1. A GYÓGYSZER NEVE
Envarsus 0,75 mg retard tabletta Envarsus 1 mg retard tabletta Envarsus 4 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Envarsus 0,75 mg retard tabletta 0,75 mg takrolimusz (monohidrát formában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 41,7 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Envarsus 1 mg retard tabletta 1 mg takrolimusz (monohidrát formában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 41,7 mg laktóz-monohidrát tablettánként. Envarsus 4 mg retard tabletta 4 mg takrolimusz (monohidrát formában) retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 104 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta. Envarsus 0,75 mg retard tabletta Ovális, fehér-törtfehér, bevonat nélküli tabletta, mélynyomásos „0.75” jelzéssel az egyik oldalán és „TCS” jelzéssel a másik oldalán. Envarsus 1 mg retard tabletta Ovális, fehér-törtfehér, bevonat nélküli tabletta, mélynyomásos „1” jelzéssel az egyik oldalán és „TCS” jelzéssel a másik oldalán. Envarsus 4 mg retard tabletta Ovális, fehér-törtfehér, bevonat nélküli tabletta, mélynyomásos „4” jelzéssel az egyik oldalán és „TCS” jelzéssel a másik oldalán.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőtt vese- vagy máj-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének megelőzése. Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.
4.2 Adagolás és az alkalmazás
Az Envarsus a takrolimusz napi egyszeri adagolású orális gyógyszerformulációja. A takrolimusz-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert és változtathatják meg a megkezdett immunszuppresszív terápiát. A takrolimusz azonnali és nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformái között a gondatlanságból, véletlen, vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. Ez, a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások, beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót, gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A betegeket a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformájával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási protokoll szerint, és a gyógyszerforma váltása vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell. Adagolás Az alábbiakban ajánlott kezdő adagolás csupán csak irányelvnek tekinthető. A takrolimusz alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. Az Envarsus adagolása minden egyes beteg esetén a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapuljon, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását. Mivel a takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület, ezért adagolási protokolljának módosítása után eltart néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot. A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható. Az Envarsus adagja a transzplantációt követő időszakban általában csökken. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező változások megváltoztathatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé. Kihagyott adag Az elfelejtett adagot mihamarabb, még aznap be kell venni. A következő napon nem szabad kétszeres adagot bevenni. Vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa Az Envarsus-terápiát napi 0,17 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni.
Májtraszplatátum kilökődésének profilaxisa Az Envarsus-terápiát napi 0,11–0,13 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. Allograft beültetés után Prograf-fal vagy Advagraf-fal kezelt betegek átállítása Envarsus-ra Az Envarsus nem felcserélhető azonos dózisok alapján más takrolimusz tartalmú gyógyszerekkel (azonnali hatóanyag-leadású vagy retard). Allograft transzplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak (azonnali hatóanyag-leadású) Prograf-ot vagy (naponta egyszer adandó) Advagraf-ot, a napi egyszeri adagolású Envarsus-ra való átállításhoz a teljes napi dózist 1:0,7 (mg:mg) arányban kell átszámítani. Ennélfogva, az Envarsus fenntartó adagjának 30%-kal alacsonyabbnak kell lennie a Prograf vagy az Advgraf adagjánál. Azoknál a stabil betegeknél, akiket az azonnali hatóanyag-leadású (naponta kétszer adandó) takrolimuszról (naponta egyszer adandó) Envarsusra állítottak át a teljes napi dózis 1:0,7 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz átlagos szisztémás expozíció (AUC0-24) hasonló volt, mint azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz alkalmazásakor. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés az Envarsus alkalmazásakor hasonló, mint azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz alkalmazása esetén. A betegek Advagraf-ról Envarsus-ra történő átállításával nem végeztek vizsgálatokat. Mindazonáltal, egészséges önkéntesektől származó adatok amellett szólnak, hogy ugyanaz az átváltási arány alkalmazható, mint a Prograf-ról Envarsus-ra történő átállításkor. Amikor azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz készítményekről (pl. Prograf kapszuláról) vagy Advagraf retard kapszuláról váltanak Envarus-ra, az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül meg kell mérni a takrolimusz mélyponti szintjét. A hasonló szisztémás expozíció gyógyszerváltás utáni fenntartása érdekében a dózist módosítani kell. Megjegyzendő, hogy a fekete bőrű betegeknek a kitűzött mélyponti szintek eléréséhez nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük. Átállítás ciklosporinról takrolimuszra Óvatosan kell eljárni, amikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. A takrolimusz-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának figyelembe vétele után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncentrációban van jelen a vérben. A gyakorlatban a takrolimusz-kezelést a ciklosporin adásának leállítása után 12-24 órával lehet elkezdeni. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére. Az allograft rejekció kezelése A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit észlelik, pl. súlyos mellékhatások (lásd 4.8 pont) az Envarsus adagjának csökkentésére lehet szükség. Az allograft rejekció kezelése vese- vagy májátültetés után Egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri takrolimuszra történő áttéréskor a kezelést a vese-vagy májátültetés, illetve a transzplantátum kilökődésének profilaxisa esetén ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljes vér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és a szakirodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően és az alkalmazott
vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a teljes vér-szintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje és szisztémás expozíciója (AUC0-24) között szoros, továbbá az azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerforma és az Envarsus esetében hasonló az összefüggés. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. A takrolimusz mélyponti vérszintjét az Envarsus bevételét követő mintegy 24 óra elteltével, közvetlenül a következő adag bevétele előtt kell meghatározni. A takrolimusz mélyponti vérszintjét takrolimusz készítményekről történő átváltás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása, illetve az olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljes vér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszint-ellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. Mivel a takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért az Envarsus adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot. A klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljes vér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek az átültetést követő korai szakaszban általában 5-20 ng/ml között voltak a vesetranszplantált betegek esetén, és 5-15 ng/ml-es tartományban voltak az ezt követő fenntartó kezelések alatt. Különleges betegcsoportok Idős betegek (65 év felett) Jelenleg nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy időskorúaknál az adagolást módosítani kellene. Májkárosodás A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a takrolimusz mélyponti vérszintjének javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentésre válhat szükségessé. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxikus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos monitorozása (a szérum kreatinin koncentrációjának rendszeres mérése, a kreatinin-clearance kiszámítása és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzése). Rassz A kaukázusi rasszhoz viszonyítva, a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük hasonló mélyponti szintek eléréséhez. A klinikai vizsgálatok során a naponta kétszer adott Prograf-ról Envarsus-ra történő átváltáskor 1:0,85 (mg:mg) arányú dóziskonverziót végeztek. Nem Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és nő betegek különböző dózisokat igényelnek hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Gyermekek és serdülők Az Envarsus biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Envarsus a takrolimusznak egy napi egyszeri alkalommal adagolt, per os alkalmazott gyógyszerformulációja. Az Envarsus per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt bevenni. A tablettákat egészben, folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni, közvetlenül a buborékcsomagolásból történő kivételt követően. A maximális felszívódás elérése érdekében az Envarsus-t rendszerint éhgyomorra kell bevenni (lásd 5.2 pont).
