Ibandronsav Teva 50 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Teva 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Fehér, bikonvex, kapszula alakú filmtabletta, az egyik oldalán „50” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ibandronsav Teva felnőttek számára javallott a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ibandronsav Teva-val történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Adagolás A készítmény ajánlott adagja naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ≥50 és <80 ml/perc). Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥30 és <50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg-os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél a készítményajánlott adagja egy 50 mg-os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást. Időskorú betegcsoport (65 év felett) Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Ibandronsav Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Ibandronsav Teva tablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (legalább 6 óra) a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. Az Ibandronsav Teva tabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Vizet bármikor szabad fogyasztani az Ibandronsav Teva kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

• A tablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár vízzel (180 – 240 ml), a betegnek egyenesen

kell ülnie vagy állnia a tabletta bevételekor.

• A beteg az Ibandronsav Teva bevétele után 60 percig nem fekhet le.

• A tablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis

kifekélyesedést okozhat.

• Az Ibandronsav Teva filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• Az ibandronsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység

• Hypocalcaemia
• Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület

vagy achalasia

• A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek Az Ibandronsav Teva terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont-, és ásványianyagmetabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Gastrointestinalis irritáció Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások, és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronsav Teva-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély). Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk, és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont). Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronsav Teva szedését és

forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála. Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfozfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges. Állkapocs oszteonekrózis Az onkológiai indikációkban Ibandronsav Tevával kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibandronsav Teva-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előnykockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens

vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak

sugárkezelése.

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnesisben szereplő

fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Teva-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibandronsav Teva-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibandronsav Teva-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együtt járó kockázati tényezők mérséklődnek. Külső hallójárat oszteonekrózis Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde

törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e (lásd 4.8 pont). Egyéb hosszú csontok atípusos törései Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont). Vesefunkció A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós ibandronsav-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása az Ibandronsav Teva-val kezelt betegeknél. Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra. Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer-étel kölcsönhatások Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják az Ibandronsav Teva tabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel az Ibandronsav Teva bevétele után szabad fogyasztani. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökken, ha az Ibandronsav Teva tablettát standard étkezés után 2 órával veszik be. Ezért javasolják, hogy a betegek az Ibandronsav Teva tablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) vegyék be, és az éhezést még legalább 30 percig folytassák a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

H2-antagonista vagy más gyógyszerek, melyek növelik a gyomor pH-ját Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha az Ibandronsav Teva tablettát H2-antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját. Acetilszalicilsav és az NSAID-ok Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Aminoglikozidok Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Ibandronsav Teva ezért nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ibandronsav Teva nem adható szoptatás esetén. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az Ibandronsav Teva várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs oszteonekrózis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két III. fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg ibandronsavval orálisan kezelve).

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Orális ibandronsav-kezelés során jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

Vérképzőszervi Anaemia

és

nyirokrendszeri

betegségek és

tünetek

Immunrendszeri Túlérzékenysé Az asthma betegségek és g†, súlyosbodása tünetek bronchospasm us†, angioedema†, anafilaxiás reakció/sokk† *

Anyagcsere- és Hypo-

táplálkozási calcaemia*

betegségek és

tünetek

Idegrendszeri	Paraesthesia,
betegségek és	dysgeusia
tünetek	(ízérzés zavara)

Szembetegségek Szemgyulla

és szemészeti dás†*

tünetek

Emésztőrendszeri Oesophagitis, Vérzés, betegségek és hasi fájdalom, duodenum tünetek dyspepsia, fekély, gastritis, hányinger dysphagia, szájszárazság A bőr és a bőr Pruritus Stevens-

alatti szövet	Johnson-
betegségei és	szindróma†,
tünetei	erythema

multiforme†, dermatitis bullosus†

A csont- és	Atípusos	Állkapocs	Egyéb hosszú
izomrendszer,	subtrochant	oszteonekrózis	csontok atípusos
valamint a	er és	†*, a külső	törései a femur-
kötőszövet	diaphyseali	hallójárat	törésen kívül

betegségei és s femur- oszteonekrózis tünetei törések† a (biszfoszfonát ok csoportjára jellemző mellékhatás)†

