1. A GYÓGYSZER NEVE
Inlyta 1mg filmtabletta Inlyta 3mg filmtabletta Inlyta 5mg filmtabletta Inlyta 7mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Inlyta 1mg filmtabletta 1mg axitinib filmtablettánként.
Inlyta 3mg filmtabletta 3mg axitinib filmtablettánként.
Inlyta 5mg filmtabletta 5mg axitinib filmtablettánként.
Inlyta 7mg filmtabletta 7mg axitinib filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Inlyta 1mg filmtabletta 33,6mg vízmentes laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Inlyta 3mg filmtabletta 35,3mg vízmentes laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Inlyta 5mg filmtabletta 58,8mg vízmentes laktóz-monohidrát filmtablettánként.
Inlyta 7mg filmtabletta 82,3mg vízmentes laktóz-monohidrát filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
Inlyta 1mg filmtabletta Piros, ovális filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másik oldalán „1 XNB” mélynyomással
Inlyta 3mg filmtabletta Piros, kerek filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másik oldalán „3XNB” mélynyomással
Inlyta 5mg filmtabletta Piros, háromszögletű filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másik oldalán „5XNB” mélynyomással
Inlyta 7mg filmtabletta Piros, rombusz alakú filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másik oldalán „7XNB” mélynyomással
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Inlyta előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) kezelésére javallott a szunitinibbel vagy egy cytokinnel végzett korábbi kezelés sikertelensége után felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Inlyta-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell végeznie.
Adagolás Az axitinib javasolt adagja naponta kétszer 5mg.
A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg olyan, elfogadhatatlan mértékű toxicitás nem jelentkezik, amit egyidejűleg adott gyógyszerekkel vagy a dózis módosításával már nem lehet uralni.
Ha a beteg elfelejt bevenni vagy kihány egy adagot, nem szabad további adagot bevenni. A következő adagot a megszokott időben kell bevenni.
A dózis módosítása A dózis emelése vagy csökkentése az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt.
Azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 5mg-os kezdő dózisát úgy tolerálják, hogy emellett két, egymást követőhéten nincsenek > 2.fokozatú mellékhatások (vagyis nincsenek a Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0verziója [a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai –CTCAE] szerinti súlyos mellékhatások), a dózis naponta kétszer 7mg-ra emelhető, kivéve, ha a beteg vérnyomása > 150/90Hgmm vagy a beteg vérnyomáscsökkentő kezelést kap. Később, ugyanezen kritériumok alkalmazása mellett azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 7mg-os dózisát tolerálják, az adag maximum naponta kétszer 10mg-ra emelhető.
Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4pont). Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az axitinib adagja naponta kétszer 3mg-ra, majd tovább, naponta kétszer 2mg-ra csökkenthető.
A beteg életkora, etnikai hovatartozása, neme vagy testtömege alapján nem szükséges a dózis módosítása.
Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-inhibitorok Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont). Olyan, egyidejűleg adott alternatív gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5 gátló potenciálja.
Bár az axitinib dózis módosítását erős CYP3A4/5-inhibitorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának megközelítőleg a felére történő csökkentése javasolt (pl. a kezdő adagot a naponta kétszer 5mg-ról naponta kétszer 2mg-ra kell csökkenteni). Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása szükséges (lásd 4.4pont). Ha az egyidejű alkalmazott erős inhibitor adását abbahagyják, akkor az erős CYP3A4/5-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott axitinib dózis visszaállítása mérlegelendő (lásd 4.5pont).
Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-induktorok Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont). Olyan, egyidejűleg adott alternatív gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5 indukciós potenciálja.
Bár az axitinib dózis módosítását erős CYP3A4/5-induktorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának fokozatos emelése javasolt. Az induktorral végzett kezelés ezetén a nagy dózisú, erős CYP3A4/5-induktorokkal történő maximális indukció egyhéten belüli jelentkezéséről számoltak be. Az axitinib dózisának emelésekor a betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást. Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4pont). Ha az egyidejű alkalmazott erős induktor adását abbahagyják, akkor az axitinib dózisát azonnal vissza kell állítani az erős CYP3A4/5-induktor elkezdése előtt alkalmazott dózisra (lásd 4.5pont).
Speciális populációk
Idősek (≥65 év) Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).
