Imlygic 10^6 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció 8 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

A talimogén laherparepvek legyengített 1-es típusú herpes simplex-vírus (HSV-1), amelyet 2 gén (az ICP34.5 és az ICP47) funkcionális deléciójával és egy olyan génszakasz beépítésével állítottak elő, mely humán granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor szekvenciát (GM-CSF-et) kódol (lásd 5.1 pont). A talimogén laherparepveket Vero sejtkultúrában, rekombináns DNS-technológiával állítják elő.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

6 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció 1 ml beadható Imlygic-et tartalmaz injekciós üvegenként, melynek névleges koncentrációja 6 1 × 10 (1 millió) plakk-képző egység (PFU) milliliterenként. 8 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció 1 ml beadható Imlygic-et tartalmaz injekciós üvegenként, melynek névleges koncentrációja 8 1 × 10 (100 millió) plakk-képző egység (PFU) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 7,7 mg nátriumot és 20 mg szorbitot tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). 6 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció A fagyasztott készítmény kiolvasztás után tiszta vagy félig áttetsző folyadék. Lehetnek benne fehér, látható, változatos alakú, vírust tartalmazó részecskék. 8 Imlygic 10 plakk-képző egység (PFU)/ml oldatos injekció A fagyasztott készítmény kiolvasztás után félig áttetsző vagy opálos folyadék. Lehetnek benne fehér, látható, változatos alakú, vírust tartalmazó részecskék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imlygic nem reszekálható melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, regionális vagy távoli áttétek esetén (IIIB, IIIC és IVM1a stádium), de csont-, agy-, tüdő- vagy egyéb zsigeri érintettség nélkül (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A talimogén laherparepvek-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az Imlygic-kel kezelt betegeknek Beteg emlékeztető kártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket a kezelés kockázatairól (lásd még a Betegtájékoztatót). Adagolás Az Imlygic egyszer használatos, 1 ml-es injekciós üvegekben kerül forgalomba, kétféle koncentrációban: 6

• 10 (1 millió) PFU/ml – csak az első dózishoz.

8

• 10 (100 millió) PFU/ml – az összes későbbi dózishoz.

Minden kezelési napon legfeljebb 4 ml térfogat adható be. Az ajánlott első dózis legfeljebb 4 ml 6 Imlygic 10 (1 millió) PFU/ml koncentrációban. Az összes további dózis legfeljebb 4 ml Imlygic 8 10 (100 millió) PFU/ml koncentrációban. Az ajánlott adagolási rend az 1. táblázatban látható.

1. táblázat – Ajánlott adagolási rend

A

Adagolási maximális A dózis A kezelendő elváltozások

Kezelés

időköz injektálható koncentrációja sorrendjének meghatározása

térfogat

• Először a legnagyobb

elváltozás(ok)ba 6 injekciózzon. 10 Legfeljebb • A további elváltozásokat Első - (1 millió) 4 ml méret szerinti sorrendben PFU/ml injekciózza, amíg el nem éri a maximális beadható térfogatot.

• Először az új elváltozásokat

injekciózza (ha van olyan elváltozás, mely az első 8 10 kezelés óta alakult ki). 3 héttel az első Legfeljebb Második (100 millió) • A további elváltozásokat kezelés után 4 ml PFU/ml méret szerinti sorrendben injekciózza, amíg el nem éri a maximális beadható térfogatot.

A

Adagolási maximális A dózis A kezelendő elváltozások

Kezelés

időköz injektálható koncentrációja sorrendjének meghatározása

térfogat

• Először az új elváltozásokat

Minden injekciózza (ha van olyan későbbi elváltozás, mely az előző 8 kezelés 2 héttel az 10 kezelés óta alakult ki). Legfeljebb (beleértve a előző kezelés (100 millió) • A további elváltozásokat 4 ml kezelés után PFU/ml méret szerinti sorrendben újraindítását injekciózza, amíg el nem éri is) a maximális beadható térfogatot. Az Imlygic-dózis (elváltozásonkénti) térfogatának meghatározása Az egyes elváltozásokba injektálandó térfogat az elváltozás nagyságától függ. Meghatározásában a

1. táblázat nyújt segítséget. Minden kezelési alkalommal legfeljebb 4 ml térfogat adható be.

2. táblázat – Az Imlygic beadandó térfogatának meghatározása az elváltozás nagysága alapján

Az elváltozás nagysága

Az Imlygic injekció térfogata

(legnagyobb kiterjedése)

> 5 cm	legfeljebb 4 ml
> 2,5 cm – 5 cm	legfeljebb 2 ml
> 1,5 cm – 2,5 cm	legfeljebb 1 ml
> 0,5 cm – 1,5 cm	legfeljebb 0,5 ml
≤ 0,5 cm	legfeljebb 0,1 ml

Lehetséges, hogy a beteg a meglévő elváltozás(ok) növekedését vagy új elváltozás megjelenését észleli még a terápiás válasz elérése előtt. Az Imlygic-et legalább 6 hónapig kell alkalmazni mindaddig, amíg vannak injekciózható elváltozások, kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a betegnek már nem származik előnye az Imlygic-kezelés folytatásából, vagy ha más kezelés válik szükségessé. Ha a teljes terápiás válasz után új elváltozások alakulnak ki, újra lehet kezdeni az Imlygic-kezelést, amennyiben a kezelőorvos megítélése szerint a kezelés előnyös a betegnek. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.1 pont). Máj- és vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak értékelésére, hogy a máj- vagy vesekárosodás milyen hatást fejt ki a talimogén laherparepvek farmakokinetikájára. Azonban nincs szükség dózismódosításra máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők Az Imlygic biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A közvetlenül injekciózható, előrehaladott, nem központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 7 és ≤ 21 év közötti gyermekekre, serdülőkre és fiatal felnőttekre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja Az Imlygic a látható, tapintható vagy ultrahanggal felderíthető – bőrben vagy a bőr alatti szövetekben lévő ‒ elváltozásokba és/vagy daganatos csomókba adandó intralaesionalis injekció formájában. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Ez a gyógyszer géntechnológiával módosított organizmusokat tartalmaz. A talimogén laherparepvek injekció előkészítése és alkalmazása alatt személyi védőfelszerelést kell viselni (lásd 6.6 pont). Károsodott immunrendszerű vagy terhes egészségügyi szakember nem adhat be Imlygic-et, és nem érintkezhet közvetlenül az injekció(k) beadási helyével vagy a kezelt betegek testnedveivel (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alábbi utasítások szerint készítse el és adja be az Imlygic-et a betegnek: Az injekció beadása előtt

• Az Imlygic injekciós üveg(ek)et szobahőmérsékleten olvassza fel. A felolvasztott injekciós

üvegek beadás előtt tárolhatók (lásd 6.3 pont). A felolvasztott injekciós üvegek kezeléséről lásd a 6.6 pontot.