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

Vese- és húgyúti Azotaemia

betegségek és (uraemia)

tünetek

Általános Asthenia Mellkasi

tünetek, az	fájdalom,
alkalmazás	influenzaszerű
helyén fellépő	betegség, rossz
reakciók	közérzet,

fájdalom

Laboratóriumi és	A
egyéb vizsgálatok	parathormonszi
eredményei	nt emelkedése a

vérben

• További információkat lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították. Kiemelt mellékhatások leírása Hypocalcaemia A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypocalcaemiás értékeket is elérhet. Állkapocs oszteonekrózis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be. A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései Bár patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésénél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút rizikója (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ibandronsav Teva túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést,

oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az Ibandronsav Teva megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedve kell magát tartania.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód: M05B A06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén 45 csontreszorpció gátlását igazolták a Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csonrtendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollált, III-fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg-os Ibandronsav Teva tablettákkal 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg-os Ibandronsav Teva-t (287 beteg). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:

-	csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére,
-	a fraktúrák műtéti kezelése,
-	vertebrális fraktúrák,
-	nem-vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os 50 mg Ibandronsav Teva tabletta szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p=0,041). Ugyancsak 38%-kal csökkent az SRE kifejlődésének

rizikója az Ibandronsav Teva-val kezelt betegeken a placebóhoz hasonlítva (relatív rizikó 0,62, p=0,003) A hatékonysági eredményeket foglalja össze a 2. táblázat.

2. táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo Ibandronsav 50 mg p-érték n=277 n=287 SMPR (per betegév) 1,15 0,99 p=0,041

SRE relatív kockázat - 0,62 p=0,003

Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg-os ibandronsav tablettával történő kezelés hatására placebóhoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státusban szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A csont reszorpció markerének, a CTx-nek a vizeletben lévő koncentrációja (C-terminális telopeptid, mely I típusú kollagénből szabadul fel) szignifikánsan csökkent az ibandronsav csoportban a placebóhoz hasonlítva. Ez a csökkenés a vizelet CTx szintjében szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatásossági végpont SMPR-rel (Kendall-tau-b (p <0,001). A szekunder hatékonysági eredményeket foglalja össze 3. táblázat.

3. táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

betegeken)

Placebo Ibandronsav Teva p-érték n=277 50 mg n=287 Csontfájdalom* 0,20 -0,10 p=0,001

Analgetikum 0,85 0,60 p=0,019 fogyasztás* Életminőség* -26,8 -8,3 p=0,032

WHO teljesítmény 0,54 0,33 p=0,008 pontszám* Vizelet CTx** 10,95 -77,32 p=0,001

*Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig **Median változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az Ibandronsav Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. Maximális plazmakoncentrációt 0,5-2 óra alatt ér el (median 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság 0,6%. A felszívódás mértékét befolyásolja, ha étellel vagy itallal (kivéve a vizet) veszik be. A biológiai hasznosíthatóság 90%-kal csökken az éhezés állapotában történő bevételhez

hasonlítva, ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biológiai hasznosíthatóság kb. 30%-kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökkent, ha az ibandronsav-tablettát standard étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott, hogy a tablettát egy éjszakán át történő éhezés után (minimum 6 óra) vegye be a beteg, és még legalább 30 percig tovább éhezzen a tabletta bevétele után (lásd 4.2 pont). Eloszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális eloszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű. Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (40-50% a becslések szerint), a fennmaradó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül. A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84–160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renális clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Úgy látszik, hogy a renális elimináció szekretoros útja nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges populációknál Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (CLcr ≤30 ml/perc), akik napi 10 mg orális ibandronsav kezelést kaptak 21 napig, 2-3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint normális vesefunkciójú betegeken (CLcr ≥80 ml/perc). Az ibandronsav össz clearancee 44 ml/perc-re csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ≥50 ml/perc és <80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban

(CLcr ≥30 és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr <30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont) Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont) Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás: Nem figyeltek meg karcinogenitásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás: Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás termékenységre gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a termékenységet. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag: Mikrokristályos cellulóz Povidon K-30 Kroszpovidon (A típus) Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Sztearinsav

