Evrysdi 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Evrysdi 0,75 mg/ml por belsőleges oldathoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

60 mg riszdiplámot tartalmaz 2,0 g por belsőleges oldathoz formájában üvegenként. 0,75 mg riszdiplámot tartalmaz az elkészített oldat milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok 0,38 mg nátrium-benzoátot (E 211) és 2,97 mg izomaltitolt (E 953) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges oldathoz. Világossárga, sárga, szürkéssárga, zöldessárga vagy világoszöld színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Evrysdi az 5q spinalis muscularis izomatrophia (SMA) kezelésére javallott olyan betegeknél, akiknél 1-es, 2-es vagy 3-as típusú SMA klinikai diagnózist állítottak fel vagy egy–négy SMN2-kópia megléte esetén.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A riszdiplám-kezelést az SMA kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A riszdiplám egyszeri napi dózisát az SMA-ban szenvedő beteg életkora és testtömege alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat).

táblázat. Evrysdi por belsőleges oldathoz adagolási útmutató életkor és testtömeg szerint

Életkor* és testtömeg Ajánlott napi dózis

< 2 hónapos korig 0,15 mg/ttkg 2 hónapos kortól < 2 éves korig 0,20 mg/ttkg ≥ 2 éves kor (< 20 kg) 0,25 mg/ttkg ≥ 2 éves kor (≥ 20 kg) 5 mg

a koraszülöttek korrigált életkora alapján

Elérhető egy alternatív, filmtabletta adagolási forma 2 éves vagy annál idősebb és 20 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek számára. Lásd az Evrysdi 5 mg filmtabletta alkalmazási előírását. A kezelőorvos fogja meghatározni a megfelelő gyógyszerformát, a szükséges dózisnak és a beteg szükségleteinek megfelelően, beleértve a beteg nyelési képességét is. Azoknál a betegeknél, akik a tablettát nehezen nyelik le egészben, vagy akiknél nazogasztrikus vagy gasztrosztómiás szondán

keresztül szükséges beadni, a filmtabletta diszpergálható vízben, vagy a por belsőleges oldathoz gyógyszerforma választható. Az 5 mg-ot meghaladó napi adagolást nem vizsgálták. Halasztott vagy kihagyott dózisok Ha egy tervezett dózis kimarad, és még nem telt el 6 óra a beadás tervezett időpontjától, a dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Egyéb esetben hagyja ki az elfelejtett dózist, és adja be a következő dózist a következő napon, a tervezett időpontban. Ha a dózist a beteg nem nyeli le teljesen vagy a riszdiplám dózisának bevétele után hányás jelentkezik, ne adjon be még egy dózist a hiányos dózis pótlására. A következő dózist a tervezett időpontban adja be. Idősek A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása 65 éves és annál idősebb betegeknél. (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Ebben a populációban a riszdiplámot nem vizsgálták. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a riszdiplámot nem vizsgálták és esetükben fokozódhat a riszdiplám expozíció (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A riszdiplám farmakokinetikájáról nem állnak rendelkezésre 16 naposnál fiatalabb betegektől származó adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A gyógyszer kiadása előtt az Evrysdi porból egészségügyi szakembernek (például gyógyszerésznek) kell elkészítenie a belsőleges oldatot. Az első dózis beadása előtt ajánljuk, hogy a beteg vagy a gondozója beszélje meg egy egészségügyi szakemberrel, hogyan kell elkészíteni a felírt napi dózist. Az Evrysdit naponta egyszer, szájon át kell beadni a mellékelt újrahasználható szájfecskendő alkalmazásával, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban, étkezéskor vagy attól függetlenül. Az Evrysdi-t nem szabad tejjel vagy tápszerrel keverni. Az Evrysdi-t az orális szájfecskendőbe történő felszívás után azonnal be kell adni. Ha ez nem történik meg 5 percen belül, a szájfecskendőből el kell távolítani és egy új dózist kell előkészíteni. Ha az Evrysdi kiömlik vagy a bőrre kerül, szappannal és vízzel le kell mosni a bőrfelületet. Az Evrysdi bevétele után a beteg igyon vizet, hogy a gyógyszert teljesen lenyelje. Ha a beteg nem tud nyelni, és nazogasztrikus szondája vagy in situ gasztrosztómája van, akkor az Evrysdi porból készített belsőleges oldatot a szondán keresztül kell beadni. Az Evrysdi beadása után a szondát vízzel át kell öblíteni.

A felírt napi dózisnak megfelelő fecskendő kiválasztása:

Fecskendő mérete	Dózis térfogata	Fecskendő beosztása
1 ml	0,3 ml-től 1,0 ml-ig	0,01 ml
6 ml	1,0 ml-től 6,0 ml-ig	0,1 ml
12 ml	6,2 ml-től 6,6 ml-ig	0,2 ml

A dózis térfogatának kiszámításához figyelembe kell venni a fecskendő beosztását. A dózis térfogatát a kiválasztott szájfecskendő legközelebbi beosztásához kell kerekíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Potenciális embriofoetalis toxicitás Állatokkal végzett vizsgálatokban embriofoetalis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3. pont). A reproduktív potenciállal rendelkező betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és ezeknek a betegeknek a kezelés alatt, valamint nők esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább 1 hónapig, férfiak esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább 4 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A riszdiplám-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a reproduktív potenciállal rendelkező női betegek terhességi állapotát (lásd 4.6 pont). A férfiak termékenységére gyakorolt potenciális hatások Állatkísérletek adatai alapján a férfiak a riszdiplám-kezelés alatt és a kezelés után még 4 hónapig nem adhatnak spermát. A kezelés megkezdése előtt a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegekkel meg kell beszélni a termékenység megőrzésére irányuló stratégiát (lásd 4.6 és 5.3 pont.). A riszdiplám férfiak termékenységére gyakorolt hatását emberen nem vizsgálták. Segédanyagok Izomaltitol Az Evrysdi izomaltitolt tartalmaz (2,97 mg/ml). Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. Nátrium Az Evrysdi 0,375 mg nátrium-benzoátot tartalmaz ml-ként. A nátrium-benzoát fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszineződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). Az Evrysdi kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek riszdiplámra gyakorolt hatása A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott naponta kétszeri 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a riszdiplám farmakokinetikai (PK) paramétereire (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése). A riszdiplám CYP3A-gátlókkal való együttes alkalmazásakor dózismódosítás nem szükséges. Az FMO1 és az FMO3 útvonalon gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatás nem valószínű.

A riszdiplám egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatásai A riszdiplám gyenge CYP3A-gátló. Egészséges felnőtteknél a riszdiplám 2 héten át naponta egyszer, szájon át adott dózisa enyhén növelte az érzékeny CYP3A-szubsztrát midazolám expozícióját (az AUC 11%-os növekedése; a Cmax 16%-os növekedése). Az interakció mértéke nem számít klinikailag relevánsnak, ezért a CYP3A-szubsztrátok esetében dózismódosítás nem szükséges. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám és fő M1 metabolitja nem gátolja szignifikánsan a humán MDR1-et, az OATP1B1 és az OATP1B3 organikus anion transzporter polipeptidet, valamint az OAT 1 és 3 organikus anion transzportert. A riszdiplám és metabolitja in vitro azonban gátolja a humán organikus kation transzporter 2-t (organic cation transporter 2, OCT2) és a multidrug és toxin kiválasztó transzportereket (MATE1 és MATE2-K). Terápiás gyógyszerkoncentrációknál az OCT2szubsztrátokkal való interakció nem várható. A riszdiplám egyidejű alkalmazásának hatása a MATE1és MATE2-K-szubsztrátok farmakokinetikájára emberek esetén nem ismert. In vitro adatok alapján a riszdiplám növelheti a MATE1 és MATE2-K által eliminált gyógyszerek, mint például a metformin plazmakoncentrációját. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a gyógyszerrel összefüggő toxicitást monitorozni kell, és amennyiben szükséges, az együtt alkalmazott gyógyszer dózisát csökkenteni kell. Nincs hatásossági vagy biztonságossági adat a riszdiplám és nuszinerszen egyidejű alkalmazásának alátámasztására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Reproduktív potenciállal rendelkező betegek Fogamzásgátlás férfi- és nőbetegeknél A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek az alábbi fogamzásgátlási feltételeknek kell eleget tenniük:

Fogamzóképes korú nőbetegeknek a kezelés során és az utolsó dózis beadása után még legalább

1 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Férfi betegeknek, valamint fogamzóképes korú nőpartnereiknek, a kezelés során és az utolsó

Termékenység Férfi betegek Nem klinikai eredmények alapján a kezelés a férfiak termékenységét veszélyezteti. Patkányok és majmok reproduktív szerveiben a spermiumok degenerációját és a spermiumszám csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). Állatkísérletekből származó megfigyelések alapján a spermiumsejtekre gyakorolt hatás a riszdiplám szedésének abbahagyásával visszafordítható. A férfiak a kezelés megkezdése előtt vagy legalább 4 hónapos kezelésmentes időszak után megfontolhatják spermájuk konzerválását. Azoknak a férfiaknak, akik gyermeket szeretnének, legalább 4 hónapra meg kell szakítaniuk a kezelést. A fogamzás után a kezelés folytatható. Nőbetegek Nem klinikai adatok alapján (lásd 5.3 pont) a riszdiplám a nők termékenységét várhatóan nem befolyásolja.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A riszdiplám nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Azon csecsemőknél, ahol az SMA csecsemőkorban kezdődik a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (54,8%), a bőrkiütés (29,0%) és a hasmenés (19,4%) volt. A később kezdődő SMA-val élő betegeknél a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (21,7%), a fejfájás (20,0%), a hasmenés (16,7%) és a bőrkiütés (16,7%) volt. A fent említett mellékhatások azonosítható klinikai vagy időbeli mintázat nélkül fordultak elő és általában megszűntek a csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-val élő betegeknél is a folyamatos kezelés ellenére. A nemkívánatos reakciók táblázatos összefoglalása A nemkívánatos mellékhatások gyakoriságának osztályozása az alábbi konvenció alapján történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos mellékhatásokat (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriái (SOC) szerint soroljuk fel.