• Szívja fel a szükséges mennyiségű Imlygic-et az injekciós üvegből egy fecskendőbe aszeptikus

technikát alkalmazva. 22-26 G-s tű használata javasolt.

• Az injekció beadási helyén alkalmazható helyi érzéstelenítő szer. Injekciós érzéstelenítő adható

az elváltozás széli régiója köré, azonban nem szabad közvetlenül az elváltozásba fecskendezni.

• Tisztítsa meg az elváltozást és a környező területet alkoholos törlőkendővel, majd hagyja

megszáradni. Injektálás

• Az Imlygic-et azokba a bőrben vagy bőr alatti szövetekben lévő elváltozásokba és/vagy

daganatos csomókba adja be, melyek láthatók, tapinthatók vagy ultrahanggal felderíthetők.

• A fenti 2. táblázatban előírtak szerint határozza meg, melyik elváltozásba mekkora térfogatot

kell fecskendezni.

• Egyetlen pontba szúrja be a tűt, de a fecskendő mozgatásával több irányba injektálja az

Imlygic-et, amennyire a tű sugárirányban elér, hogy egyenletesen és teljesen eloszlassa a készítményt az elváltozáson belül. Ha az elváltozás nagyobb, mint amekkora terület elérhető a tű sugárirányú mozgatásával, akkor több beszúrási pont is választható.

Bőrelváltozás Bőr alatti elváltozás Daganatos csomó

1. ábra –	2. ábra –	3. ábra –
Az injekció beadása bőrön	Az injekció beadása a bőr	Az injekció beadása daganatos
lévő elváltozásba	alatti szövetekben lévő	csomóba

elváltozásba

• Egyenletesen és teljesen oszlassa el az Imlygic-et az elváltozáson belül. Ezt úgy érheti el, hogy

hátrahúzza a tűt, de nem húzza ki teljesen az elváltozásból, majd változtat a tű irányán annyiszor, ahányszor csak szükséges, amíg be nem adja az adag maradékát. Addig ismételje ezt a műveletet, amíg egyenletesen és teljes mértékben el nem oszlatta a dózist.

• Lassan húzza ki a tűt az elváltozásból, nehogy szivárogjon vagy kispricceljen az Imlygic a

beadási ponton.

• Ismételje meg ezeket a lépéseket a további kezelendő elváltozásoknál is. Mindig cseréljen tűt,

ha teljesen kihúzza a tűt egy elváltozásból és akkor is, amikor egy másik elváltozásba injektál. Az injekció beadása után

• Steril gézzel nyomja az injekció beadási helyét legalább 30 másodpercig.
• Törölje le az injekció helyét és a környező területet alkohollal, majd fedje be a kezelt elváltozást

nedvszívó sebfedő párnával és száraz okkluzív kötéssel.

4.3 Ellenjavallatok

• Betegek, akiknek anamnézisében talimogén laherparepvekkel vagy annak bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység szerepel.

• Betegek, akiknek immunrendszere súlyosan károsodott (például súlyos, veleszületett vagy

szerzett celluláris és/vagy humorális immunhiányban szenvednek) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Korábban kezelt betegek Az Imlygic jelenlegi második vagy későbbi terápiás vonalban történő alkalmazásának hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak. Disszeminált herpeszfertőzés Az Imlygic-kel kezelt betegeknél disszeminált herpeszfertőzésről számoltak be, beleértve a disszeminált herpeszfertőzés súlyos eseteit is (lásd 4.8. pont). Az Imlygic-et immunkompromittált betegeknél nem vizsgálták. Epidemiológiai adatok alapján az immunkompromittált betegeknél (például HIV-fertőzött/AIDS-es, leukaemiás, lymphomás, közönséges variábilis immundeficienciában szenvedő betegeknél, illetve olyanoknál, akiknél nagy

dózisú szteroidok vagy egyéb immunszupresszív szerek tartós alkalmazására van szükség) fokozott lehet a disszeminált herpeszfertőzés kockázata. A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni, mielőtt Imlygic-et adnak immunkompromittált betegeknek. Az állatkísérletekből származó adatok alapján a súlyosan károsodott immunrendszerű betegeknél fokozott lehet a kiterjedt herpeszfertőzés kockázata, ezért ilyen beteget nem szabad Imlygic-kel kezelni (lásd 4.3 és 5.3 pont). Véletlenszerű Imlygic expozíció A véletlen expozíció az Imlygic átviteléhez és herpeszfertőzéshez vezethet. Az egészségügyi szakemberek és a beteggel szoros kapcsolatban lévő személyek (pl. a vele egy háztartásban élők, a gondozók, a nemi partnerek, illetve azok, akikkel egy ágyban alszik) ne érintkezzenek közvetlenül a befecskendezett elváltozásokkal vagy a kezelt beteg testnedveivel a teljes kezelési időszakban és az utolsó injekció beadása után még 30 napig (lásd 6.6 pont). Véletlen tűszúrást és emberre fröccsenést jelentettek egészségügyi szakembereknél az előkészítés és beadás során. Terhes vagy károsodott immunrendszerű személy nem cserélheti ki a beteg kötését, és nem tisztíthatja meg az injekció beadási helyét. Terhes nők, újszülöttek és károsodott immunrendszerű személyek nem érintkezhetnek potenciálisan szennyezett anyagokkal. Az egészségügyi szakembereknek meg kell győződniük arról, hogy a beteg képes betartani az injekciók helyén alkalmazandó fedőkötésre vonatkozó előírásokat (lásd 6.6 pont). Tájékoztatni kell a beteget, hogy ne érjen hozzá az injekciók beadási helyéhez, és ne vakarja azt, mert így véletlenül átviheti az Imlygic-et más testrészekre vagy átadhatja a vele szoros kapcsolatban lévő személyeknek. Nem ismert, hogy az Imlygic átvihető-e nemi érintkezés útján, az azonban ismeretes, hogy a vad típusú HSV-1 igen. Tájékoztatni kell a beteget, hogy a nemi együttlétek alkalmával használjon gumióvszert az Imlygic esetleges átvitelének megelőzése érdekében. Fel kell hívni a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét arra, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés időszakában a terhesség megelőzése érdekében (lásd 4.6 pont). A gondozókat tájékoztatni kell, hogy viseljenek védőkesztyűt, amikor segítenek a betegnek felhelyezni vagy cserélni a fedőkötést, és figyeljenek a használt kötszerek és tisztítóanyagok elhelyezésére vonatkozó biztonsági óvintézkedésekre (lásd 6.6 pont). Véletlenszerű Imlygic expozíció esetén kövesse a 6.6 pont utasításait. Ha herpeszfertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek, az érintetteknek fel kell keresnie kezelőorvosát. Herpeses elváltozás gyanúja esetén a betegek, a szoros kapcsolatban lévő személyek vagy az egészségügyi szakemberek kérhetnek kontrollvizsgálatot a forgalomba hozatali engedély jogosultjától a fertőzés további jellemzőinek megállapítása érdekében. Herpeszfertőzés az Imlygic-kel kezelt betegeknél Herpeszfertőzésekről (beleértve, de nem kizárólagosan ajakherpeszről és herpeses keratitisről), valamint disszeminált herpeszfertőzés súlyos eseteiről számoltak be az Imlygic-kel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az Imlygic-kel feltehetően összefüggő lokális vagy szisztémás fertőzés várhatóan hasonló tünetekkel jár, mint a vad típusú HSV-1-fertőzés. A vad típusú HSV-1-gyel fertőzött egyéneknél egész életük során fennáll annak a kockázata, hogy tünetekkel járó herpeszfertőzés alakul ki a látens vad típusú HSV-1 reaktiválódása miatt. Figyelembe kell venni, hogy az Imlygic esetleges reaktiválódása miatt is kialakulhat tünetekkel járó herpeszfertőzés. A herpeszfertőzés esetén azt kell tanácsolni a betegnek, hogy tartsa be a szokásos higiéniai előírásokat a vírus átvitelének megakadályozása érdekében.