A betegeket tájékozatni kell arról, hogy ne vegyék be a nedvességmegkötőt.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyéb makrolidekkel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gyógyszeralkalmazási hibákat, például a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformulációinak – gondatlanságból, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos nemkívánatos eseményekhez vezetett, mint például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatás megjelenése, amely lehet akár a takrolimusz alacsonyvagy magasszintű expozíciójának következménye. A beteget a takrolimusznak mindig egyféle gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi adagolási protokoll szerint, és a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont). Egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens felnőtt betegeknél az allograftkilökődés kezelésével kapcsolatosan az Envarsus retard készítménnyel jelenleg nincsenek klinikai adatok. A transzplantátum felnőtt szív-, tüdő-, hasnyálmirigy- vagy bél allograft recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan az Envarsus-szal jelenleg még nincsenek klinikai adatok. A poszttranszplantációs periódus elején a következő paraméterek rutinszerű monitorozása szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai status, látás, éhomi vércukorszint, elektrolitszintek (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei, haematológiai és véralvadási paraméterek és plazmaproteinek meghatározása. Klinikailag is jelentős eltérések esetén, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QTmegnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.
CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények A takrolimusz alkalmazása során kerülni kell minden olyan gyógynövénykészítményt, amely orbáncfűvet (Hypericum perforatum) tartalmaz, azon kölcsönhatások kockázata miatt, melyek mind a takrolimusz vérszintjének, mind pedig terápiás hatásának csökkenéséhez vezetnek (lásd 4.5 pont). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz együttes alkalmazása kerülni kell, és különös figyelemmel kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akik előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.5 pont). Fokozott káliumfogyasztást, illetve a kálium-spóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusznak és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Védőoltások Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatásosak. Kerülni kell az élő, gyengített vakcinák alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Takrolimusszal kezelt betegeknél gyomor-bélrendszeri perforációról számoltak be. Mivel a gyomorbélrendszeri perforáció orvosi szempontból fontos szövődmény, amely súlyos-életveszélyes állapothoz vezethet, a gyanított panaszok vagy tünetek jelentkezése után azonnal megfontolandó a megfelelő kezelés. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok alkalmával, ezért a hasmenés esetén a takrolimusz-koncentráció soron kívüli ellenőrzése javasolt. Szembetegségek Takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek néha a látásvesztésig progrediálhatnak. A jelentések szerint néhány eset rendeződött azáltal, hogy másik immunszuppresszív szerre váltottak. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy számoljanak be a látásélességben, valamint a színlátásban bekövetkezett változásokról, a homályos látásról, illetve a látótérkiesésről, mert ilyen esetekben azonnali kivizsgálás javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Thromboticus mikroangiopathia (TMA) (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és a haemolyticus uraemiás szindrómát) kockázatát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiáról számoltak be takrolimusszal kezelt betegeknél. Ezen esetek többségükben reverzíbilis voltak, és olyankor fordultak elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje az ajánlott maximális szintnél jóval magasabb volt. Ezen klinikai állapotok kockázatát megfigyelések szerint növelő egyéb tényezők: a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadék túlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően, a jelentős immunszuppresszióban részesülő, magas kockázati csoportba tartozó betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell. Amennyiben eltérések alakulnának ki, a takrolimusz dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni a más immunszuppresszív szerrel folytatott kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, bár ezidáig nincsen megalapozott bizonyíték arra, hogy Torsades de pointes-t okozna. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetén, akiknél veleszületett hosszú QT-szindrómát diagnosztizáltak, vagy gyanítható, hogy ez fennáll. Lymphoproliferatív betegségek és rosszindulatú daganatok Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein-Barr vírus (EBV) fertőzéshez társuló lymphoproliferatív betegség és más rosszindulatú daganatok, köztük bőrrák és Kaposi-sarcoma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombinálációja, mint például az antilymphocyta antitestek (baziliximab, daklizumab) egyidejű alkalmazása fokozza az EBV-asszociált lymphoproliferatív betegségek kialakulásának kockázatát. EBV-virális kapszid antigén (VCA)-negatív betegek esetében lymphoproliferatív betegség kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban EBV-VCA szerológiai vizsgálat szükséges az Envarsus-kezelés