2. táblázat. A csecsemőkorban kezdődő és később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a

riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások

Csecsemőkorban kezdődő Később kezdődő SMA

Szervrendszeri SMA

kategória (1-es típus) (2-es és 3-as típus)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Húgyúti fertőzés Gyakori Gyakori (beleértve a cystitist)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Nem értelmezhető Nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Nem értelmezhető Gyakori Szájnyálkahártya- Gyakori fekélyek és aftás Gyakori fekélyek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés* Nagyon gyakori Nagyon gyakori Bőr vasculitis** Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Nem értelmezhető Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Láz (beleértve a Nagyon gyakori hyperpyrexiát) Nagyon gyakori *Ideértve a dermatitist, az acneiform dermatitist, az allergiás dermatitist, az erythemát, a folliculitist, a bőrkiütést, az erythemás kiütést, a maculopapularis kiütéseket és a papuláris kiütéseket ** A forgalomba hozatalt követően mellékhatásként a bőr vasculitises elváltozását jelentették. A riszdiplám-kezelés végleges megszakítása után a tünetek elmúltak. A mellékhatás előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Biztonságossági profil preszimptómás betegeknél A RAINBOWFISH vizsgálat elsődleges elemzéséből származó biztonságossági adatok alapján az Evrysdi biztonságossági profilja a preszimptómás betegeknél összhangban van a szimptómás, csecsemőkorban és később kezdődő SMA-s betegek biztonságossági profiljával. A RAINBOWFISH vizsgálatba 26, az első dózis időpontjában 16 és 41 napos kor közötti, preszimptómás SMA-ban szenvedő beteget vontak be (testtömeg tartomány 3,1 és 5,7 kg között). Az expozíció medián időtartama 20,4 hónap volt (tartomány: 10,6-41,9 hónap). Korlátozottan érhetők el 20 naposnál fiatalabb újszülöttektől származó – a forgalomba hozatal után szerzett – adatok. Biztonságossági profil más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél A riszdiplám biztonságossági profilja korábban már kezelt (beleértve a nuszinerszennel vagy onaszemnogén abeparvovekkel kapott kezelést) SMA-s betegek körében konzisztens az SMA elleni kezelésben még nem részesült, a FIREFISH, SUNFISH és RAINBOWFISH klinikai vizsgálatokban riszdiplámmal kezelt betegeknél tapasztalt biztonságossági profillal (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A riszdiplám túladagolásának ismert ellenszere nincs. Túladagolás esetén a beteget gondos felügyelet alatt kell tartani, és szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX10 Hatásmechanizmus A riszdiplám egy SMN2 (survival of motor neuron 2) pre-mRNS-splicing-módosító, amelyet az 5q kromoszómán lévő SMN-1 génmutációi okozta SMN-fehérjehiány által kiváltott SMA kezelésére terveztek. A működő SMN-fehérje hiánya közvetlenül kapcsolódik az SMA patofiziológiai mechanizmusához, beleértve a motoros neuronok progresszív elvesztését és az izomgyengeséget. A riszdiplám az SMN2 splicingját korrigálja úgy, hogy az exon 7 kizárása helyett az exon 7 mRNS transzkripcióba való inklúziója irányába tolja el az egyensúlyt, így megnő a működő és stabil SMNfehérje termelése. Így a riszdiplám az SMA-t a működő SMN-fehérje szintjének megemelésével és szinten tartásával kezeli. Farmakodinámiás hatások A csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-s betegeken végzett FIREFISH (2–7 hónapos betegeket beválogató), SUNFISH (2–25 éves betegeket beválogató) és JEWELFISH (1–60 éves betegeket beválogató) vizsgálatokban a riszdiplám-kezelés elkezdését követő 4 héten belül a vér SMN-fehérjeszint mediánja a kiinduláshoz képest legalább 2-szeresére emelkedett, függetlenül az SMA típusától. A megemelkedett szint a kezelési periódus (legalább 24 hónap) során végig fennmaradt. Szív elektrofiziológia A riszdiplám korrigált QT (QTc) -szakaszra gyakorolt hatását egy 47 egészséges felnőtt alanyon végzett vizsgálatban értékelték. Terápiás expozíció mellett a riszdiplám nem nyújtotta meg a QTcszakaszt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A csecsemőkorban (1-es típusú) és később kezdődő (2-es és 3-as típusú) SMA-ban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott riszdiplám hatásosságát 2 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a FIREFISH és a SUNFISH vizsgálatban értékelték. A riszdiplám preszimptómás SMA-betegek kezelésében mutatott hatásossági adatait a RAINBOWFISH klinikai vizsgálatban értékelték. A klinikai diagnózis szerint 4-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Csecsemőkorban kezdődő SMA A BP39056 (FIREFISH) vizsgálat egy nyílt, 2 részes vizsgálat, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálja 1-es típusú SMA-ban

szenvedő szimptomatikus betegeknél (valamennyi beteg az SMN2 gén 2 kópiájával rendelkező genetikailag igazolt betegségben szenvedett). A FIREFISH vizsgálat 1. része dóziskereső rész volt. A FIREFISH vizsgálat megerősítő, 2. része a riszdiplám-kezelés hatásosságát értékelte. A vizsgálat

részében részt vevő betegek nem vettek részt a 2. részben.

A fő hatásossági végpont az volt, hogy a beteg 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig támasz nélkül tudjon ülni, a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve. FIREFISH 2. rész A FIREFISH 2. részébe 41, 1-es típusú SMA-ban szenvedő beteget vontak be. Az 1-es típusú SMA klinikai jeleinek és tüneteinek megjelenésekor a betegek medián életkora 1,5 hónap volt (tartomány: 1,0–3,0 hónap), a betegek 54%-a nő, 54%-a kaukázusi és 34%-a ázsiai volt. Bevonáskor a medián életkor 5,3 hónap volt (tartomány: 2,2–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 3,4 hónap volt (tartomány: 1,0–6,0 hónap). Kiinduláskor a medián CHOP- INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 22,0 pont (tartomány: 8,0–37,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 1,0 pont (tartomány: 0,0–5,0) volt. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül (BSID-III nagymotoros skála, 22. tétel). A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat. A kulcsfontosságú hatásossági eredmények összefoglalása a 12. és 24. hónapban

(FIREFISH 2. rész)

Betegek aránya

N=41 (90%-os CI)

12. hónap 24. hónap

Motoros funkció és fejlődési mérföldkövek 29,3% BSID-III: támasz nélkül ül, legalább 61,0% (17,8%–43,1%) 5 másodpercig a (46,9%–73,8%)

gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination/a Hammersmith-féle csecsemőneurológiai vizsgálat 2. modulja. a A p-érték egy egyoldalas, pontos binomális vizsgálaton alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják. b A z elemzés szempontjából válaszadónak akkor volt tekinthető a beteg, ha a HINE-2 szerint a rúgásra való képesség ≥ 2 pontos növekedése [vagy maximális pontszám], VAGY a motoros mérföldkövek, azaz a fej kontrollja, gördülés, ülés, mászás, állás vagy járás ≥ 1 pontos növekedése következett be, ÉS a motoros mérföldkövek közül több mérföldkő tekintetében mutatott javulást, mint amennyinél romlást. c A támasz nélküli ülés csoportba beleértjük azt a beteget, aki „stabilan ül” (24%, 10/41) és forog (gördül) (29%, 12/41) a HINE-2 szerint értékelve a 24. hónapnál. d E gy esemény akkor érte el a tartós lélegeztetés végpontot, ha a tracheostomiára vagy a napi ≥ 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor, akut visszafordítható esemény hiányában , vagy annak megoldását követően. Három beteg meghalt a vizsgálatba való bevonástól számított 3 hónapon belül, és a

hónap előtt 4 beteg érte el a tartós lélegeztetés végpontot. Ez a 4 beteg CHOP-INTEND pontszáma legalább 4 ponttal

nőtt a kiindulási értékhez képest. e I deértve azokat a betegeket, akiket kizárólag szájon át tápláltak (összesen 29 beteg), valamint azokat is, akiket szájon át, tápláló szondával kombinálva tápláltak (összesen 6 beteg) a 24. hónapban. A 24. hónapban a betegek 44%-a képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III,

tétel). A betegek további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban;

80,5%-a képes volt a gördülésre és a betegek 27%-a képes volt megállni (12%-uk saját testtömegét megtartani és 15%-uk segítséggel állni). A csecsemőkorban kezdődő SMA-ban szenvedő betegek soha nem lennének képesek támasz nélkül ülni, és tartós lélegeztetés hiányában várhatóan csak 25%-uk lenne életben 14 hónapos kor után.

1. ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (FIREFISH 1. és 2. rész)

+ Cenzorált: a 2. részben két beteget cenzoráltak, mert a betegek a 24. havi viziten korán jelentek meg, egy beteget az 1. részben cenzoráltak a kezelés megszakítása után, aki 3,5 hónap múlva meghalt.

2. ábra. A kiinduláshoz viszonyított átlagos változás a CHOP-INTEND összesített pontszámban

(FIREFISH 2. rész)

FIREFISH 1. rész A riszdiplám hatásosságát az 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a FIREFISH vizsgálat 1. részének eredményei is alátámasztják. Az 1. részben résztvevő 21 beteg kiindulási jellemzői konzisztensek voltak az 1-es típusú SMA-ban szenvedő, tüneteket mutató betegek jellemzőivel. Bevonáskor a medián életkor 6,7 hónap volt (tartomány: 3,3–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 4,0 hónap volt (tartomány: 2,0–5,8 hónap). Összesen 17 beteg kapta a terápiás dózist (a 2. részhez kiválasztott dózist). 12 hónap kezelés után a betegek 41%-a (7/17) tudott magától legalább 5 másodpercig ülni (BSID-III, 22. tétel). 24 hónap kezelés után a terápiás dózisban részesülő további 3 beteg volt képes legalább 5 másodpercig magától ülni, melynek értelmében összesen 10 beteg (59%) érte el ezt a motoros mérföldkövet. 12 hónapos kezelés után a betegek 90%-a (19/21) volt életben és volt egyben eseménymentes (tartós lélegeztetés nélkül), valamint elérte a 15 hónapos vagy annál idősebb életkort. Legalább 33 hónapos kezelés után a betegek 81%-a (17/21) volt életben és volt egyben eseménymentes, valamint elérte a 37 hónapos vagy annál idősebb életkort (medián 41 hónap, tartomány 37–53 hónap), lásd 1. ábra. A kezelés során három beteg, egy beteg pedig 3,5 hónappal a kezelés megszakítása után meghalt. Később kezdődő SMA A BP39055 (SUNFISH) egy 2 részes, multicentrikus vizsgálat volt, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálta a 2-es vagy 3-as típusú SMA-ban szenvedő 2-25 év közötti betegeknél. Az 1. rész a feltáró dóziskereső rész, a 2. rész pedig a randomizált, kettős vak, placebokontrollos megerősítő rész volt. Az 1. részbe bevont betegek a

részben nem vettek részt.

Az elsődleges végpont a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkező változás volt a 12. hónapban, a motoros funkciókat mérő 32-es skálán (MFM32). Az MFM32 skála a motoros funkciók széles skáláját képes mérni, sokféle SMA-betegeknél. Az MFM32 összesített értékét a maximális pontszám százalékában fejezik ki (tartomány: 0–100), ahol a magasabb százalékarány nagyobb mértékű motoros funkciót jelöl. SUNFISH 2. rész A SUNFISH 2. része a SUNFISH vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos része, amelyben összesen 180 nem ambuláns, 2-es típusú (71%) és 3-as típusú (29%) SMA-ban szenvedő beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a terápiás dózisú (lásd 4.2 pont) riszdiplámkarra vagy a placebokarra. A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2–5, 6–11, 12–17 és 18– 25 éves kor). A betegek medián életkora a kezelés megkezdésekor 9,0 év (tartomány: 2–25 év), az SMA első tüneteinek megjelenése és az első kezelés között eltelt medián idő 102,6 hónap volt (tartomány: 1– 275 hónap). Összességében a vizsgálatba történő bevonáskor a betegek 30%-a volt 2–5 éves, 32%-a 6–11 éves, 26%-a 12–17 éves, és 12%-a 18–25 éves. A vizsgálatba bevont 180 beteg közül 51% nő, 67% fehér bőrű és 19% ázsiai volt. A kiinduláskor a betegek 67%-ának volt scoliosisa (a betegek 32%-a szenvedett súlyos scoliosisban). Kiinduláskor a betegek MFM32-pontszámának átlaga 46,1 volt, felülvizsgált felsővégtag-modul (Revised Upper Limb Module, RULM) pontszámuk pedig 20,1 volt. A kiindulási demográfiai jellemzők eloszlása a riszdiplám- és a placebokar között kiegyensúlyozott volt, kivéve a scoliosisban szenvedő betegeket (a riszdiplám-karon a betegek 63%-a, a placebokaron a betegek 73%-a).