A talimogén laherparepvek érzékeny az aciklovirra. Aciklovir vagy a herpeszfertőzés kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek alkalmazása előtt fontolóra kell venni az Imlygic-kezelés kockázatait és előnyeit. Ezek a hatóanyagok szisztémásan vagy helyileg, közvetlenül az injekció beadási helyén alkalmazva ronthatják a kezelés hatásosságát. A herpesz‑gyanús elváltozásokról szóló információk a Beteg emlékeztető kártyában találhatók. Az injekció helyén fellépő cellulitis Az Imlygic-kezelést követően a daganatszövet nekrózisa vagy kifekélyesedése fordulhat elő. Cellulitis és szisztémás bakteriális fertőzés kialakulásáról számoltak be. A sebeket gondosan el kell látni, és meg kell tenni a fertőzés megelőzéséhez szükséges óvintézkedéseket, különösen, ha szövetelhalás miatt nyílt sebek alakulnak ki. Sebgyógyulási zavar az injekció beadásának helyén A klinikai vizsgálatokban az injekció beadási helyének gyógyulási zavaráról számoltak be. Az Imlygic fokozhatja a sebgyógyulási zavar kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél a háttérben kockázati tényezők állnak fenn (például korábban besugározták az injekció beadási helyét, vagy az elváltozások gyengén vaszkularizált helyen találhatók). Fontolóra kell venni az Imlygic kockázatait és előnyeit a kezelés folytatása előtt, ha elhúzódó fertőzés vagy lassú sebgyógyulás észlelhető. Immunmediált események A klinikai vizsgálatokban immunmediált események, köztük glomerulonephritis, vasculitis, pneumonitis, súlyosbodó psoriasis és vitiligo kialakulásáról számoltak be az Imlygic-kel kezelt betegeknél. Fontolóra kell venni az Imlygic kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt, ha a betegnek autoimmun betegsége van, illetve a kezelés folytatása előtt azoknál, akiknél immunmediált események jelentkeznek. Plasmocytoma az injekció beadási helyén Az Imlygic alkalmazása után plasmocytoma kialakulásáról számoltak be az injekció helyének közelében. Fontolóra kell venni az Imlygic kockázatait és előnyeit a myeloma multiplexes betegeknél és azoknál, akiknél a kezelés során plasmocytoma alakul ki. Obstruktív légúti betegség Az Imlygic-kezelést követően obstruktív légúti betegség előfordulásáról számoltak be. Elővigyázatosság szükséges, amikor a fő légutakhoz közeli elváltozásokba adja be a készítményt. HSV-1 szeronegatív betegek A kiinduláskor HSV-1 szeronegatív betegeknél gyakrabban számoltak be láz, hidegrázás és influenzaszerű megbetegedés kialakulásáról – különösen az első 6 kezelés időszakában –, mint azoknál, akik a kezelés elkezdésekor HSV-1 szeropozitívak voltak (lásd 4.8 pont). A máj bevérzése transcutan intrahepaticus alkalmazási mód esetén Az Imlygic nem javallt transcutan intrahepaticus alkalmazási mód esetén. Klinikai vizsgálatokban beszámoltak kórházi ellátást igénylő és halált okozó májbevérzéses esetekről olyan betegeknél, akik transcutan intrahepaticus injekcióban kaptak Imlygic-et.

Valamennyi beteg Ez a gyógyszer 20 mg szorbitot tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Ez a gyógyszer 7,7 mg nátriumot tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,4%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Imlygic-kel. Az aciklovir és más vírusellenes szerek szisztémásan vagy helyileg, közvetlenül az injekció beadási helyén alkalmazva ronthatják a kezelés hatásosságát. Az aciklovir vagy a herpeszfertőzés kezelésére szolgáló egyéb vírusellenes szer alkalmazása előtt mérlegelni kell az Imlygic-kezelés kockázatait és előnyeit.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás Fel kell hívni a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét arra, hogy a terhesség megelőzése érdekében a kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert. Minden beteg figyelmét fel kell hívni, hogy az Imlygic esetleges átvitelének megelőzése érdekében nemi érintkezéskor használjon gumióvszert (lásd 4.4 pont). Terhesség A talimogén laherparepvekkel nem végeztek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat, melyekbe terhes nőket vontak be. Ha terhes nőnél vad típusú HSV-1 fertőzés alakul ki (akár elsődlegesen, akár a vírus reaktiválódása útján), lehetséges, hogy a vírus áthatol a placentán, illetve a vírus szóródása miatt a szüléskor is fennáll a transzmisszió kockázata. A vad típusú HSV-1 fertőzés súlyos mellékhatásokkal járhat, például sokszervi elégtelenséggel és halálozással, ha a magzat vagy újszülött kapja el a vad típusú herpeszfertőzést. Jelenleg nincsenek adataink arról, hogy terhes nőknél fertőzést okozott volna a talimogén laherparepvek, azonban ha ugyanolyan módon fejtené ki a hatását, mint a vad típusú HSV-1, akkor fennállna a magzatot vagy újszülöttet érintő kockázat. Az állatkísérletek során nem tapasztaltak embrionális vagy magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). A talimogén laherparepvek terhesség alatti alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő. Előfordulhat, hogy a malignus melanoma transplacentaris áttétet képez. A talimogén laherparepvek bejut a daganatsejtekbe és ott replikálódik, ezért fennáll a magzati talimogén laherparepvek-expozíció kockázata, ha daganatsejtek jutnak át a placentán. Ha az Imlygic-et terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a gyógyszeres kezelés ideje alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzatot és/vagy az újszülöttet fenyegető lehetséges károsodásról. Szoptatás Nem ismert, hogy a talimogén laherparepvek kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Imlygic alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak értékelésére, hogy a talimogén laherparepvek milyen hatást fejt ki a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A talimogén laherparepvek kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az olyan mellékhatások, mint a szédülés vagy zavart állapot (lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetősége miatt meg kell kérni a betegeket arra, hogy óvatosan vezessenek gépjárművet, illetve kezeljenek gépeket mindaddig, amíg meg nem bizonyosodtak arról, hogy a talimogén laherparep nem befolyásolja hátrányosan ebbéli képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Imlygic biztonságosságát a pivotális vizsgálatban értékelték, ahol 292 beteg kapott legalább 1 dózist az Imlygic-ből (lásd 5.1 pont). Az Imlygic expozíció mediánja 23 hét (5,3 hónap) volt. Huszonhat (26) betegnél legalább egy évig alkalmaztak Imlygic-et. Az Imlygic-kel kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 25%) a fáradtság (50,3%), a hidegrázás (48,6%), a láz (42,8%), a hányinger (35,6%), az influenzaszerű betegség (30,5%), valamint fájdalom az injekció beadási helyén (27,7%) voltak. Összességében a jelentett mellékhatások 98%-a enyhe vagy középsúlyos volt. A leggyakoribb 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú mellékhatás a cellulitis volt (2,1%) (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások megállapítása a melanomás betegeknél alkalmazott Imlygic-kezelés során, a GM-CSF-fel összehasonlítva, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján történt. A mellékhatások előfordulása szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat – A melanomás betegek klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatal után