megkezdése előtt. A kezelés során az EBV PCR (polimeráz-láncreakció) segítségével történő gondos monitorozás javasolt. Az EBV-PCR pozitivitás hónapokig fennállhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma kialakulását. Takrolimusszal kezelt betegeknél Kaposi-sarcomáról számoltak be, ideértve a betegség agresszív formáit és halálos kimenetelű eseteket is. Egyes esetekben a Kaposi-sarcoma regresszióját figyelték meg az immunszuppresszió intenzitásának csökkentését követően. Ugyanúgy, mint más potens immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder karcinóma veszélye nem ismert. Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális veszélye miatt a napfénnyel és UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunoszuppresszánsokkal (köztük Envarsus-szal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések, köztük az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos és protozoon) fertőzések kockázata, például a citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK-vírus által okozott nephropathia és JC vírus által okozott progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis fertőzések kockázatának is (például hepatitis B és C reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E). Ezeknek a fertőzéseknek az előfordulása gyakran a magas immunszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos kimenetelű állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amelyekre az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú, vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek állapotának differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzbilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulásáról számoltak be. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, alterált mentális status, görcsroham és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (például MR-t) kell végezni. PRES diagnózisa esetén a vérnyomás és a görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Tiszta vörösvértest aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteit jelentették (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA-hoz köthető kockázati tényezőkről, mint amilyen a parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés. Különleges betegcsoportok Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi rasszba tartozó és a (pl. retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte miatt) fokozott immunológiai kockázatnak kitett betegek esetében. Súlyos májkárosodás esetén az adag csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Az Envarsus laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearancere gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimuszexpozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények
| Gyógyszer/hatóanyag | Gyógyszerkölcsönhatás | Az együttes alkalmazásra |
| kategóriája vagy neve | hatása | vonatkozó javaslatok |
| Grépfrút vagy grépfrútlé | Növelheti a takrolimusz | Kerülje a grépfrút, illetve a |
mélyponti koncentrációját a grépfrútlé fogyasztását teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd 4.4 pont].
Ciklosporin Növelheti a takrolimusz A ciklosporin és a takrolimusz mélyponti koncentrációját a párhuzamos alkalmazása teljes vérben. Emellett kerülendő [lásd 4.4 pont]. szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet.
| Köztudottan nephrotoxicus | Növelheti a takrolimusz | Kerülni kell a takrolimusz és az |
| vagy neurotoxikus hatású | nephrotoxicus vagy | egyéb olyan gyógyszerek |
| gyógyszerek: | neurotoxikus hatásait. | együttes alkalmazását, |
| aminoglikozidok, | amelyekről köztudott, hogy |
| girázinhibitorok, vankomicin, | nephrotoxicus vagy |
| szulfametoxazol + | neurotoxikus hatást váltanak ki. |
| trimetoprim, nem-szteroid | Amennyiben az együttes |
| gyulladáscsökkentő | alkalmazás elkerülhetetlen, a |
| gyógyszerek, ganciklovir, | vesefunkciót szorosan |
| aciklovir, amfotericin B, | monitorozni kell, szükség esetén |
| ibuprofén, cidofovir, | pedig megfontolandó a |
| foszkarnet | takrolimusz dózisának |
csökkentése.
| Erős CYP3A4-inhibitorok: | Növelheti a takrolimusz | Javasolt elkerülni az együttes |
| gombaellenes szerek (pl. | mélyponti koncentrációját a | alkalmazást. Amennyiben az |
| ketokonazol, itrakonazol, | teljes vérben, illetve növelheti | erős CYP3A4-inhibitorral való |
| pozakonazol, vorikonazol), a | a súlyos mellékhatások | együttes alkalmazás |
| makrolid antibiotikumok (pl. | kockázatát (pl. | elkerülhetetlen, az erős |
| telitromicin, troleandomicin, | nephrotoxicitás, | CYP3A4-inhibitor |
| klaritromicin, jozamicin), | neurotoxicitás, QT- | alkalmazásának az első napján |
| HIV-proteáz-gátlók (pl. | megnyúlás), amely szoros | fontolja meg a takrolimusz |
| ritonavir, nelfinavir, | monitorozást igényel [lásd | aznapi dózisának az elhagyását. |
| szakinavir), HCV-proteáz- | 4.4 pont] | A következő nap indítsa újra a |
| gátlók (pl. telaprevir, | Az együttes alkalmazás 1– | takrolimusz adását csökkentett |
| boceprevir és az ombitaszvir | 3. napjában a takrolimusz | dózisban, a takrolimusz |
| és a paritaprevir ritonavirral | gyors és éles emelkedésére | vérkoncentrációja alapján. A |
| alkalmazott kombinációja | kerülhet sor a takrolimusz | takrolimusz dózisának, illetve az |
| daszabuvirral vagy a nékül | dózisának azonnali | alkalmazás gyakoriságának a |
| történő alkalmazás esetén), | csökkentése ellenére. A | módosításáról minden beteg |
| nefazodon, a farmakokinetikai | takrolimusz teljes expozíciója | esetén egyénileg kell dönteni a |
| hatásfokozó kobicisztát és a | több mint 5-szörösére | takrolimusz mélyponti |
| kinázinhibitor idelaliszib és | növekedhet. | koncentrációja alapján, melyet |
| ceritinib | Ritonavirral való együttes | már az alkalmazás elején fel kell |
alkalmazás esetén a mérni, majd (az első néhány
| Erőteljes kölcsönhatásokat | takrolimusz expozíciója akár | naptól kezdve) folyamatosan |
| figyeltek meg továbbá az | több mint 50-szeresére is | monitorozni kell, a CYP3A4- |
| eritromicin makrolid | növekedhet. Szinte minden | inhibitor alkalmazásának |
| antibiotikummal | beteg esetén szükség van a | befejezése idején és azt |
| takrolimusz dózisának a | követően pedig ismét el kell |
| csökkentésére, esetenként | végezni a kiértékelését. A |
| pedig a takrolimusz | CYP3A4-inhibitor |
| alkalmazásának ideiglenes | alkalmazásának a befejezése |
| megszakítására is szükség | után a takrolimusz megfelelő |
| lehet. Az együttes alkalmazás | dózisát és alkalmazási |
| befejezését követően a | gyakoriságát a takrolimusz |
| takrolimusz | vérbeli koncentrációja alapján |
| vérkoncentrációjára gyakorolt | kell meghatározni. A |
hatás több napig megmaradhat. vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.