A SUNFISH 2. részének elsődleges elemzése, az MFM32 összesített pontszámának a kiinduláshoz képest bekövetkezett változása a 12. hónapban klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a riszdiplámmal és a placebóval kezelt betegek között. Az elsődleges elemzés eredményeit és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az 4. táblázat és a 3. és 4. ábra foglalják össze.

4. táblázat. A hatásosság összefoglalása később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a kezelés

12. hónapjában (SUNFISH 2. rész)

Riszdiplám Placebo

Végpont

(N = 120) (N = 60)

Elsődleges végpont:

Az MFM32 összesített pontszámának változása a kiinduláshoz 1 –0,19 képest a 12. hónapban 1,36 (–1,22-tól LS átlag (95%-os CI) (0,61–2,11) 0,84-ig) Eltérés a placebóhoz képest 1,55 Becslés (95%-os CI) (0,30–2,81) 2 p-érték 0,0156

Másodlagos végpontok:

1 Az MFM32 összesített pontszámában a kiinduláshoz képest 3 vagy annál több pont változást mutató betegek aránya a 12. hónapban 38,3% 23,7% 1 (95%-os CI) (28,9–47,6) (12,0–35,4) Teljes válasz esélyhányadosa (95%-os CI) 2,35 (1,01–5,44) 3,4 Korrigált (nem korrigált) p-érték 0,0469 (0,0469) 5 A RULM összesített pontszámának változása a kiinduláshoz 0,02 képest a 12. hónapban 1,61 (–0,83-tól LS átlag (95%-os CI) (1,00–2,22) 0,87-ig) Eltérés a placebo becsült értékétől (95%-os CI) 1,59 (0,55–2,62)

2,4 Korrigált (nem korrigált) p-érték 0,0469 (0,0028) LS=legkisebb négyzetek 1. Az MFM32 adathiányszabálya szerint az elemzésből 6 beteget kizártak (riszdiplám n=115; placebokontroll n=59). 2. Vegyes modell szerint, ismételt mérések mellett elemzett adatok: kiinduláskor összesített pontszám, kezelés, vizit, korcsoport, kezelés vizitkor és kiindulás vizitkor. 3. Logisztikus regresszióval elemzett adatok: kiinduláskori összesített pontszám, kezelés és korcsoport. 4. A korrigált p-értéket a hierarchikus tesztelésbe bevont végpontokra számították ki, és a végpontokból kapott összes pértékből, a jelenlegi végpontig felépülő hierarchia sorrendjében kapták meg. 5. A RULM adathiányszabálya szerint az elemzésből 3 beteget kizártak (riszdiplám n=119; placebokontroll n=58). A 12 hónapos kezelés befejezése után 117 beteg folytatta a riszdiplám-kezelést. A 24 hónapos elemzés időpontjában azok a betegek, akik 24 hónapig riszdiplám-kezelésben részesültek, összességében a javulás megtartását tapasztalták a motoros funkciókban 12 hónap és 24 hónap között. A kiindulási értékhez képest történő átlagos változás az MFM32 értékében 1,83 (95%-os CI: 0,74–2,92), a RULM értékében 2,79 (95%-os CI: 1,94–3,64) volt.

3. ábra. Az összesített MFM32-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest 12 hónap

alatt a SUNFISH 2. részében

1 Az MFM32-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek módszere (LS) szerinti átlagos különbsége [95%-os CI]

4. ábra. Az összesített RULM-pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest 12 hónap alatt a

SUNFISH 2. részében

1 A RULM-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek (LS) módszere szerinti átlagos különbsége [95%-os CI]. SUNFISH 1. rész A később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél tapasztalt hatásosságot a SUNFISH dóziskereső

részének eredményei is alátámasztották. Az 1. részben 51, 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő,

2–25 év közötti beteget vontak be (ideértve 7 ambuláns beteget is). 1 évig tartó kezelés után az MFM32-pontszámmal mért motoros funkcióban klinikailag jelentős javulás mutatkozott: a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás 2,7 pont volt (95%-os CI: 1,5–3,8). Az MFM32 érték javulása kezeléssel akár 2 évig fenntartható volt (átlagos változás: 2,7 pont [95%-os CI: 1,2– 4,2]).

Alkalmazás más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél (JEWELFISH) A BP39054 (JEWELFISH, n = 174) egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely során a riszdiplám biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját tanulmányozzák csecsemőkorban kezdődő, illetve később kezdődő SMA-s betegeknél (medián életkor 14 év [tartomány: 1–60 év]), akiket már kezeltek egyéb engedélyezett (nuszinerszen: n = 76, onaszemnogén abeparvovek: n = 14) vagy vizsgálati SMA-módosító terápiákkal. Kiinduláskor a 2–60 éves korú, 168 beteg 83%-ánál állt fenn scoliosis, 63%-uknál pedig a kiterjesztett Hammersmith motorosfunkcióskála (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) pontszáma < 10 pont volt. A kezelés 24. hónapjában végzett elemzés időpontjában általánosságban stabilizálódott a 2–60 éves betegek MFM-32 (n = 137) és a RULM (n = 133) értékek segítségével kifejezett motoros funkciója. A 2 évesnél fiatalabb betegek (n = 6) megtartották, illetve sikerült elérniük a mozgásfejlődés mérföldköveit, például a fej tartását, az átfordulást és az önálló ülést. Az összes ambuláns beteg (életkor: 5–46 év, n = 15) megőrizte járóképességét. Preszimptómás SMA (RAINBOWFISH) A BN40703 (RAINBOWFISH) egy nyílt, egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálat a riszdiplám hatásosságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának vizsgálatára olyan, (az első adag beadásakor) születés és 6 hetes kor közötti csecsemőknél, akiket genetikailag diagnosztizáltak SMA-val, de még nem jelentkeztek tünetek. A preszimptómás SMA-betegeknél a hatásosságot a riszdiplám-kezelés 12. hónapjában 26 betegnél értékelték (beválasztás szerinti populáció [intent-to-treat population – ITT populáció]): nyolc betegnél 2 kópia volt az SMN2 génből, 13 betegnél 3 SMN2 gén kópia, 5 betegnél pedig 4 vagy több SMN2 gén kópia volt. Ezen betegek átlagos életkora az első adag beadásakor 25 nap volt (tartomány: 16–41 nap), 62%-a nő, 85%-a kaukázusi volt. Kiinduláskor a medián CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 51,5 pont (tartomány: 35,0–62,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 2,5 pont (tartomány: 0,0–6,0) volt, valamint az ulnáris ideg összetett izom akciós potenciáljának (compound muscle action potential, CMAP) medián amplitúdója 3,6 mV (tartomány: 0,5–6,7 mV) volt. Az elsődleges hatásossági populációba (N=5) olyan betegek tartoztak, akiknél 2 SMN2 gén kópia volt jelen és a kiindulási CMAP amplitúdó ≥1,5 mV volt. Ezeknél a betegeknél kiinduláskor a medián CHOP-INTEND pontszám 48,0 (taromány: 36,0–52,0) pont, a medián HINE-2 pontszám 2,0 (tartomány: 1,0–3,0) pont volt, valamint a medián CMAP amplitúdó 2,6 mV (tartomány: 1,6–3,8 mV) volt. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt az elsődleges hatásossági populációban, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve. A betegek statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hányada érte el ezt a mérföldkövet az előre meghatározott 5%-os teljesítménykritériumhoz képest. A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait az 5. és 6. táblázat, valamint az 5. ábra mutatja be.

5. táblázat. A BSID-III 22. tétele szerinti ülési képesség preszimptómás SMA-ban szenvedő

Hatásossági végpont Betegpopuláció

Elsődleges hatásossági 2 SMN2 gén kópiával ITT-populáció a populáció rendelkező betegek (N=26) (N=5) (N=8) Azon betegek aránya, 80% 87,5% 96,2% akik legalább (52,9–99,4) (83,0–99,8) (34,3–99,0) 5 másodpercig tudnak b ülni támasz nélkül (BSID-III 22. tétele szerint) (90%-os CI) Rövidítések: BSID-III = Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development), Cl = konfidenciaintervallum, ITT = beválasztás szerinti (intent-to-treat) a A 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek kiindulási medián CMAP amplitúdója 2,0 mV (tartomány: 0,5–3,8 mV) volt. b A p-érték egy egyoldalas, pontos binomiális próbán alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják. Továbbá, az elsődleges hatásossági populáció betegeinek 80%-a (4/5), a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek 87,5%-a (7/8) és az ITT-populáció betegeinek 80,8%-a (21/26) képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III, 26. tétel). Az ITT-populáció betegei (N=25) további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban a kezelés 12. hónapjában. Az ebbe a populációba tartozó betegek 96,0%-a képes volt ülni (1 beteg [1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] stabil ülést ért el és 23 beteg [6/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 13/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 4/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] tudott fordulni/gördülni). Továbbá, a betegek 84%-a tudott állni: a betegek 32%-a (N=8) tudott segítséggel állni (3/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 3/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül) és 52%-a (N=13) tudott segítség nélkül állni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 10/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Emellett a betegek 72%-a tudott egyhelyben állva rugózni, támasztékkal vagy anélkül járni: a betegek 8%-a (N=2) tudott egyhelyben állva rugózni (2/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), 16%-a (N=4) tudott támasztékkal járni (3/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 1/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), valamint a betegek 48%-a (N=12) tudott támaszték nélkül járni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 9/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Hét beteg járóképessége nem volt vizsgálva a 12. hónapban.

6. táblázat. A fő hatásossági végpontok összefoglalása preszimptómás SMA-ban szenvedő

ITT-populáció

(N=26)

Motoros funkció

a CHOP-INTEND szerinti 50-es vagy magasabb összpontszámot 92% elérő betegek aránya (90%-os Cl) (76,9–98,6)

a CHOP-INTEND szerinti 60-as vagy magasabb összpontszámot 80% elérő betegek aránya (90%-os Cl) (62,5–91,8)

Táplálás

b 96,2% Szájon át történő táplálásra alkalmas betegek aránya (90%-os Cl) (83,0–99,8)

Egészségügy igénybevétele

c 92,3% Azon betegek aránya akiknél nem volt szükség hospitalizációra (90%-os Cl) (77,7–98,6)

100% Eseménymentes túlélésű betegek aránya(90%-os Cl) (100–100)

gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; Cl = konfidenciaintervallum a N=25 beteg alapján b Egy beteg nem került értékelésre. c Hospitalizáció alatt minden olyan, legalább 2 benntartózkodási nappal járó kórházi felvétel értendő, mely nem a klinikai vizsgálati követelmények céljából történt. d Az esemény elhalálozásra vagy tartós lélegeztetésre vonatkozik. Tartós lélegeztetés alatt értendő, ha a tracheostomiára vagy a napi ≥ 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor, akut visszafordítható esemény hiányában, vagy annak megoldását követően.