tapasztalt mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori Cellulitis*, Herpeszfertőzések** Nem gyakori Fertőzés a beszúrás helyén

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori Daganatos fájdalom, fertőzött neoplazma Nem gyakori Plasmocytoma az injekció beadási helyén*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Perifériás oedema Gyakori Anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

† Gyakori Immunmediált események * Nem gyakori Túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Dehydratio

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Zavart állapot, szorongás, depresszió, szédülés, álmatlanság

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori Herpeszes keratitis

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori Fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Mélyvénás thrombosis, hypertonia, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Köhögés
Gyakori	Nehézlégzés, oropharyngealis fájdalom, felső légúti fertőzés
Nem gyakori	Obstruktív légúti betegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hányás, hasmenés, székrekedés, hányinger Gyakori Hasi fájdalom, hasi diszkomfortérzés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Vitiligo, kiütés, dermatitis Nem gyakori Granulomatosus dermatitis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Myalgia, arthralgia, végtagfájdalom Gyakori Hátfájás, lágyéki fájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Influenzaszerű megbetegedés*, láz, hidegrázás, fáradtság, fájdalom, az injekció § beadásának helyén fellépő reakciók Gyakori Rossz közérzet, hónalji fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Testtömegcsökkenés

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori Sebbel kapcsolatos szövődmények, sebváladékozás, contusio, az eljárással kapcsolatos fájdalom § Az injekció helyén fellépő reakciók közé a következők tartoznak: nagyon gyakori az injekció helyén jelentkező fájdalom, gyakori az erythema, vérzés, duzzanat, injekció helyén fellépő reakció, gyulladás, szekréció, váladékozás; és nem gyakori az injekció beadási helyén érzékelt melegség. † Immunmediált esemény például: a nem gyakori vasculitis, pneumonitis, súlyosbodó psoriasis és glomerulonephritis.

• Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.

** Herpeszfertőzések (beleértve, de nem kizárólagosan: szájüregi herpeszfertőzés). Kiválasztott mellékhatások leírása Immunmediált események A pivotális klinikai vizsgálatban a következő immunmediált eseményekről számoltak be: egy esetben súlyosbodott a psoriasis egy olyan betegnél, akinek kórelőzményében már szerepelt ez a betegség, egy esetben pneumonitis alakult ki olyan betegnél, akinek a kórtörténetében szerepelt autoimmun betegség, egy esetben vasculitis, két esetben pedig glomerulonephritis alakult ki, és az egyik ilyen esetben akut veseelégtelenség alakult ki. Plasmocytoma A klinikai vizsgálatokban egy esetben figyeltek meg plasmocytomát az injekció beadási helyén egy olyan betegnél, akiről kiderült, hogy myeloma multiplexben szenved. Cellulitis A pivotális klinikai vizsgálatban (005/05-ös vizsgálat) cellulitis kialakulásával járó eseményeket jegyeztek fel, melyek közül néhányat súlyos nemkívánatos eseménynek tekintettek. Mindazonáltal

egyik sem vezetett az Imlygic-kezelés végleges abbahagyásához. A sebeket gondosan el kell látni, és meg kell tenni a fertőzés megelőzéséhez szükséges óvintézkedéseket, különösen, ha szövetelhalás miatt nyílt sebek alakulnak ki. Influenzaszerű tünetek Az Imlygic-kel kezelt betegek kilencven százaléka (90%) tapasztalt influenzaszerű tüneteket. Láz, hidegrázás és influenzaszerű betegség bármikor kialakulhat a kezelés során, azonban rendszerint 72 órán belül rendeződik. Ezekről az eseményekről gyakrabban számoltak be az első 6 kezelés időszakában, különösen azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor HSV-1 negatívak voltak. Gyermekek és serdülők Tizenöt, közvetlenül injekciózható, előrehaladott, nem központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 7 és ≤ 21 év közötti gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteg körében (lásd 5.1 pont) végeztek egy

1. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatot (20110261 sz. vizsgálat). A biztonságossági adatok