| Közepes gyenge CYP3A4- | Növelheti a takrolimusz | Az együttes alkalmazás első |
| inhibitorok: | mélyponti koncentrációját a | néhány napjától kezdve |
| gombaellenes szerek (pl. | teljes vérben, illetve növelheti | rendszeresen monitorozza a |
| flukonazol, izavukonazol, | a súlyos mellékhatások | takrolimusz mélyponti |
| klotrimazol, mikonazol), a | kockázatát (pl. neurotoxicitás, | koncentrációját a teljes vérben. |
| makrolid antibiotikumok | QT-megnyúlás) [lásd | Szükség esetén csökkentse a |
| (pl.azitromicin), | 4.4 pont]. A takrolimusz | takrolimusz dózisát [lásd |
| kalciumcsatorna-blokkolók | szintjének gyors emelkedése | 4.2 pont]. A vesefunkció, az |
| (pl. nifedipin, nikardipin, | következhet be. | EKG (az esetleges QT- |
diltiazem, verapamil), megnyúlás észlelése érdekében)
amiodaron, danazol, és az egyéb mellékhatások etinilösztradiol, lanzoprazol, szorosan monitorozandók. omeprazol, a hepatitis C-vírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények
| In vitro vizsgálatban a | Növelheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| következő anyagok | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| bizonyultak a takrolimusz- | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| metabolizmus potenciális | a súlyos mellélhatások | pedig csökkentse a takrolimusz |
| inhibitorainak: bromokriptin, | kockázatát (pl. neurotoxicitás, | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
| kortizon, dapszon, ergotamin, | QT-megnyúlás) [lásd | vesefunkció, az EKG (az |
| gesztodén, lidokain, | 4.4 pont]. | esetleges QT-megnyúlás |
| mefenitoin, midazolám, | észlelése érdekében) és az egyéb |
| nilvadipin, noretiszteron, | mellékhatások szorosan |
| kinidin, tamoxifen | monitorozandók. |
| Erős CYP3A4-induktorok: | Csökkentheti a takrolimusz | Javasolt elkerülni az együttes |
| rifampicin, fenitoin, | mélyponti koncentrációját a | alkalmazást. Amennyiben |
| karbamazepin, apalutamid, | teljes vérben, illetve növelheti | elkerülhetetlen, a takrolimusz |
| enzalutamid, mitotán vagy | a kilökődés kockázatát [lásd | dózisának a növelésére lehet |
| közönséges orbáncfű | 4.4 pont]. | szükség. A takrolimusz |
| (Hypericum perforatum) | Az együttes alkalmazást | dózismódosításairól minden |
| követően a takrolimusz | beteg esetén egyénileg kell |
| vérkoncentrációjára gyakorolt | dönteni a takrolimusz mélyponti |
| maximális hatás 1–2 héten | koncentrációja alapján, melyet |
| belül alakul ki. A hatás a | már az alkalmazás elején fel kell |
| kezelés befejezését követően | mérni, majd rendszeresen (az |
| 1–2 hétig maradhat meg. | első néhány naptól kezdve) |
monitorozni kell, a CYP3A4induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó.
| Közepes CYP3A4-induktorok: | Csökkentheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| metamizol, fenobarbitál, | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| izoniazid, rifabutin, efavirenz, | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| etravirin, nevirapine | a kilökődés kockázatát [lásd | pedig növelje a takrolimusz |
4.4 pont]. dózisát [lásd 4.2 pont]. A Gyenge CYP3A4-induktorok: graftfunkció szorosan flukloxacillin monitorozandó.
Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz
| mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| a kilökődés kockázatát. | pedig növelje a takrolimusz |
| A kölcsönhatás | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
| hatásmechanizmusa nem | graftfunkció szorosan |
| alátámasztott. | monitorozandó. |
| A plazmafehérjék iránt | A takrolimusz rendkívüli | Monitorozza a takrolimusz |
| ismerten nagy affinitással | mértékben kötődik a | mélyponti koncentrációját a |
| rendelkező hatóanyagok, | plazmafehérjékhez. Az olyan | teljes vérben, szükség esetén |
| például: nem-szteroid | anyagok esetén, amelyek | pedig módosítsa a takrolimusz |
| gyulladáscsökkentő | köztudottan jól kötődnek a | dózisát [lásd 4.2 pont]. |
| gyógyszerek, szájon át | plazmafehérjékhez, a |
| szedhető véralvadásgátlók, | potenciális kölcsönhatásokat is |
| szájon át szedhető | szem előtt kell tartani. |
antidiabetikumok
| Prokinetikus szerek: | Növelheti a takrolimusz | Monitorozza a takrolimusz |
| metoklopramid, cizaprid, | mélyponti koncentrációját a | mélyponti koncentrációját a |
| cimetidin és magnézium- | teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| alumínium-hidroxid | a súlyos mellélhatások | pedig csökkentse a takrolimusz |
kockázatát (pl. neurotoxicitás, dózisát [lásd 4.2 pont]. A QT-megnyúlás). vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.
