1. A GYÓGYSZER NEVE Galafold 123 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 123 mg migalasztátot tartalmaz (migalasztát-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. 2-es méretű kemény kapszula (6,4 × 18,0 mm), nem átlátszó, kék felső résszel és nem átlátszó, fehér alsó résszel, fekete „A1001” felirattal, benne fehér-halványbarna színű porral. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Galafold azoknak a felnőtteknek és 12 éves vagy idősebb gyermekeknek és serdülőknek a hosszú távú kezelésére javallott, akiknél Fabry-kórt (α-galaktozidáz A hiány) állapítottak meg, és akik fogékony mutációval rendelkeznek (lásd az 5.1 pont táblázatait). 4.2 Adagolás és alkalmazás A Galafold-kezelést a Fabry-kór diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A Galafold nem alkalmazható enzimpótló kezeléssel történő egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Adagolás A javasolt adagolási rend 123 mg migalasztát (1 kapszula) minden második nap egyszer, ugyanabban az időpontban. Kihagyott dózis A Galafold-ot nem szabad két egymást követő napon bevenni. Ha az adott napi dózist teljesen kihagyták, a beteg a kihagyott Galafold dózist csak akkor veheti be, ha a szokásos bevételi időhöz képest nem telt még el 12 óra. Ha több mint 12 óra telt el, a betegnek a következő, tervezett, a minden második napi adagolási rend szerinti adagolási napon és időben kell folytatnia a Galafold szedését. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A Galafold alkalmazása nem javasolt olyan, Fabry-kórban szenvedő betegek esetében, akiknek a becsült 2 GFR-értéke 30 ml/perc/1,73 m alatt van (lásd 5.2 pont).
2
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a Galafold dózisának módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők 12 éves vagy idősebb, de 18 év alatti gyermekek és serdülők, akiknek a testtömege ≥ 45 kg. 123 mg migalasztát (1 kapszula) minden második nap egyszer, ugyanabban az időpontban (lásd 5.2 pont). 12 évesnél fiatalabb gyermekek A Galafold biztonságosságát és hatásosságát 12 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Galafold-expozíció körülbelül 40%-kal csökken, ha étkezés közben, és 60%-kal, ha kávéval veszik be (lásd 4.5 és 5.2 pont). A Galafold bevétele előtti 2 órában és a bevételt követő 2 órában nem szabad ételt és koffeint fogyasztani a legalább 4 óráig tartó éhomi állapot fenntartása érdekében (lásd 4.5 pont). Víz (sima, ízesített, édesített) gyümölcspépet nem tartalmazó gyümölcslevek és koffeinmentes szénsavas üdítők a 4 órás koplalás alatt is fogyaszthatók. A beteg számára legelőnyösebb hatás biztosítása érdekében a Galafold-ot minden második napon, ugyanabban az időpontban kell bevenni. A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát tilos szétvágni, összetörni vagy összerágni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vesefunkció, az echokardiográfiai paraméterek és a biokémiai markerek rendszeres (félévenkénti) ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél elkezdik a migalasztát alkalmazását, illetve arra állítják át őket. Jelentős klinikai állapotromlás esetén mérlegelni kell a további klinikai kivizsgálást vagy a Galafoldkezelés megszakítását. A Galafold alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél nem fogékony mutáció van jelen (lásd 5.1 pont). A Galafold-dal kezelt betegeknél nem figyelték meg a proteinuria csökkenését. Nem javasolt a Galafold alkalmazása olyan, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, 2 akiknek a becsült GFR-értéke 30 ml/perc/1,73m alatt van (lásd 5.2 pont). A korlátozott adatok arra utalnak, hogy a migalasztát egyszeri dózisának és a standard enzimpótló infúziónak az egyidejű alkalmazása az agalzidáz fokozott, legfeljebb 5-szörös expozícióját eredményezi. Ez a vizsgálat azt is jelezte, hogy az agalzidáz nincs hatással a migalasztát farmakokinetikájára. A Galafold-ot nem enzimpótló kezeléssel történő egyidejű alkalmazásra szánták.
3
Gyermekek és serdülők 123 mg-os migalasztát kapszula alkalmazása nem javasolt 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek és serdülőknek (≥12 év) (lásd 5.2 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro adatok alapján a migalasztát nem induktora a következőknek: CYP1A2, 2B6 vagy 3A4. Továbbá a migalasztát nem inhibitora vagy szubsztrátja a következőknek: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4/5. A migalasztát nem szubsztrátja a következőknek: MDR1 vagy BCRP, és nem inhibitora a következőknek: BCRP, MDR1 vagy BSEP humán efflux transzporterek. Ezenfelül a migalasztát nem szubsztrátja a következőknek: MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 vagy OCT2, illetve nem inhibitora a következőknek: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 vagy MATE2-K humán felvevő transzporterek. Más gyógyszerek hatása a migalasztátra A migalasztát koffeinnel történő együttes alkalmazása csökkenti a migalasztát szisztémás expozícióját (AUC és Cmax), ami csökkentheti a Galafold hatékonyságát (lásd 5.2 pont). Kerülje a Galafold koffeinnel való együttes alkalmazását legalább 2 órával a Galafold bevétele előtt és 2 órával a Galafold bevétele után (lásd 4.2 pont). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A Galafold nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A Galafold terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott információ áll rendelkezésre. Nyulaknál csupán az anyaállat számára toxikus dózisoknál figyeltek meg fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont). A Galafold alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a Galafold kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor kimutatták, hogy szoptató patkányoknál a migalasztát kiválasztódik az anyatejbe. Ennek megfelelően az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a migalasztát-expozíció kockázatát nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a Galafold-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A Galafold humán termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Hím patkányoknál átmeneti, és teljesen reverzibilis infertilitás társult a migalasztát-kezeléshez minden vizsgált dózis esetében. A kezelés befejezése után 4 héttel teljes reverzibilitást figyeltek meg. Hasonló preklinikai eredményeket jegyeztek fel az egyéb iminocukrokkal történő kezelést követően (lásd 5.3 pont). A migalasztát nem befolyásolta a termékenységet nőstény patkányoknál.
4
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Galafold nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás volt, amelyet a Galafold-dal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt. A mellékhatások táblázatos listája A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint kerülnek feltüntetésre az egyes szervrendszeri kategóriákon belül.
- táblázat: A Galafold mellékhatásai
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás (preferált kifejezés)
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Depresszió |
| Idegrendszeri betegségek és | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| tünetek | Gyakori | Paraesthesia, szédülés, |
hypaesthesia A fül és az egyensúly-érzékelő Gyakori Vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Szívdobogásérzés kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Dyspnoe, orrvérzés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Hasmenés, hányinger, hasi és tünetek fájdalom, székrekedés, szájszárazság, sürgős székelési inger, dyspepsia
| A bőr és a bőr alatti szövet | Gyakori | Bőrkiütés, viszketés |
| betegségei és tünetei | Nem gyakori | Angioödéma* |
| A csont- és izomrendszer, | Gyakori | Izomgörcsök, izomfájdalom, |
valamint a kötőszövet torticollis, végtagfájdalom betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori Proteinuria tünetek Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság, fájdalom alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Gyakori A vér kreatin-foszfokináz vizsgálatok eredményei szintjének emelkedése, testtömeg-növekedés
- A forgalomba hozatal utáni adatok alapján
5
Gyermekek és serdülők A biztonságossági értékelés 21 gyermeknél és serdülőnél (12 és < 18 év közötti korú és ≥ 45 kg testtömegű) a nyílt AT1001-020 vizsgálat 1 éves biztonságossági adatain alapul, amelyben az alanyok ugyanazt a dózist kapták, mint a felnőttek (lásd 5.2 pont). A gyermek, serdülő és felnőtt alanyok között nem figyeltek meg életkorspecifikus különbségeket a mellékhatásokban. Ezen adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél és serdülőknél várhatóan ugyanaz lesz, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás Túladagolás esetén általános orvosi ellátás javasolt. A Galafold 1250 mg-ig, illetve 2000 mg-ig terjedő dózisainak esetében jelentett leggyakoribb mellékhatások a fejfájás és a szédülés voltak. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei. ATC kód: A16AX14 A Fabry-kór egy progresszív, X kromoszómához kötött, lysosomalis tárolási betegség, amely férfiakat és nőket érint. A Fabry-kórt okozó mutációk a GLA génben az -galaktozidáz A (α-Gal A) lysosomalis enzim hiányát okozzák, amely a glycosphingolipid szubsztrát (például GL-3, lyso-Gb3) metabolizmushoz szükséges. A csökkent α-Gal A aktivitás ezért a szubsztrát progresszív felhalmozódásához vezet a sebezhető szervekben és szövetekben, ami a Fabry-kórhoz társuló morbiditást és mortalitást okozza. Hatásmechanizmus Egyes GLA mutációk kórosan hajtogatott és instabil, mutáns α-Gal A formák termelését okozhatják. A migalasztát egy farmakológiai chaperone vegyület, amelyet úgy alakítottak ki, hogy szelektív és reverzibilis módon, nagy affinitással kötődjön az α-Gal A bizonyos mutáns formáinak aktív helyeihez, amelyeknek a genotípusait fogékony mutációknak nevezik. A migalasztát-kötődés stabilizálja az α-Gal A ezen mutáns formáit az endoplasmaticus reticulumban, és elősegíti, hogy azok megfelelő módon kerüljenek a lysosomákba. Amint a lysosomákba bekerült, a migalasztát leválása visszaállítja az α-Gal A aktivitást, és a GL-3 és kapcsolódó szubsztrátok katabolizmusát eredményezi. A Galafold-kezelésre fogékony GLA mutációkat az alábbi 2 táblázat tartalmazza. A GLA mutációk az egészségügyi szolgáltatók számára a www.galafoldamenabilitytable.com címen is elérhetők. A felsorolt nukleotidváltozások olyan lehetséges DNS-szekvenciamódosulásokat képviselnek, amelyek az aminosavmutációt okozzák. A fogékonyság meghatározásakor az aminosavmutációnak (fehérjeszekvencia megváltoztatása) a legnagyobb a jelentősége. Amennyiben egy dupla mutáció ugyanazon a kromoszómán van jelen (férfiaknál és nőknél), a beteg akkor fogékony, ha a dupla mutáció szerepel a 2. táblázat egyik bejegyzéseként (például D55V/Q57L). Amennyiben egy dupla mutáció különböző kromoszómákon van jelen (csak nőknél), a beteg akkor fogékony, ha a mutációk egyike szerepel a 2. táblázatban.