megfeleltek az alapbetegségnek és a talimogén laherparepvek felnőttekben ismert biztonságossági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Imlygic túladagolására vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat. Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 8 4 ml-es dózisokat alkalmaztak 10 PFU/ml koncentrációban minden 2. héten, és eközben nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást. Nem állapították meg a biztonságosan alkalmazható maximális dózist. Túladagolás gyanúja vagy nem szándékos intravénás alkalmazás esetén tüneti kezelést kell alkalmazni, pl. aciklovirrel vagy más antivirális szerrel (lásd 4.4 pont), és szükség szerint támogató kezelést kell adni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes sejt- és génterápia, ATC-kód: L01XL02. Hatásmechanizmus A talimogén laherparepvek oncolyticus immunterápia, a HSV-1 módosításával jött létre. A talimogén laherparepvek a daganatokban replikálódik, és immunstimuláló fehérjét: humán GM-CSF-et termel. Elpusztítja a daganatsejteket és daganat eredetű antigének felszabadulását váltja ki. Ez – a feltételezések szerint – a GM-CSF-fel együtt szisztémás daganatellenes immunválaszt és effektor T-sejtes választ vált ki. Egereknél az elsődleges daganat teljes regressziója után az állatok rezisztenssé váltak a daganatok későbbi kialakítását célzó kísérletekre. A HSV-1 talimogén laherparepvekké történő módosítása magába foglalja az ICP34.5 és az ICP47 delécióját. A vírusok elleni immunválasz megvédi az egészséges sejteket a talimogén laherparepvek-fertőzéstől, azonban a daganatok érzékenyeknek bizonyultak az ICP34.5-tel nem rendelkező HSV-1-vírusok, így a talimogén laherparepvek által okozott károsodásra és sejtpusztulásra. Az ICP47 deléciójával megelőzhető az antigénprezentációért felelős molekulák downregulációja, és fokozódik a HSV US11-gén expressziója, ezáltal fokozódik a vírus replikációja a daganatsejtekben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság 005/05-ös vizsgálat Az Imlygic monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, nemzetközi, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban hasonlították össze a szubkután alkalmazott GM-CSF-fel. A vizsgálatban IIIB, IIIC és IV. stádiumú, nem reszekálható melanomában szenvedő betegek vettek részt. A melanoma elleni korábbi szisztémás kezelés megengedett volt, de nem volt a részvétel feltétele. Nem vehettek részt a vizsgálatban olyan betegek, akiknél aktív agyi áttétek, csontáttétek, kiterjedt zsigeri betegség, elsődleges szem- vagy nyálkahártya-melanoma vagy nyilvánvaló immunszuppresszív állapot állt fenn, illetve akik herpesz elleni szisztémás kezelést kaptak. 2:1 arányban randomizálták a betegeket a két kezelési csoportba: Imlygic vagy GM-CSF (N = 436; 295 fő Imlygic-et, 141 fő GM-CSF-et kapott). Az Imlygic-et intralaesionalis injekció formájában, 6 8 10 (1 millió) PFU/ml kiindulási koncentrációban adták az 1. napon, majd 10 (100 millió) PFU/ml koncentrációban a 21. napon és utána minden 2. héten, legfeljebb 4 ml térfogatban. A GM-CSF-et 2 szubkután, napi 125 µg/m adagban adták 14 napig, amelyet 14 nap kezelési szünet követett. A továbbiakban ezt az adagolási rendet ismételték. Annak érdekében, hogy kialakulhassanak a késleltetett immunmediált daganatellenes hatások, a betegeket legalább 6 hónapig kezelték, illetve addig, amíg már nem volt injektálható elváltozásuk. Ebben az időszakban a kezelést folytatni kellett akkor is, ha a meglévő elváltozás(ok) mérete növekedett és/vagy új elváltozások alakultak ki, kivéve, ha a betegnél nem tolerálható toxicitás alakult ki vagy a vizsgáló úgy gondolta, hogy a kezelés leállítása vagy a melanoma más módon történő kezelése volt leginkább a beteg érdeke. 6 havi kezelést követően, a betegeknél a klinikailag releváns progresszióig folytatták a kezelést (azaz amikor a betegség progressziója együtt járt a teljesítmény státusz csökkenésével és/vagy a vizsgáló véleménye szerint másik kezelés volt szükséges). Azok a betegek, akiknél 12 hónap kezelés után terápiás válasz jelentkezett, még legfeljebb 6 hónapig folytathatták a kezelést. A kezelés hosszának átlaga (SD) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban 15,76 hét (15,79) volt a GM-CSF-csoportban, illetve 26,83 hét (18,39) az Imlygic-csoportban. Az elsődleges végpont a tartós válaszarány (durable response rate, DRR) volt (meghatározása: azon betegek százalékos aránya, akiknél teljes válasz [complete response, CR] vagy részleges válasz [partial response, PR] alakult ki és maradt fenn folyamatosan, legalább 6 hónapig), amelyet a kezelési kódokat nem ismerő központi felülvizsgálat során határoztak meg. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS), a teljes válaszarány (overall response rate, ORR = PR+CR), a válasz kialakulásáig eltelt idő, a válasz időtartama és a kezelés kudarcáig eltelt idő (ez alatt a véletlen besorolástól a betegség első, klinikailag releváns progressziójáig eltelt idő, miután már nem érhető el terápiás válasz, vagy a beteg haláláig eltelt idő értendő). Az átlagéletkor 63 év volt (tartomány: 22–94); a résztvevők 26,5%-a volt 65 évesnél idősebb, és 23,3%-a volt 74 évesnél idősebb. A betegek többsége, 98%-a fehér bőrű volt. A vizsgálati populáció 57%-át tették ki a férfiak, és a betegek 70%-ának kiindulási ECOG-teljesítmény státusza 0 volt. A bevont betegek 22%-ánál IV. stádiumú M1c-betegséget diagnosztizáltak, 53%-uk kapott korábban melanoma elleni kezelést, úgymint kemoterápiát vagy citokin-alapú immunterápiát a műtéten, adjuváns kezelésen, vagy sugárkezelésen kívül. Összességében, a vizsgálatba beválasztott összes beteg 58%-a volt szeropozitív a vad típusú HSV-1-re a kiinduláskor és 32,6%-uk volt szeronegatív; a fennmaradó 9,4% HSV-1 szerológiai státusza nem volt ismert. Az Imlygic és a GM-CSF közötti különbség a DRR-ben statisztikailag szignifikáns volt az ITT populációban (lásd 4. táblázat) az Imlygic javára.

4. táblázat – Az ITT populáció eredményeinek összefoglalása az Imlygic 005/05-ös vizsgálatából

Vizsgálati Imlygic N = 295 GM-CSF N = 141

végpont

A tartós válasz aránya Elsődleges 16,3% (n = 48) 2,1% (n = 3) (95%-os CI: 12,1–20,5) (95%-os CI: 0,0–4,5) Esélyhányados 8,9 (95%-os CI: 2,7–29,2) p < 0,0001 Teljes válaszarány Másodlagos 26,4% (n = 78) 5,7% (n = 8) (% CR, % PR) (95%-os CI: 21,4%– (95%-os CI: 1,9%–9,5%) 31,5%) (0,7% CR, 5% PR) (10,8% CR, 15,6% PR) Teljes túlélés Másodlagos Medián 23,3 (95%-os CI: Medián 18,9 19,5–29,6) hónap (95%-os CI: 16,0–23,7) hónap HR: 0,79 (95%-os CI: 0,62–1,00) p = 0,051 A válasz időtartama Másodlagos Nem érték el Medián 2,8 hónap (az utolsó (Tartomány: > 0,0– (Tartomány: > 1,2– daganatértékeléskor > 16,8 hónap) > 14,9 hónap) még tart a válasz) HR: 0,46; (95%-os CI: 0,35–0,60)

A válaszig eltelő idő Másodlagos 4,1 hónap 3,7 hónap (medián) A kezelés kudarcáig Másodlagos 8,2 hónap 2,9 hónap eltelő idő (medián) (95%-os CI: 6,5–9,9) (95%-os CI: 2,8–4,0) HR: 0,42; (95%-os CI: 0,32–0,54)

Az Imlygic-kel kezelt és terápiás választ adó betegek közül 56 főnél (72%) az elsődleges elemzés időpontjában még fennállt a válasz. A terápiás választ adók közül 42 fő (54%) a meglévő elváltozás(ok) ≥ 25%-os növekedését tapasztalta és/vagy új elváltozás(ok) alakultak ki, mielőtt elérték a terápiás választ. Egy elemzésben, melyben az Imlygic szisztémás aktivitását értékelték, 79 beteg közül 27 főnél (34,2%) zsugorodtak összesen ≥ 50%-kal azok a nem zsigeri elváltozások, amelyekbe nem fecskendeztek Imlygic-et, és 71-ből 8 betegnél (11,3%) csökkentek összesen ≥ 50%-kal azok a zsigeri elváltozások, amelyekbe nem fecskendeztek Imlygic-et.