5. ábra: Medián CHOP-INTEND összesített pontszám a betegvizitek idejének és az SMN2 gén

kópia számának függvényében (az ITT-populációban)

Rövidítések: IQR = interquartile range – interkvartilis tartomány; SMN2 = survival of motor neuron 2

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai tulajdonságokat egészséges felnőtteknél és SMA-ban szenvedő betegeknél jellemezték. A belsőleges oldat szájon át történő beadása után a riszdiplám farmakokinetikája (PK) 0,6 mg és 18 mg között megközelítőleg lineáris volt. A riszdiplám PK-ja leginkább három-tranzit-kompartment abszorpciós populációs PK-modellel, két-kompartment diszpozícióval és elsőrendű eliminációval írható le. A testtömeg és az életkor jelentős hatást gyakorolt a PK-ra. A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) a csecsemőkorban kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor 2-7 hónapos) a 0,2 mg/ttkg napi egyszeri terápiás dózis mellett 1930 ng×h/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban a preszimptómás csecsemőknél (16 napostól 2 hónapos korig) 2 hetes, 0,15 mg/ttkg napi egyszeri adagolás mellett a becsült átlagos expozíció 2020 ng×h/ml volt. A becsült expozíció később kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor 2–25 éves) a SUNFISH vizsgálatban (2. rész) a terápiás dózis (0,25 mg/ttkg napi egyszer < 20 kg testtömegű betegeknél; 5 mg napi egyszer ≥ 20 kg testtömegű betegeknél) mellett 2070 ng×h/ml volt egy év kezelést követően és 1940 ng×h/ml volt öt év kezelést követően. A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) SMA-kezelésben már részesült betegeknél (életkor beválasztáskor 1–60 év) 1700 ng×h/ml volt 0,25 mg/ttkg vagy 5 mg terápiás dózis mellett. A megfigyelt maximális koncentráció (átlagos Cmax) a FIREFISH vizsgálatban 0,2 mg/ttkg mellett 194 ng/ml volt, a SUNFISH vizsgálat 2. részében 140 ng/ml, a JEWELFISH során pedig 129 ng/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban 0,15 mg/ttkg mellett a számított maximális koncentráció 111 ng/ml volt. Felszívódás A riszdiplám porból készített belsőleges oldat szájon át éhgyomorra történő beadása után gyorsan felszívódott, 1-5 óra között változó plazma-tmax mellett. A 47 egészséges vizsgálati alanytól rendelkezésre álló adatok alapján az étel (magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli) nem gyakorolt releváns hatást a riszdiplám expozíciójára. Klinikai vizsgálatokban a riszdiplámot a reggeli étkezéskor vagy szoptatás után alkalmazták. Eloszlás A riszdiplám az egész szervezetben egyenletesen oszlik el, a vér-agy gáton átjut a központi idegrendszerbe is, így az SMN-fehérje szintje a központi idegrendszerben és az egész szervezetben megemelkedik. A riszdiplám plazmában, illetve az SMN-fehérje vérben mért koncentrációja tükrözi az eloszlást és az egyes szövetekben, például az agyban vagy az izmokban megfigyelt farmakodinámiás hatásokat. A populációs farmakokinetikai paraméterbecslés a látszólagos centrális eloszlási térfogatra 98 l, a perifériás térfogatra 93 l, az inter-kompartment clearance értékre pedig 0,68 l/óra volt. A riszdiplám elsősorban a szérumalbuminhoz kötődik, az alfa-1-savas glikoproteinhez való kötődés nélkül, 11%-os szabad frakcióval. Biotranszformáció A riszdiplámot elsősorban a flavin-monooxigenáz 1 és 3 (FMO1 és FMO3), továbbá az 1A1, 2J2, 3A4, és 3A7 CYP-enzim metabolizálja. A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott, naponta kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem mutatott klinikailag releváns, a riszdiplám PK-paramétereire gyakorolt hatást (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése).

Elimináció A populációs PK-elemzések a riszdiplám látszólagos clearance-t (CL/F) 2,6 l/h értékre becsülte. A riszdiplám effektív felezési ideje az SMA-betegeknél megközelítőleg 50 óra volt. A riszdiplám nem szubsztrátja a humán multidrugrezisztencia-protein 1- (MDR1) transzporternek. A székletbe a dózis körülbelül 53%-a (14% változatlan riszdiplám), a vizeletbe pedig a dózis körülbelül 28%-a (8% változatlan riszdiplám) választódott ki. A plazmában talált fő komponens az anyavegyület volt, amely a vérkeringésben talált, a gyógyszerből származó anyag 83%-át tette ki. Fő keringő metabolitként az M1 farmakológiailag inaktív metabolitot azonosították. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Gyermekek és serdülők Populációs PK-elemzésekben a testtömeget és az életkort kovariánsként azonosították. Ilyen modell alapján annak érdekében, hogy különböző életkor és testtömeg esetén is hasonló expozíciót lehessen elérni, a dózist életkor (2 hónapos kornál fiatalabb és 2 éves kornál idősebb) és testtömeg (legfeljebb 20 kg-ig) szerint módosították. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 20 naposnál fiatalabb betegekre vonatkozóan, klinikai vizsgálatokban ugyanis csak egy 16 napos újszülött kapott riszdiplámot alacsonyabb, 0,04 mg/ttkg dózisban. Idősek A 60 évesnél idősebb, SMA-ban szenvedő betegekre vonatkozóan külön PK-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai PK-vizsgálatokban legfeljebb 69 éves korig vettek részt nem SMA-ban szenvedő alanyok, ami azt jelzi, hogy 69 éves korig dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás A riszdiplám farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A riszdiplám a vesén keresztül változatlan formában kismértékben (8%) választódik ki. Májkárosodás A riszdiplám PK-jára az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás nem volt jelentős hatással. 5 mg riszdiplám orális beadása után hasonló tulajdonságokkal rendelkező, egészséges kontroll személyekhez (n=10) képest enyhe májkárosodás (n=8) esetén a Cmax átlagos aránya 0,95, az AUC átlagos aránya 0,80 volt, közepesen súlyos májkárosodás (n=8) esetén pedig ugyanez a két érték 1,20 és 1,08 volt. A biztonságosságot és a PK-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Etnikai hovatartozás A riszdiplám PK-ja japán és kaukázusi alanyok esetében nem tér el.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

vagy a nőstény termékenységre vonatkozó károsodást két vizsgálatban, amelyben patkányok párosodtak, akár az elválasztástól kezdődő 13 hetes kezelési időszak befejezése után vagy 8 héttel a 4 hetes kezelési időszak befejezése után, amely 4 napos korban kezdődött. A retina szerkezetére gyakorolt hatás Majmok riszdiplámmal való krónikus kezelése során retinára gyakorolt hatást igazoltak, amely a retina perifériájából kiinduló fotoreceptor-degenerációban nyilvánult meg. A kezelés befejezése után a retinogramra gyakorolt hatás részlegesen visszafordítható volt, de a fotoreceptor-degeneráció nem volt reverzibilis. A hatásokat optikai koherenciatomográfiával (OCT) és elektroretinográfiával (ERG) követték nyomon. A hatásokat a terápiás dózissal elért humán expozíció több mint kétszeresének megfelelő expozíciónál figyelték meg biztonsági határ nélkül, a szisztémás expozíción alapuló NOAEL-nél. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg riszdiplámmal krónikusan kezelt albínó vagy pigmentált patkányoknál, a majmokét meghaladó expozíció mellett. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg a klinikai vizsgálatokba bevont SMA-s betegeknél, rendszeres szemészeti monitorozás mellett (beleértve az SD OCT [Spectral-domain optikai koherenciatomográfia] -t és a látásfunkciók értékelését). Hámszövetekre gyakorolt hatás A riszdiplámmal kezelt patkányoknál és majmoknál a bőrre, a gégére és a szemhéjra, továbbá a gasztrointesztinális traktusra gyakorolt hatások mutatkoztak. A változások 2 hétig vagy annál tovább tartó magas dózisú kezelésnél jelentkeztek. Majmoknál 39 hetes krónikus kezelés esetén a NOAEL a terápiás dózissal elért átlagos humán expozíció több mint 2-szeresének megfelelő expozíciónál volt. Hematológiai paraméterekre gyakorolt hatás Patkányokkal végzett akut csontvelő-mikronukleusz tesztben a polikromatikus (fiatal) és a normokromatikus (felnőtt) vörösvértestek arányának több mint 50% -os csökkenését figyelték meg, ami jelentős csontvelő-toxicitásra utal, magas dózisban, túlzott expozíció esetén, az átlagos terápiás dózis 15-szörös expozíciója esetén. Patkányok hosszabb, 26 héten át tartó kezelése esetén a NOAELexpozíciós határ körülbelül négyszerese volt az átlagos terápiás dózisnak. Genotoxicitás A bakteriális reverz mutációs vizsgálatban a riszdiplám nem bizonyult mutagénnek. Emlőssejtekben in vitro és patkány csontvelőjében a riszdiplám növeli a mikronukleált sejtek gyakoriságát. Számos, patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban figyeltek meg mikronukleusz-indukciót a csontvelőben (felnőtt és kölyök állat). A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) az összes vizsgálatban körülbelül a terápiás dózissal elért humán expozíció 1,5-szeresének felelt meg. Az adatok azt mutatták, hogy ez a hatás közvetett és a riszdiplám osztódó sejtek sejtciklusával való interferenciájának másodlagos következménye. A riszdiplámnak közvetlen DNS-károsító potenciálja nincs. Reproduktív toxicitás Riszdiplámmal kezelt vemhes patkányokkal végzett vizsgálatokban alacsonyabb magzatsúllyal és késleltetett fejlődéssel járó embriofötális toxicitást igazoltak. Ennél a hatásnál a megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a terápiás dózissal elért emberi expozíció körülbelül 2-szeresének felelt meg. Vemhes nyulakkal végzett vizsgálatokban az anyai toxicitással is összefüggő expozíciónál diszmorfogén hatást figyeltek meg. Ez 4 alomból (22%) származó 4 hydrocephalusos magzatot (4%) jelentett. A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a riszdiplám terápiás dózisának a betegeknél elért expozíció körülbelül 4-szeresének felelt meg. A naponta riszdiplámmal kezelt patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a riszdiplám a gesztáció hosszának enyhe kitolódását okozta. A vemhes és szoptató patkányokkal

végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám átjut a vér–placenta-gáton, és kiválasztódik az anyatejbe. Karcinogenitás A riszdiplám nem mutatott karcinogén hatást a rasH2 transzgenikus egereken végzett 6 hónapig tartó vizsgálatban, valamint egy patkányokon végzett 2 évig tartó vizsgálatban, ahol a patkányok expozíciója megegyezett az ajánlott maximális humán dózist (maximum recommended human dose - MRHD) kapó embernél tapasztalt expozícióval. Az MRHD négyszeres expozíciója mellett, a hím patkányok preputialis mirigyének és a nőstények clitoris mirigyének daganataiban megfigyelt szignifikáns növekedésnek nincs humán vonatkozása, mivel mindkettő rágcsáló-specifikus szerv. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok A fiatal állatokra vonatkozó adatok nem tártak fel különleges veszélyt humán vonatkozásban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421) izomaltitol (E 953) eperaroma: természetes aromaanyag(ok), aromakészítmény(ek), kukorica maltodextrin, módosított viaszos kukoricakeményítő (E1450) borkősav (E 334) nátrium-benzoát (E 211) makrogol 6000 (E 1521) szukralóz aszkorbinsav (E 300) dinátrium-edetát-dihidrát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por belsőleges oldathoz 2 év Elkészített belsőleges oldat 64 nap hűtőben tárolva (2 °C–8 °C). Amennyiben szükséges, a beteg vagy gondozója a belsőleges oldatot szobahőmérsékleten (40 °C alatt), legfeljebb összesen 120 órán keresztül (5 napig) tárolhatja. A belsőleges oldatot vissza kell tenni a hűtőszekrénybe, ha már nem szükséges az üveget szobahőmérsékleten tartani. Figyelni kell a hűtőszekrényen kívül (40 °C alatt) eltöltött teljes idő hosszát. A belsőleges oldatot meg kell semmisíteni, ha szobahőmérsékleten (40 °C alatt) összesen több mint 120 órán keresztül (5 napig), vagy bármennyi ideig 40 °C feletti hőmérsékleten tárolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