A kortikoszteroidok fenntartó Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz dózisai mélyponti koncentrációját a mélyponti koncentrációját a
| teljes vérben, illetve növelheti | teljes vérben, szükség esetén |
| a kilökődés kockázatát [lásd | pedig növelje a takrolimusz |
| 4.4 pont]. | dózisát [lásd 4.2 pont]. A |
graftfunkció szorosan monitorozandó.
Nagy dózisú prednizolon vagy Az akut kilökődésre való Monitorozza a takrolimusz metilprednizolon alkalmazása esetén hatással mélyponti koncentrációját a lehet a takrolimusz vérszintjére teljes vérben, szükség esetén (növeli vagy csökkenti). pedig módosítsa a takrolimusz dózisát.
Közvetlen hatású vírusellenes A hepatitis vírus clearence-szel Monitorozza a takrolimusz szerrel (DAA) végzett kezelés összefüggő DAA-kezelés mélyponti koncentrációját a
| során a májfunkció | teljes vérben, szükség esetén |
| megváltozása hatással lehet a | pedig módosítsa a takrolimusz |
| takrolimusz farmakokinetikai | dózisát, ezzel biztosítva a |
| tulajdonságaira. A takrolimusz | folyamatos hatékonyságot és |
| vérszintje csökkenhet. | biztonságosságot. |
Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet.
Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol A takrolimuszt és a kannabidiolt
| együttes alkalmazása során a | körültekintéssel kell együtt |
| takrolimusz vérszintjének | alkalmazni, szorosan |
| emelkedéséről számoltak be. | monitorozva a mellékhatásokat. |
| Ez az intestinalis P- | Monitorozza a takrolimusz teljes |
| glikoprotein gátlásának | vérben mért mélyponti |
| tulajdonítható, ami a | koncentrációját, és szükség |
| takrolimusz | esetén módosítsa a takrolimusz |
| biohasznosulásának | dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont]. |
fokozódásához vezet. A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és a haemolyticus uraemiás szindrómát) kockázatát (lásd 4.4 pont). Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása más gyógyszerkészítmények metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszereknek a metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nefrotoxikus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adnak takrolimuszt, akit korábban ciklosporint kaptak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája takrolimusszal való együttes alkalmazáskor jórészt változatlan. Állatkísérletes adatok azt mutatták, hogy a takrolimusz csökkentheti a pentobarbitál és az antipirin clearance-ét és megnöveli felezési idejüket. Mikofenolsav Körültekintően kell eljárni a kombinációs terápia ciklosporin alkotóeleméről takrolimuszra történő váltásakor, mivel a ciklosporin gátolja a mikofenolsav enterohepaticus recirkulációját, míg a takrolimusz nem rendelkezik ilyen hatással, ezáltal változás következhet be a mikofenolsav-expozícióban. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus ciklusát, csökkenthetik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. Indokolt lehet a mikofenolsav terápiás szintjének monitorozása, amikor ciklosporinról takrolimuszra váltanak, illetve fordítva. Klinikailag káros hatásokat eredményező további kölcsönhatások Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a védőoltásra adott reakciót, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt beadott oltások kevésbé lesznek hatásosak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111-ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) nemkívánatos hatásai miatt ajánlott az újszülött monitorozása. Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International – TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a preeclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese- és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55%-a koraszülött volt, és 75–85%-uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta. Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont). Szoptatás A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatások nem zárhatók ki, az Envarsus-kezelést kapó nők nem szoptathatnak. Termékenység A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, amely a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Envarsus kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha az Envarsus-t alkohollal együtt alkalmazzák.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A takrolimusz alkalmazása során leggyakrabban jelentett (a betegek több mint 10%-ánál előforduló) mellékhatások a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertensio és az insomnia. Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10 000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírus, baktérium, gomba vagy protozoon) kockázata. A már meglévő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak. CMV-fertőzés, BK vírus által okozott nephropathia, továbbá JC vírus által okozott progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunszuppresszánsokkal, köztük takrolimusszal kezelt betegeknél. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél fokozott a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-hoz kapcsolódó lymphoproliferatív kórképeket, malignus Bőrelváltozásokat és Kaposi-sarcomát is. Immunrendszeri betegségek Allergiás és anafilaktoid reakciókat figyeltek meg a takrolimuszt kapó betegeknél (lásd 4.4 pont).