4. ábra – A teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje (ITT populáció)

Az életben lévők aránya

Imlygic medián [95%-os CI] 23,3 [19,5-29,6] hónap 100% medián [95%-os CI] 18,9 [16,0-23,7] hónap GM-CSF 90% Log-rank p-érték = 0,0511 80% Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,79 [0,62-1,00]

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Hónapok A kockázatnak kitett betegek száma

Imlygic 295 269 230 187 159 145 125 95 66 36 16 2 0 GM-CSF 141 124 100 83 63 52 46 36 27 15 5 0 0

GRH0266HUv1

A cenzorálást a függőleges vonal (I) jelzi. A biztonságosság és hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget az idősebb (legalább 65 éves) betegek és a fiatalabb felnőtt betegek között. Feltáró jellegű alcsoportok Feltáró jellegű alcsoportelemzéseket is végeztek DRR és a teljes túlélés tekintetében a betegség stádiuma szerint (lásd 5. ábra és 5. táblázat). A pivotális vizsgálat statisztikai ereje kevés volt ahhoz, hogy az egyes alcsoportokban is értékelni lehessen a hatásosságot, azonban a zsigeri elváltozások nélküli résztvevőknek nagyobb előnye származott az Imlygic-kezelésből, mint azoknak, akiknek már előrehaladottabb volt az állapota.

5. táblázat – A feltáró jellegű alcsoportelemzés eredményeinek összefoglalása az Imlygic

005/05-ös vizsgálatából

DRR (%) ORR (%) OS (relatív hazárd)

Imlygi GM-CSF Imlygic GM-CSF Az Imlygic és a GM-CSF

c összehasonlítása

§ IIIB/IIIC/IV. stádiumú 25,2 1,2 40,5 2,3 0,57, (95%-os CI: 0,40– M1a 0,80) (Imlygic, n = 163; GM-CSF, n = 86) § IV. stádiumú M1B 5,3 3,6 9,2 10,9 1,07, (95%-os CI: 0,75– vagy M1C 1,52) (Imlygic, n = 131; GM-CSF, n = 55) § AJCC (American Joint Committee on Cancer) 6. kiadás szerinti besorolás

5. ábra – A teljes túlélés Kaplan-Meier-becslése a randomizáláskor kijelölt kezelési

csoportonként, IIIB/IIIC/IV. M1a stádium esetén (feltáró jellegű alcsoport elemzés)

Az életben lévők aránya (%) a Kaplan–Meier-becslés alapján

100%

80%

60%

40%

20%

0% A kockázatnak kitett betegek száma: 1: 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 2: 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Vizsgálati hónap 1: GM-CSF (N = 86) medián (95%-os CI) 21,5 (17,4–29,6) hónap 2: Talimogén laherparepvek (N = 163) medián (95%-os CI) 41,1 (30,6-NB) hónap GRH0149v2 A cenzorálást a függőleges vonal (|) jelzi. NB = nem becsülhető Az elemzés feltáró jellege miatt és a jelenlegi bizonyítékok alapján még nem állapították meg, hogy az Imlygic-nek van-e hatása a teljes túlélésre. Gyermekek és serdülők A talimogén laherparepvek biztonságosságát és hatásosságát közvetlenül injekciózható, előrehaladott, nem központi idegrendszeri tumorokban szenvedő gyermekek és serdülők körében egy I. fázisú, multicentrikus, nyílt, dózisdeeszkalációs klinikai vizsgálatban (20110261 sz. vizsgálatban) értékelték. A vizsgálatban a 15, 7 és ≤ 21 év közötti gyermek, serdülő és fiatal felnőtt betegek két kohorsza; A1 (13, 12 és ≤ 21 év közötti beteg) és B1 kohorsz (2, 7 és < 12 év közötti beteg), kapta a talimogén laherparepveket. Az adagolási rend megfelelt a talimogén laherparepvek felnőttek számára javasolt adagolásának. A dóziskorlátozó toxicitási elemzésbe tizenhárom beteget vontak be. A dóziskorlátozó toxicitási elemzés vizsgálati időszaka alatt dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel. Összességében minden betegnél (15 beteg, 100,0%) előfordult legalább 1 kezeléssel összefüggő mellékhatás, és 8 betegnél (53,3%) legalább 3. súlyossági fokozatú mellékhatás. Választ nem figyeltek meg, az ORR a módosított irRC-RECIST kritériumok szerint 0% (95%-os CI: 0,0; 21,8) volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A talimogén laherparepvek géntechnológiával módosított, replikációra képes HSV-1 vírus. Ennélfogva farmakokinetikai jellemzőit és biológiai eloszlását az elváltozásba adott injekció helye, a tumorszelektív replikáció és a daganatszövetből való felszabadulás mértéke határozza meg. Felszívódás A daganatba való helyi befecskendezés után a talimogén laherparepvek a daganatsejteken és az egészséges sejteken egyaránt megtalálható HSV-1 receptorok révén jut be a sejtekbe. Mivel a talimogén laherparepvek intratumoralisan adandó és replikálódik, a hatóanyag aktivitását nem jelzi előre a biohasznosulás és a szisztémás koncentráció, ezért ezeket nem vizsgálták. Metabolizmus és elimináció A talimogén laherparepvek általános védekezőmechanizmusok (például autofágia és adaptív immunválasz) révén ürül ki a szervezetből. A talimogén laherparepvek lebomlása az endogén fehérjék és DNS szokásos katabolikus útvonalain keresztül történik. Akárcsak az egyéb, vad típusú HSV-1 fertőzés esetén, a talimogén laherparepvek DNS-e is lappanghat az injekció beadási helyét beidegző neuronokban, ezért nem zárható ki a látens talimogén laherparepvek fertőzés lehetősége. Biodisztribúció (a szervezetben) és a vírus szóródása (exkréció/szekréció) A talimogén laherparepvek DNS-ének mennyiségét igen érzékeny és specifikus kvantitatív polimeráz-láncreakció (quantitative polymerase chain reaction, qPCR) technikával határozták meg, az eredmény azonban nem feltétlenül korrelál a vírusfertőzés kockázatával. A betegektől származó, kiválasztott mintákon a klinikai vizsgálatok során is mérték a talimogén laherparepvek mennyiségét az injekció beadási helyén, valamint néhány potenciálisan herpeszes elváltozásban. Klinikai biodisztribúció, elimináció és szóródás Az elváltozásba adott talimogén laherparepvek biodisztribúcióját és szóródását tanulmányozták olyan klinikai vizsgálatban, amely mérte a talimogén laherparepvek DNS mennyiségét a vérben, vizeletben, az injekció beadásának helyén, a fedőkötés külső részén, a szájnyálkahártyán, az anogenitális területen és a herpeszes-gyanús elváltozásokban. Hatvan melanomás beteg kapott Imlygic-et intralaesionalis injekció formájában ugyanolyan adagolással és adagolási renddel, mint a 005/05-ös vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A kezelés ideje alatt mintákat vettek a fedőkötésekről. A kezelés ideje alatt és a kezelést követően még legfeljebb 30 napig vér- és vizeletmintákat gyűjtöttek. Az injekció beadásának helyéről, a szájnyálkahártyáról és az anogenitális területről is gyűjtöttek mintákat a kezelés ideje alatt és a kezelést követően még legfeljebb 60 napig. A herpeszes-gyanús elváltozásokból akkor vettek mintát, amikor a beteg gyanítottan herpesz-eredetű elváltozást tapasztalt. Ha a talimogén laherparepvek DNS a qPCR tesztelésen pozitív eredményt mutatott, akkor TCID50 (50% Tissue Culture Infectious Dose, 50%-os szövettenyészeti fertőző dózis) vizsgálatot végeztek el a vírus fertőzőképességének kimutatásához. Az adatok azt mutatják, hogy a 60 kezelt betegnél minden mintavételi területen jelen volt talimogén laherparepvek DNS a vizsgálat ideje alatt (lásd 6. táblázat).