Tabletta bevonat: Opadry white YS-1-7003 Titán-dioxid E171 Hipromellóz Makrogol 400 Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 vagy 84 tablettát tartalmazó PVC/Aklar/PVC-Alumínium buborékcsomagolás, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/10/642/001 28 db filmtabletta PVC/Aclar/PVC – Alumínium buborékcsomagolásban és kartondobozban EU/1/10/642/002 84 db filmtabletta PVC/Aclar/PVC – Alumínium buborékcsomagolásban és kartondobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronsav Teva 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg ibandronsavat tartalmaz filmtablettánként (nátrium-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Fehér, bikonvex, kapszula alakú filmtabletta, az egyik oldalán „I150” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Postmenopausás nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére (lásd 5.1 pont). Az ibandronsav igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatásosságát nem igazolták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A készítmény ajánlott adagja egy 150 mg-os filmtabletta havonta egyszer. A tablettát célszerű mindig a hónap ugyanazon napján bevenni. Az Ibandronsav Teva tablettát egy éjszakán át történő éhezés (legalább 6 óra) után, és 1 órával a napi első étkezés vagy folyadékfelvétel (kivéve a vizet) (lásd 4.5 pont) vagy bármely más gyógyszer, vagy táplálékkiegészítő (a kalcium is) bevétele előtt kell bevenni. Tájékoztatni kell a beteget arról, hogyha egy adag bevétele kimaradt, másnap reggel, miután a mulasztást észrevette, vegyen be egy Ibandronsav Teva 150 mg-os tablettát, kivéve, ha a következő tabletta bevétele 7 napon belül esedékes. A továbbiakban a tablettát a beteg által kiválasztott napon, havonta egyszer kell bevenni. Ha a következő tabletta bevétele 7 napon belül esedékes, a betegnek várnia kell a tabletta bevételével az esedékesség napjáig, majd a továbbiakban a tablettát havonta egyszer, az eredetileg tervezett napon kell bevenni. A beteg egy héten belül nem vehet be két tablettát. A betegeknek kalcium és/vagy D-vitamin-pótlást kell kapniuk, ha a táplálkozás ezen igényüket nem biztosítja (lásd 4.4 pont és 4.5 pont). A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem igazolták. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az Ibandronsav Teva előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az Ibandronsav Teva nem adható olyan betegeknek, akik creatinin clearance-e 30 ml/perc alatt van, mert kevés a klinikai tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén, ha a kreatinin clearance 30 ml/perc vagy ennél magasabb. Májkárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Idősek (65 év felett) A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Ibandronsav Teva-nak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, és az Ibandronsav Teva-t ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

• A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel (180 - 240 ml), közben a betegnek

egyenesen kell állnia vagy ülnie. Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

-	A beteg az Ibandronsav Teva bevétele után 1 óra hosszat nem fekhet le.
-	Az Ibandronsav Teva tablettát kizárólag csak vízzel szabad bevenni.
-	A betegnek a tablettát nem szabad szétrágni vagy szopogatni, mert oropharyngealis

kifekélyesedést okozhat.

4.3 Ellenjavallatok

• Az ibandronsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység

• Hypocalcaemia
• Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például

szűkület vagy achalasia

• A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypocalcaemia Mielőtt elkezdik az Ibandronsav Teva terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Más csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell. A megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel minden beteg számára fontos. Emésztőrendszeri irritáció Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha az Ibandronsav Teva-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély). Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik az olyan

betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesophagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk, és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont). Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket, és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba az Ibandronsav Teva szedését és forduljon orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála. Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfoszfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak. Minthogy a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek és a biszfoszfonátok egyaránt emésztőrendszeri irritációt okoznak, óvatosan kell eljárni együttadásuk során. Állkapocs oszteonekrózis Az osteoporosis miatt Ibandronsav Tevát kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs oszteonekrózisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ibandronsav Teva-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előnykockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az állkapocs oszteonekrózis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

• A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens

vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

• Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
• Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak

sugárkezelése.

• Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnesisben szereplő

fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ibandronsav Teva-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ibandronsav Teva-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs oszteonekrózisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs oszteonekrózis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ibandronsav Teva-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együtt járó kockázati tényezők mérséklődnek. Külső hallójárat oszteonekrózis Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni

azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e (lásd 4.8 pont). Egyéb hosszú csontok atípusos törései Az egyéb hosszú csontok, mint az ulna és a tibia atípusos töréseiről számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó kezelést kaptak. Ahogy az atípusos femur-törés esetében, ezek a törések is minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg a törés bekövetkezése előtt prodromális fájdalmat észlel. Az ulna-törés eseteiben ez összefüggésbe hozható a járást segítő eszközök hosszú távú használatával járó ismétlődő terheléssel (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás A kevés klinikai tapasztalat miatt az Ibandronsav Teva nem javasolt olyan betegeknek, akik kreatinin clearance-e 30 ml/min alatt van (lásd 5.2 pont). Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer-étel kölcsönhatás Az ibandronsav orális biológiai hasznosíthatósága étel jelenlétében általában csökken. Elsősorban a kalcium tartalmú készítmények, beleértve a tejet és más többértékű kationok (pl. alumínium, magnézium, vas) befolyásolhatják az Ibandronsav Teva felszívódását, ez összhangban van az állatkísérletekben kapott eredményekkel. Ezért a betegeknek az Ibandronsav Teva tablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) kell bevenniük, és az éhezést még 1 órán keresztül kell folytatniuk az Ibandronsav Teva bevétele után (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik. Kalciumpótlók, antacidok és néhány, többértékű kationokat tartalmazó orális gyógyszerek A kalciumpótlók, az antacidok és néhány orális gyógyszer, melyek többértékű kationokat (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, valószínűleg befolyásolják az Ibandronsav Teva felszívódását. Ezért a betegek nem vehetnek be orálisan gyógyszereket legalább 6 óra hosszat az Ibandronsav Teva bevétele előtt és legalább 1 óra hosszat az Ibandronsav Teva bevétele után.

Acetilszalicilsav és nem szteroid gyulladáscsökkentők Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok emésztőrendszeri irritációt okoznak, óvatosan kell eljárni együttadásuk során (lásd 4.4 pont). H2-blokkolók vagy protonpumpagátlók A BM 16549 vizsgálatban résztvett több mint 1500 beteg közül, akiken a napi és a havi ibandronsav adagolást hasonlították össze, 14% illetve 18% kapott hisztaminreceptor- (H2) gátló, vagy protonpumpagátló kezelést is, egy, illetve két év után. A felső emésztőrendszeri események incidenciája tekintetében nem volt különbség a 2,5 mg ibandronsavval illetve a 150 mg ibandronsavval kezelt betegek között. Egészséges férfi önkénteseknél és postmenopausában lévő nőknél a ranitidin intravénásan adva kb. 20%-kal növelte az ibandronsav biohasznosulását, valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Minthogy azonban ez az emelkedés az ibandronsav biohasznosulásának normál variabilitásán belül marad, nem szükséges a dózis módosítása, ha az Ibandronsav Teva tablettát H2–antagonistákkal, vagy más olyan hatóanyagokkal adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az Ibandronsav Teva csak postmenopausás nőknél alkalmazható és fogamzóképes nők nem szedhetik. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Ibandronsav Teva nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ibandronsav Teva nem adható szoptatás esetén. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az Ibandronsav Teva várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atípusos törései, állkapocs oszteonekrózis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4 pontot). Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF 4411). Egy osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett, kétéves vizsgálatban (BM 16549) az összesített biztonságosság hasonlónak bizonyult a havi egyszeri ibandronsav 150 mg-os adagot és a napi 2,5 mg-os ibandronsav adagot kapó betegek körében. Azon betegek összesített aránya, akik mellékhatást észleltek, 22,7%, illetve 25,0% volt a havi egyszeri 150 mg ibandronsavat kapó csoportban egy, illetve két év után. A legtöbb esetben nem volt szükség a kezelés abbahagyására. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausás, 150 mg ibandronsav filmtablettával havonta egyszer vagy 2,5 mg

ibandronsavval naponta kezelt betegeknél előforduló mellékhatások a BM16549 és MF 4411 III fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

Immunrendszeri Asthma Túlérzékenységi Anafilaxiás betegségek és súlyosbodása reakciók reakció/sokk*† tünetek Anyagcsere- és Hypocalcaemia† táplálkozási zavarok Idegrendszeri Fejfájás Szédülés betegségek és tünetek Szembetegségek Szemgyulladás*† és szemészeti tünetek Emésztőrendszeri Oesophagitis, Oesophagitis, Duodenitis betegségek és Gastritis, beleértve a tünetek* Gastro nyelőcső oesophagealis kifekélyesedést

reflux	vagy szűkületet
betegség,	és dysphagiát
Dyspepsia,	is, Hányás,
Hasmenés,	Flatulencia