6
| c.7C>G | c.C7G | L3V |
| c.8T>C | c.T8C | L3P |
| c.[11G>T; 620A>C] | c.G11T/A620C | R4M/Y207S |
| c.13A>G | c.A13G | N5D |
| c.15C>G | c.C15G | N5K |
| c.16C>A | c.C16A | P6T |
| c.16C>T | c.C16T | P6S |
| c.17C>A | c.C17A | P6Q |
| c.17C>G | c.C17G | P6R |
| c.17C>T | c.C17T | P6L |
| c.19G>A | c.G19A | E7K |
| c.20A>T | c.A20T | E7V |
| c.21A>T | c.A21T | E7D |
| c.22C>A | c.C22A | L8I |
| c.23T>A | c.T23A | L8Q |
| c.23T>C | c.T23C | L8P |
| c.25C>T | c.C25T | H9Y |
| c.26A>G | c.A26G | H9R |
| c.26A>T | c.A26T | H9L |
| c.27T>A | c.T27A | H9Q |
| c.28C>A | c.C28A | L10M |
| c.28C>G | c.C28G | L10V |
| c.29T>A | c.T29A | L10Q |
| c.29T>C | c.T29C | L10P |
| c.29T>G | c.T29G | L10R |
| c.31G>A | c.G31A | G11S |
| c.31G>C | c.G31C | G11R |
| c.31G>T | c.G31T | G11C |
| c.32G>A | c.G32A | G11D |
| c.32G>T | c.G32T | G11V |
| c.34T>A | c.T34A | C12S |
| c.34T>C | c.T34C | C12R |
| c.34T>G | c.T34G | C12G |
| c.35G>A | c.G35A | C12Y |
| c.37G>A | c.G37A | A13T |
| c.37G>C | c.G37C | A13P |
| c.38C>A | c.C38A | A13E |
| c.38C>G | c.C38G | A13G |
| c.40C>G | c.C40G | L14V |
| c.40C>T | c.C40T | L14F |
| c.41T>A | c.T41A | L14H |
| c.43G>A | c.G43A | A15T |
| c.44C>G | c.C44G | A15G |
| c.49C>A | c.C49A | R17S |
| c.49C>G | c.C49G | R17G |
| c.49C>T | c.C49T | R17C |
| c.50G>A | c.G50A | R17H |
| c.50G>C | c.G50C | R17P |
7
| c.52T>A | c.T52A | F18I |
| c.53T>G | c.T53G | F18C |
| c.54C>G | c.C54G | F18L |
| c.58G>C | c.G58C | A20P |
| c.59C>A | c.C59A | A20D |
| c.59C>G | c.C59G | A20G |
| c.62T>A | c.T62A | L21H |
| c.64G>A | c.G64A | V22I |
| c.64G>C | c.G64C | V22L |
| c.64G>T | c.G64T | V22F |
| c.65T>C | c.T65C | V22A |
| c.65T>G | c.T65G | V22G |
| c.67T>A | c.T67A | S23T |
| c.67T>C | c.T67C | S23P |
| c.[70T>A; 1255A>G] | c.T70A/A1255G | W24R/N419D |
| c.70T>C vagy c.70T>A | c.T70C vagy c.T70A | W24R |
| c.70T>G | c.T70G | W24G |
| c.71G>C | c.G71C | W24S |
| c.72G>C vagy c.72G>T | c.G72C vagy c.G72T | W24C |
| c.73G>C | c.G73C | D25H |
| c.77T>A | c.T77A | I26N |
| c.79C>A | c.C79A | P27T |
| c.79C>G | c.C79G | P27A |
| c.79C>T | c.C79T | P27S |
| c.80C>T | c.C80T | P27L |
| c.82G>C | c.G82C | G28R |
| c.82G>T | c.G82T | G28W |
| c.83G>A | c.G83A | G28E |
| c.85G>C | c.G85C | A29P |
| c.86C>A | c.C86A | A29D |
| c.86C>G | c.C86G | A29G |
| c.86C>T | c.C86T | A29V |
| c.88A>G | c.A88G | R30G |
| c.94C>A | c.C94A | L32M |
| c.94C>G | c.C94G | L32V |
| c.95T>A | c.T95A | L32Q |
| c.95T>C | c.T95C | L32P |
| c.95T>G | c.T95G | L32R |
| c.97G>C | c.G97C | D33H |
| c.97G>T | c.G97T | D33Y |
| c.98A>C | c.A98C | D33A |
| c.98A>G | c.A98G | D33G |
| c.98A>T | c.A98T | D33V |
| c.99C>G | c.C99G | D33E |
| c.100A>C | c.A100C | N34H |
| c.100A>G | c.A100G | N34D |
| c.101A>C | c.A101C | N34T |
| c.101A>G | c.A101G | N34S |
8
| c.102T>G vagy c.102T>A | c.T102G vagy c.T102A | N34K |
| c.103G>C vagy c.103G>A | c.G103C vagy c.G103A | G35R |
| c.104G>A | c.G104A | G35E |
| c.104G>C | c.G104C | G35A |
| c.104G>T | c.G104T | G35V |
| c.106T>A | c.T106A | L36M |
| c.106T>G | c.T106G | L36V |
| c.107T>C | c.T107C | L36S |
| c.107T>G | c.T107G | L36W |
| c.108G>C vagy c.108G>T | c.G108C vagy c.G108T | L36F |
| c.109G>A | c.G109A | A37T |
| c.109G>T | c.G109T | A37S |
| c.110C>A | c.C110A | A37E |
| c.110C>G | c.C110G | A37G |
| c.110C>T | c.C110T | A37V |
| c.112A>G | c.A112G | R38G |
| c.112A>T | c.A112T | R38W |
| c.113G>T | c.G113T | R38M |
| c.114G>C | c.G114C | R38S |
| c.115A>G | c.A115G | T39A |
| c.115A>T | c.A115T | T39S |
| c.116C>A | c.C116A | T39K |
| c.116C>G | c.C116G | T39R |
| c.116C>T | c.C116T | T39M |
| c.121A>G | c.A121G | T41A |
| c.122C>A | c.C122A | T41N |
| c.122C>G | c.C122G | T41S |
| c.122C>T | c.C122T | T41I |
| c.124A>C vagy c.124A>T | c.A124C vagy c.A124T | M42L |
| c.124A>G | c.A124G | M42V |
| c.125T>A | c.T125A | M42K |
| c.125T>C | c.T125C | M42T |
| c.125T>G | c.T125G | M42R |
| c.126G>A vagy c.126G>C vagy | c.G126A vagy c.G126C vagy | M42I |
c.126G>T c.G126T
| c.128G>C | c.G128C | G43A |
| c.133C>A | c.C133A | L45M |
| c.133C>G | c.C133G | L45V |
| c.136C>A | c.C136A | H46N |
| c.136C>G | c.C136G | H46D |
| c.137A>C | c.A137C | H46P |
| c.138C>G | c.C138G | H46Q |
| c.142G>C | c.G142C | E48Q |
| c.143A>C | c.A143C | E48A |
| c.149T>A | c.T149A | F50Y |
| c.151A>G | c.A151G | M51V |
| c.152T>A | c.T152A | M51K |
| c.152T>C | c.T152C | M51T |
9
c.152T>G c.T152G M51R c.153G>A vagy c.153G>T vagy c.G153A vagy c.G153T vagy M51I c.153G>C c.G153C
| c.157A>C | c.A157C | N53H |
| c.[157A>C; 158A>T] | c.A157C/A158T | N53L |
| c.157A>G | c.A157G | N53D |
| c.157A>T | c.A157T | N53Y |
| c.158A>C | c.A158C | N53T |
| c.158A>G | c.A158G | N53S |
| c.158A>T | c.A158T | N53I |
| c.159C>G vagy c.159C>A | c.C159G vagy c.C159A | N53K |
| c.160C>G | c.C160G | L54V |
| c.[160C>G; 937G>T] | c.C160G/G937T | L54V/D313Y |
| c.160C>T | c.C160T | L54F |
| c.161T>A | c.T161A | L54H |
| c.161T>C | c.T161C | L54P |
| c.161T>G | c.T161G | L54R |
| c.163G>C | c.G163C | D55H |
| c.163G>T | c.G163T | D55Y |
| c.164A>C | c.A164C | D55A |
| c.164A>G | c.A164G | D55G |
| c.164A>T | c.A164T | D55V |
| c.[164A>T; 170A>T] | c.A164T/A170T | D55V/Q57L |
| c.165C>G | c.C165G | D55E |
| c.167G>A | c.G167A | C56Y |
| c.167G>T | c.G167T | C56F |
| c.168C>G | c.C168G | C56W |
| c.170A>G | c.A170G | Q57R |
| c.170A>T | c.A170T | Q57L |
| c.172G>A | c.G172A | E58K |
| c.175G>A | c.G175A | E59K |
| c.175G>C | c.G175C | E59Q |
| c.176A>C | c.A176C | E59A |
| c.176A>G | c.A176G | E59G |
| c.176A>T | c.A176T | E59V |
| c.177G>C | c.G177C | E59D |
| c.178C>A | c.C178A | P60T |
| c.178C>G | c.C178G | P60A |
| c.178C>T | c.C178T | P60S |
| c.179C>A | c.C179A | P60Q |
| c.179C>G | c.C179G | P60R |
| c.179C>T | c.C179T | P60L |
| c.182A>T | c.A182T | D61V |
| c.183T>A | c.T183A | D61E |
| c.184_185insTAG | c.184_185insTAG | S62delinsLA |
| c.184T>C | c.T184C | S62P |
| c.184T>G | c.T184G | S62A |
| c.185C>A | c.C185A | S62Y |
10
| c.185C>G | c.C185G | S62C |
| c.185C>T | c.C185T | S62F |
| c.190A>C | c.A190C | I64L |
| c.190A>G | c.A190G | I64V |
| c.193A>G | c.A193G | S65G |
| c.193A>T | c.A193T | S65C |
| c.195T>A | c.T195A | S65R |
| c.196G>A | c.G196A | E66K |
| c.197A>G | c.A197G | E66G |
| c.197A>T | c.A197T | E66V |
| c.198G>C | c.G198C | E66D |
| c.199A>C | c.A199C | K67Q |
| c.199A>G | c.A199G | K67E |
| c.200A>C | c.A200C | K67T |
| c.200A>T | c.A200T | K67M |
| c.201G>C | c.G201C | K67N |
| c.202C>A | c.C202A | L68I |
| c.205T>A | c.T205A | F69I |
| c.206T>A | c.T206A | F69Y |
| c.207C>A vagy c.207C>G | c.C207A vagy c.C207G | F69L |
| c.208A>T | c.A208T | M70L |
| c.209T>A | c.T209A | M70K |
| c.209T>G | c.T209G | M70R |
| c.210G>C | c.G210C | M70I |
| c.211G>C | c.G211C | E71Q |
| c.212A>C | c.A212C | E71A |
| c.212A>G | c.A212G | E71G |
| c.212A>T | c.A212T | E71V |
| c.213G>C | c.G213C | E71D |
| c.214A>G | c.A214G | M72V |
| c.214A>T | c.A214T | M72L |
| c.215T>C | c.T215C | M72T |
| c.216G>A vagy c.216G>T vagy | c.G216A vagy c.G216T vagy | M72I |
c.216G>C c.G216C
| c.217G>A | c.G217A | A73T |
| c.217G>T | c.G217T | A73S |
| c.218C>T | c.C218T | A73V |
| c.[218C>T; 525C>G] | c.C218T/C525G | A73V/D175E |
| c.220G>A | c.G220A | E74K |
| c.221A>G | c.A221G | E74G |
| c.221A>T | c.A221T | E74V |
| c.222G>C | c.G222C | E74D |
| c.223C>T | c.C223T | L75F |
| c.224T>C | c.T224C | L75P |
| c.226A>G | c.A226G | M76V |
| c.227T>C | c.T227C | M76T |
| c.229G>A | c.G229A | V77I |
| c.229G>C | c.G229C | V77L |
11
| c.232T>C | c.T232C | S78P |
| c.233C>T | c.C233T | S78L |
| c.235G>A | c.G235A | E79K |
| c.235G>C | c.G235C | E79Q |
| c.236A>C | c.A236C | E79A |
| c.236A>G | c.A236G | E79G |
| c.236A>T | c.A236T | E79V |
| c.237A>T | c.A237T | E79D |
| c.238G>A | c.G238A | G80S |
| c.238G>T | c.G238T | G80C |
| c.239G>A | c.G239A | G80D |
| c.239G>C | c.G239C | G80A |
| c.239G>T | c.G239T | G80V |
| c.242G>T | c.G242T | W81L |
| c.244A>G | c.A244G | K82E |
| c.245A>C | c.A245C | K82T |
| c.245A>G | c.A245G | K82R |
| c.245A>T | c.A245T | K82M |
| c.246G>C | c.G246C | K82N |
| c.247G>A | c.G247A | D83N |
| c.248A>C | c.A248C | D83A |
| c.248A>G | c.A248G | D83G |
| c.248A>T | c.A248T | D83V |
| c.249T>A | c.T249A | D83E |
| c.250G>A | c.G250A | A84T |
| c.250G>C | c.G250C | A84P |
| c.250G>T | c.G250T | A84S |
| c.251C>A | c.C251A | A84E |
| c.251C>G | c.C251G | A84G |
| c.251C>T | c.C251T | A84V |
| c.253G>A | c.G253A | G85S |
| c.[253G>A; 254G>A] | c.G253A/G254A | G85N |
| c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] | c.G253A/G254T/T255G | G85M |
| c.253G>C | c.G253C | G85R |
| c.253G>T | c.G253T | G85C |
| c.254G>A | c.G254A | G85D |
| c.254G>C | c.G254C | G85A |
| c.257A>T | c.A257T | Y86F |
| c.260A>G | c.A260G | E87G |