Por belsőleges oldathoz Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa jól lezárva. Elkészített belsőleges oldat A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A fénytől való védelem érdekében tartsa a belsőleges oldatot az eredeti, borostyánszínű üvegben, és az üveget mindig szájával felfelé, álló helyzetben, jól lezárva tárolja.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

III-as típusú borostyánsárga üveg, gyermekbiztonsági csavaros kupakkal ellátva. Mindegyik doboz egy üveget, egy benyomható üveg-adaptert, két 1 ml-es újrahasználható, két 6 ml-es újrahasználható és egy 12 ml-es újrahasználható, beosztással ellátott borostyánsárga szájfecskendőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A riszdiplám-porból a gyógyszer kiadása előtt egészségügyi szakembernek (pl. gyógyszerésznek) kell a belsőleges oldatot elkészíteni. A belsőleges oldat elkészítése A belsőleges oldathoz való Evrysdi-port elővigyázatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Kerülje el a por belélegzését és a por, illetve az elkészített oldat bőrrel vagy nyálkahártyákkal való közvetlen érintkezését. Az elkészítés során, továbbá az üveg/kupak külső felületének és a munkafelületnek az elkészítés utáni letörlésekor viseljen egyszer használatos kesztyűt. A gyógyszerrel való érintkezés esetén a bőrfelületet mossa le alaposan vízzel és szappannal; a szemet vízzel öblítse ki. Utasítás a belsőleges oldat elkészítéséhez:

1.	Óvatosan ütögesse meg a zárt üveg alját, hogy a por fellazuljon.
2.	Távolítsa el a kupakot. A kupakot ne dobja ki.
3.	A 0,75 mg/ml koncentrációjú belsőleges oldat készítéséhez óvatosan öntsön 79 ml tisztított

vizet vagy injekcióhoz való vizet a riszdiplám-üvegbe. 4. Egy kézzel tartsa a gyógyszeres üveget az asztalon. A benyomható üveg-adaptert a másik kezével nyomja be a nyílásba. Győződjön meg róla, hogy az adapter teljesen hozzá van nyomódva az üveg szájához. 5. Tegye vissza a kupakot az üvegre, és zárja vissza szorosan az üveget. Győződjön meg róla, hogy az üveget jól lezárta-e, és rázza fel alaposan 15 másodpercig. Várjon 10 percet. Ekkor tiszta, áttetsző, egyenletes eloszlású oldatot kell kapnia. Ha az oldat nem tiszta, rázza fel újra alaposan 15 másodpercig. 6. Írja rá az üveg címkéjére és a dobozra az oldat „Felhasználható” dátumát. (A „Felhasználható” dátum az elkészítés utáni 64. nap, ahol az elkészítés napja a 0. napnak számít). Tegye vissza az üveget az eredeti dobozba a (tasakban lévő) fecskendőkkel, a betegtájékoztatóval és a használati útmutatót tartalmazó füzettel együtt. A doboz hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C).

A fel nem használt dózisokat 64 nappal az elkészítés után ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen, Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1531/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Evrysdi 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg riszdiplámot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Halványsárga, kerek és ívelt, körülbelül 6,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „EVR” mélynyomású jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A riszdiplám-kezelést az SMA kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A riszdiplám filmtabletta ajánlott napi egyszeri adagja 5 mg a 2 éves vagy annál idősebb és 20 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében. Elérhető egy alternatív, belsőleges oldat adagolási forma, amely rendelkezésre áll valamennyi korcsoportba tartozó beteg számára. Lásd az Evrysdi por belsőleges oldathoz alkalmazási előírását. A kezelőorvos fogja meghatározni a megfelelő gyógyszerformát, a szükséges dózisnak és a beteg szükségleteinek megfelelően, beleértve a beteg nyelési képességét is. Azoknál a betegeknél, akik a tablettát nehezen nyelik le egészben, vagy akiknél nazogasztrikus vagy gasztrosztómiás szondán keresztül szükséges beadni, a filmtabletta diszpergálható vízben, vagy a por belsőleges oldathoz gyógyszerforma választható. Az 5 mg-ot meghaladó napi adagolást nem vizsgálták. Halasztott vagy kihagyott dózisok Ha egy tervezett dózis kimarad, és még nem telt el 6 óra a beadás tervezett időpontjától, a dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Egyéb esetben hagyja ki az elfelejtett dózist, és adja be a következő dózist a következő napon, a tervezett időpontban. Ha a dózist a beteg nem nyeli le teljesen vagy a riszdiplám dózisának bevétele után hányás jelentkezik, ne adjon be még egy dózist a hiányos dózis pótlására. A következő dózist a tervezett időpontban adja be.

Idősek A korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása 65 éves és annál idősebb betegeknél. (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Ebben a populációban a riszdiplámot nem vizsgálták. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a riszdiplámot nem vizsgálták, és esetükben fokozódhat a riszdiplám expozíció (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A riszdiplám filmtabletta nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb és 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. Az első dózis beadása előtt ajánljuk, hogy a beteg vagy a gondozója beszélje meg egy egészségügyi szakemberrel, hogyan kell elkészíteni a felírt napi dózist. Az Evrysdit naponta egyszer, szájon át kell beadni, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban, étkezéskor vagy attól függetlenül. A filmtablettákat egészben kell lenyelni vagy kis mennyiségű, szobahőmérsékletű vízben kell diszpergálni (lásd 6.6 pont). Ne rágja, ne vágja szét és ne törje össze a tablettákat. Az Evrysdi vízben való diszpergálása után azonnal beveendő. Az Evrysdi-t vízen kívül más folyadékban nem szabad diszpergálni. Az elkészített keveréket, amennyiben nem használják fel a víz hozzáadását követő 10 percen belül, ki kell dobni. Az elkészített keveréket nem szabad napfénynek kitenni. Ha a diszperzióként elkészített Evrysdi kiömlik vagy a bőrre kerül, szappannal és vízzel le kell mosni a felületet. Ha nazogasztrikus vagy gasztrosztómiás szondán keresztül történő beadásra van szükség, legalább 8 Fr méretű szondát kell alkalmazni az elkészített (teljesen diszpergált) Evrysdi-keverék beadásához. Az Evrysdi-keverék beadását követően a szondát át kell öblíteni a diszperzió elkészítéséhez használt pohár öblítéséhez alkalmazott vízzel (legalább 15 ml). A keverékként elkészített tabletta beadására vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató végén található használati utasítás tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Potenciális embriofoetalis toxicitás Állatokkal végzett vizsgálatokban embriofoetalis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A reproduktív potenciállal rendelkező betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és ezeknek a betegeknek a kezelés alatt, valamint nők esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább 1 hónapig, férfiak esetében az utolsó dózis bevétele után még legalább 4 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A riszdiplám-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a reproduktív potenciállal rendelkező női betegek terhességi állapotát (lásd 4.6 pont). A férfiak termékenységére gyakorolt potenciális hatások Állatkísérletek adatai alapján a férfiak a riszdiplám-kezelés alatt és a kezelés után még 4 hónapig nem adhatnak spermát. A kezelés megkezdése előtt a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegekkel meg kell beszélni a termékenység megőrzésére irányuló stratégiát (lásd 4.6 és 5.3 pont.). A riszdiplám férfiak termékenységére gyakorolt hatását emberen nem vizsgálták. Segédanyagok Nátrium Az Evrysdi kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek riszdiplámra gyakorolt hatása Az omeprazol nem befolyásolta a tablettában adott riszdiplám farmakokinetikáját. Ezért a riszdiplám tabletta adható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek emelik a gyomor pH-ját (protonpumpagátlók, H2-antagonisták, antacidumok). A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott, naponta kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem mutatott klinikailag releváns hatást a riszdiplám farmakokinetikai (PK) paramétereire (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése). A riszdiplám CYP3A-gátlókkal való együttes alkalmazásakor dózismódosítás nem szükséges. Az FMO1 és FMO3 útvonalon gyógyszer–gyógyszer-kölcsönhatás nem valószínű. A riszdiplám egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatásai A riszdiplám gyenge CYP3A-gátló. Egészséges felnőtteknél a riszdiplám 2 héten át naponta egyszer, szájon át adott dózisa enyhén növelte az érzékeny CYP3A-szubsztrát midazolám expozícióját (AUC 11%-os növekedése; Cmax 16%-os növekedése). Az interakció mértéke nem számít klinikailag relevánsnak, ezért a CYP3A-szubsztrátok esetében dózismódosítás nem szükséges. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám és fő M1 metabolitja nem gátolja szignifikánsan a humán MDR1-et, az OATP1B1 és az OATP1B3 organikus anion transzporter polipeptidet, valamint az OAT 1 és 3 organikus anion transzportert. A riszdiplám és metabolitja in vitro azonban gátolja a humán organikus kation transzporter 2-t (organic cation transporter 2, OCT2) és a multidrug és toxin kiválasztó transzportereket (MATE1 és MATE2‑K). Terápiás gyógyszerkoncentrációknál az OCT2szubsztrátokkal való interakció nem várható. A riszdiplám egyidejű alkalmazásának hatása a MATE1és MATE2‑K-szubsztrátok farmakokinetikájára emberek esetén nem ismert. In vitro adatok alapján a riszdiplám növelheti a MATE1 és MATE2-K által eliminált gyógyszerek, mint például a metformin plazmakoncentrációját. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a gyógyszerrel összefüggő toxicitást monitorozni kell, és amennyiben szükséges, az együtt alkalmazott gyógyszer dózisát csökkenteni kell.

Nincs hatásossági vagy biztonságossági adat a riszdiplám és nuszinerszen egyidejű alkalmazásának alátámasztására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nőbetegeknek a kezelés során és az utolsó dózis beadása után még legalább

1 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Férfi betegeknek, valamint fogamzóképes korú nőpartnereiknek, a kezelés során és az utolsó

dózis beadása után még legalább 4 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk. Terhességi tesztek Fogamzóképes nőbetegeknél a riszdiplám-terápia megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy fennáll-e terhesség. A terhes nőket egyértelműen tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról. Terhesség A riszdiplám alkalmazásáról terhes nőkre vonatkozóan klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A riszdiplám alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a riszdiplám kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a riszdiplám kiválasztódik a tejbe (lásd 5.3 pont). Mivel a szoptatott csecsemőre gyakorolt kockázat nem ismert, a kezelés ideje alatt a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Férfi betegek Nem klinikai eredmények alapján a kezelés a férfiak termékenységét veszélyezteti. Patkányok és majmok reproduktív szerveiben a spermiumok degenerációját és a spermiumszám csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont). Állatkísérletekből származó megfigyelések alapján a spermiumsejtekre gyakorolt hatás a riszdiplám szedésének abbahagyásával visszafordítható. A férfiak a kezelés megkezdése előtt vagy legalább 4 hónapos kezelésmentes időszak után megfontolhatják spermájuk konzerválását. Azoknak a férfiaknak, akik gyermeket szeretnének, legalább 4 hónapra meg kell szakítaniuk a kezelést. A fogamzás után a kezelés folytatható. Nőbetegek Nem klinikai adatok alapján (lásd 5.3 pont) a riszdiplám a nők termékenységét várhatóan nem befolyásolja.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A riszdiplám nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Azon csecsemőknél, ahol az SMA csecsemőkorban kezdődik a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (54,8%), a bőrkiütés (29,0%) és a hasmenés (19,4%) volt. A később kezdődő SMA-val élő betegeknél a riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatás a láz (21,7%), a fejfájás (20,0%), a hasmenés (16,7%) és a bőrkiütés (16,7%) volt. A fent említett mellékhatások azonosítható klinikai vagy időbeli mintázat nélkül fordultak elő és általában megszűntek a csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-val élő betegeknél is a folyamatos kezelés ellenére. A nemkívánatos reakciók táblázatos összefoglalása A nemkívánatos mellékhatások gyakoriságának osztályozása az alábbi konvenció alapján történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos mellékhatásokat (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriái (SOC) szerint soroljuk fel.