Hasi fájdalom, Hányinger A bőr és a bőr Kiütés Angiooedema, Stevens-Johnsonalatti szövet Arc-oedema, szindróma†, betegségei és Urticaria Erythema tünetei Multiforme†, Dermatitis bullosus†

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

kategória

A csont- és Arthralgia, Hátfájás Atípusos Állkapocs Egyéb hosszú izomrendszer, Myalgia, subtrochanter és oszteonekrózis*†, csontok atípusos valamint a Mozgásszervi diaphysealis a külső hallójárat törései a femurkötőszövet fájdalom, femurtörések† oszteonekrózisa törésen kívül betegségei és Izomgörcs, (biszfoszfonátok tünetei Mozgásszervi csoportjára merevség jellemző mellékhatás)† Általános Influenza- Fáradtság tünetek, az szerű alkalmazás tünetek* helyén fellépő reakciók

• További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása Gastrointestinalis mellékhatások A havonta egyszeri kezelési csoportba olyan betegeket is bevontak, akiknek volt már emésztőrendszeri betegségük, beleértve azokat is akiknek gyomorfekélyük volt, de a közelmúltban nem volt gyomorvérzésük és nem voltak kórházban, valamint olyan betegeket, akiknek dyspepsiájuk, vagy gyógyszerrel kezelt reflux betegségük volt. Ezen betegek esetében nem volt különbség a felső emésztőrendszeri mellékhatások incidenciájában a havonta egyszer 150 mg ill. a naponta 2,5 mg adaggal kezelt betegek között. Influenzaszerű betegség Az influenza-szerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság vagy csontfájdalom. Állkapocs oszteonekrózis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs oszteonekrózisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs oszteonekrózis esetekről számoltak be. A femur atípusos subtrochanter és diaphysis törései Bár patofiziológiai háttere tisztázatlan, epidemiológiai tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy a femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek kockázata növekszik a postmenopausás osteoporosis biszfoszfonáttal való hosszantartó kezelésénél, különösen a három vagy öt évnél hosszabb alkalmazás esetén. A hosszú csont atípusos subtrochanter és diaphysis töréseinek abszolút rizikója (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) nagyon alacsony marad. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ibandronsav Teva túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre. Azonban az e gyógyszercsoportról meglévő ismeretek szerint az orális túladagolás felső emésztőrendszeri mellékhatásokat (mint gyomorpanaszok, dyspepsia, oesophagitis, gastritis, vagy fekély) vagy hypocalcaemiát okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni az Ibandronsav Teva megkötésére, és a mellékhatásokra tüneti kezelést kell alkalmazni. Az oesophagealis irritáció kockázata miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedett testtartásban kell maradnia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06 Hatásmechanizmus Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnover-t postmenopausás nőkön. Farmakodinámiás hatások Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem. A tartós napi, vagy intermittáló (hosszú gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki. Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)). Egy fázis I. bioekvivalencia vizsgálatban 72 postmenopausás nő kapott összesen négy, 150 mg-os adagot orálisan, 28 naponként. A szérum CTX gátlását az első adag beadása után 24 órával figyelték meg (medián gátlás 28%), a medián maximális gátlás (69%) 6 nappal később jelentkezett. A harmadik

és a negyedik adag után a medián maximális gátlás 6 nappal az adag beadása után 74% volt, a medián gátlás 56%-ra csökkent 28 nappal a negyedik adag után. Az adagolás megszakítása után, a csontreszorpció biokémiai markereinek gátlása megszűnik. Klinikai hatásosság A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index. 150 mg ibandronsav havonta egyszer A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density, BMD) Postmenopausás osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD T-pontszáma < -2,5 SD) szenvedő nők körében végzett két éves, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban (BM 16549) az ibandronsav 150 mg havonta egyszeri adagolással legalább olyan hatásos volt a BMD-növekedés tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg-os ibandronsav. Ezt igazolta a primer analízis az egy éves és a megerősítő analízis a két éves végpontban (2. táblázat).

1. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos

relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16549 vizsgálatban. Egy éves adatok a BM 16549 Két éves adatok a BM 16549 vizsgálatból vizsgálatból

Átlagos relatív változás a	Ibandronsav	Ibandronsav	Ibandronsav	Ibandronsav
kiindulási értékekhez	2,5 mg naponta	150 mg havonta	2.5 mg	150 mg
képest % [95% CI]	(N=318)	egyszer	naponta	havonta

(N=320) (N=294) egyszer (N=291) Lumbális gerinc L2-L4 3.9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1] BMD

Teljes csípő BMD	2,0 [1,7; 2,3]	3,1 [2,8; 3,4]	2,5 [2,1; 2,9]	4,2 [3,8; 4,5]
Combnyak BMD	1,7 [1,3; 2,1]	2,2 [1,9; 2,6]	1,9 [1,4; 2,4]	3,1 [2,7; 3,6]
Trochanter BMD	3,2 [2,8; 3,7]	4,6 [4,2; 5,1]	4,0 [3,5; 4,5]	6,2 [5,7; 6,7]

Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében az ibandronsav 150 mg havonta egyszeri adagolással hatékonyabbnak bizonyult, mint az ibandronsav 2,5 mg naponta történő adagolás mellett, egy éves, p=0,002, illetve két éves kezelés után p<0,001 egy prospektív módon tervezett analízisben. Egy év után (primer analízis), a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 91,3%-ánál (p=0,005) a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest nem változott, vagy növekedett (a BMD tekintetében pozitív választ adó betegek) míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoportban ez az érték 84,0% volt. Két év után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 93,5%-a (p=0,004), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoport 86,4%-a reagált a kezelésre. A teljes csípő BMD-t illetően, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 90,0%-a (p<0,001), és a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoport 76,7%-a mutatott a kiindulási értékkel megegyező, vagy annál nagyobb BMD növekedést egy év után. Két éves kezelés után a havonta 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 93,4%-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg ibandronsav-kezelésben részesülő csoportban a betegek 78,4%-a mutatott a kiindulási értékekkel megegyező, vagy annál nagyobb növekedést a teljes csípő BMD tekintetében.

Ha szigorúbb kritériumot alkalmazunk, vagyis kombináljuk a lumbális gerincre és a teljes csípő BMD-re vonatkozó adatokat, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 83,9%-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 65,7%-a reagált az egy éves kezelésre. Két éves kezelés után a betegek 87,1%-a (p<0,001) illetve 70,5%-a felelt meg ennek a kritériumnak a havonta 150 mg-mal, illetve a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban. A csontturnover biokémiai markerei A szérum CTX szintek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban, vagyis 3, 6, 12, és 24 hónap elteltével. Egy év után (primer analízis), a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -76% volt a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban és - 67% a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban. Két év elteltével, a medián relatív változás - 68% volt a havonta egyszer 150 mg-ot kapó, illetve -62% a naponta 2,5 mg-ot kapó csoportban. Egy év kezelés után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 83,5%-a (p=0,006), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 73,9%-a reagált a kezelésre (a kiindulási értékhez képest ≥50%-os csökkenést mutató betegek). Két év után a havonta 150 mg-mal kezelt csoportban a betegek 78,7%-a (p=0,002), míg a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban a betegek 65,6%-a reagált a kezelésre. A BM 16549-es vizsgálat alapján a 150 mg ibandronsav havonta egyszeri adagolással, legalább olyan hatásosan előzi meg a csonttöréseket, mint a naponta adagolt 2,5 mg ibandronsav. Ibandronsav 2,5 mg naponta Az első három éves randomizált, kettős-vak, placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411), statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgenmorfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mgot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám) és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan, és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal (p = 0,0001) csökkentette az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent. A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal (p = 0,011) csökkent. A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

1. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

Placebo Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=974) (N=977) Relatív kockázatcsökkenés 62% (40,9; 75,1) Új, morfometriával mért csigolyatörések Új, morfometriával mért 9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2;6,2) csigolyatörések incidenciája

A klinikailag nyilvánvaló 49% (14,03; 69,49) csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése A klinikailag nyilvánvaló 5,33% (3,73; 6,92) 2,75% (1,61; 3,89) csigolyatörések incidenciája Lumbális gerinc BMD – átlagos 1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0) változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben Teljes csípő BMD – átlagos -0,69% (-1,0; -0,4) 3,36% (3,0; 3,7) változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor. A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

1. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken

végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt Placebo (N=587) Ibandronsav 2.5 mg naponta (N=575) Relatív kockázatcsökkenés 59% (34,5; 74,3) Új, morfometriával mért csigolyatörések Új, morfometriával mért 12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41) csigolyatörések incidenciája A klinikailag nyilvánvaló 50% (9,49; 71,91) csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése A klinikailag nyilvánvaló 6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24) csigolyatörések incidenciája Lumbális gerinc BMD – átlagos 1,13% (0,6; 1,7) 7.01% (6.5, 7.6) változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben Teljes csípő BMD – átlagos változása -0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1) a kiindulási értékhez viszonyítva a

1. évben

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%kal csökkentette. A napi 2,5 mg-mal történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben. A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében. A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum osteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el. A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után. A kezelés abbahagyása után a kóros, postmenopausás osteoporosisra jellemző fokozott csont-reszorpció visszaáll a kezelés előtti szintre. A csont biopszia szövettani

analízise postmenopausás nők két és három éves kezelése után normális minőségű csontot mutatott, nem észlelték a csont mineralizáció zavarának jelét. Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az Ibandronsav Teva-t gyermekek esetén nem vizsgálták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták. Felszívódás Az ibandronsav felszívódása a felső gastrointestinalis traktusból orális adás után gyors, a plazmakoncentráció 50 mg-ig dózisarányosan, e dózis felett a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő orális bevétel esetén. Maximális plazmakoncentráció 0,5-2 óra alatt (medián 1 óra) alakult ki éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság kb. 0,6% volt. A felszívódás romlik, ha étellel vagy itallal (kivéve víz) veszik be. Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága kb. 90%-kal csökken, ha standard reggelivel veszik be, az éhező egyéneken észlelt biológiai hasznosíthatósághoz viszonyítva. A biológiai hasznosíthatóság nem csökken jelentősen, ha az ibandronsavat 60 perccel a napi első étkezés előtt veszik be. Mind a biológiai hasznosíthatóság, mind a BMD növekedés csökken, ha étel vagy ital fogyasztása történik kevesebb, mint 60 perccel, az ibandronsav bevétele után. Eloszlás A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső eloszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak. Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav felszívódott része a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában ürül a széklettel. A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemzőmódszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át, intravénás illetve orális adás után. Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50 - 60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség a látszólagos össz-, és a vese clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon. Rassz Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel. Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/perc) a BM16549 vizsgálat szerint, ahol a betegek többségének enyhe, vagy közepes vesekárosodása volt. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb mint 30 ml/perc), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeken, és az ibandronsav összclearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás adása után az össz, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodott betegeken, de a vérszint növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját nem értékelték olyan végstádiumban lévő vesebetegeken, akiket nem hemodialízissel, hanem más módon kezeltek. Az ibandronsav farmakokinetikája ezeken a betegeken nem ismert, ezért ilyen körülmények között az ibandronsav nem alkalmazható. Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont) Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül és felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra. Idősek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, ez az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot). Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont) Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan, erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve. Mutagenitás/Karcinogenitás Karcinogenitást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatban. Reproduktív toxicitás Nem figyeltek meg közvetlen magzatkárosító toxikus, vagy teratogén hatást orálisan kezelt patkányon és nyúlon, és nem jelentkezett káros hatás az F1 utódok fejlődésében patkányon, a humán dózis

legalább 35-szörös extrapolált dózisát adva. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás termékenységre gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a termékenységet. Az ibandronsav mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Povidon K-30 Kroszpovidon (A típus) Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Sztearinsav Tabletta bevonat Opadry white YS-1-7003 Titán-dioxid (E171) Hipromellóz Makrogol 400 Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 vagy 3 tablettát tartalmazó PVC/Aklar/PVC-Alumínium buborékcsomagolás, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/642/003 1 db filmtabletta PVC/Aclar/PVC – Alumínium buborékcsomagolásban és kartondobozban EU/1/10/642/004 3 db filmtabletta PVC/Aclar/PVC – Alumínium buborékcsomagolásban és kartondobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.