| c.261G>C vagy c.261G>T | c.G261C vagy c.G261T | E87D |
| c.262T>A | c.T262A | Y88N |
| c.262T>C | c.T262C | Y88H |
| c.263A>C | c.A263C | Y88S |
| c.263A>G | c.A263G | Y88C |
| c.265C>G | c.C265G | L89V |
| c.265C>T | c.C265T | L89F |
| c.271A>C | c.A271C | I91L |
| c.271A>T | c.A271T | I91F |
12
| c.272T>C | c.T272C | I91T |
| c.272T>G | c.T272G | I91S |
| c.273T>G | c.T273G | I91M |
| c.286A>G | c.A286G | M96V |
| c.286A>T | c.A286T | M96L |
| c.287T>C | c.T287C | M96T |
| c.288G>A vagy c.288G>T vagy | c.G288A vagy c.G288T vagy | M96I |
c.288G>C c.G288C
| c.289G>A | c.G289A | A97T |
| c.289G>C | c.G289C | A97P |
| c.289G>T | c.G289T | A97S |
| c.290C>A | c.C290A | A97D |
| c.290C>T | c.C290T | A97V |
| c.293C>A | c.C293A | P98H |
| c.293C>G | c.C293G | P98R |
| c.293C>T | c.C293T | P98L |
| c.295C>G | c.C295G | Q99E |
| c.296A>C | c.A296C | Q99P |
| c.296A>G | c.A296G | Q99R |
| c.296A>T | c.A296T | Q99L |
| c.301G>C | c.G301C | D101H |
| c.302A>C | c.A302C | D101A |
| c.302A>G | c.A302G | D101G |
| c.302A>T | c.A302T | D101V |
| c.303T>A | c.T303A | D101E |
| c.304T>A | c.T304A | S102T |
| c.304T>C | c.T304C | S102P |
| c.304T>G | c.T304G | S102A |
| c.305C>T | c.C305T | S102L |
| c.310G>A | c.G310A | G104S |
| c.311G>A | c.G311A | G104D |
| c.311G>C | c.G311C | G104A |
| c.311G>T | c.G311T | G104V |
| c.313A>G | c.A313G | R105G |
| c.314G>A | c.G314A | R105K |
| c.314G>C | c.G314C | R105T |
| c.314G>T | c.G314T | R105I |
| c.316C>A | c.C316A | L106I |
| c.316C>G | c.C316G | L106V |
| c.316C>T | c.C316T | L106F |
| c.317T>A | c.T317A | L106H |
| c.317T>C | c.T317C | L106P |
| c.319C>A | c.C319A | Q107K |
| c.319C>G | c.C319G | Q107E |
| c.320A>G | c.A320G | Q107R |
| c.321G>C | c.G321C | Q107H |
| c.322G>A | c.G322A | A108T |
| c.323C>A | c.C323A | A108E |
13
| c.323C>T | c.C323T | A108V |
| c.325G>A | c.G325A | D109N |
| c.325G>C | c.G325C | D109H |
| c.325G>T | c.G325T | D109Y |
| c.326A>C | c.A326C | D109A |
| c.326A>G | c.A326G | D109G |
| c.327C>G | c.C327G | D109E |
| c.328C>A | c.C328A | P110T |
| c.334C>G | c.C334G | R112G |
| c.335G>A | c.G335A | R112H |
| c.335G>T | c.G335T | R112L |
| c.337T>A | c.T337A | F113I |
| c.337T>C vagy c.339T>A vagy | c.T337C vagy c.T339A vagy | F113L |
c.339T>G c.T339G
| c.337T>G | c.T337G | F113V |
| c.338T>A | c.T338A | F113Y |
| c.341C>T | c.C341T | P114L |
| c.343C>A | c.C343A | H115N |
| c.343C>G | c.C343G | H115D |
| c.346G>C | c.G346C | G116R |
| c.350T>C | c.T350C | I117T |
| c.351T>G | c.T351G | I117M |
| c.352C>T | c.C352T | R118C |
| c.361G>A | c.G361A | A121T |
| c.362C>T | c.C362T | A121V |
| c.367T>A | c.T367A | Y123N |
| c.367T>G | c.T367G | Y123D |
| c.368A>C | c.A368C | Y123S |
| c.368A>G | c.A368G | Y123C |
| c.368A>T | c.A368T | Y123F |
| c.370G>A | c.G370A | V124I |
| c.371T>G | c.T371G | V124G |
| c.373C>A | c.C373A | H125N |
| c.373C>G | c.C373G | H125D |
| c.373C>T | c.C373T | H125Y |
| c.374A>G | c.A374G | H125R |
| c.374A>T | c.A374T | H125L |
| c.376A>G | c.A376G | S126G |
| c.376A>T | c.A376T | S126C |
| c.377G>T | c.G377T | S126I |
| c.379A>G | c.A379G | K127E |
| c.383G>A | c.G383A | G128E |
| c.383G>C | c.G383C | G128A |
| c.385C>G | c.C385G | L129V |
| c.388A>C | c.A388C | K130Q |
| c.389A>T | c.A389T | K130M |
| c.390G>C | c.G390C | K130N |
| c.391C>G | c.C391G | L131V |
14
| c.397A>C | c.A397C | I133L |
| c.397A>G | c.A397G | I133V |
| c.397A>T | c.A397T | I133F |
| c.398T>C | c.T398C | I133T |
| c.399T>G | c.T399G | I133M |
| c.[399T>G; 434T>C] | c.T399G/T434C | I133M/F145S |
| c.403G>A | c.G403A | A135T |
| c.403G>T | c.G403T | A135S |
| c.404C>A | c.C404A | A135E |
| c.404C>G | c.C404G | A135G |
| c.404C>T | c.C404T | A135V |
| c.406G>A | c.G406A | D136N |
| c.407A>C | c.A407C | D136A |
| c.407A>T | c.A407T | D136V |
| c.408T>A vagy c.408T>G | c.T408A vagy c.T408G | D136E |
| c.409G>A | c.G409A | V137I |
| c.409G>C | c.G409C | V137L |
| c.410T>A | c.T410A | V137D |
| c.410T>C | c.T410C | V137A |
| c.410T>G | c.T410G | V137G |
| c.413G>C | c.G413C | G138A |
| c.415A>C | c.A415C | N139H |
| c.415A>T | c.A415T | N139Y |
| c.416A>G | c.A416G | N139S |
| c.416A>T | c.A416T | N139I |
| c.417T>A | c.T417A | N139K |
| c.418A>C | c.A418C | K140Q |
| c.418A>G | c.A418G | K140E |
| c.419A>C | c.A419C | K140T |
| c.419A>G | c.A419G | K140R |
| c.419A>T | c.A419T | K140I |
| c.420A>T | c.A420T | K140N |
| c.421A>T | c.A421T | T141S |
| c.427G>A | c.G427A | A143T |
| c.428C>A | c.C428A | A143E |
| c.428C>G | c.C428G | A143G |
| c.428C>T | c.C428T | A143V |
| c.430G>A | c.G430A | G144S |
| c.430G>C | c.G430C | G144R |
| c.430G>T | c.G430T | G144C |
| c.431G>A | c.G431A | G144D |
| c.431G>C | c.G431C | G144A |
| c.431G>T | c.G431T | G144V |
| c.433T>G | c.T433G | F145V |
| c.434T>A | c.T434A | F145Y |
| c.434T>C | c.T434C | F145S |
| c.434T>G | c.T434G | F145C |
| c.435C>G | c.C435G | F145L |
15
| c.436C>A | c.C436A | P146T |
| c.436C>G | c.C436G | P146A |
| c.436C>T | c.C436T | P146S |
| c.437C>A | c.C437A | P146H |
| c.437C>G | c.C437G | P146R |
| c.437C>T | c.C437T | P146L |
| c.440G>C | c.G440C | G147A |
| c.442A>G | c.A442G | S148G |
| c.442A>T | c.A442T | S148C |
| c.443G>C | c.G443C | S148T |
| c.446T>G | c.T446G | F149C |
| c.449G>A | c.G449A | G150E |
| c.449G>T | c.G449T | G150V |
| c.451T>G | c.T451G | Y151D |
| c.452A>C | c.A452C | Y151S |
| c.452A>G | c.A452G | Y151C |
| c.454T>A | c.T454A | Y152N |
| c.454T>C | c.T454C | Y152H |
| c.454T>G | c.T454G | Y152D |
| c.455A>C | c.A455C | Y152S |
| c.455A>G | c.A455G | Y152C |
| c.455A>T | c.A455T | Y152F |
| c.457G>A | c.G457A | D153N |
| c.457G>C | c.G457C | D153H |
| c.457G>T | c.G457T | D153Y |
| c.458A>C | c.A458C | D153A |
| c.458A>T | c.A458T | D153V |
| c.465T>A vagy c.465T>G | c.T465A vagy c.T465G | D155E |
| c.466G>A | c.G466A | A156T |
| c.466G>T | c.G466T | A156S |
| c.467C>G | c.C467G | A156G |
| c.467C>T | c.C467T | A156V |
| c.469C>A | c.C469A | Q157K |
| c.469C>G | c.C469G | Q157E |
| c.470A>C | c.A470C | Q157P |
| c.470A>T | c.A470T | Q157L |
| c.471G>C vagy c.471G>T | c.G471C vagy c.G471T | Q157H |
| c.472A>G | c.A472G | T158A |
| c.472A>T | c.A472T | T158S |
| c.473C>A | c.C473A | T158N |
| c.473C>T | c.C473T | T158I |
| c.475T>A | c.T475A | F159I |
| c.475T>G | c.T475G | F159V |
| c.476T>A | c.T476A | F159Y |
| c.476T>G | c.T476G | F159C |
| c.477T>A | c.T477A | F159L |
| c.478G>A | c.G478A | A160T |
| c.478G>T | c.G478T | A160S |
16
| c.479C>A | c.C479A | A160D |
| c.479C>G | c.C479G | A160G |
| c.479C>T | c.C479T | A160V |
| c.481G>A | c.G481A | D161N |
| c.481G>C | c.G481C | D161H |
| c.481G>T | c.G481T | D161Y |
| c.482A>T | c.A482T | D161V |
| c.484T>G | c.T484G | W162G |
| c.485G>C | c.G485C | W162S |
| c.490G>A | c.G490A | V164I |
| c.490G>T | c.G490T | V164L |
| c.491T>C | c.T491C | V164A |
| c.493G>A | c.G493A | D165N |
| c.493G>C | c.G493C | D165H |
| c.494A>C | c.A494C | D165A |
| c.494A>G | c.A494G | D165G |
| c.495T>A | c.T495A | D165E |
| c.496_497delinsTC | c.496_497delinsTC | L166S |
| c.496C>A | c.C496A | L166M |
| c.496C>G | c.C496G | L166V |
| c.[496C>G; 497T>G] | c.C496G/T497G | L166G |
| c.497T>A | c.T497A | L166Q |
| c.499C>A | c.C499A | L167I |
| c.499C>G | c.C499G | L167V |
| c.505T>A | c.T505A | F169I |
| c.505T>G | c.T505G | F169V |
| c.506T>A | c.T506A | F169Y |
| c.506T>C | c.T506C | F169S |
| c.506T>G | c.T506G | F169C |
| c.507T>A | c.T507A | F169L |
| c.511G>A | c.G511A | G171S |
| c.512G>C | c.G512C | G171A |
| c.512G>T | c.G512T | G171V |
| c.517T>C | c.T517C | Y173H |
| c.518A>C | c.A518C | Y173S |
| c.518A>G | c.A518G | Y173C |
| c.518A>T | c.A518T | Y173F |
| c.520T>C | c.T520C | C174R |
| c.520T>G | c.T520G | C174G |
| c.523G>C | c.G523C | D175H |
| c.523G>T | c.G523T | D175Y |
| c.524A>G | c.A524G | D175G |
| c.524A>T | c.A524T | D175V |
| c.525C>G vagy c.525C>A | c.C525G vagy c.C525A | D175E |
| c.526A>T | c.A526T | S176C |
| c.528T>A | c.T528A | S176R |
| c.529T>A | c.T529A | L177M |
| c.529T>G | c.T529G | L177V |
17
| c.530T>C | c.T530C | L177S |
| c.530T>G | c.T530G | L177W |
| c.531G>C | c.G531C | L177F |
| c.532G>A | c.G532A | E178K |
| c.532G>C | c.G532C | E178Q |
| c.533A>C | c.A533C | E178A |
| c.533A>G | c.A533G | E178G |
| c.538T>A | c.T538A | L180M |
| c.538T>G | c.T538G | L180V |
| c.539T>C | c.T539C | L180S |
| c.539T>G | c.T539G | L180W |
| c.540G>C vagy c.540G>T | c.G540C vagy c.G540T | L180F |
| c.541G>A | c.G541A | A181T |
| c.541G>C | c.G541C | A181P |
| c.542C>T | c.C542T | A181V |
| c.544G>T | c.G544T | D182Y |
| c.545A>C | c.A545C | D182A |
| c.545A>G | c.A545G | D182G |
| c.545A>T | c.A545T | D182V |
| c.546T>A | c.T546A | D182E |
| c.548G>A | c.G548A | G183D |
| c.548G>C | c.G548C | G183A |
| c.550T>A | c.T550A | Y184N |
| c.550T>C | c.T550C | Y184H |