1. táblázat: A csecsemőkorban kezdődő és később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a

riszdiplámmal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások

Szervrendszeri Csecsemőkorban kezdődő Később kezdődő SMA

kategória SMA

(2-es és 3-as típus) (1-es típus)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Húgyúti fertőzés Gyakori Gyakori (beleértve a cystitist)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Nem értelmezhető Nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hányinger Nem értelmezhető Gyakori Szájnyálkahártya fekélyek és aftás Gyakori Gyakori fekélyek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés* Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Bőr vasculitis** Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia Nem értelmezhető Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Láz (beleértve a Nagyon gyakori Nagyon gyakori hyperpyrexiát)

Ideértve a dermatitist, az acneiform dermatitist, az allergiás dermatitist, az erythemát, a folliculitist, a bőrkiütést,

az erythemás kiütést, a maculopapularis kiütéseket és a papuláris kiütéseket ** A forgalomba hozatalt követően mellékhatásként a bőr vasculitises elváltozását jelentették. A riszdiplámkezelés végleges megszakítása után a tünetek elmúltak. A mellékhatás előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Biztonságossági profil preszimptómás betegeknél A RAINBOWFISH vizsgálat elsődleges elemzéséből származó biztonságossági adatok alapján az Evrysdi biztonságossági profilja a preszimptómás betegeknél összhangban van a szimptómás, csecsemőkorban és később kezdődő SMA-s betegek biztonságossági profiljával. A RAINBOWFISH vizsgálatba 26, az első dózis időpontjában 16 és 41 napos kor közötti, preszimptómás SMA-ban szenvedő beteget vontak be (testtömeg tartomány 3,1 és 5,7 kg között). Az expozíció medián időtartama 20,4 hónap volt (tartomány: 10,6-41,9 hónap). Korlátozottan érhetők el 20 naposnál fiatalabb újszülöttektől származó – a forgalomba hozatal után szerzett – adatok. Biztonságossági profil más SMA‑módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél A riszdiplám biztonságossági profilja korábban már kezelt (beleértve a nuszinerszennel vagy onaszemnogén abeparvovekkel kapott kezelést) SMA-s betegek körében konzisztens az SMA elleni kezelésben még nem részesült, a FIREFISH, SUNFISH és RAINBOWFISH klinikai vizsgálatokban riszdiplámmal kezelt betegeknél tapasztalt biztonságossági profillal (lásd 5.1 pont).

4.9 Túladagolás

A riszdiplám túladagolásának ismert ellenszere nincs. Túladagolás esetén a beteget gondos felügyelet alatt kell tartani, és szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz‑ és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX10 Hatásmechanizmus A riszdiplám egy SMN2 (survival of motor neuron 2) pre-mRNS-splicing-módosító, amelyet az 5q kromoszómán lévő SMN-1 génmutációi okozta SMN-fehérjehiány által kiváltott SMA kezelésére terveztek. A működő SMN-fehérje hiánya közvetlenül kapcsolódik az SMA patofiziológiai mechanizmusához, beleértve a motoros neuronok progresszív elvesztését és az izomgyengeséget. A riszdiplám az SMN2 splicingját korrigálja úgy, hogy az exon 7 kizárása helyett az exon 7 mRNS transzkripcióba való inklúziója irányába tolja el az egyensúlyt, így megnő a működő és stabil SMNfehérje termelése. Így a riszdiplám az SMA-t a működő SMN-fehérje szintjének megemelésével és szinten tartásával kezeli. Farmakodinámiás hatások A csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-s betegeken végzett FIREFISH (2‑7 hónapos betegeket beválogató), SUNFISH (2‑25 éves betegeket beválogató) és JEWELFISH (1‑60 éves betegeket beválogató) vizsgálatokban a riszdiplám-kezelés elkezdését követő 4 héten belül a vér SMN-fehérjeszint mediánja a kiinduláshoz képest legalább 2-szeresére emelkedett, függetlenül az SMA típusától. A megemelkedett szint a kezelési periódus (legalább 24 hónap) során végig fennmaradt. Szív-elektrofiziológia A riszdiplám korrigált QT (QTc) -szakaszra gyakorolt hatását egy 47 egészséges felnőtt alanyon végzett vizsgálatban értékelték. Terápiás expozíció mellett a riszdiplám nem nyújtotta meg a QTcszakaszt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A csecsemőkorban (1-es típusú) és később kezdődő (2-es és 3-as típusú) SMA-ban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott riszdiplám hatásosságát 2 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a FIREFISH és a SUNFISH vizsgálatban értékelték. A riszdiplám preszimptómás SMA-betegek kezelésében mutatott hatásossági adatait a RAINBOWFISH klinikai vizsgálatban értékelték. A klinikai diagnózis szerint 4-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Csecsemőkorban kezdődő SMA A BP39056 (FIREFISH) vizsgálat egy nyílt, 2‑részes vizsgálat, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálja 1-es típusú SMA-ban

részében részt vevő betegek nem vettek részt a 2. részben.

A fő hatásossági végpont az volt, hogy a beteg 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig támasz nélkül tudjon ülni, a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID‑III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve. FIREFISH 2. rész A FIREFISH 2. részébe 41, 1-es típusú SMA-ban szenvedő beteget vontak be. Az 1-es típusú SMA klinikai jeleinek és tüneteinek megjelenésekor a betegek medián életkora 1,5 hónap volt (tartomány: 1,0–3,0 hónap), a betegek 54%-a nő, 54%-a kaukázusi és 34%-a ázsiai volt. Bevonáskor a medián életkor 5,3 hónap volt (tartomány: 2,2–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 3,4 hónap volt (tartomány: 1,0–6,0 hónap). Kiinduláskor a medián CHOP- INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 22,0 pont (tartomány: 8,0–37,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 1,0 pont (tartomány: 0,0–5,0) volt. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül (BSID-III nagymotoros skála, 22. tétel). A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: A kulcsfontosságú hatásossági eredmények összefoglalása a 12. és 24. hónapban

(FIREFISH 2. rész)

Betegek aránya

N=41 (90%-os CI)

12. hónap 24. hónap

Motoros funkció és fejlődési mérföldkövek 29,3% BSID-III: támasz nélkül ül, legalább 61,0% (17,8%–43,1%) 5 másodpercig a (46,9%–73,8%)

56,1% 75,6% CHOP-INTEND: 40-es vagy magasabb pontszám (42,1%–69,4%) (62,2%–86,1%) CHOP-INTEND: ≥ 4 pontos növekedés a 90,2% 90,2% kiindulási értékhez képest (79,1%–96,6%) (79,1%–96,6%) HINE-2: motoros mérföldkőre vonatkozóan 78,0% 85,4% b reszponderek (64,8%–88,0%) (73,2%–93,4%) c 24,4% 53,7% HINE-2: támasz nélkül ül (13,9%–37,9%) (39,8%–67,1%) Túlélés és eseménymentes túlélés d 85,4% 82,9% (73,4%–92,2%) (70,5%–90,4%) 92,7% 92,7% Életben maradt (82,2%–97,1%) (82,2%–97,1%) Táplálás e 82,9% 85,4% Szájon át történő táplálásra alkalmas (70,3%–91,7%) (73,2%–93,4%) Rövidítések: CHOP‑INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders/a philadelphiai gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; HINE‑2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination/a Hammersmith-féle csecsemőneurológiai vizsgálat 2. modulja. a A p‑érték egy egyoldalas, pontos binomális vizsgálaton alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják. b Az elemzés szempontjából válaszadónak akkor volt tekinthető a beteg, ha a HINE‑2 szerint a rúgásra való képesség ≥ 2 pontos növekedése [vagy maximális pontszám], VAGY a motoros mérföldkövek, azaz a fej kontrollja, gördülés, ülés, mászás, állás vagy járás ≥1 pontos növekedése következett be, ÉS a motoros mérföldkövek közül több mérföldkő tekintetében mutatott javulást, mint amennyinél romlást. c A támasz nélküli ülés csoportba beleértjük azt a beteget, aki „stabilan ül” (24%, 10/41) és forog (gördül) (29%, 12/41) a HINE‑2 szerint értékelve a 24. hónapnál. d Egy esemény akkor érte el a tartós lélegeztetés végpontot, ha a tracheostomiára vagy a napi ≥ 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor, akut visszafordítható esemény hiányában, vagy annak megoldását követően. Három beteg meghalt a vizsgálatba való bevonástól számított 3 hónapon belül, és a

hónap előtt 4 beteg érte el a tartós lélegeztetés végpontot. Ez a 4 beteg CHOP-INTEND pontszáma legalább 4 ponttal

nőtt a kiindulási értékhez képest. e Ideértve azokat a betegeket, akiket kizárólag szájon át tápláltak (összesen 29 beteg), valamint azokat is, akiket szájon át, tápláló szondával kombinálva tápláltak (összesen 6 beteg) a 24. hónapban. A 24. hónapban a betegek 44%-a képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID‑III,

tétel). A betegek további, HINE‑2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban; 80,5%-

a képes volt a gördülésre és a betegek 27%-a képes volt megállni (12%-uk saját testtömegét megtartani és 15%-uk segítséggel állni). A csecsemőkorban kezdődő SMA-ban szenvedő betegek soha nem lennének képesek támasz nélkül ülni, és tartós lélegeztetés hiányában várhatóan csak 25%-uk lenne életben 14 hónapos kor után.

1. ábra: Az eseménymentes túlélés Kaplan−Meier-görbéje (FIREFISH 1. és 2. rész)

+ Cenzorált: a 2. részben két beteget cenzoráltak, mert a betegek a 24. havi viziten korán jelentek meg, egy beteget az

részben cenzoráltak a kezelés megszakítása után, aki 3,5 hónap múlva meghalt.

2. ábra: A kiinduláshoz viszonyított átlagos változás a CHOP‑INTEND összesített

pontszámban (FIREFISH 2. rész)

FIREFISH 1. rész A riszdiplám hatásosságát az 1-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a FIREFISH vizsgálat

részének eredményei is alátámasztják. Az 1. részben résztvevő 21 beteg kiindulási jellemzői

konzisztensek voltak az 1-es típusú SMA-ban szenvedő, tüneteket mutató betegek jellemzőivel. Bevonáskor a medián életkor 6,7 hónap volt (tartomány: 3,3–6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 4,0 hónap volt (tartomány: 2,0–5,8 hónap). Összesen 17 beteg kapta a terápiás dózist (a 2. részhez kiválasztott dózist). 12 hónap kezelés után a betegek 41%-a (7/17) tudott magától legalább 5 másodpercig ülni (BSID‑III, 22. tétel). 24 hónap kezelés után a terápiás dózisban részesülő további 3 beteg volt képes legalább 5 másodpercig magától ülni, melynek értelmében összesen 10 beteg (59%) érte el ezt a motoros mérföldkövet. 12 hónapos kezelés után a betegek 90%-a (19/21) volt életben és volt egyben eseménymentes (tartós lélegeztetés nélkül), valamint elérte a 15 hónapos vagy annál idősebb életkort. Legalább 33 hónapos kezelés után a betegek 81%-a (17/21) volt életben és volt egyben eseménymentes, valamint elérte a 37 hónapos vagy annál idősebb életkort (medián 41 hónap, tartomány 37–53 hónap), lásd 1. ábra. A kezelés során három beteg, egy beteg pedig 3,5 hónappal a kezelés megszakítása után meghalt. Később kezdődő SMA A BP39055 (SUNFISH) egy 2 részes, multicentrikus vizsgálat volt, amely a riszdiplám hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálta a 2-es vagy 3-as típusú SMA-ban szenvedő 2‑25 év közötti betegeknél. Az 1. rész a feltáró dóziskereső rész, a 2. rész pedig a randomizált, kettős‑vak, placebokontrollos megerősítő rész volt. Az 1. részbe bevont betegek a

részben nem vettek részt.

