Tartsa az inhalátort | levegőt. | Nyissa ki az inhalátort, |
| függőleges helyzetben. | Ne fújjon bele az | hogy lássa, maradt-e por a |
| Mindkét oldalsó gomb | inhalátorba! | kapszulában. |
egyidőben történő, határozott benyomásával lyukassza ki a kapszulát.
| A kapszula átszúrásakor | Ha por maradt a |
| egy hangot kell hallania. | kapszulában: |
| A kapszulát csak egyszer | • Zárja be az inhalátort. |
| szúrja át. | • Ismételje meg a |
3a-3c. lépéseket.
1b. lépés: 3b. lépés:
Nyissa fel az inhalátort. Lélegezze be mélyen a
Por Üres
gyógyszert.
maradvány
Tartsa az inhalátort a képen látható módon. Vegye a szájába a szájrészt, és szorosan 2b. lépés: zárja körül az ajkaival.
Engedje el az oldalsó
Ne nyomja be az oldalsó
gombokat.
gombokat! Gyorsan és olyan mélyen lélegezzen be, amilyen mélyen csak tud. A belélegzés során búgó hangot fog hallani. Előfordulhat, hogy belégzés közben érzi a gyógyszer ízét.
| 1c. lépés: | Vegye ki az üres |
| Vegye ki a kapszulát. | kapszulát. |
| Válasszon le egy | Az üres kapszulát dobja |
| kapszulát tartalmazó | a háztartási hulladékba. |
| buborékot a | Csukja be az inhalátort, és |
| buborékcsomagolásról. | tegye vissza a kupakját. |
Nyissa fel a buborékcsomagolást, és 3c. lépés: vegye ki a kapszulát.
Tartsa vissza a
Ne nyomja keresztül a
lélegzetét.
kapszulát a fólián! Tartsa vissza a lélegzetét Ne nyelje le a kapszulát! legfeljebb 5 másodpercig.
Fontos információk:
- Az Enurev Breezhaler
kapszulákat mindig a buborékcsomagolásban kell tárolni, és csak közvetlenül az 1d. lépés: alkalmazás előtt szabad
Helyezze be a kapszulát. abból kivenni.
Soha ne tegyen kapszulát • Ne nyomja keresztül a közvetlenül a szájrészbe! kapszulát a fólián a buborékcsomagolásból való eltávolításkor!
- Ne nyelje le a kapszulát!
- Ne használja az Enurev
Breezhaler kapszulát más inhalátorral!
- Ne használja az Enurev
Breezhaler inhalátort 1e. lépés: más kapszula
Zárja be az inhalátort. belégzésére!
- Soha ne tegyen kapszulát
a szájába vagy az inhalátor szájrészébe!
- Ne nyomja be az oldalsó
gombokat egynél többször!
- Ne fújjon bele a
szájrészbe!
- Ne nyomja be az oldalsó
gombokat, miközben a szájrészen át belélegzi a gyógyszert!
- Ne érjen a kapszulákhoz
nedves kézzel!
- Soha ne mossa el vízzel
az inhalátort!
Az Enurev Breezhaler csomagolás a következőket Gyakori kérdések: Az inhalátor tisztítása: tartalmazza: Egy tiszta, száraz, nem
- Egy Enurev Breezhaler inhalátor. Miért nem ad ki hangot bolyhosodó ruhával
- Egy vagy több buborékcsomagolás, melyek az inhalátor a gyógyszer töröljön le minden port a
| mindegyike 6 vagy 10 darab, az inhalátorban | belélegzése során? | szájrészről, belül és kívül |
| történő alkalmazásra való Enurev Breezhaler | A kapszula beszorulhat a | is. Tartsa az inhalátort |
| kapszulát tartalmaz. | kapszulakamrába. Ha ez | szárazon! Soha ne mossa el |
S bekövetkezik, az inhalátor vízzel az inhalátort! zájrész Kapszula aljának megütögetésével kamra Kupak óvatosan szabadítsa ki a Szűrő kapszulát. A 3a-3c. lépések Oldalsó g megismétlésével lélegezze ombok A Buborék be újra a gyógyszert. készülék alja
Inhalátor Az inhalátor alja Buborékcsomagolás
Mit tegyek, ha por Az inhalátor
maradt a kapszula megsemmisítése
használat után:
belsejében?
| Nem kapott elegendő | Minden inhalátort ki kell |
| mennyiséget a | dobni, miután a vele egy |
| gyógyszeréből. Zárja be az | csomagolásban található |
inhalátort, és ismételje meg összes kapszulát a 3a-3c. lépéseket. felhasználták Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy
| Köhögtem a gyógyszer | szükségtelenné vált |
| belélegzése után – gondot | gyógyszereit és inhalátorait |
| jelent ez? | m iként semmisítse meg. |
Ez előfordulhat. Ha a kapszula üres, elegendő mennyiséget kapott a gyógyszeréből.
Apró kapszuladarabokat
érzek a nyelvemen –
gondot jelent ez?
Ez előfordulhat. Nem ártalmas. A kapszula apró darabokra törésének esélye megnő, ha a kapszulát egynél többször lyukasztja ki.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/789/001-008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. július 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.