| c.551A>C | c.A551C | Y184S |
| c.551A>G | c.A551G | Y184C |
| c.551A>T | c.A551T | Y184F |
| c.553A>C | c.A553C | K185Q |
| c.553A>G | c.A553G | K185E |
| c.554A>C | c.A554C | K185T |
| c.554A>T | c.A554T | K185M |
| c.555G>C | c.G555C | K185N |
| c.556C>A | c.C556A | H186N |
| c.556C>G | c.C556G | H186D |
| c.556C>T | c.C556T | H186Y |
| c.557A>T | c.A557T | H186L |
| c.558C>G | c.C558G | H186Q |
| c.559_564dup | c.559_564dup | p.M187_S188dup |
| c.559A>T | c.A559T | M187L |
| c.559A>G | c.A559G | M187V |
| c.560T>C | c.T560C | M187T |
| c.561G>T vagy c.561G>A vagy | c.G561T vagy c.G561A vagy | M187I |
c.561G>C c.G561C
| c.562T>A | c.T562A | S188T |
| c.562T>C | c.T562C | S188P |
| c.562T>G | c.T562G | S188A |
| c.563C>A | c.C563A | S188Y |
| c.563C>G | c.C563G | S188C |
18
| c.563C>T | c.C563T | S188F |
| c.565T>G | c.T565G | L189V |
| c.566T>C | c.T566C | L189S |
| c.567G>C vagy c.567G>T | c.G567C vagy c.G567T | L189F |
| c.568G>A | c.G568A | A190T |
| c.568G>T | c.G568T | A190S |
| c.569C>A | c.C569A | A190D |
| c.569C>G | c.C569G | A190G |
| c.569C>T | c.C569T | A190V |
| c.571C>A | c.C571A | L191M |
| c.571C>G | c.C571G | L191V |
| c.572T>A | c.T572A | L191Q |
| c.574A>C | c.A574C | N192H |
| c.574A>G | c.A574G | N192D |
| c.575A>C | c.A575C | N192T |
| c.575A>G | c.A575G | N192S |
| c.576T>A | c.T576A | N192K |
| c.577A>G | c.A577G | R193G |
| c.577A>T | c.A577T | R193W |
| c.578G>C | c.G578C | R193T |
| c.578G>T | c.G578T | R193M |
| c.[578G>T; 936G>C] | c.G578T/G936C | R193M/Q312H |
| c.580A>C | c.A580C | T194P |
| c.580A>G | c.A580G | T194A |
| c.580A>T vagy c.581C>G | c.A580T vagy c.C581G | T194S |
| c.581C>A | c.C581A | T194N |
| c.581C>T | c.C581T | T194I |
| c.583G>A | c.G583A | G195S |
| c.583G>C | c.G583C | G195R |
| c.583G>T | c.G583T | G195C |
| c.584G>T | c.G584T | G195V |
| c.586A>G | c.A586G | R196G |
| c.587G>A | c.G587A | R196K |
| c.587G>C | c.G587C | R196T |
| c.587G>T | c.G587T | R196I |
| c.589A>G | c.A589G | S197G |
| c.589A>T | c.A589T | S197C |
| c.590G>A | c.G590A | S197N |
| c.590G>C | c.G590C | S197T |
| c.590G>T | c.G590T | S197I |
| c.593T>C | c.T593C | I198T |
| c.593T>G | c.T593G | I198S |
| c.594T>G | c.T594G | I198M |
| c.595G>A | c.G595A | V199M |
| c.595G>C | c.G595C | V199L |
| c.596T>A | c.T596A | V199E |
| c.596T>C | c.T596C | V199A |
| c.596T>G | c.T596G | V199G |
19
| c.598T>A | c.T598A | Y200N |
| c.599A>C | c.A599C | Y200S |
| c.599A>G | c.A599G | Y200C |
| c.601T>A | c.T601A | S201T |
| c.601T>G | c.T601G | S201A |
| c.602C>A | c.C602A | S201Y |
| c.602C>G | c.C602G | S201C |
| c.602C>T | c.C602T | S201F |
| c.[602C>T; 937G>T] | c.C602T/G937T | S201F/D313Y |
| c.607G>C | c.G607C | E203Q |
| c.608A>C | c.A608C | E203A |
| c.608A>G | c.A608G | E203G |
| c.608A>T | c.A608T | E203V |
| c.609G>C vagy c.609G>T | c.G609C vagy c.G609T | E203D |
| c.610T>G | c.T610G | W204G |
| c.611G>C | c.G611C | W204S |
| c.611G>T | c.G611T | W204L |
| c.613C>A | c.C613A | P205T |
| c.613C>T | c.C613T | P205S |
| c.614C>T | c.C614T | P205L |
| c.616C>A | c.C616A | L206I |
| c.616C>G | c.C616G | L206V |
| c.616C>T | c.C616T | L206F |
| c.617T>A | c.T617A | L206H |
| c.617T>G | c.T617G | L206R |
| c.619T>C | c.T619C | Y207H |
| c.620A>C | c.A620C | Y207S |
| c.620A>T | c.A620T | Y207F |
| c.623T>A | c.T623A | M208K |
| c.623T>G | c.T623G | M208R |
| c.625T>A | c.T625A | W209R |
| c.625T>G | c.T625G | W209G |
| c.627G>C | c.G627C | W209C |
| c.628C>A | c.C628A | P210T |
| c.628C>T | c.C628T | P210S |
| c.629C>A | c.C629A | P210H |
| c.629C>T | c.C629T | P210L |
| c.631T>C | c.T631C | F211L |
| c.631T>G | c.T631G | F211V |
| c.632T>A | c.T632A | F211Y |
| c.632T>C | c.T632C | F211S |
| c.632T>G | c.T632G | F211C |
| c.635A>C | c.A635C | Q212P |
| c.636A>T | c.A636T | Q212H |
| c.637A>C | c.A637C | K213Q |
| c.637A>G | c.A637G | K213E |
| c.638A>G | c.A638G | K213R |
| c.638A>T | c.A638T | K213M |
20
| c.640C>A | c.C640A | P214T |
| c.640C>G | c.C640G | P214A |
| c.640C>T | c.C640T | P214S |
| c.641C>A | c.C641A | P214H |
| c.641C>G | c.C641G | P214R |
| c.641C>T | c.C641T | P214L |
| c.643A>C | c.A643C | N215H |
| c.643A>G | c.A643G | N215D |
| c.643A>T | c.A643T | N215Y |
| c.644A>C | c.A644C | N215T |
| c.644A>G | c.A644G | N215S |
| c.[644A>G; 937G>T] | c.A644G/G937T | N215S/D313Y |
| c.644A>T | c.A644T | N215I |
| c.645T>A | c.T645A | N215K |
| c.646T>A | c.T646A | Y216N |
| c.646T>C | c.T646C | Y216H |
| c.646T>G | c.T646G | Y216D |
| c.647A>C | c.A647C | Y216S |
| c.647A>G | c.A647G | Y216C |
| c.647A>T | c.A647T | Y216F |
| c.649A>C | c.A649C | T217P |
| c.649A>G | c.A649G | T217A |
| c.649A>T | c.A649T | T217S |
| c.650C>A | c.C650A | T217K |
| c.650C>G | c.C650G | T217R |
| c.650C>T | c.C650T | T217I |
| c.652G>A | c.G652A | E218K |
| c.652G>C | c.G652C | E218Q |
| c.653A>C | c.A653C | E218A |
| c.653A>G | c.A653G | E218G |
| c.653A>T | c.A653T | E218V |
| c.654A>T | c.A654T | E218D |
| c.655A>C | c.A655C | I219L |
| c.655A>T | c.A655T | I219F |
| c.656T>A | c.T656A | I219N |
| c.656T>C | c.T656C | I219T |
| c.656T>G | c.T656G | I219S |
| c.657C>G | c.C657G | I219M |
| c.659G>A | c.G659A | R220Q |
| c.659G>C | c.G659C | R220P |
| c.659G>T | c.G659T | R220L |
| c.661C>A | c.C661A | Q221K |
| c.661C>G | c.C661G | Q221E |
| c.662A>C | c.A662C | Q221P |
| c.662A>G | c.A662G | Q221R |
| c.662A>T | c.A662T | Q221L |
| c.663G>C | c.G663C | Q221H |
| c.664T>A | c.T664A | Y222N |
21
| c.664T>C | c.T664C | Y222H |
| c.664T>G | c.T664G | Y222D |
| c.665A>C | c.A665C | Y222S |
| c.665A>G | c.A665G | Y222C |
| c.670A>C | c.A670C | N224H |
| c.671A>C | c.A671C | N224T |
| c.671A>G | c.A671G | N224S |
| c.673C>G | c.C673G | H225D |
| c.679C>G | c.C679G | R227G |
| c.682A>C | c.A682C | N228H |
| c.682A>G | c.A682G | N228D |
| c.683A>C | c.A683C | N228T |
| c.683A>G | c.A683G | N228S |
| c.683A>T | c.A683T | N228I |
| c.685T>A | c.T685A | F229I |
| c.686T>A | c.T686A | F229Y |
| c.686T>C | c.T686C | F229S |
| c.687T>A vagy c.687T>G | c.T687A vagy c.T687G | F229L |
| c.688G>C | c.G688C | A230P |
| c.689C>A | c.C689A | A230D |
| c.689C>G | c.C689G | A230G |
| c.689C>T | c.C689T | A230V |
| c.694A>C | c.A694C | I232L |
| c.694A>G | c.A694G | I232V |
| c.695T>C | c.T695C | I232T |
| c.696T>G | c.T696G | I232M |
| c.698A>C | c.A698C | D233A |
| c.698A>G | c.A698G | D233G |
| c.698A>T | c.A698T | D233V |
| c.699T>A | c.T699A | D233E |
| c.703T>A | c.T703A | S235T |
| c.703T>G | c.T703G | S235A |
| c.710A>T | c.A710T | K237I |
| c.712A>G | c.A712G | S238G |
| c.712A>T | c.A712T | S238C |
| c.713G>A | c.G713A | S238N |
| c.713G>C | c.G713C | S238T |
| c.713G>T | c.G713T | S238I |
| c.715A>T | c.A715T | I239L |
| c.716T>C | c.T716C | I239T |
| c.717A>G | c.A717G | I239M |
| c.718A>G | c.A718G | K240E |
| c.719A>G | c.A719G | K240R |
| c.719A>T | c.A719T | K240M |
| c.720G>C vagy c.720G>T | c.G720C vagy c.G720T | K240N |
| c.721A>T | c.A721T | S241C |
| c.722G>C | c.G722C | S241T |
| c.722G>T | c.G722T | S241I |
22
| c.724A>C | c.A724C | I242L |
| c.724A>G | c.A724G | I242V |
| c.724A>T | c.A724T | I242F |
| c.725T>A | c.T725A | I242N |
| c.725T>C | c.T725C | I242T |
| c.725T>G | c.T725G | I242S |
| c.726C>G | c.C726G | I242M |
| c.727T>A | c.T727A | L243M |
| c.727T>G | c.T727G | L243V |
| c.728T>C | c.T728C | L243S |
| c.728T>G | c.T728G | L243W |
| c.729G>C vagy c.729G>T | c.G729C vagy c.G729T | L243F |
| c.730G>A | c.G730A | D244N |
| c.730G>C | c.G730C | D244H |
| c.730G>T | c.G730T | D244Y |
| c.731A>C | c.A731C | D244A |
| c.731A>G | c.A731G | D244G |
| c.731A>T | c.A731T | D244V |
| c.732C>G | c.C732G | D244E |
| c.733T>G | c.T733G | W245G |
| c.735G>C | c.G735C | W245C |
| c.736A>G | c.A736G | T246A |
| c.737C>A | c.C737A | T246K |
| c.737C>G | c.C737G | T246R |
| c.737C>T | c.C737T | T246I |
| c.739T>A | c.T739A | S247T |
| c.739T>G | c.T739G | S247A |
| c.740C>A | c.C740A | S247Y |
| c.740C>G | c.C740G | S247C |
| c.740C>T | c.C740T | S247F |
| c.742T>G | c.T742G | F248V |
| c.743T>A | c.T743A | F248Y |
| c.743T>G | c.T743G | F248C |
| c.744T>A | c.T744A | F248L |
| c.745A>C | c.A745C | N249H |
| c.745A>G | c.A745G | N249D |
| c.745A>T | c.A745T | N249Y |
| c.746A>C | c.A746C | N249T |
| c.746A>G | c.A746G | N249S |
| c.746A>T | c.A746T | N249I |
| c.747C>G vagy c.747C>A | c.C747G vagy c.C747A | N249K |
| c.748C>A | c.C748A | Q250K |
| c.748C>G | c.C748G | Q250E |
| c.749A>C | c.A749C | Q250P |
| c.749A>G | c.A749G | Q250R |
| c.749A>T | c.A749T | Q250L |
| c.750G>C | c.G750C | Q250H |
| c.751G>A | c.G751A | E251K |
23
| c.751G>C | c.G751C | E251Q |
| c.752A>G | c.A752G | E251G |
| c.752A>T | c.A752T | E251V |
| c.754A>G | c.A754G | R252G |
| c.757A>G | c.A757G | I253V |
| c.757A>T | c.A757T | I253F |