Szervrendszer Mellékhatások előfordulási gyakorisága
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakori Vérképzőszervi és anaemia, coagulopathi- thomboticus tiszta nyirokrendszeri thrombocytopenia, ák, thrombocyto- vörösvértest betegségek és leukopenia, kóros pancytopenia, peniás aplasia, tünetek vörösvértest neutropenia, purpura, agranulocytoparaméterek, kóros hypopro- sis, leukocytosis véralvadási és thrombinae- haemolyticus vérzékenységi mia anaemia, lázas laborértékek, neutropenia thomboticus microangiopathia Endokrin hirsutismus betegségek és tünetek
Szervrendszer Mellékhatások előfordulási gyakorisága
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakori
| Anyagcsere- és | diabetes | anorexia, | dehydratio, |
| táplálkozási | mellitus, | metabolicus | hypoglykae- |
| betegségek és | hypergly- | acidosis, egyéb | mia, |
| tünetek | kaemiás | elektrolitzavarok, | hypoprotei- |
| állapotok, | hyponatraemia, | naemia, |
| hyperka- | folyadéktúlter- | hyperphos- |
| laemia | helés, | phataemia |
hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, étvágycsökkenés, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia Pszichiátriai insomnia zavartság és pszichotikus kórképek dezorientáció, kórképek depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális zavarok, depressziós hangulat, kedélybetegségek, hangulatzavarok, rémálom Idegrendszeri fejfájás, idegrendszeri encephalo- hypertonia myasthenia posterior betegségek és tremor zavarok, pathia, reverzibilis tünetek görcsrohamok, központi encephalo-
| tudatzavarok, | idegrendszeri | pathia |
| perifériás | vérzések és | szindróma |
| neuropathiák, | cerebrovascu- | (PRES) |
| szédülés, | laris |
| paraesthesiák és | történések, |
| dysaesthesiák, | kóma, beszéd- |
| írászavar | és nyelvi- |
kommunikációs zavarok, paralysis és paresis, amnesia Szembetegségek szembetegségek, cataracta vakság opticus és szemészeti homályos látás, neuropathia tünetek fénykerülés A fül és az tinnitus hypacusis sensoroneurali halláskárosoegyensúly- s süketség dás érzékelő szerv betegségei és tünetei
Szervrendszer Mellékhatások előfordulási gyakorisága
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakori Szívbetegségek és ischaemiás szívelégtelen- pericardialis Torsades de a szívvel koszorúér- ség, kamrai folyadék- pointes kapcsolatos betegség, arrhythmiák és gyülem tünetek tachycardia szívmegállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, palpitációk Érbetegségek és hypertonia thromboemboliás végtagi tünetek és ischaemiás mélyvénás események, thrombosis, vascularis eredetű sokk, infarctus hypotoniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek
| Légzőrendszeri, | tüdő-parenchyma | légzési | acut |
| mellkasi és | betegségek, | elégtelenség, | respiratoricus |
| mediastinalis | dyspnoe, pleurális | légúti | distress |
| betegségek és | folyadékgyülem, | betegségek, | szindróma |
tünetek köhögés, asthma pharyngitis, orrdugulás és gyulladás Emésztőrendszeri hasmenés, gastrointestinalis akut és hasnyálmibetegségek és hányinger panaszok és krónikus rigy tünetek tünetek, hányás, hasnyálmirigy- pseudocysta, gastrointestinalis és gyulladás, subileus
| hasi fájdalmak, | peritonitis, |
| gastrointestinalis | ileus |
| gyulladásos | paralyticus, |
| állapotok, | gastrooeso- |
| gastrointestinalis | phagealis |
| vérzések, | reflux- |
| gastrointestinalis | betegség, |
kifekélyesedések és gátolt perforatio, ascites, gyomorürülés stomatitis és kifekélyesedés, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és felpuffadás, laza széklet Máj- és epevezeték venoocclusiv májelégtelenepebetegségek, rendellenességek, májbetegség, ség illetve tünetek hepatocellularis arteria károsodás és hepatica hepatitis, thrombosis cholestasis és sárgaság
Szervrendszer Mellékhatások előfordulási gyakorisága
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakori A bőr és a bőr bőrkiütés, pruritus, dermatitis, toxicus Stevens alatti szövet alopecia, acne, fényérzé- epidermalis −Johnsonbetegségei és fokozott kenység necrolysis szindróma tünetek verejtékezés (Lyellszindróma) A csont- és ízületi fájdalom, ízületi mobilitásizomrendszer, hátfájás, betegségek csökkenés valamint a izomgörcs, kötőszövet végtagfájdalom betegségei és tünetei Vese- és húgyúti vesekároso- veseelégtelenség, hemolitikus nephropathia, betegségek és dás akut urémiás haemorrhagitünetek veseelégtelenség, szindróma, ás cystitis toxikus anuria nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, vesicalis és urethralis tünetek
| A nemi szervekkel | dysme- |
| és az emlőkkel | norrhoea és |
| kapcsolatos | uterusvérzés |
betegségek és tünetek Általános tünetek, lázas kórképek, influenza- elesés, fekély, a zsírszövet az alkalmazás fájdalom és szerű mellkasi megszapohelyén fellépő diszkomfortérzés, betegség, szorítás, rodása reakciók gyengeséggel járó idegesség, szomjúság állapotok, ödéma, a nyugtalanság, testhőmérséklet több szervi percepciós zavara elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet intolerancia Laboratóriumi és májfunkciós a vér alkalikus- amiláz-szint kóros echoegyéb vizsgálatok vizsgálatok foszfatáz-szintjének emelkedés, cardiogram eredményei kóros emelkedése, kóros EKGeltérései testsúlynövekedés lelet, kóros szívritmus- és pulzusszámértékek, testsúlycsökkenés, a vér laktátdehidrogenázs zintjének növekedése Sérülés, mérgezés primer graft és a diszfunkció beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformuláinak – gondatlanságból, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ehhez kapcsolódóan számos esetben számoltak be a transzplantátum kilökődéséről. A vesetranszplantált, Envarsus-szal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb (a betegek legalább 2%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: tremor, diabetes mellitus, a vér emelkedett kreatininszintje, húgyúti fertőzés, hypertonia, BK-vírus fertőzés, vesekárosodás, hasmenés, különféle szerek okozta toxicitás és toxikus nephropathia – amelyek előfordulása ismert az ezen csoportba tartozó, immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél. Összességében úgy tűnik, hogy a