1. A GYÓGYSZER NEVE
Ibandronsav Sandoz 50 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium-ibandron-monohidrát formájában).
Ismert hatású segédanyag 0,86 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Fehér, kerek, bikonvex tabletta
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ibandronsav Sandoz a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére javallott emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő felnőtt betegek számára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Ibandronsav Sandoz-zal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.
Adagolás A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta.
Különleges populációk Májkárosodás Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc).
Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg-os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott adag egy 50 mg-os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást.
Idős betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont)
Gyermekek és serdülők Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja Oralis alkalmazás.
Az Ibandronsav Sandoz filmtablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (legalább 6 óra), a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az Ibandronsav Sandoz filmtabletta bevétele előtt más gyógyszereket és étrend kiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A filmtabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Vizet bármikor szabad fogyasztani az Ibandronsav Sandoz kezelés során (lásd 4.5 pont). Ne vegye be magas kalciumtartalmú vízzel. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.
- A filmtablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár vízzel (180 - 240 ml), a betegnek
egyenesen kell ülnie vagy állnia a filmtabletta bevételekor.
- A beteg az Ibandronsav Sandoz bevétele után 60 percig nem fekhet le.
- A filmtablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis
fekélyesedést okozhat.
| - | Az Ibandronsav Sandoz filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni. |
| 4.3 | Ellenjavallatok |
| - | Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például |
szűkület vagy achalasia
| - | A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni |
| - | Hypocalcaemia |
| - | Az ibandronsavval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni |
túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek Az Ibandronsav Sandoz terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont-, és ásványianyagmetabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.
Gastrointestinalis irritáció Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronsav Sandoz-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély).
Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és kórházi kezelést tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatió követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont).
Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronsav Sandoz szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála.
Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfozfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak.
Acetilszalicilsav és NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a bifoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges.
Állkapocs oszteonekrózis Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).
Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregben.
Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn az Ibandronsav Sandoz-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előnykockázat értékelés javasolt.
Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
- A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens
vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát
- Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás
- Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak
sugárkezelése
- Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő
fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások
Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Sandoz-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibandronsav Sandoz-kezeléshez egészen közeli időszakot.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibandronsav Sandoz-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.
A külső hallójárat oszteonekrózis Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.
Atípusos combcsonttörések A biszfoszfonát-kezelés kapcsán atípusos subtrochantericus és diaphysealis combcsonttöréseket jelentettek, főként olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt tartós kezelésben részesülnek. Ezek a haránttörések vagy rövid ferde törések a combcsont bármely részén bekövetkezhetnek, a közvetlenül a trochanter minor alatti résztől a közvetlenül a supracondylaris rész („supracondylar flare”) feletti részig. Ezek a törések minimális trauma mellett vagy akár trauma
nélkül is bekövetkeznek, és egyes betegek comb- vagy lágyéktájéki fájdalmat észlelnek, amely gyakran képalkotó vizsgálatokkal kimutatható stressz-törésekkel társul, hetekkel vagy hónapokkal azelőtt, hogy a beteg teljes combcsonttöréssel jelentkezne. A törések gyakran kétoldaliak. ezért a biszfoszfonáttal kezelt, combcsonttörést szenvedett betegeknél az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Az ilyen jellegű törések nem kielégítő gyógyulását is jelentették.
A feltételezetten atípusos combcsonttörést szenvedett betegeknél meg kell fontolni a biszfoszfonátkezelés megszakítását, a beteg állapotának értékelésétől és az egyéni előny/kockázat mérlegelésétől függően.
Biszfoszfonát-kezelés folyamán a betegeket figyelmeztetni kell, hogy számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktájéki fájdalomról, és az ilyen tünetekkel jelentkező betegeket ki kell vizsgálni a részleges combcsonttörés irányában.
Vesefunkció A klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a vesefunkció romlását hosszú távú ibandronsav-kezelésben részesülő betegekben. Ennek ellenére azonban, a beteg egyéni klinikai értékelésétől függően, ajánlatos a vesefunkciót, illetve a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszinteket figyelemmel kísérni az ibandronsavval kezelt betegeknél.
Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek Óvatosan kell eljárni, ha ismert, hogy a beteg más biszfoszfonátra túlérzékeny.
Az Ibandronsav Sandoz laktózt és nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyógyszer-étel kölcsönhatások Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják az Ibandronsav Sandoz filmtabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel az Ibandronsav Sandoz bevétele után szabad fogyasztani.
A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökken, ha az ibandronsav tablettát normál étkezés után 2 órával veszik be. Ezért ajánlott a filmtablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) bevenni, és azt még legalább 30 percig folytatni a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mivel az ibandronsav nem gátolja a fő humán hepatikus P450 izoenzimeket, és vizsgálatok során kimutatták, hogy nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányokban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, és biotranszformáció nem történik.
A gyomor pH-ját emelő H2-antagonisták és egyéb gyógyszerek Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha az ibandronsavat H2antagonistákkal, vagy olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját.
Acetilszalicilsav és NSAID-ok
Minthogy az acetilszalicilsav, nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a bifoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).
Aminoglikozidok Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén.
Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányoknál kimutattak kis mennyiségű ibandronsavat az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptató nőknek.
Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok és a tapasztalt mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonságossági profil összefoglalása A legkomolyabb kimutatott mellékhatások közé tartozik az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos combcsonttörések, állkapocs oszteonekrozis, gastrointestinalis irritáció és szemgyulladás (lásd az „A kiválasztott mellékhatások leírása” című bekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszintjének normál tartomány alá csökkenésével (hipokalcémia) társult, amelyet diszpepszia követett.
Mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat 2 döntő fontosságú, III. fázisú vizsgálatokból (csontrendszert érintő események megakadályozása emlőrákos és csontáttétes betegek esetében: 286, Sandoz 50 mg ibandronsavval szájon át kezelt beteg), valamint piacra kerülés utáni tapasztalatból származó mellékhatások felsorolását tartalmazza
A mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakoriságcsoportokon belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve.
1. táblázat A gyógyszer ibandronsav orális alkalmazásával kapcsolatosan jelentett
mellékhatásai
| Szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem is me rt |
| Vérképzőszervi és nyirokrends zeri betegségek és tünetek | Anaemia | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypocalcaemia | ||||
| Immunrendszeri rendelleness égek | Túlérzékenység†, bronchospazmus†, angioödéma†, Anafilaxiás reakció/sokk† ** | Asztmás roh am | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hipokalcémia** | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Paraesthesia, dysgeusia (ízlelési zavar) | ||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemgyulladás†** | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Özofagitisz, alhasi fájdalom, diszpepszi a, hányinger | Vérzés, duodenumfek ély, gasztritisz, diszfágia, szájszárazság | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus | Stevens–Johnson- szindróma†, eritéma multiforme†, hólyagos bőrkiütések† | |||
| A csont- és izomrendsze r, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Atípusos subtrochanteri cus és diaphysealis combcsonttöré sek † | Állkapocs oszteonekrózi s †** A külső hallójárat oszteonekrózi sa (biszfoszfonát ok csoportjára jellemző mellékhatás). † |
| Szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem is me rt |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Azotaemia (uraemia) | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia | Mellkasi fájdalom, influenzaszer ű megbetegedé s, rosszullét, fájdalom | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | A vér mellékpajzsm irigy-hormon szintjének emelkedése | ||||
| **További információkért †A forgalomba hozatalt A kiválasztott mellékhatások | lásd alább követően azonosított leírása | mellékhatás. | |||
| Hipokalcémia | |||||
| A vese csökkent kalciumkiválasztása, párosulhat, és hipokalcémiás Állkapocs oszteonekrózis | amely nem tesz szükségesség szintekre csökkenhet. | a szérum foszfátkoncentrációinak terápiás intézkedéseket. | csökkenésével A szérum kalciumkoncentrációja | ||