| c.758T>A | c.T758A | I253N |
| c.758T>C | c.T758C | I253T |
| c.758T>G | c.T758G | I253S |
| c.760-762delGTT vagy | c.760_762delGTT vagy | p.V254del |
c.761-763del c.761_763del
| c.760G>T | c.G760T | V254F |
| c.761T>A | c.T761A | V254D |
| c.761T>C | c.T761C | V254A |
| c.761T>G | c.T761G | V254G |
| c.763G>A | c.G763A | D255N |
| c.763G>C | c.G763C | D255H |
| c.763G>T | c.G763T | D255Y |
| c.764A>C | c.A764C | D255A |
| c.764A>T | c.A764T | D255V |
| c.765T>A | c.T765A | D255E |
| c.766G>C | c.G766C | V256L |
| c.767T>A | c.T767A | V256D |
| c.767T>G | c.T767G | V256G |
| c.769G>A | c.G769A | A257T |
| c.769G>C | c.G769C | A257P |
| c.769G>T | c.G769T | A257S |
| c.770C>G | c.C770G | A257G |
| c.770C>T | c.C770T | A257V |
| c.772G>C vagy c.772G>A | c.G772C vagy c.G772A | G258R |
| c.773G>A | c.G773A | G258E |
| c.773G>T | c.G773T | G258V |
| c.775C>A | c.C775A | P259T |
| c.775C>G | c.C775G | P259A |
| c.775C>T | c.C775T | P259S |
| c.776C>A | c.C776A | P259Q |
| c.776C>G | c.C776G | P259R |
| c.776C>T | c.C776T | P259L |
| c.778G>T | c.G778T | G260W |
| c.779G>A | c.G779A | G260E |
| c.779G>C | c.G779C | G260A |
| c.781G>A | c.G781A | G261S |
| c.781G>C | c.G781C | G261R |
| c.781G>T | c.G781T | G261C |
| c.782G>C | c.G782C | G261A |
| c.787A>C | c.A787C | N263H |
| c.788A>C | c.A788C | N263T |
| c.788A>G | c.A788G | N263S |
24
| c.790G>A | c.G790A | D264N |
| c.790G>C | c.G790C | D264H |
| c.790G>T | c.G790T | D264Y |
| c.793C>G | c.C793G | P265A |
| c.794C>A | c.C794A | P265Q |
| c.794C>T | c.C794T | P265L |
| c.799A>G | c.A799G | M267V |
| c.799A>T | c.A799T | M267L |
| c.800T>C | c.T800C | M267T |
| c.802T>A | c.T802A | L268I |
| c.804A>T | c.A804T | L268F |
| c.805G>A | c.G805A | V269M |
| c.805G>C | c.G805C | V269L |
| c.806T>C | c.T806C | V269A |
| c.808A>C | c.A808C | I270L |
| c.808A>G | c.A808G | I270V |
| c.809T>C | c.T809C | I270T |
| c.809T>G | c.T809G | I270S |
| c.810T>G | c.T810G | I270M |
| c.811G>A | c.G811A | G271S |
| c.[811G>A; 937G>T] | c.G811A/G937T | G271S/D313Y |
| c.812G>A | c.G812A | G271D |
| c.812G>C | c.G812C | G271A |
| c.814A>G | c.A814G | N272D |
| c.818T>A | c.T818A | F273Y |
| c.823C>A | c.C823A | L275I |
| c.823C>G | c.C823G | L275V |
| c.827G>A | c.G827A | S276N |
| c.827G>C | c.G827C | S276T |
| c.829T>G | c.T829G | W277G |
| c.830G>T | c.G830T | W277L |
| c.831G>T vagy c.831G>C | c.G831T vagy c.G831C | W277C |
| c.832A>T | c.A832T | N278Y |
| c.833A>T | c.A833T | N278I |
| c.835C>G | c.C835G | Q279E |
| c.838C>A | c.C838A | Q280K |
| c.839A>G | c.A839G | Q280R |
| c.839A>T | c.A839T | Q280L |
| c.840A>T vagy c.840A>C | c.A840T vagy c.A840C | Q280H |
| c.841G>C | c.G841C | V281L |
| c.842T>A | c.T842A | V281E |
| c.842T>C | c.T842C | V281A |
| c.842T>G | c.T842G | V281G |
| c.844A>G | c.A844G | T282A |
| c.844A>T | c.A844T | T282S |
| c.845C>T | c.C845T | T282I |
| c.847C>G | c.C847G | Q283E |
| c.848A>T | c.A848T | Q283L |
25
| c.849G>C | c.G849C | Q283H |
| c.850A>G | c.A850G | M284V |
| c.850A>T | c.A850T | M284L |
| c.851T>C | c.T851C | M284T |
| c.852G>C | c.G852C | M284I |
| c.853G>A | c.G853A | A285T |
| c.854C>G | c.C854G | A285G |
| c.854C>T | c.C854T | A285V |
| c.856C>G | c.C856G | L286V |
| c.856C>T | c.C856T | L286F |
| c.857T>A | c.T857A | L286H |
| c.860G>T | c.G860T | W287L |
| c.862G>C | c.G862C | A288P |
| c.862G>T | c.G862T | A288S |
| c.863C>G | c.C863G | A288G |
| c.863C>T | c.C863T | A288V |
| c.865A>C | c.A865C | I289L |
| c.865A>G | c.A865G | I289V |
| c.866T>C | c.T866C | I289T |
| c.866T>G | c.T866G | I289S |
| c.868A>C vagy c.868A>T | c.A868C vagy c.A868T | M290L |
| c.868A>G | c.A868G | M290V |
| c.869T>C | c.T869C | M290T |
| c.870G>A vagy c.870G>C vagy | c.G870A vagy c.G870C vagy | M290I |
c.870G>T c.G870T
| c.871G>A | c.G871A | A291T |
| c.871G>T | c.G871T | A291S |
| c.872C>G | c.C872G | A291G |
| c.874G>T | c.G874T | A292S |
| c.875C>G | c.C875G | A292G |
| c.877C>A | c.C877A | P293T |
| c.880T>A | c.T880A | L294I |
| c.880T>G | c.T880G | L294V |
| c.881T>C | c.T881C | L294S |
| c.882A>T | c.A882T | L294F |
| c.883T>A | c.T883A | F295I |
| c.883T>G | c.T883G | F295V |
| c.884T>A | c.T884A | F295Y |
| c.884T>C | c.T884C | F295S |
| c.884T>G | c.T884G | F295C |
| c.886A>G | c.A886G | M296V |
| c.886A>T vagy c.886A>C | c.A886T vagy c.A886C | M296L |
| c.887T>C | c.T887C | M296T |
| c.888G>A vagy c.888G>T vagy | c.G888A vagy c.G888T vagy | M296I |
c.888G>C c.G888C
| c.889T>A | c.T889A | S297T |
| c.892A>G | c.A892G | N298D |
| c.893A>C | c.A893C | N298T |
26
| c.893A>G | c.A893G | N298S |
| c.893A>T | c.A893T | N298I |
| c.895G>A | c.G895A | D299N |
| c.895G>C | c.G895C | D299H |
| c.897C>G vagy c.897C>A | c.C897G vagy c.C897A | D299E |
| c.898C>A | c.C898A | L300I |
| c.898C>G | c.C898G | L300V |
| c.898C>T | c.C898T | L300F |
| c.899T>C | c.T899C | L300P |
| c.901C>G | c.C901G | R301G |
| c.902G>A | c.G902A | R301Q |
| c.902G>C | c.G902C | R301P |
| c.902G>T | c.G902T | R301L |
| c.904C>A | c.C904A | H302N |
| c.904C>G | c.C904G | H302D |
| c.904C>T | c.C904T | H302Y |
| c.905A>T | c.A905T | H302L |
| c.907A>G | c.A907G | I303V |
| c.907A>T | c.A907T | I303F |
| c.908T>A | c.T908A | I303N |
| c.908T>C | c.T908C | I303T |
| c.908T>G | c.T908G | I303S |
| c.911G>A | c.G911A | S304N |
| c.911G>C | c.G911C | S304T |
| c.911G>T | c.G911T | S304I |
| c.916C>G | c.C916G | Q306E |
| c.917A>C | c.A917C | Q306P |
| c.917A>T | c.A917T | Q306L |
| c.919G>A | c.G919A | A307T |
| c.919G>C | c.G919C | A307P |
| c.919G>T | c.G919T | A307S |
| c.920C>A | c.C920A | A307D |
| c.920C>G | c.C920G | A307G |
| c.920C>T | c.C920T | A307V |
| c.922A>C | c.A922C | K308Q |
| c.922A>G | c.A922G | K308E |
| c.923A>G | c.A923G | K308R |
| c.923A>T | c.A923T | K308I |
| c.924A>T vagy c.924A>C | c.A924T vagy c.A924C | K308N |
| c.925G>A | c.G925A | A309T |
| c.925G>C | c.G925C | A309P |
| c.926C>A | c.C926A | A309D |
| c.926C>T | c.C926T | A309V |
| c.928C>A | c.C928A | L310I |
| c.928C>G | c.C928G | L310V |
| c.928C>T | c.C928T | L310F |
| c.931C>A | c.C931A | L311I |
| c.931C>G | c.C931G | L311V |
27
| c.934C>A | c.C934A | Q312K |
| c.934C>G | c.C934G | Q312E |
| c.935A>G | c.A935G | Q312R |
| c.935A>T | c.A935T | Q312L |
| c.936G>T vagy c.936G>C | c.G936T vagy c.G936C | Q312H |
| c.937G>T | c.G937T | D313Y |
| c.[937G>T; 1232G>A] | c.G937T/G1232A | D313Y/G411D |
| c.938A>G | c.A938G | D313G |
| c.938A>T | c.A938T | D313V |
| c.939T>A | c.T939A | D313E |
| c.940A>G | c.A940G | K314E |
| c.941A>C | c.A941C | K314T |
| c.941A>T | c.A941T | K314M |
| c.942G>C | c.G942C | K314N |
| c.943G>A | c.G943A | D315N |
| c.943G>C | c.G943C | D315H |
| c.943G>T | c.G943T | D315Y |
| c.944A>C | c.A944C | D315A |
| c.944A>G | c.A944G | D315G |
| c.944A>T | c.A944T | D315V |
| c.946G>A | c.G946A | V316I |
| c.946G>C | c.G946C | V316L |
| c.947T>C | c.T947C | V316A |
| c.947T>G | c.T947G | V316G |
| c.949A>C | c.A949C | I317L |
| c.949A>G | c.A949G | I317V |
| c.950T>C | c.T950C | I317T |
| c.951T>G | c.T951G | I317M |
| c.952G>A | c.G952A | A318T |
| c.952G>C | c.G952C | A318P |
| c.953C>A | c.C953A | A318D |
| c.953C>T | c.C953T | A318V |
| c.955A>T | c.A955T | I319F |
| c.956T>C | c.T956C | I319T |
| c.957C>G | c.C957G | I319M |
| c.958A>C | c.A958C | N320H |
| c.959A>C | c.A959C | N320T |
| c.959A>G | c.A959G | N320S |
| c.959A>T | c.A959T | N320I |
| c.961C>A | c.C961A | Q321K |
| c.962A>G | c.A962G | Q321R |
| c.962A>T | c.A962T | Q321L |
| c.963G>C vagy c.963G>T | c.G963C vagy c.G963T | Q321H |
| c.964G>A | c.G964A | D322N |
| c.964G>C | c.G964C | D322H |
| c.965A>C | c.A965C | D322A |
| c.965A>T | c.A965T | D322V |
| c.966C>A vagy c.966C>G | c.C966A vagy c.C966G | D322E |
28
| c.967C>A | c.C967A | P323T |
| c.968C>G | c.C968G | P323R |
| c.970T>G | c.T970G | L324V |
| c.971T>G | c.T971G | L324W |
| c.973G>A | c.G973A | G325S |
| c.973G>C | c.G973C | G325R |
| c.973G>T | c.G973T | G325C |
| c.974G>C | c.G974C | G325A |
| c.974G>T | c.G974T | G325V |
| c.976A>C | c.A976C | K326Q |
| c.976A>G | c.A976G | K326E |
| c.977A>C | c.A977C | K326T |
| c.977A>G | c.A977G | K326R |
| c.977A>T | c.A977T | K326M |
| c.978G>C vagy c.978G>T | c.G978C vagy c.G978T | K326N |
| c.979C>G | c.C979G | Q327E |
| c.980A>C | c.A980C | Q327P |
| c.980A>T | c.A980T | Q327L |
| c.981A>T vagy c.981A>C | c.A981T vagy c.A981C | Q327H |
| c.983G>C | c.G983C | G328A |
| c.985T>A | c.T985A | Y329N |
| c.985T>C | c.T985C | Y329H |
| c.985T>G | c.T985G | Y329D |
| c.986A>G | c.A986G | Y329C |
| c.986A>T | c.A986T | Y329F |
| c.988C>A | c.C988A | Q330K |
| c.988C>G | c.C988G | Q330E |
| c.989A>C | c.A989C | Q330P |
| c.989A>G | c.A989G | Q330R |
| c.990G>C | c.G990C | Q330H |
| c.991C>G | c.C991G | L331V |