6. táblázat – Betegek, akiknél a kezelés ideje alatt DNS volt kimutatható

Testnedv/terület Betegek száma, akiknél a kezelés ideje alatt

DNS volt kimutatható (n = 60)

Vér	59 (98%)
Vizelet	19 (32%)
Injekció beadásának helye	60 (100%)
Fedőkötés külső része	48 (80%)
Szájnyálkahártya	8 (13%)

a Anogenitális terület 5 (19%) a Az anogenitalis területet tekintve 26 betegnél vizsgálták az Imlygic DNS-t.

A talimogén laherparepvek DNS-es minták és vizsgálati alanyok aránya a kezelés 2. ciklusában volt a legmagasabb a vérben, vizeletben, injekció beadásának helyén és a fedőkötéseken; a szájnyálkahártya esetén a legmagasabb a kezelés 1. ciklusában; és az anogenitális terület tekintetében a legmagasabb az

1. és 2. ciklusban volt. Azon betegeknél, akiknél talimogén laherparepvek DNS volt kimutatható a

vérben, vizeletben, szájnyálkahártyán és anogenitális területen, a kezelés befejezését követő 30 nap múlva nem volt kimutatható talimogén laherparepvek DNS a mintákban. Azon betegeknél, akiknél kimutatható DNS volt a beinjektált elváltozásban, a kezelés befejezését követő 60 nap múlva nem volt kimutatható talimogén laherparepvek DNS a mintákban. A 19 gyanítottan herpesz-eredetű elváltozást tapasztaló beteg közül összesen 3-nál volt talimogén laherparepvek DNS jelen a vizsgálat ideje alatt bármely időpontban. Megmérték a vírus aktivitását azokban az injekció beadásának helyéről, fedőkötésekről, szájnyálkahártyáról, anogenitális területről és herpesz-gyanús elváltozásokból származó mintákban, amelyek talimogén laherparepvek DNS-pozitívak voltak. Vírusaktivitás nem volt kimutatható a fedőkötésekről, a szájnyálkahártyáról, az anogenitális területről és a herpesz-gyanús elváltozásokból származó mintákban. Fertőző talimogén laherparepvek vírus volt kimutatható az injekció beadásának helyén 7 (11%) betegnél több időpontban a vizsgálat alatt; a 2. ciklust vagy a kezelés befejezését követően nem voltak pozitív vírus fertőzőképességet mutató minták. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a talimogén laherparepvek alkalmazásával különleges betegcsoportokban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

8 7 4 × 10 PFU/testtömegkilogramm adagig vagy dózisonként 10 PFU-ig (ez a javasolt legnagyobb klinikai adag 60-szorosának felel meg) az sc., iv. vagy intratumoralis injekció formájában alkalmazott talimogén laherparepveket jól tolerálták ép immunitású egerek, patkányok és kutyák. Nem figyeltek meg neuropatológiai eseményeket vagy nemkívánatos neurológiai hatásokat. Egy in vivo vizsgálatban az intracerebralis injekció formájában adott talimogén laherparepvek 10 000-szer kevésbé bizonyult neurovirulensnek, mint a vad típusú HSV-1-nek az a dózisa, amely egereknél alkalmazva 50%-ban halált okoz. A talimogén laherparepveket immunhiányos (csupasz és SCID) egerek különféle xenograft tumoraiba 8 fecskendezték be legfeljebb 2 × 10 PFU/testtömegkilogramm dózisban (ez a javasolt legnagyobb klinikai adag 30-szorosának felel meg). Letális szisztémás vírusfertőzést figyeltek meg a csupasz egerek (ezekben elsősorban a T-limfociták működése elégtelen) legfeljebb 20%-ánál és a SCID-egerek (ezekben nincsenek sem T-sejtek, sem B-limfociták) 100%-ánál. A vizsgálatokban a csupasz egerek 14%-ánál figyeltek meg fatális, disszeminált vírusfertőzést a talimogén laherparepvek-kezelést követően 10‒100-szor nagyobb dózisoknál, mint amely a vad típusú HSV-1 esetén 100%-ban letális. Mutagenitás A talimogén laherparepvek genotoxikus hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben vagy humán vizsgálatokban. Mivel a vad típusú HSV-1 nem épül be a gazdaszervezet genomjába, így az inzerciós mutagenezis kockázata elhanyagolható a talimogén laherparepvek esetében. Karcinogenitás A talimogén laherparepvek karcinogén hatását nem értékelték hosszú távú állatkísérletekben vagy humán vizsgálatokban. Mindazonáltal a talimogén laherparepvekről és a vad típusú HSV-1-ről rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy fennáll a karcinogenitás kockázata embereknél.