| Főként az olyan daganatos ibandronsavval pont). Az ibandronsav számoltak be. Szemgyulladás | betegeknél, akiket kezeltek, az állkapocs forgalomba | csontreszorpciót oszteonekrózisával hozatalát követően állkapocs | gátló gyógyszerekkel, járó esetekről számoltak oszteonekrózis | köztük be (lásd 4.4 esetekről | |
| Szemgyulladásos eseményekről, ibandronsavval ibandronsav-kezelés Anafilaxiás reakció/sokk | például végzett kezelés kapcsán. megszakítása | uveitisről, episcleritisről Egyes esetekben után rendeződtek. | and scleritisről számoltak ezek az események | be az csak az | |
| Intravénás ibandronsav-kezelésben kimenetelű eseteket Feltételezett mellékhatások | részesült is jelentettek. bejelentése | betegeknél anafilaxiás | reakciót/sokkot, | köztük halálos | |
| A gyógyszer engedélyezését fontos eszköze lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket részére az V. függelékben | követően lényeges annak, hogy a gyógyszer kérjük, található | a feltételezett előny/kockázat hogy jelentsék be a feltételezett elérhetőségek valamelyikén | mellékhatások bejelentése, profilját folyamatosan mellékhatásokat keresztül. | mert ez figyelemmel a hatóság |
4.9 Túladagolás
Az ibandronsav túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az ibandronsav
megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedve kell magát tartania.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek, Biszfoszfonát, ATC kód: M05BA06.
Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.
In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.
A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.
A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.
Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csonrtendszeri történésekre kifejtett hatás is.
A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg-os ibandronsav filmtablettákkal 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg-os ibandronsavat (287 beteg). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.
Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletális morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez egy összetett végpont, mely a következő, csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:
| - | csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére |
| - | a fraktúrák műtéti kezelése |
| - | vertebrális fraktúrák |
| - | nem-vertebrális fraktúrák. |
Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os 50 mg ibandronsav filmtabletta szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,041). Ugyancsak 38%-kal csökkent az SRE kifejlődésének rizikója az ibandronsavval kezelt betegeken a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,62, p = 0,003) A 2. táblázat a hatékonysági eredményeket foglalja össze.
2. táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)
| A csontrendszert | érintő | összes esemény | (SRE-k) | |||
| Placebo n = 277 | Ibandronsav | 50 mg N = 287 | p-érték | |||
| SMPR (per betegév) | 1,15 | 0,99 | p = 0,041 | |||
| SRE relatív kockázat | - | 0,62 | p = 0,003 | |||
| Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban filmtablettával történő az alapérték alatt maradt fájdalomcsillapítót és a WHO teljesítmény ibandronsavval kezelt markerének, a CTx-nek kollagénből szabadul hasonlítva. Ez a csökkenés hatásossági végpont hatékonysági eredményeket 3. táblázat Szekunder hatékonysági | statisztikailag kezelés hatására az egész fogyasztottak státusban csoportban a vizeletben fel) szignifikánsan a vizelet SMPR-rel (Kendall-tau-b) foglalja | szignifikáns placebohoz vizsgálat folyamán, a betegek a szignifikánsan a placebo csoporthoz lévő koncentrációja csökkent CTx szintjében össze. eredmények | placebo kisebb az (p < (csontmetasztázisos | javulás történt az viszonyítva. A fájdalom és szignifikánsan kezeléshez hasonlítva. romlás következett hasonlítva. A csont (C-terminális ibandronsav csoportban szignifikáns korrelációt 0,001). A 3. táblázat emlőtumoros | 50 mg-os kevesebb be telopeptid, a szekunder | ibandronsav csökkenése tartósan Az életminőségben az reszorpció mely I típusú a placebohoz mutatott a primer betegeken) |
| Placebo n = 277 | Ibandronsav 50 mg n = 287 | p-érték | ||||
| Csontfájdalom* | 0,20 | -0,10 | p = 0,001 | |||
| Analgetikum fogyasztás* | 0,85 | 0,60 | p = 0,019 | |||
| Életminőség* | -26,8 | -8,3 | p = 0,032 | |||
| WHO teljesítmény pontszám* | 0,54 | 0,33 | p = 0,008 | |||
| Vizelet CTx** | 10,95 | -77,32 | p = 0,001 | |||
| *Átlagos változás az alapértékhez **Median változás az alapértékhez Gyermekek és serdülők (lásd Az ibandronsav biztonságosságát igazolták. Nincsenek 5.2 Farmakokinetikai Felszívódás | képest képest 4.2 pont és és hatásosságát rendelkezésre tulajdonságok | az utolsó az utolsó 5.2 pont) 18 álló adatok. | értékelésig értékelésig év alatti | gyermekek és serdülők | esetében nem |
Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. A maximális plazmakoncentráció 0,5 - 2 óra alatt alakul ki (medián 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biohasznosulás 0,6%. A felszívódás mértéke romlik, ha étellel vagy itallal (kivéve a vizet) veszik be. Az ibandronsav biohasznosulása 90%-kal csökken, ha normál reggelivel veszik be, az éhező egyéneken észlelt biológiai hasznosíthatósághoz viszonyítva. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biohasznosulás kb. 30%-kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság nem csökken jelentősen, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be.
A biohasznosulás kb. 75%-kal csökkent, ha az ibandronsav filmtablettát normál étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott a filmtablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (minimum 6 óra) bevenni, és azt még legalább 30 percig folytatni a filmtabletta bevétele után (lásd 4.2 pont).
Eloszlás A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberben a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l és a csontot érő mennyiség a keringő adag 40 - 50%-a. Humán plazmában a fehérjekötődés terápiás koncentrációknál kb. 87%, így a más gyógyszerekkel történő kiszorításos kölcsönhatás nem valószínű.
Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.
Elimináció Az ibandronsav felszívódott része a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40 - 50%), a fennmardó mennyiség változatlan formában a vesén keresztül ürül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül.
A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, és függ a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől, de a látszólagos terminális felezési idő általában 10 - 60 óra. A kezdeti plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át, intravénás ill. orális adás után.
Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 - 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 - 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A látszólagos össz- és renális clearance közötti különbség felel meg a csontok által felvett mennyiségnek.
Úgy látszik, hogy a renális elimináció szekretoros útja nem tartalmaz savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek az egyéb hatóanyagok kiválasztásában vesznek részt. Emellett az ibandronsav nem gátolja a fő humán hepatikus P450 izoenzimeket, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányokban.
Farmakokinetika különleges populációknál
Nem Az ibandronsav biohasznosulása és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.
Rassz Az ibandronsav megoszlásában etnikai különbséget nem találtak ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.
Vesekárosodás Az ibandronsav expozíció különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (CLcr ≤ 30 ml/min), akik napi 10 mg orális ibandronsav kezelést kaptak 21 napig, 2 - 3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint a normál vesefunkciójú betegeken (CLcr ≥ 80 ml/perc). Az ibandronsav összclearance-e súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken 44 ml/min-re csökkent, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ≥ 50 ml/perc és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (CLcr ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás (lásd 4.2 pont) Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mivel az ibandronsav nem
metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.
Idős betegek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs anlízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a kor előrehaladtával csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).
Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont és 5.1 pont) Az Ibandronsav Sandoz alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.
Mutagenitás/Karcinogenitás Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket. A genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.
Reprodukciós toxicitás Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkánynál a következők: kevesebb beágyazódási hely, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: Povidon Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Hidegenduzzadó kukoricakeményítő Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid
Tabletta bevonat: Laktóz-monohidrát Makrogol 4000 Hipromellóz Titán-dioxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az Ibandronsav Sandoz 50 mg filmtabletta 3, 6, 9, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó Poliamid/Al/PVC-Aluminium fólia buborékcsomagolásban, kartondobozba csomagolva kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/685/001 EU/1/11/685/002 EU/1/11/685/003 EU/1/11/685/004 EU/1/11/685/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.