| c.992T>A | c.T992A | L331H |
| c.992T>C | c.T992C | L331P |
| c.992T>G | c.T992G | L331R |
| c.994A>G | c.A994G | R332G |
| c.995G>C | c.G995C | R332T |
| c.995G>T | c.G995T | R332I |
| c.996A>T | c.A996T | R332S |
| c.997C>G | c.C997G | Q333E |
| c.998A>C | c.A998C | Q333P |
| c.998A>T | c.A998T | Q333L |
| c.1000G>C | c.G1000C | G334R |
| c.1001G>A | c.G1001A | G334E |
| c.1001G>T | c.G1001T | G334V |
| c.1003G>T | c.G1003T | D335Y |
| c.1004A>C | c.A1004C | D335A |
| c.1004A>G | c.A1004G | D335G |
| c.1004A>T | c.A1004T | D335V |
29
| c.1005C>G | c.C1005G | D335E |
| c.1006A>G | c.A1006G | N336D |
| c.1006A>T | c.A1006T | N336Y |
| c.1007A>C | c.A1007C | N336T |
| c.1007A>G | c.A1007G | N336S |
| c.1007A>T | c.A1007T | N336I |
| c.1009T>G | c.T1009G | F337V |
| c.1010T>A | c.T1010A | F337Y |
| c.1010T>C | c.T1010C | F337S |
| c.1010T>G | c.T1010G | F337C |
| c.1011T>A | c.T1011A | F337L |
| c.1012G>A | c.G1012A | E338K |
| c.1013A>C | c.A1013C | E338A |
| c.1013A>G | c.A1013G | E338G |
| c.1013A>T | c.A1013T | E338V |
| c.1014A>T | c.A1014T | E338D |
| c.1015G>A | c.G1015A | V339M |
| c.1016T>A | c.T1016A | V339E |
| c.1016T>C | c.T1016C | V339A |
| c.1021G>C | c.G1021C | E341Q |
| c.1022A>C | c.A1022C | E341A |
| c.1027C>A | c.C1027A | P343T |
| c.1027C>G | c.C1027G | P343A |
| c.1027C>T | c.C1027T | P343S |
| c.1028C>T | c.C1028T | P343L |
| c.1030C>G | c.C1030G | L344V |
| c.1030C>T | c.C1030T | L344F |
| c.1031T>G | c.T1031G | L344R |
| c.1033T>C | c.T1033C | S345P |
| c.1036G>T | c.G1036T | G346C |
| c.1037G>A | c.G1037A | G346D |
| c.1037G>C | c.G1037C | G346A |
| c.1037G>T | c.G1037T | G346V |
| c.1039T>A | c.T1039A | L347I |
| c.1043C>A | c.C1043A | A348D |
| c.1046G>C | c.G1046C | W349S |
| c.1046G>T | c.G1046T | W349L |
| c.1047G>C | c.G1047C | W349C |
| c.1048G>A | c.G1048A | A350T |
| c.1048G>T | c.G1048T | A350S |
| c.1049C>G | c.C1049G | A350G |
| c.1049C>T | c.C1049T | A350V |
| c.1052T>A | c.T1052A | V351E |
| c.1052T>C | c.T1052C | V351A |
| c.1054G>A | c.G1054A | A352T |
| c.1054G>T | c.G1054T | A352S |
| c.1055C>G | c.C1055G | A352G |
| c.1055C>T | c.C1055T | A352V |
30
| c.1057A>T | c.A1057T | M353L |
| c.1058T>A | c.T1058A | M353K |
| c.1058T>C | c.T1058C | M353T |
| c.1061T>A | c.T1061A | I354K |
| c.1061T>G | c.T1061G | I354R |
| c.1063A>C | c.A1063C | N355H |
| c.1063A>G | c.A1063G | N355D |
| c.1063A>T | c.A1063T | N355Y |
| c.1064A>G | c.A1064G | N355S |
| c.1066C>G | c.C1066G | R356G |
| c.1066C>T | c.C1066T | R356W |
| c.1067G>A | c.G1067A | R356Q |
| c.1067G>C | c.G1067C | R356P |
| c.1067G>T | c.G1067T | R356L |
| c.1069C>G | c.C1069G | Q357E |
| c.1072G>C | c.G1072C | E358Q |
| c.1073A>C | c.A1073C | E358A |
| c.1073A>G | c.A1073G | E358G |
| c.1074G>T vagy c.1074G>C | c.G1074T vagy c.G1074C | E358D |
| c.1075A>C | c.A1075C | I359L |
| c.1075A>G | c.A1075G | I359V |
| c.1075A>T | c.A1075T | I359F |
| c.1076T>A | c.T1076A | I359N |
| c.1076T>C | c.T1076C | I359T |
| c.1076T>G | c.T1076G | I359S |
| c.1078G>A | c.G1078A | G360S |
| c.1078G>C | c.G1078C | G360R |
| c.1078G>T | c.G1078T | G360C |
| c.1079G>A | c.G1079A | G360D |
| c.1079G>C | c.G1079C | G360A |
| c.1082G>A | c.G1082A | G361E |
| c.1082G>C | c.G1082C | G361A |
| c.1084C>A | c.C1084A | P362T |
| c.1084C>G | c.C1084G | P362A |
| c.1084C>T | c.C1084T | P362S |
| c.1085C>A | c.C1085A | P362H |
| c.1085C>G | c.C1085G | P362R |
| c.1085C>T | c.C1085T | P362L |
| c.1087C>A | c.C1087A | R363S |
| c.1087C>G | c.C1087G | R363G |
| c.1087C>T | c.C1087T | R363C |
| c.1088G>A | c.G1088A | R363H |
| c.1088G>T | c.G1088T | R363L |
| c.1090T>C | c.T1090C | S364P |
| c.1091C>G | c.C1091G | S364C |
| c.1093T>A | c.T1093A | Y365N |
| c.1093T>G | c.T1093G | Y365D |
| c.1094A>C | c.A1094C | Y365S |
31
| c.1094A>T | c.A1094T | Y365F |
| c.1096A>C | c.A1096C | T366P |
| c.1096A>T | c.A1096T | T366S |
| c.1097C>A | c.C1097A | T366N |
| c.1097C>T | c.C1097T | T366I |
| c.1099A>C | c.A1099C | I367L |
| c.1099A>T | c.A1099T | I367F |
| c.1101C>G | c.C1101G | I367M |
| c.1102G>A | c.G1102A | A368T |
| c.1102G>C | c.G1102C | A368P |
| c.1103C>G | c.C1103G | A368G |
| c.1105G>A | c.G1105A | V369I |
| c.1105G>C | c.G1105C | V369L |
| c.1105G>T | c.G1105T | V369F |
| c.1106T>C | c.T1106C | V369A |
| c.1106T>G | c.T1106G | V369G |
| c.1108G>A | c.G1108A | A370T |
| c.1108G>C | c.G1108C | A370P |
| c.1109C>A | c.C1109A | A370D |
| c.1109C>G | c.C1109G | A370G |
| c.1109C>T | c.C1109T | A370V |
| c.1111T>A | c.T1111A | S371T |
| c.1112C>G | c.C1112G | S371C |
| c.1117G>A | c.G1117A | G373S |
| c.1117G>T | c.G1117T | G373C |
| c.1118G>C | c.G1118C | G373A |
| c.1120A>G | c.A1120G | K374E |
| c.1121A>C | c.A1121C | K374T |
| c.1121A>G | c.A1121G | K374R |
| c.1121A>T | c.A1121T | K374I |
| c.1123G>C | c.G1123C | G375R |
| c.1124G>A | c.G1124A | G375E |
| c.1124G>C | c.G1124C | G375A |
| c.1126G>A | c.G1126A | V376M |
| c.1126G>C | c.G1126C | V376L |
| c.1127T>A | c.T1127A | V376E |
| c.1127T>G | c.T1127G | V376G |
| c.1129G>A | c.G1129A | A377T |
| c.1129G>C | c.G1129C | A377P |
| c.1129G>T | c.G1129T | A377S |
| c.1130C>G | c.C1130G | A377G |
| c.1135A>G | c.A1135G | N379D |
| c.1136A>C | c.A1136C | N379T |
| c.1136A>T | c.A1136T | N379I |
| c.1137T>A | c.T1137A | N379K |
| c.1138C>A | c.C1138A | P380T |
| c.1138C>G | c.C1138G | P380A |
| c.1139C>A | c.C1139A | P380H |
32
| c.1139C>G | c.C1139G | P380R |
| c.1139C>T | c.C1139T | P380L |
| c.1142C>A | c.C1142A | A381D |
| c.1147T>A | c.T1147A | F383I |
| c.1148T>A | c.T1148A | F383Y |
| c.1148T>G | c.T1148G | F383C |
| c.1150A>T | c.A1150T | I384F |
| c.1151T>C | c.T1151C | I384T |
| c.1152C>G | c.C1152G | I384M |
| c.1153A>G | c.A1153G | T385A |
| c.1154C>T | c.C1154T | T385I |
| c.1156C>A | c.C1156A | Q386K |
| c.1157A>T | c.A1157T | Q386L |
| c.1158G>C | c.G1158C | Q386H |
| c.1159C>A | c.C1159A | L387I |
| c.1159C>T | c.C1159T | L387F |
| c.1160T>A | c.T1160A | L387H |
| c.1160T>G | c.T1160G | L387R |
| c.1162C>A | c.C1162A | L388I |
| c.1162C>G | c.C1162G | L388V |
| c.1162C>T | c.C1162T | L388F |
| c.1163T>A | c.T1163A | L388H |
| c.1163T>G | c.T1163G | L388R |
| c.1168G>A | c.G1168A | V390M |
| c.1171A>C | c.A1171C | K391Q |
| c.1171A>G | c.A1171G | K391E |
| c.1172A>C | c.A1172C | K391T |
| c.1172A>G | c.A1172G | K391R |
| c.1172A>T | c.A1172T | K391I |
| c.1173A>T | c.A1173T | K391N |
| c.1174A>G | c.A1174G | R392G |
| c.1174A>T | c.A1174T | R392W |
| c.1175G>A | c.G1175A | R392K |
| c.1175G>C | c.G1175C | R392T |
| c.1175G>T | c.G1175T | R392M |
| c.1177A>C | c.A1177C | K393Q |
| c.1177A>G | c.A1177G | K393E |
| c.1178A>C | c.A1178C | K393T |
| c.1179G>C | c.G1179C | K393N |
| c.1180C>A | c.C1180A | L394I |
| c.1181T>A | c.T1181A | L394Q |
| c.1181T>C | c.T1181C | L394P |
| c.1181T>G | c.T1181G | L394R |
| c.1183G>C | c.G1183C | G395R |
| c.1184G>A | c.G1184A | G395E |
| c.1184G>C | c.G1184C | G395A |
| c.1186T>A | c.T1186A | F396I |
| c.1186T>G | c.T1186G | F396V |
33
| c.1187T>G | c.T1187G | F396C |
| c.1188C>G | c.C1188G | F396L |
| c.1189T>A | c.T1189A | Y397N |
| c.1189T>C | c.T1189C | Y397H |
| c.1190A>C | c.A1190C | Y397S |
| c.1190A>G | c.A1190G | Y397C |
| c.1190A>T | c.A1190T | Y397F |
| c.1192G>A | c.G1192A | E398K |
| c.1192G>C | c.G1192C | E398Q |
| c.1193A>G | c.A1193G | E398G |
| c.1195T>A | c.T1195A | W399R |
| c.1195T>G | c.T1195G | W399G |
| c.1198A>C | c.A1198C | T400P |
| c.1198A>G | c.A1198G | T400A |
| c.1198A>T | c.A1198T | T400S |
| c.1199C>A | c.C1199A | T400N |
| c.1199C>T | c.C1199T | T400I |
| c.1201T>A | c.T1201A | S401T |
| c.1201T>G | c.T1201G | S401A |
| c.1202_1203insGACTTC | c.1202_1203insGACTTC | p.T400_S401dup |
| c.1202C>T | c.C1202T | S401L |
| c.1204A>G | c.A1204G | R402G |
| c.1204A>T | c.A1204T | R402W |
| c.1205G>C | c.G1205C | R402T |
| c.1205G>T | c.G1205T | R402M |
| c.1206G>C | c.G1206C | R402S |
| c.1207T>G | c.T1207G | L403V |
| c.1208T>C | c.T1208C | L403S |
| c.1209A>T | c.A1209T | L403F |
| c.1210A>G | c.A1210G | R404G |
| c.1211G>A | c.G1211A | R404K |
| c.1211G>C | c.G1211C | R404T |
| c.1211G>T | c.G1211T | R404I |
| c.1212A>T | c.A1212T | R404S |
| c.1213A>G | c.A1213G | S405G |
| c.1216C>G | c.C1216G | H406D |
| c.1217A>T | c.A1217T | H406L |
| c.1218C>G | c.C1218G | H406Q |
| c.1219A>T | c.A1219T | I407L |
| c.1220T>C | c.T1220C | I407T |
| c.1221A>G | c.A1221G | I407M |
| c.1222A>C | c.A1222C | N408H |
| c.1222A>G | c.A1222G | N408D |
| c.1222A>T | c.A1222T | N408Y |
| c.1223A>C | c.A1223C | N408T |
| c.1225C>A | c.C1225A | P409T |
| c.1225C>G | c.C1225G | P409A |
34
| c.1225C>T | c.C1225T | P409S |
| c.1226C>T | c.C1226T | P409L |
| c.1228A>G | c.A1228G | T410A |
| c.1228A>T | c.A1228T | T410S |
| c.1229C>T | c.C1229T | T410I |
| c.1231G>A | c.G1231A | G411S |