Reprodukciós és fejlődési toxicitás 8 4 × 10 PFU/testtömegkilogramm dózisig (PFU/testtömegkilogrammban számolva a maximális klinikai dózis 60-szorosáig) nem tapasztaltak hím vagy női szaporító szövetekre gyakorolt hatásokat kifejlett egereknél. Az organogenezis időszakában vemhes egereknél alkalmazott talimogén 8 laherparepvek esetén 4 × 10 (400 millió) PFU/testtömegkilogramm dózisig (PFU/testtömegkilogrammban számolva a maximális klinikai dózis 60-szorosáig) nem tapasztaltak embrionális vagy magzati fejlődésre kifejtett hatást. Elhanyagolható mennyiségű (az anyai vérszint < 0,001%-ának megfelelő) talimogén laherparepvek DNS-t mutattak ki a magzati vérből.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-foszfát-dihidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát nátrium-klorid mio-inozit szorbit (E420) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év. Alkalmazás előtti előkészítés és tárolás Felolvasztás után az Imlygic-et a lehető leghamarabb be kell adni. A felolvasztott Imlygic 2 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, fénytől védve, az eredeti injekciós üvegben, fecskendőben vagy az eredeti injekciós üvegben, majd azt követően fecskendőben tárolva stabil marad. A 7. és 8. táblázatban megadott tárolási időket nem szabad túllépni. Ha a felolvasztott Imlygic-et az eredeti injekciós üvegben, majd azt követően fecskendőben tárolják:

• Ugyanazt a hőmérsékleti tartományt kell fenntartani a beadásig történő tárolás ideje alatt.
• A fecskendőben, szobahőmérsékleten 25 °C-ig történő tárolás ideje nem haladhatja meg a 2 órát

6 8 a 10 (1 millió) PFU/ml injekció esetében és a 4 órát a 10 (100 millió) PFU/ml injekció esetében (lásd 7. táblázat).

• A maximális kumulatív tárolási idő (az injekciós üvegben történő tárolás, plusz a fecskendőben

való tárolás) nem haladhatja meg a 8. táblázatban feltüntetett időtartamokat. Felolvasztás után nem szabad újra lefagyasztani az Imlygic-et. Az injekciós üvegben vagy a fecskendőben az alább megadott időnél tovább tárolt felolvasztott Imlygic-et meg kell semmisíteni.

7. táblázat – A felolvasztott Imlygic maximális tárolási ideje fecskendőben

6 8

10 (1 millió) PFU/ml 10 (100 millió) PFU/ml

2 °C – 8 °C 8 óra 8 óra

maximum 25 °C 2 óra 4 óra

8. táblázat – Maximális kumulatív tárolási idő (tárolási idő injekciós üvegben, plusz tárolási idő

fecskendőben) felolvasztott Imlygic esetén

6 8

10 (1 millió) PFU/ml 10 (100 millió) PFU/ml

2 °C – 8 °C 24 óra 1 hét (7 nap)

maximum 25 °C 12 óra 24 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Fagyasztva (-90 °C és -70 °C) tárolandó és szállítandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer felolvasztása utáni tárolási körülményekről lásd a 6.3 pontot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Imlygic 1 ml tartósítószer-mentes oldat (klorobutil-elasztomer) dugóval, (alumínium) zárral és lepattintható (polipropilén) kupakkal ellátott, egyszer használatos (cikloolefin-polimer műanyag) injekciós üvegben kétféle csomagolásban érhető el:

6. ábra: Egyszer használatos injekciós üveg elválaszthatatlanul egy átlátszó kopoliészter

műanyag tokba illesztve

VAGY

7. ábra: Egyszer használatos injekciós üveg átlátszó műanyag tok nélkül

6 Az injekciós üveg kupakja színkóddal jelöli a hatáserősséget: a 10 (1 millió) PFU/ml-es kiszerelés 8 világoszöld, a 10 (100 millió) PFU/ml-es pedig királykék.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Imlygic injekciós üvegek felolvasztása

• Felhasználás előtt szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) tartva olvassza fel a fagyasztott

injekciós üvegeket, amíg az Imlygic folyékonnyá nem válik. A környezeti hőmérséklettől függően várhatóan 30–70 percbe telik, amíg az injekciós üveg teljes tartalma felolvad Óvatosan forgassa körbe-körbe. NEM szabad rázni!

• A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegek a beadásig az eredeti dobozban

olvasztandók fel és tárolandók. Kezelés és alkalmazás Be kell tartani a készítmény kezelésére és alkalmazására, a személyi védőfelszerelésre, a véletlen kiömlések elhárítására, valamint a hulladékkezelésre vonatkozó helyi előírásokat.

• Az Imlygic előkészítése és alkalmazása közben viseljen védőruhát vagy laboratóriumi köpenyt,

védőszemüveget vagy arcvédőt és kesztyűt. A készítmény alkalmazása előtt fedje le a nyílt sebeket. Kerülje a bőrrel, szemmel vagy nyálkahártyákkal való érintkezést.

• Alkalmazás után váltson kesztyűt, mielőtt felhelyezné a fedőkötést az injekciók beadási helyére.

Alkoholos törlőkendővel törölje le a fedőkötés külső felületét. Javasolt mindenkor légmentesen záró és vízhatlan kötéssel fedni az injekciók helyét, amennyiben lehetséges. A vírusátvitel kockázatának minimalizálása érdekében a betegnek az utolsó kezelés után legalább 8 napig, illetve – ha az injekció helye váladékozik vagy gennyedzik – hosszabb ideig az injekció helyét lefedve kell hagynia. Figyelmeztesse a beteget, hogy a gondozását végző egészségügyi szakember utasításainak megfelelően alkalmazza a kötést, és ha az leesne, tegyen fel másikat.

• A vonatkozó szabályzatnak megfelelően gondoskodjon minden olyan anyag (pl. injekciós üveg,

fecskendő, tű, vattacsomó vagy géz) ártalmatlanításáról, amely Imlygic-kel érintkezett. Véletlenszerű expozíció

• Ha az elkészítés vagy beadás közben véletlenszerű Imlygic-expozíció fordulna elő (például ha a

készítmény szembe vagy arcra fröccsen), öblítse az érintett területet tiszta vízzel, legalább 15 percen át. Ha az expozíció sérült bőrt érint vagy tűszúrásról van szó, tisztítsa meg alaposan a területet szappanos vízzel és/vagy fertőtlenítőszerrel.

• A kiömlött Imlygic-et kezelje vírusölő készítménnyel és itassa fel nedvszívó anyagokkal.
• Kérje meg a beteget arra, hogy a használt kötéseket és tisztításra használt anyagokat tegye lezárt

műanyag tasakba és így dobja ki a háztartási hulladékba, ugyanis ezek az anyagok fertőzöttek lehetnek. Ez a gyógyszer géntechnológiával módosított organizmusokat tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1064/001 EU/1/15/1064/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. november 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.