vizsgálati gyógyszerrel gyanított ok-okozati összefüggésben álló mellékhatás-profilban nincs számottevő különbség a napi egyszeri adagolású Envarsus, illetve az azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz kapszula (Prograf) alkalmazása esetén. Májtranszplantált, Envarsus-szal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb (a betegek legalább 2%-ánál jelentkező) mellékatások a következők voltak: tremor, fejfájás, kimerültség, hyperkalaemia, hypertonia, veseelégtelenség, a vér emelkedett kreatininszintje, szédülés, hepatitis C, izomgörcsök, tinea fertőzés, leukopenia, sinusitis és felső légúti fertőzés - amelyek előfordulása ismert az ezen csoportba tartozó, immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél. A vesetranszplantált betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan úgy tűnik, hogy a gyanított gyógyszerfüggő mellékhatás-profil tekintetében nincs jelentős különbség a napi egyszeri adagolású Envarsus-szal, illetve azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz kapszulával (Prograf) történő kezelés között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban több esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásáról, melynek főbb tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger és hányás, fertőzések, uticaria, letargia, emelkedett vérkarbamid-nitrogén- és szérumkreatinin-szint és alanin-aminotranszferáz aktivitás. A takrolimusz túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt, a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknél a plazmakoncentráció igen magas volt, a haemo- vagy diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek (pl. aktív szén) használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák. Meg kell azonban jegyzeni, hogy az Envarsus túladagolásával kapcsolatban közvetlen tapasztalat nem áll rendelkezésre.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, kalcineurin inhibitorok; ATC kód: L04AD02 Hatásmechanizmus Molekuláris szinten az ismeretek szerint a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik az FKBP12 nevű, a citoszolban található fehérjéhez, ami felelős a vegyület intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíve kötődik a kalcineurinhoz, ami a
T-sejtekben a jelátvitel Ca-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a citokin gének egyes szakaszainak transzkripcióját. Farmakodinámiás hatások A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely mind in vitro, mind in vivo kísérletek során hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a graft kilökődési folyamatokért döntően felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz szupprimálja a T-sejt aktivációt, és a T-helpersejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (pl. interleukin-2,-3 és γ-interferon) képződését és az interleukin-2 receptor expresszióját. Klinikai hatásosság és biztonságosság Napi egyszeri adagolású takrolimusszal végzett klinikai vizsgálatokból származó eredmények Veseátültetés A standard terápiaként alkalmazott mikofenolát-mofetillel (MMF) és kortikoszteroidokkal, valamint IL-2 receptor antagonistával kombinált Envarsus és Prograf hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős-vak, kétplacebós vizsgálattal 543, de novo vesetranszplantált betegen hasonlították össze. A 360 napos vizsgálat során az egy vagy több, klinikailag gyanított és kezelt rejekciót tapasztalt betegek százalékaránya 13,8% volt az Envarsus csoportban (n=268) és 15,6% a Prograf csoportban (n=275). A központilag értékelt, biopsziával igazolt, akut kilökődés (BPAR) esemény rátája a 360 napos vizsgálat során 13,1% volt az Envarsus csoportban (n=268) és 13,5% a Prograf csoportban (n=275). A hatásosság kudarcának gyakorisága az összetett – a halálozás, a graft elvesztése, a központilag értékelt BPAR és a beteg szem elől tévesztése elemekből álló – végpont alapján 18,3% volt az Envarsus és 19,6% a Prograf csoportban. A kezelések közötti különbség (Envarsus vs. Prograf) -1,35% volt (95%-os konfidencia intervallum: -7,94%, 5,27%). A kezelés ideje alatt jelentkező, halálhoz vezető nemkívánatos események az Envarsus-szal kezelt betegek 1,8%-ánál és a Prograf-fal kezeltek 2,5%-ánál léptek fel. Az Envarsus és Prograf hatásossága és biztonságossága 324, stabil vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő mikofenolát-mofetillel (MMF) vagy mikofenolát-nátriummal (MPS) és kortikoszteroidokkal kombinálva. A 360 napos vizsgálatban a vizsgálóhelyen értékelt BPAR eseményrátája 1,2 % volt a 1:0,7 (mg:mg) arányú dóziskonverzióval Prograf-ról Envarsus-ra átállított csoportban (n=162), és 1,2% a továbbra is Prograf-fal kezelt csoportban (n=162). A hatásosság elmaradási rátája az összetett végpont alapján, amelyet a halál, graft-veszteség, biopsziával igazolt akut kilöködés és a követésből való kimaradás alapján mértek, 2,5% volt mind az Envarsus, mind a Prograf csoportban. A kezelések közötti különbség (Envarsus - Prograf) 0% volt (95%-os konfidencia intervallum: [-4,21%, 4,21%]). A kezelés eredménytelenségének aránya az előbbi összetett végpont alapján, a BPAR központi értékelésével mérve 1,9% volt az Envarsus csoportban és 3,7% a Prograf csoportban (95%-os konfidencia intervallum: [-6,51%, 2,31%]). A kezelés ideje alatt jelentkező, halálos kimenetelű mellékhatások az Envarsus-szal kezelt betegek 1,2%-ánál, ill. a Prograf-fal kezeltek 0,6%-ánál jelentkeztek. Májátültetés A kortikoszteroidokkal együtt alkalmazott Envarsus, ill. azonnali hatóanyag-leadású takrolimusz kapszula farmakokinetikáját, hatásosságát és biztonságosságát 117, májátültetéssel kezelt betegen hasonlították össze; közülük 88-at kezeltek Envarsus-szal. A de novo májtranszplantációs vizsgálatban 29 beteget kezeltek Envarsus-szal. A biopsziával igazolt akut kilökődés esemény rátája a 360 napos vizsgálati időszak során nem különbözött szignifikánsan az Envarsus-szal vagy azonnali hatóanyagleadású takrolimusszal kezelt csoportokban. A kezelés közben jelentkező, végzetes nemkívánatos események összesített gyakorisága nem különbözött szignifikánsan az Envarsus-szal vagy azonnali hatóanyag-leadású takrolimusszal kezelt csoportokban.