| c.1231G>T | c.G1231T | G411C |
| c.1232G>A | c.G1232A | G411D |
| c.1232G>C | c.G1232C | G411A |
| c.1232G>T | c.G1232T | G411V |
| c.1234A>C | c.A1234C | T412P |
| c.1234A>G | c.A1234G | T412A |
| c.1234A>T | c.A1234T | T412S |
| c.1235C>A | c.C1235A | T412N |
| c.1235C>T | c.C1235T | T412I |
| c.1237G>A | c.G1237A | V413I |
| c.1237G>T | c.G1237T | V413F |
| c.1238T>G | c.T1238G | V413G |
| c.1240T>G | c.T1240G | L414V |
| c.1242G>C | c.G1242C | L414F |
| c.1243C>A | c.C1243A | L415I |
| c.1244T>A | c.T1244A | L415H |
| c.1246C>G | c.C1246G | Q416E |
| c.1247A>T | c.A1247T | Q416L |
| c.1248G>C | c.G1248C | Q416H |
| c.1249C>A | c.C1249A | L417I |
| c.1252G>A | c.G1252A | E418K |
| c.1252G>C | c.G1252C | E418Q |
| c.1253A>C | c.A1253C | E418A |
| c.1253A>G | c.A1253G | E418G |
| c.1254A>T | c.A1254T | E418D |
| c.1255A>G | c.A1255G | N419D |
| c.1255A>T | c.A1255T | N419Y |
| c.1256A>C | c.A1256C | N419T |
| c.1256A>G | c.A1256G | N419S |
| c.1256A>T | c.A1256T | N419I |
| c.1258A>C | c.A1258C | T420P |
| c.1258A>T | c.A1258T | T420S |
| c.1259C>A | c.C1259A | T420K |
| c.1259C>G | c.C1259G | T420R |
| c.1261A>G | c.A1261G | M421V |
| c.1261A>T | c.A1261T | M421L |
| c.1262T>A | c.T1262A | M421K |
| c.1262T>C | c.T1262C | M421T |
| c.1262T>G | c.T1262G | M421R |
| c.1263G>C | c.G1263C | M421I |
| c.1265A>C | c.A1265C | Q422P |
| c.1267A>T | c.A1267T | M423L |
35
| c.1268T>A | c.T1268A | M423K |
| c.1268T>C | c.T1268C | M423T |
| c.1269G>C | c.G1269C | M423I |
| c.1271C>T | c.C1271T | S424L |
| c.1275A>C | c.A1275C | L425F |
| c.1279G>A | c.G1279A | D427N |
| c.1286T>G | c.T1286G | L429R |
Farmakodinámiás hatások A II. fázisú farmakodinámiás vizsgálatokban a betegek többségénél a Galafold-kezelés általában az endogén α-Gal A aktivitás fokozódását eredményezte a fehérvérsejtekben, valamint a bőrben és a vesében. A fogékony mutációval rendelkező betegeknél a GL-3-szint általában csökkent a vizeletben és a vese interstitialis kapillárisokban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Galafold klinikai hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban és két nyílt elrendezésű kiterjesztéses klinikai vizsgálatban (OLE) értékelték. Minden beteg a javasolt dózist, kétnaponta 123 mg Galafold-ot kapott. Az első III. fázisú klinikai vizsgálat (ATTRACT) egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív komparátoros vizsgálat volt, amely a Galafold hatásosságát és biztonságosságát az enzimpótló kezeléssel (ERT; agalzidáz-béta, agalzidáz-alfa) összehasonlítva értékelte 52, Fabry-kórban szenvedő, olyan férfi és női betegnél, akik a klinikai vizsgálatba történő belépés előtt enzimpótló kezelésben részesültek, és fogékony mutációval rendelkeztek (enzimpótló kezelést kapott betegek klinikai vizsgálata – ERT-tapasztalt klinikai vizsgálat). A klinikai vizsgálat két periódusból állt. Az első (18 hónapos) időszakban az ERT-t már kapott betegeket randomizálták az ERT-ről Galafoldra való váltásra vagy az ERT folytatására. A második időszak egy választható, 12 hónapos nyílt kiterjesztés volt, amelynek során minden vizsgálati alany Galafoldot kapott. A második III. fázisú klinikai vizsgálat (FACETS) egy 6 hónapos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt (a 6. hónapig) egy 18 hónapos, nyílt elrendezésű periódussal, amelyben a Galafold hatásosságát és biztonságosságát 50, Fabry-kórban szenvedő, olyan férfi és női betegnél értékelték, akik korábban nem kaptak enzimpótló kezelést, illetve kaptak enzimpótló kezelést, de azt legalább 6 hónapja abbahagyták, és akik fogékony mutációval rendelkeztek (enzimpótló kezelést nem kapott betegek vizsgálata
- ERT-naiv vizsgálat).
Az első OLE klinikai vizsgálatba (AT1001-041) II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeket vontak be, és már lezárult. A 123 mg-os, minden második nap alkalmazott migalasztát forgalomba hozott dózisára vonatkozó expozíció átlagértéke az AT1001-041 vizsgálatot befejező betegek esetében 3,57 (±1,23) év (n = 85) volt. A maximális expozíció 5,6 év volt. A második OLE klinikai vizsgálatban (AT1001-042) olyan betegek vesznek részt, akik vagy közvetlenül kerültek át az AT1001-041 OLE vizsgálatból, vagy az ATTRACT III. fázisú vizsgálatból kerültek bevonásra. A 123 mg-os, minden második nap alkalmazott Galafold forgalomba hozott dózisára vonatkozó expozíció átlagértéke a jelen vizsgálatban lévő betegek esetében 32,3 (±12,3) hónap (n = 82) volt. A maximális expozíció 51,9 hónap volt.
36
Vesefunkció Az ERT-tapasztalt klinikai vizsgálatban a vesefunkció stabil maradt a legfeljebb 18 hónapig tartó 2 Galafold-kezelés alatt. Az eGFRCKD-EPI átlagos éves változása –0,40 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: -2,272-től 2 1,478-ig; n=34) volt a Galafold-csoportban, illetve –1,03 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: –3,636-tól 1,575-ig; n=18) az ERT csoportban. Az eGFRCKD-EPI átlagos éves változása a kiinduláshoz képest a 30 hónapig 2 Galafolddal kezelt betegeknél –1,72 ml/perc/1,73 m volt (95%-os CI: –2,653-tól –0,782-ig; n=31). Az ERT-naiv klinikai vizsgálatban és a nyílt elrendezésű kiterjesztésben a vesefunkció stabil maradt a legfeljebb 5 éves Galafold-kezelés alatt. Az átlagosan 3,4 éves kezelést követően az eGFRCKD-EPI átlagos éves 2 változása –0,74 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: –1,89-től, 0,40-ig; n = 41) volt. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a kezdeti 6 hónapos, placebokontrollos periódusban. Az eGFRCKD-EPI átlagos éves változásának adatai összesítésre kerültek az ERT-naiv és az ERT-tapasztalt, fogékony mutációkkal rendelkező alanyok esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a vesefunkció akár 8,6 évig stabil maradt az éves változás szempontjából. 5,2 éves átlagos időtartam után az ERT-naiv 2 betegeknél az átlagos éves változás a kiindulási értékhez képest -1,71 ml /perc/1,73 m volt (95%-os CI: -2,83-tól -0,60-ig; n = 47). 4,3 éves átlagos időtartam után az ERT-tapasztalt betegek átlagos éves 2 változása a kiinduláshoz képest -1,78 ml/perc/1,73 m volt (95%-os CI: –3,76-tól 0,20-ig; n = 49). Bal kamrai tömegindex (LVMi) Az ERT-tapasztalt klinikai vizsgálatban a 18 hónapos Galafold-kezelést követően statisztikailag szignifikáns 2 csökkenés mutatkozott az LVMi-ben (p < 0,05). A kiindulási érték 95,3 g/m volt a Galafold karon, és 2 92,9 g/m az ERT karon, és az LVMI átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 18. hónapra –6,6 (95%-os CI: –11,0-től –2,1-ig; n=31) volt a Galafold, és –2,0 (95%-os CI: –11,0-től 7,0-ig; n=13) volt 2 az ERT esetében. A kiindulási állapothoz képest a 18. hónapban az LVMi változása (g/m ) a bal kamra 2 2 hypertrphiás betegeknél (nők: kiindulási LVMi > 95 g/m , férfiak: kiindulási LVMi > 115 g/m ) a Galafold esetében –8,4 (95%-os CI: –15,7-től, 2,6-ig; n=13), az ERT esetében pedig 4,5 (95%-os CI: –10,7-től, 18,4-ig; n=5) volt. A 30 hónapos Galafold-kezelést követően az LVMi átlagos változása a kiindulási értékhez képest –3,8 (95%-os CI: –8,9-től 1,3-ig; n=28), és a bal kamrai hypertrophiás betegeknél az LVMI átlagos változása a vizsgálat megkezdéséhez képest –10,0 (95%-os CI: –16,6-től –3,3-ig; n=10) volt. Az ERT-naiv klinikai vizsgálatban a Galafold statisztikailag szignifikáns LVMi csökkenést okozott (p < 0,05); a kiindulási állapothoz képest az LVMi átlagos változása a 18–24. hónapban –7,7 (95%-os CI: -15,4-től –0,01-ig; n=27) volt. A nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban a követés során az LVMi átlagos változása a kiindulási állapothoz képest a 36. hónapban –8,3 (95%-os CI: 17-től 10,4-ig; n=25) és a
- hónapban –9,1 (95%-os CI: –20,3-tól 2,0-ig; n=18) volt. A kiinduláskor bal kamra hypertrophiában
2 2 szenvedő betegeknél (nők: kiindulási LVMi > 95 g/m , férfiak: kiindulási LVMi > 115 g/m ) a kiinduláshoz képest az LVMi átlagos változása a 18–24. hónapban –18,6 (95%-os CI: –38,2-től 1,0-ig; n=8) volt. A nyílt elrendezésű kiterjesztésben a követés során a kiinduláskor bal kamra hypertrophiában szenvedő betegeknél az LVMi átlagos változása a kiindulási állapothoz képest a 36. hónapban –30,0 (95%-os CI: –57.9-től –2.2ig; n=4) és a 48. hónapban –331 (95%-os CI: –60.9-től –5.4-ig; n=4) ) volt. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket az LVMi értékekben a kezdeti 6 hónapos, placebokontrollos periódusban. Az ERT-tapasztalt és az ERT-naiv klinikai vizsgálatokban, az AT1001-042 OLE vizsgálatban történő 2 utánkövetés után az LVMi átlagos változása az AT1001-042 kiindulásához képest 1,2 g/m (95%-os 2 CI: -5,3-től 7,7-ig; n=15), illetve -5,6 g/m (95%-os CI: –28,5-től 17,2-ig; n=4) volt, Galafolddal kezelt betegeknél átlagosan 2,4 és 2,9 évig (legfeljebb 4,0, illetve 4,3 évig).