Az elsődleges végpont a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkező változás volt a 12. hónapban, a motoros funkciókat mérő 32‑es skálán (MFM32). Az MFM32 skála a motoros funkciók széles skáláját képes mérni, sokféle SMA-betegeknél. Az MFM32 összesített értékét a maximális pontszám százalékában fejezik ki (tartomány: 0–100), ahol a magasabb százalékarány nagyobb mértékű motoros funkciót jelöl. SUNFISH 2. rész A SUNFISH 2. része a SUNFISH vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos része, amelyben összesen 180 nem‑ambuláns, 2-es típusú (71%) és 3-as típusú (29%) SMA-ban szenvedő beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a terápiás dózisú (lásd 4.2 pont) riszdiplámkarra vagy a placebokarra. A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2–5, 6–11, 12–17 és 18– 25 éves kor). A betegek medián életkora a kezelés megkezdésekor 9,0 év (tartomány: 2–25 év), az SMA első tüneteinek megjelenése és az első kezelés között eltelt medián idő 102,6 hónap volt (tartomány: 1– 275 hónap). Összességében a vizsgálatba történő bevonáskor a betegek 30%-a volt 2–5 éves, 32%-a 6–11 éves, 26%-a 12–17 éves, és 12%-a 18–25 éves. A vizsgálatba bevont 180 beteg közül 51% nő, 67% fehér bőrű és 19% ázsiai volt. A kiinduláskor a betegek 67%-ának volt scoliosisa (a betegek 32%-a szenvedett súlyos scoliosisban). Kiinduláskor a betegek MFM32-pontszámának átlaga 46,1 volt, felülvizsgált felsővégtag-modul (Revised Upper Limb Module, RULM) pontszámuk pedig 20,1 volt. A kiindulási demográfiai jellemzők eloszlása a riszdiplám- és a placebokar között kiegyensúlyozott volt, kivéve a scoliosisban szenvedő betegeket (a riszdiplám-karon a betegek 63%-a, a placebokaron a betegek 73%-a). A SUNFISH 2. részének elsődleges elemzése, az MFM32 összesített pontszámának a kiinduláshoz képest bekövetkezett változása a 12. hónapban klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a riszdiplámmal és a placebóval kezelt betegek között. Az elsődleges elemzés eredményeit és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat a 3. táblázat és a 3. és 4. ábra foglalják össze.

3. táblázat: A hatásosság összefoglalása később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a kezelés

12. hónapjában (SUNFISH 2. rész)

Riszdiplám Placebo

Végpont

(N = 120) (N = 60)

Elsődleges végpont:

Másodlagos végpontok:

2,4 Korrigált (nem korrigált) p-érték 0,0469 (0,0028) LS= legkisebb négyzetek 1. Az MFM32 adathiányszabálya szerint az elemzésből 6 beteget kizártak (riszdiplám n=115; placebokontroll n=59). 2. Vegyes modell szerint, ismételt mérések mellett elemzett adatok: kiinduláskor összesített pontszám, kezelés, vizit, korcsoport, kezelés vizitkor és kiindulás vizitkor 3. Logisztikus regresszióval elemzett adatok: kiinduláskori összesített pontszám, kezelés és korcsoport. 4. A korrigált p-értéket a hierarchikus tesztelésbe bevont végpontokra számították ki, és a végpontokból kapott összes pértékből, a jelenlegi végpontig felépülő hierarchia sorrendjében kapták meg. 5. A RULM adathiányszabálya szerint az elemzésből 3 beteget kizártak (riszdiplám n=119; placebokontroll n=58). A 12 hónapos kezelés befejezése után 117 beteg folytatta a riszdiplám-kezelést. A 24 hónapos elemzés időpontjában azok a betegek, akik 24 hónapig riszdiplám-kezelésben részesültek, összességében a javulás megtartását tapasztalták a motoros funkciókban 12 hónap és 24 hónap között. A kiindulási értékhez képest történő átlagos változás az MFM32 értékében 1,83 (95%-os CI: 0,74–2,92), a RULM értékében 2,79 (95%-os CI: 1,94–3,64) volt.

3. ábra: Az összesített MFM32-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest 12 hónap

alatt a SUNFISH 2. részében

1 Az MFM32-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek módszere (LS) szerinti átlagos különbsége [95%-os CI]

4. ábra. Az összesített RULM-pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest 12 hónap alatt a

SUNFISH 2. részében

1 A RULM-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek (LS) módszere szerinti átlagos különbsége [95%-os CI] SUNFISH 1. rész A később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél tapasztalt hatásosságot a SUNFISH dóziskereső

részének eredményei is alátámasztották. Az 1. részben 51, 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő,

Alkalmazás más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél (JEWELFISH) A BP39054 (JEWELFISH, n = 174) egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely során a riszdiplám biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját tanulmányozzák csecsemőkorban kezdődő, illetve később kezdődő SMA-s betegeknél (medián életkor 14 év [tartomány: 1–60 év]), akiket már kezeltek egyéb engedélyezett (nuszinerszen: n = 76, onaszemnogén abeparvovek: n = 14) vagy vizsgálati SMA-módosító terápiákkal. Kiinduláskor a 2–60 éves korú, 168 beteg 83%-ánál állt fenn scoliosis, 63%-uknál pedig a kiterjesztett Hammersmith motorosfunkcióskála (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) pontszáma < 10 pont volt. A kezelés 24. hónapjában végzett elemzés időpontjában általánosságban stabilizálódott a 2–60 éves betegek MFM-32 (n = 137) és a RULM (n = 133) értékek segítségével kifejezett motoros funkciója. A 2 évesnél fiatalabb betegek (n = 6) megtartották, illetve sikerült elérniük a mozgásfejlődés mérföldköveit, például a fej tartását, az átfordulást és az önálló ülést. Az összes ambuláns beteg (életkor: 5–46 év, n = 15) megőrizte járóképességét. Preszimptómatikus SMA (RAINBOWFISH) A BN40703 (RAINBOWFISH) egy nyílt, egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálat a riszdiplám hatásosságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának vizsgálatára olyan, (az első adag beadásakor) születés és 6 hetes kor közötti csecsemőknél, akiket genetikailag diagnosztizáltak SMA-val, de még nem jelentkeztek tünetek. A preszimptómás SMA-betegeknél a hatásosságot a riszdiplám-kezelés 12. hónapjában 26 betegnél értékelték (beválasztás szerinti populáció [intent-to-treat population – ITT populáció]): nyolc betegnél 2 kópia volt az SMN2 génből, 13 betegnél 3 SMN2 gén kópia, 5 betegnél pedig 4 vagy több SMN2 gén kópia volt. Ezen betegek átlagos életkora az első adag beadásakor 25 nap volt (tartomány: 16–41 nap), 62%-a nő, 85%-a kaukázusi volt. Kiinduláskor a medián CHOP-INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 51,5 pont (tartomány: 35,0–62,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 2,5 pont (tartomány: 0,0–6,0) volt, valamint az ulnáris ideg összetett izom akciós potenciáljának (compound muscle action potential, CMAP) medián amplitúdója 3,6 mV (tartomány: 0,5–6,7 mV) volt. Az elsődleges hatásossági populációba (N=5) olyan betegek tartoztak, akiknél 2 SMN2 gén kópia volt jelen és a kiindulási CMAP amplitúdó ≥1,5 mV volt. Ezeknél a betegeknél kiinduláskor a medián CHOP-INTEND pontszám 48,0 (taromány: 36,0–52,0) pont, a medián HINE-2 pontszám 2,0 (tartomány: 1,0–3,0) pont volt, valamint a medián CMAP amplitúdó 2,6 mV (tartomány: 1,6–3,8 mV) volt. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt az elsődleges hatásossági populációban, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve. A betegek statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hányada érte el ezt a mérföldkövet az előre meghatározott 5%-os teljesítménykritériumhoz képest. A riszdiplámmal kezelt betegek fő hatásossági végpontjait a 4. és 5. táblázat, valamint az 5. ábra mutatja.

4. táblázat: A BSID-III 22. tétele szerinti ülési képesség preszimptómás SMA-ban szenvedő

Hatásossági végpont Betegpopuláció

Elsődleges hatásossági 2 SMN2 gén kópiával ITT-populáció a populáció rendelkező betegek (N=26) (N=5) (N=8) Azon betegek aránya, 80% 87,5% 96,2% akik legalább (52,9–99,4) (83,0–99,8) (34,3–99,0) 5 másodpercig tudnak b ülni támasz nélkül (BSID-III 22. tétele szerint) (90%-os CI) Rövidítések: BSID–III = Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development); CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti (intent-to-treat). a A 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek kiindulási medián CMAP amplitúdója 2,0 mV (tartomány: 0,5–3,8 mV) volt. b A p-érték egy egyoldalas, pontos binomiális próbán alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják. Továbbá, az elsődleges hatásossági populáció betegeinek 80%-a (4/5), a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek 87,5%-a (7/8) és az ITT-populáció betegeinek 80,8%-a (21/26) képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III, 26. tétel). Az ITT-populáció betegei (N=25) további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban a kezelés 12. hónapjában. Az ebbe a populációba tartozó betegek 96,0%-a képes volt ülni (1 beteg [1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] stabil ülést ért el és 23 beteg [6/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 13/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 4/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül] tudott fordulni/gördülni). Továbbá, a betegek 84%-a tudott állni: a betegek 32%-a (N=8) tudott segítséggel állni (3/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 3/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül) és 52%-a (N=13) tudott segítség nélkül állni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 10/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Emellett a betegek 72%-a tudott egyhelyben állva rugózni, támasztékkal vagy anélkül járni: a betegek 8%-a (N=2) tudott egyhelyben állva rugózni (2/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), 16%-a (N=4) tudott támasztékkal járni (3/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 1/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül), valamint a betegek 48%-a (N=12) tudott támaszték nélkül járni (1/8 beteg a 2 SMN2 gén kópiával rendelkező, 9/13 beteg a 3 SMN2 gén kópiával rendelkező és 2/4 beteg a ≥4 SMN2 gén kópiával rendelkező betegek közül). Hét beteg járóképessége nem volt vizsgálva a 12. hónapban.