5.2 Farmakokinetkikai tulajdonságok
Felszívódás Az Envarsus per os biohasznosulása a gyógyszer étkezés utáni alkalmazásakor csökkent – a felszívódás mértéke 55%-kal, a maximális plazmakoncentráció 22%-kal csökkent, amikor közvetlenül nagy zsírtartalmú étkezés után vették be. Emiatt a maximális felszívódás elérése céljából az Envarsus-t általában éhgyomorra kell bevenni. Embernél kimutatták, hogy a takrolimusz a gyomor-béltraktus egész szakaszán képes felszívódni. Az alkalmazott takrolimusz rendszerint gyorsan felszívódik. Az Envarsus a tarkrolimusz egy retard gyógyszerformulációja, ami nyújtott orális felszívódási profilt biztosít: melynek a maximális vérkoncentráció (Cmax) eléréséig tartó átlagos ideje kb. 6 óra (tmax) dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. A felszívódás változó mértékű; a takrolimusz átlagos oralis biohasznosulása a 20-25%-os tartományba esik (felnőtt betegek egyedi értékei a 6-43% tartományban vannak). Vesetranszplantált betegeknél, az oralis biohasznosulás hozzávetőleg 40%-kal magasabb az Envarsus, mint az azonnali hatóanyagleadású takrolimusz (Prograf) azonos dózisának alkalmazásakor. Magasabb Cátl (kb. 50%), kisebb mértékű völgy- és csúcskoncentrációk közötti fluktuáció (Cmax/Cmin) és hosszabb Tmax volt megfigyelhető az Envarsus esetében, mint akár az azonnali hatóanyag-leadású (Prograf), akár napi egyszeri adandó takrolimusz (Advagraf) alkalmazásakor. A Cmax átlagértéke, a fluktuáció, valamint az egyes kilengések százalékos mértéke szignifikánsan alacsonyabb volt az Envarsus tabletta alkalmazása során. Steady-state állapotban erős a korreláció az Envarsus AUC- és teljes vér mélyponti szintje között. A teljes vér mélyponti szintjének ellenőrzése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra. In vitro tesztek eredményei alapján, in vivo nem fenyeget a hatóanyag-felszabadulás alkoholfogyasztással összefüggő, hirtelen fokozódása („dose dumping”). Eloszlás Emberben az intravénásan beadott takrolimusz szervezeten belüli eloszlása kétfázisú. A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, ami azt eredményezi, hogy a teljes vér/plazmakoncentrációinak aránya kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz nagymértékben (>98,8%) kötődik plazmafehérjékhez, főként szérum albuminhoz és α1-savas glikoproteinhez. A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogata (egészséges alanyokban) steady-state állapotban mintegy 1300 liter. A teljes vér átlagos koncentrációja alapján ez az érték 47,6 liter. Biotranszformáció A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben bélfalban is metabolizálódik. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül mindössze egynél mutattak ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben az inaktív metabolitok közül csak egy van jelen alacsony koncentrációban. Ennélfogva a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához. Elimináció A takrolimusz egy alacsony clearence-ű hatóanyag. Egészséges egyénekben a teljesvér koncentrációk
alapján becsült teljes test clearance 2,25 liter/óra volt. Felnőtt, máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett betegeknél ez az érték sorrendben 4,1 l/óra, 6,7 l/óra és 3,9 l/óra volt. Az olyan tényezőket, mint az alacsony haematokrit- és fehérjeértékek, amelyek szabad takrolimusz-frakció növekedését eredményezik, vagy a kortikoszteroidok által indukált fokozott metabolizmust tartják felelősnek a transzplantációt követően megfigyelt magasabb kiürülési sebességért. A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges alanyokban az teljes vérben mért átlagos felezési idő kb. 30 óra. 14 C-izotóppal jelzett takrolimusz intravénás és orális alkalmazása után a radioaktivitás döntően a széklettel, kb. 2%-a a vizelettel ürült. A változatlan takrolimusz kevesebb mint 1%-át mutatták ki a székletben és a vizeletben. Ez azt jelzi, hogy a takrolimusz szinte teljes mértékben metabolizálódik az elimináció előtt: az elimináció fő útvonala az epe.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon és babuin majmokon végzett toxicitási vizsgálatokban az elsődlegesen érintett szerv a vese és a hasnyálmirigy volt. Patkányban a takrolimusz toxikus hatásokat gyakorolt az idegrendszerre és a szemre. Nyúlban a takrolimusz intravénás adását követően reverzíbilis cardiotoxikus hatásokat figyeltek meg. A patkányban és nyúlban embriofoetalis toxicitás volt észlelhető, ami azokra a dózisokra korlátozódott, amelyek már jelentős toxicitást okoztak az az anyaállatokban. Toxikus dózisoknál a szülést is beleértve károsodtak a nőstény patkányok reproduktív funkciói, és az utódoknál csökkent a születési súly, az életképesség és a növekedés. A takrolimusz fertilitásra gyakorolt negatív hatását hím patkányoknál a spermaszám- és motilitás csökkenésében figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hipromellóz laktóz-monohidrát makrogol 6000 poloxamer 188 magnézium-sztearát borkősav (E334) butil-hidroxitoluol (E321) dimetikon 350
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap. Az alumínium fóliacsomagolás felbontása után: 45 nap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti alumínium fóliacsomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 retard tablettát tartalmazó PVC/Al buborékcsomagolás. Három buborékcsomagolás nedvességmegkötőt is tartalmazó, alumínium fóliacsomagolásban. Kiszerelések: 30, 60 és 90 retard tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Envarsus 0,75 mg retard tabletta EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003 Envarsus 1 mg retard tabletta EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006 Envarsus 4 mg retard tabletta EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.