37
Betegség szubsztrát Az ERT-tapasztalt klinikai vizsgálatban a plazma lyso-Gb3-szint enyhén nőtt, de alacsony maradt azoknál a fogékony mutációval rendelkező betegeknél, akiket Galafolddal kezeltek a vizsgálat 30 hónapos időtartama alatt, valamint a legfeljebb 18 hónapig enzimpótló kezelést kapó betegeknél. Az ERT-naiv klinikai vizsgálatban a Galafold statisztikailag szignifikáns módon csökkentette a plazma lyso-Gb3 koncentrációkat és a vese interstitialis kapilláris GL-3 zárványokat a fogékony mutációval rendelkező betegeknél. Az 1. stádiumban a Galafold-csoportba randomizált betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent (±SEM) az átlagos interstitialis kapilláris GL-3 depozíció (-0,25 ± 0,10; –39%) a 6. hónapban a placebóhoz képest (+ 0,07 ± 0,13; + 14%) (p = 0,008). Az 1. stádiumban a placebocsoportba randomizált, majd a 6. hónapban (2. stádium) Galafold-ra átállított betegeknél szintén statisztikailag szignifikánsan csökkentek az interstitialis kapilláris GL-3 zárványok a
- hónapban (–0,33 ± 0,15; -58%) (p = 0,014). A 12 hónapos Galafold-kezelés során a GL-3 szint kvalitatív
csökkenését figyelték meg több vesesejttípusnál: podocytáknál, mesangialis sejteknél és glomerularis endothelsejteknél. Összetett klinikai végpontok Az ERT-tapasztalt klinikai vizsgálatban az összetett klinikai végpont elemzése a renalis, cardialis és cerebrovascularis eseményekből, illetve halálozásból állt, és az elemzés kimutatta, hogy a megfigyelt események gyakorisága a Galafold kezelési csoportban 29%-volt, összehasonlítva az ERT-csoportban a 18 hónap utáni 44%-kal. A 30 hónapnál további Galafold-kezelést kapó betegeknél az események gyakorisága (32%) hasonló volt a 18 hónapos kezelési periódussal. A beteg által jelentett végpont –gastrointestinalis tüneteket értékelő skála Az ERT-naiv klinikai vizsgálatban a gastrointestinalis tüneteket értékelő skála azt igazolta, hogy a Galafold-kezelés a kiindulási állapothoz képest a 6. hónapban statisztikailag szignifikáns (p < 0,05) javulással járt a placebóhoz képest a hasmenés és a reflux területén a kezelés megkezdésekor tüneteket tapasztaló betegeknél. A nyílt elrendezésű kiterjesztés során statisztikailag szignifikáns (p < 0,05) javulást figyeltek meg a kiinduláshoz képest a hasmenés és az emésztési zavar területén, javulási trenddel a székrekedés területén. Gyermekek és serdülők Az AT1001-020 vizsgálatban, egy 1 éves IIIb fázisú, nyílt, nem kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a migalasztát-kezelés biztonságosságát, farmakokinetikáját (PK), farmakodinámiáját (PD) és hatásosságát értékelték 21, Fabry-kórban szenvedő, 12 és < 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akiknek testtömege ≥ 45 kg volt és akiknél az α-galaktozidáz A-t (GLA) kódoló gén fogékony mutációkkal rendelkezik. Az alanyok vagy nem kaptak korábban enzimpótló kezelést (ERT), vagy a szűrés előtt legalább 14 nappal abbahagyták az ERT-t. A Fabry-kór diagnosztizálása óta eltelt évek középértéke 9,6 (± 4, 25) év volt. 1 év elteltével a gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekkel azonos adagolási sémát alkalmazva, a hatásossági eredmények összhangban voltak a vese-, szív- és farmakodinámiai eredmények, valamint a betegek által jelentett eredményekre adott válaszintézkedések tekintetében. Az eGFR teljes átlagos (SD) 2 változása a kiindulási értékhez képest -1,6 (15,4) ml/perc/1,73 m volt (n=19). Az LVMi teljes átlagos (SD) 2 változása a kiindulási értékhez képest -3,9 (13,5) g/m volt (n=18). Az LVMi 10 alany esetében csökkent, 8 alany esetében pedig nőtt, de 12 hónapra minden alany a normál határértékeken belül maradt. A kiindulási plazma lizo-Gb3 értéke 12,00 ng/ml volt, és a plazma lizo-Gb3 teljes átlagos (SD) változása a kiindulási értékhez képest 0,06 (32,9) volt (n=19). Az ERT-naiv alanyoknál a plazma lizo-Gb3 szintjének csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest (medián: -2,23 ng/ml, n=9), míg az ERT-tapasztalt alanyoknál a
38
szintek általában stabilak maradtak (medián: 0,54 ng/ml, n=10). A betegek által jelentett eredményekben nem történt említésre méltó változás. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Fabry-kór kezelése tekintetében a Galafold vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az abszolút biohasznosulás (AUC) egyszeri orális 150 mg migalasztát-hidroklorid dózis vagy egyszeri 2 órás 150 mg intravénás infúzió esetén körülbelül 75% volt. Az egyszeri orális 150 mg dózisú migalasztát-hidroklorid oldat beadása után a plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje körülbelül 3 óra volt. A plazma migalasztát expozíció (AUC0-∞) és a Cmax dózisfüggő növekedést mutatott 50–1250 mg orális migalasztát-hidroklorid dózisoknál felnőtteknél. A magas zsírtartalmú étellel együtt, illetve a magas zsírtartalmú vagy könnyű étel előtt 1 órával, valamint könnyű étel után 1 órával bevett migalasztát az átlagos teljes migalasztát-expozíció (AUC0-∞) szignifikáns, 37–42%-os csökkenését és az átlagos csúcs migalasztát-expozíció (Cmax) 15–40%-os csökkenését okozta az éhgyomri állapothoz képest (lásd 4.2 pont). A migalasztát egyszeri dózisának vízzel történő beviteléhez képest a körülbelül 190 mg koffeint tartalmazó kávéval történő bevitel a migalasztát szisztémás expozíciójának jelentős csökkenését okozta (az AUC0-∞ átlagos csökkenése 55%-kal és a Cmax átlagos csökkenése 60%-kal). A migalasztát felszívódási sebességét (tmax) nem befolyásolta a koffein bevitele a vízzel összehasonlítva. A migalasztát természetes (szacharóz) és mesterséges (aszpartám vagy aceszulfám-K) édesítőszerekkel együtt történő bevételekor nem észleltek hatást (lásd 4.2 és 4.5 pont). Eloszlás Egészséges önkénteseknél a migalasztát eloszlási térfogata (Vz/F) növekvő egyszeri orális dózisok (25 – 675 mg migalasztát-hidroklorid) beadását követően 77–133 l között mozgott, arra utalva, hogy jól oszlik el a szövetekben, és meghaladja a test teljes víztérfogatát (42 liter). Nem volt kimutatható 14 plazmafehérje-kötődés a [ C]-migalasztát-hidroklorid beadását követően az 1–100 M koncentrációs tartományban. Biotranszformáció Az in vivo adatok alapján a migalasztát az UGT szubsztrátja, amely minor eliminációs útvonal. A migalasztát nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gP) in vitro, és nem tartják valószínűnek, hogy a migalasztát a citokróm P450s-sel gyógyszerkölcsönhatásba lépne. Egy egészséges férfi önkénteseknél 150 mg 14 [ C]-migalasztát-hidroklorid adásával végzett farmakokinetikai vizsgálat arra derített fényt, hogy a plazmából kinyert, izotóppal jelölt dózis 99%-a változatlan migalasztátból (77%) és 3-dehidrogenizált, O-glükuronid-konjugált metabolitokból, M1-M3-ból (13%) állt. A teljes radioaktivitás körülbelül 9%-a volt szabad. Elimináció Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyben egészséges férfi önkéntesek 150 mg 14 [ C]-migalasztát-hidrokloridot kaptak, azt találták, hogy az izotóppal jelölt dózis körülbelül 77%-a volt kimutatható a vizeletben, amelynek 55%-át változatlan migalasztátként, és 5%-át M1, M2 és M3 kombinált metabolitként találták meg. A teljes minta radioaktivitásának körülbelül 3%-a volt nem kijelölt komponens.
39
A teljes izotóppal jelölt dózis körülbelül 20%-a ürült ki a széklettel, amelyben a változatlan migalasztát volt az egyetlen mért komponens. Növekvő egyszeri orális dózisok (25–675 mg migalasztát-hidroklorid) beadását követően nem mutattak ki tendenciát a clearance vonatkozásában (CL/F). 150 mg dózis esetében a CL/F körülbelül 11–14 l/óra volt. Ugyanazon dózisok alkalmazását követően az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 3–5 óra között mozgott. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Nem vizsgálták a Galafold-ot olyan, Fabry-kórban szenvedő betegek esetében, akiknek a GFR-értéke 2 30 ml/perc/1,73 m alatt van. Fabry-kórban nem, de különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal végzett, egyszeri dózisú Galafold-ot alkalmazó vizsgálatban az expozíció 4,3-szeres növekedést mutatott súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetén 2 (GFR < 30 ml/perc/1,73 m ). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. A metabolizmus és a kiürülési útvonalak alapján a csökkent májfunkció várhatóan nem befolyásolja a migalasztát farmakokinetikáját. Idősek (65 év felett) A Galafold-dal végzett klinikai vizsgálatokban kevés 65 éves és idősebb beteg vett részt. Az életkor hatását a plazma migalasztát clearance-en végzett populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték az ERT-naiv vizsgálati populációban. A 65 éves és annál idősebb, illetve a 65 évesnél fiatalabb Fabry-kóros betegek között a clearance 20%-os eltérést mutatott, amit nem tekintettek klinikailag jelentősnek. Gyermekek és serdülők A migalasztát farmakokinetikájának jellemzőit Fabry-kórban szenvedő 20 gyermek és serdülő alanynál (életkor 12 és < 18 éves kor közötti, és a testtömeg ≥45 kg) vizsgálták, akik ugyanazt a dózist kapták, mint a felnőttek (123 mg migalasztát kapszula kétnaponta) egy nyílt, IIIb fázisú vizsgálatban (AT1001-020). Az expozíció biológiai egyenértékűségnek a felmérését olyan (12 és <18 éves kor közötti) gyermek és serdülő alanyoknál szimulálták, akik testtömege ≥45 kg volt, és akik 123 mg migalasztátot kaptak kétnaponta egyszer, ugyanazt a dózist kapó felnőttekkel összehasonlítva. A modellből származtatott AUCtau gyermek és serdülő alanyoknál (12 és <18 éves kor közötti) hasonló volt a felnőttek kitettségével. Nem A migalasztát farmakokinetikai jellemzői nem tértek el jelentősen a nők és a férfiak esetében sem az egészséges önkéntesek, sem pedig a Fabry-kórban szenvedő betegek között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyszeri és ismételt adagolású vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, kivéve a migalasztát-kezeléssel társuló, átmeneti és teljes mértékben reverzibilis infertilitást hím patkányoknál. A migalasztát-kezeléshez társuló infertilitást klinikailag releváns expozícióknál jelentették. A kezelés befejezése után 4 héttel teljes reverzibilitást figyeltek meg. Hasonló preklinikai eredményeket jegyeztek fel az egyéb iminocukrokkal történő kezelést követően. A nyulakon végzett embrio-fötális toxicitási
40
vizsgálatban eseményeket, köztük embrio-fötális elhalálozást, az átlagos magzati testtömeg csökkenését, retardált csontosodást és a minor csontváz-rendellenességek enyhén emelkedett gyakoriságát csupán az anyai toxicitással társuló dózisoknál figyeltek meg. Egy patkányokon végzett, 104 hétig tartó karcinogenitási vizsgálatban a hasnyálmirigy-szigetsejtes adenomák emelkedett gyakoriságát mutatták ki hímeknél a klinikailag hatásos dózis okozta expozíciónál (AUC) 19-szer nagyobb dózisszint esetében. Ez egy gyakori spontán daganat az ad libitum-táplált hím patkányoknál. Nőstényeknél a hasonló eredmények hiányában, valamint az alapján, hogy a genotoxicitási vizsgálatsorozatban, illetve a Tg.rasH2 egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban nem találtak elváltozást, továbbá, hogy rágcsálóknál vagy majmoknál nem találtak precancerosus hasnyálmirigy-elváltozásokat, a hím patkányoknál tett, fenti megfigyelés nem tekinthető a kezeléssel összefüggőnek, és relevanciája az emberre nézve ismeretlen. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula összetétele hidegen duzzadó keményítő (kukorica) magnézium-sztearát Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) indigókármin (E132) Jelölőfesték sellak fekete vas-oxid kálium-hidroxid 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC / PCTFE / PVC/Al buborékcsomagolás. 14 db kapszula csomagonként.
41
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublin D15 AKK1 Írország Tel.: +353 (0) 1 588 0836 Fax: +353 (0) 1 588 6851 e-mail: info@amicusrx.co.uk 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/15/1082/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. február 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
42