5. táblázat. A fő hatásossági végpontok összefoglalása preszimptómás SMA-ban szenvedő

ITT-populáció

(N=26)

Motoros funkció

a CHOP-INTEND szerinti 50-es vagy magasabb összpontszámot 92% elérő betegek aránya (90%-os Cl) (76,9–98,6)

a CHOP-INTEND szerinti 60-as vagy magasabb összpontszámot 80% elérő betegek aránya (90%-os Cl) (62,5–91,8)

Táplálás

b 96,2% Szájon át történő táplálásra alkalmas betegek aránya (90%-os Cl) (83,0–99,8)

Egészségügy igénybevétele

c 92,3% Azon betegek aránya akiknél nem volt szükség hospitalizációra (90%-os Cl) (77,7–98,6)

100% Eseménymentes túlélésű betegek aránya(90%-os Cl) (100–100)

5. ábra: Medián CHOP-INTEND összesített pontszám a betegvizitek idejének és az SMN2 gén

kópia számának függvényében (az ITT-populációban)

Rövidítések: IQR = interquartile range – interkvartilis tartomány; SMN2 = survival of motor neuron 2

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A riszdiplám a filmtabletta szájon át, egészben vagy vízben diszpergálva, éhgyomorra történő beadása után gyorsan felszívódott, 2 és 4,5 óra között változó plazma-tmax mellett. A filmtabletta bedását követően a riszdiplám expozíció a tabletta egészben történő lenyelése vagy vízben történő diszpergálása esetén bioekvivalens volt a belsőleges oldathoz való pornál megfigyelt értékekkel. Az étel (magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli) nem gyakorolt releváns hatást a riszdiplám expozíciójára. Klinikai vizsgálatokban a riszdiplámot a reggeli étkezéskor vagy szoptatás után alkalmazták. Eloszlás A riszdiplám az egész szervezetben egyenletesen oszlik el, a vér-agy gáton átjut a központi idegrendszerbe is, így az SMN-fehérje szintje a központi idegrendszerben és az egész szervezetben megemelkedik. A riszdiplám plazmában, illetve az SMN-fehérje vérben mért koncentrációja tükrözi az eloszlást és az egyes szövetekben, például az agyban vagy az izmokban megfigyelt farmakodinámiás hatásokat. A populációs farmakokinetikai paraméterbecslés a látszólagos centrális eloszlási térfogatra 98 l, a perifériás térfogatra 93 l, az inter-kompartment clearance értékre pedig 0,68 l/óra volt. A riszdiplám elsősorban a szérumalbuminhoz kötődik, az alfa-1‑savas glikoproteinhez való kötődés nélkül, 11%-os szabad frakcióval. Biotranszformáció: A riszdiplámot elsősorban a flavin-monooxigenáz 1 és 3 (FMO1 és FMO3), továbbá az 1A1, 2J2, 3A4, és 3A7 CYP-enzim metabolizálja. A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott, naponta kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3A-gátló) nem mutatott klinikailag releváns, a riszdiplám PK-paramétereire gyakorolt hatást (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése). Elimináció A populációs PK-elemzések a riszdiplám látszólagos clearance-t (CL/F) 2,6 l/h értékre becsülte. A riszdiplám effektív felezési‑ideje az SMA-betegeknél megközelítőleg 50 óra volt. A riszdiplám nem szubsztrátja a humán multidrugrezisztencia-protein 1- (MDR1) transzporternek. A székletbe a dózis körülbelül 53%-a (14% változatlan riszdiplám), a vizeletbe pedig a dózis körülbelül 28%-a (8% változatlan riszdiplám) választódott ki. A plazmában talált fő komponens az anyavegyület volt, amely a vérkeringésben talált, a gyógyszerből származó anyag 83%-át tette ki. Fő keringő metabolitként az M1 farmakológiailag inaktív metabolitot azonosították. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Gyermekek és serdülők Populációs PK-elemzésekben a testtömeget és az életkort kovariánsként azonosították. Ilyen modell alapján annak érdekében, hogy különböző életkor és testtömeg esetén is hasonló expozíciót lehessen elérni, a dózist életkor (2 hónapos kornál fiatalabb és 2 éves kornál idősebb) és testtömeg (legfeljebb 20 kg-ig) szerint módosították. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 20 naposnál fiatalabb betegekre vonatkozóan, klinikai vizsgálatokban ugyanis csak egy 16 napos újszülött kapott riszdiplámot alacsonyabb, 0,04 mg/ttkg dózisban.

Idősek A 60 évesnél idősebb, SMA-ban szenvedő betegekre vonatkozóan külön PK-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai PK-vizsgálatokban legfeljebb 69 éves korig vettek részt nem SMA-ban szenvedő alanyok, ami azt jelzi, hogy 69 éves korig dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás A riszdiplám farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A riszdiplám a vesén keresztül változatlan formában kismértékben (8%) választódik ki. Májkárosodás A riszdiplám PK-jára az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás nem volt jelentős hatással. 5 mg riszdiplám orális beadása után hasonló tulajdonságokkal rendelkező, egészséges kontroll személyekhez (n=10) képest enyhe májkárosodás (n=8) esetén a Cmax átlagos aránya 0,95, az AUC átlagos aránya 0,80 volt, közepesen súlyos májkárosodás (n=8) esetén pedig ugyanez a két érték 1,20 és 1,08 volt. A biztonságosságot és a PK-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Etnikai hovatartozás A riszdiplám PK-ja japán és kaukázusi alanyok esetében nem tér el.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A termékenység károsodása A riszdiplám-kezelés patkányoknál és majmoknál a hímivarsejtek blokkolásával járt, biztonsági határ nélkül, a szisztémás expozíció alapján, a nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintjén (NOAEL). Ez a spermatocyták degenerációjához, a herecsatornácskák hámrétegének degenerációjához/nekrózisához és a mellékherében oligo-/aspermiához vezet. A riszdiplám spermasejtekre gyakorolt hatása valószínűsíthetően a riszdiplám osztódó sejtek sejtciklusával való interferenciájával függ össze, stádium-specifikus és várhatóan visszafordítható. Nőstény patkányoknál és majmoknál a riszdiplámkezelés után a női reproduktív szervekre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Nem végeztek termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokat a riszdiplám alkalmazásával egyidejűleg, mivel a spermasejt-leállást és embriotoxikus potenciált a kezelés alatt azonosították, más toxicitási vizsgálatokban, melyekben patkányokat és majmokat kezeltek. Nem figyeltek meg a hím vagy a nőstény termékenységre vonatkozó károsodást két vizsgálatban, amelyben patkányok párosodtak, akár az elválasztástól kezdődő 13 hetes kezelési időszak befejezése után vagy 8 héttel a 4 hetes kezelési időszak befejezése után, amely 4 napos korban kezdődött. A retina szerkezetére gyakorolt hatás Majmok riszdiplámmal való krónikus kezelése során retinára gyakorolt hatást igazoltak, amely a retina perifériájából kiinduló fotoreceptor-degenerációban nyilvánult meg. A kezelés befejezése után a retinogramra gyakorolt hatás részlegesen visszafordítható volt, de a fotoreceptor-degeneráció nem volt reverzibilis. A hatásokat optikai koherenciatomográfiával (OCT) és elektroretinográfiával (ERG) követték nyomon. A hatásokat a terápiás dózissal elért humán expozíció több mint kétszeresének megfelelő expozíciónál figyelték meg biztonsági határ nélkül, a szisztémás expozíción alapuló NOAEL-nél. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg riszdiplámmal krónikusan kezelt albínó vagy pigmentált patkányoknál, a majmokét meghaladó expozíció mellett. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg a klinikai vizsgálatokba bevont SMA-s betegeknél, rendszeres szemészeti monitorozás mellett (beleértve az SD OCT [Spectral-domain optikai koherenciatomográfia] -t és a látásfunkciók értékelését).

Hámszövetekre gyakorolt hatás A riszdiplámmal kezelt patkányoknál és majmoknál a bőrre, a gégére és a szemhéjra, továbbá a gasztrointesztinális traktusra gyakorolt hatások mutatkoztak. A változások 2 hétig vagy annál tovább tartó magas dózisú kezelésnél jelentkeztek. Majmoknál 39 hetes krónikus kezelés esetén a NOAEL a terápiás dózissal elért átlagos humán expozíció több mint 2‑szeresének megfelelő expozíciónál volt. Hematológiai paraméterekre gyakorolt hatás Patkányokkal végzett akut csontvelő-mikronukleusz tesztben a polikromatikus (fiatal) és a normokromatikus (felnőtt) vörösvértestek arányának több mint 50% -os csökkenését figyelték meg, ami jelentős csontvelő-toxicitásra utal, magas dózisban, túlzott expozíció esetén, az átlagos terápiás dózis 15‑szörös expozíciója esetén. Patkányok hosszabb, 26 héten át tartó kezelése esetén a NOAELexpozíciós határ körülbelül négyszerese volt az átlagos terápiás dózisnak. Genotoxicitás A bakteriális reverz mutációs vizsgálatban a riszdiplám nem bizonyult mutagénnek. Emlőssejtekben in vitro és patkány csontvelőjében a riszdiplám növeli a mikronukleált sejtek gyakoriságát. Számos, patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban figyeltek meg mikronukleusz-indukciót a csontvelőben (felnőtt és kölyök állat). A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) az összes vizsgálatban körülbelül a terápiás dózissal elért humán expozíció 1,5‑szeresének felelt meg. Az adatok azt mutatták, hogy ez a hatás közvetett és a riszdiplám osztódó sejtek sejtciklusával való interferenciájának másodlagos következménye. A riszdiplámnak közvetlen DNS-károsító potenciálja nincs. Reproduktív toxicitás Riszdiplámmal kezelt vemhes patkányokkal végzett vizsgálatokban alacsonyabb magzatsúllyal és késleltetett fejlődéssel járó embriofötális toxicitást igazoltak. Ennél a hatásnál a megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a terápiás dózissal elért emberi expozíció körülbelül 2‑szeresének felelt meg. Vemhes nyulakkal végzett vizsgálatokban az anyai toxicitással is összefüggő expozíciónál diszmorfogén hatást figyeltek meg. Ez 4 alomból (22%) származó 4 hydrocephalusos magzatot (4%) jelentett. A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a riszdiplám terápiás dózisának a betegeknél elért expozíció körülbelül 4‑szeresének felelt meg. A naponta riszdiplámmal kezelt patkányokkal végzett pre- és posztnatális ‑fejlődési vizsgálatban a riszdiplám a gesztáció hosszának enyhe kitolódását okozta. A vemhes és szoptató patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám átjut a vér–placenta-gáton, és kiválasztódik az anyatejbe. Karcinogenitás A riszdiplám nem mutatott karcinogén hatást a rasH2 transzgenikus egereken végzett 6 hónapig tartó vizsgálatban, valamint egy patkányokon végzett 2 évig tartó vizsgálatban, ahol a patkányok expozíciója megegyezett az ajánlott maximális humán dózist (maximum recommended human dose - MRHD) kapó embernél tapasztalt expozícióval. Az MRHD négyszeres expozíciója mellett, a hím patkányok preputialis mirigyének és a nőstények clitoris mirigyének daganataiban megfigyelt szignifikáns növekedésnek nincs humán vonatkozása, mivel mindkettő rágcsáló-specifikus szerv. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok A fiatal állatokra vonatkozó adatok nem tártak fel különleges veszélyt humán vonatkozásban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: borkősav (E334) mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) kroszpovidon nátrium-sztearil-fumarát eperaroma: természetes aromaanyag(ok), aromakészítmény(ek), kukorica maltodextrin, módosított viaszos kukoricakeményítő (E1450) Filmbevonat: polivinil-alkohol titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Filmtabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Evrysdi filmtabletta 7 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált alumínium buborékfóliacsomagolásban kerül forgalomba. Egy doboz 28 × 1 db filmtablettát tartalmaz (4 db buborékfólia, buborékfóliánként 7 × 1 tabletta).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Evrysdi filmtabletta elkészítésére és beadására vonatkozó részletes információkért olvassa el a betegtájékoztató végén található használati útmutatót. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1531/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.