Beszűkült veseműködés:A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Az olyan betegek axitinib-kezelésével kapcsolatban, akiknek a kreatinin-clearance-e <15ml/min, gyakorlatilag nem állnak rendelkezésre adatok.
Beszűkült májműködés:Ha az axitinibet enyhén beszűkült májműködésű betegeknek (Child-Pugh Astádium) adják, a dózis módosítása nem szükséges. Ha az axitinibet közepesen beszűkült májműködésű betegeknek (Child-Pugh Bstádium) adják, a dózis csökkentése javasolt (pl. a kezdő adagot a naponta kétszer 5mg-ról naponta kétszer 2mg-ra kell csökkenteni). Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh Cstádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekekés serdülők Az Inlyta biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az axitinibet szájon át kell szedni. A tablettákat naponta kétszer, körülbelül 12 óránként, étellel vagy a nélkül (lásd 5.2pont). Egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
Az axitinibbel vagy a készítmény a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A specifikus biztonságossági eseményeket az alábbiakban leírtak szerint az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Szívelégtelenség események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél szívelégtelenség eseményeiről (köztük szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiopulmonalis elégtelenség, bal kamra dysfunctio, csökkent ejekciós frakció és jobb kamra elégtelenség) számoltak be (lásd 4.8pont).
Az axitinib-kezelés alatt a szívelégtelenségre utaló panaszokat és tüneteket rendszeresen ellenőrizni kell. A szívelégtelenség eseményeinek kezelése az axitinib-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását, és/vagy a dózis csökkentését teheti szükségessé.
Hypertonia Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél hypertoniáról nagyon gyakran beszámoltak (lásd 4.8pont).
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a hypertonia (szisztolés vérnyomás>150Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás>100Hgmm) megjelenésének medián időpontja az axitinib-kezelés elkezdését követő elsőhónapon belül volt, és a vérnyomásemelkedést már az axitinib elkezdése utáni 4.napon megfigyelték.
Az axitinib elkezdése előtt a vérnyomást jól be kell állítani. A betegeknél ellenőrizni kell a magas vérnyomást, és szükség esetén a standard vérnyomáscsökkentő terápiával kezelni kell őket. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása ellenére is fennálló hypertonia esetén az axitinib adagját csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hypertonia alakul ki, az axitinib adását átmenetileg abba kellhagyni, és amikor a beteg vérnyomása normális, alacsonyabb adaggal újra el lehet kezdeni. Ha az axitinib adását abbahagyják, a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegeknél ellenőrizni kell a hypotonia kialakulását (lásd 4.2pont).
Súlyos vagy tartós artériás magas vérnyomás és posterior reversibilis encephalopatia szindrómára (PRES) (lásd alább) utaló tünetek esetén, a koponya diagnosztikus mágneses rezonancia vizsgálatát (MRI) meg kell fontolni.
Pajzsmirigy dysfunctio Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél hypothyreosisos és ritkábban hyperthyreosis eseményekről számoltak be (lásd 4.8pont).
A pajzsmirigyfunkciót az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A hypothyreosist és a hyperthyreosist –az euthyreoid állapot fenntartása érdekében –a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Artériás emboliás és thromboticus események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban artériás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról, cerebrovascularis történésről és retinalis arteria occlusióról) számoltak be (lásd 4.8pont).
Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll vagy fennállt az ilyen események kockázata. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 12hónapban artériás emboliás vagy thromboticus eseményük volt.
Vénás emboliás és thromboticus események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vénás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük pulmonalis emboliáról, mélyvénás thrombosisról és retinalis vena occlusióról/thrombosisról) számoltak be (lásd 4.8pont).
Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll vagy fennállt az ilyen események kockázata. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 6hónapban vénás emboliás vagy thromboticus eseményük volt.
A haemoglobinszint vagy ahaematocritérték emelkedése Az axitinib-kezelés alatt a haemoglobinszintnek vagy a haematocritértéknek a vörösvértest tömeg növekedését visszatükröző emelkedése jelentkezhet (lásd 4.8pont, polycythaemia). A vörösvértest tömeg növekedése fokozhatja az emboliás vagy thromboticus események kockázatát.
A haemoglobinszintet vagy a haematocritértéket az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha a haemoglobinszint vagy a haematocritérték anormál szint fölé emelkedik, a betegeket a haemoglobinszintnek vagy a haematocritértéknek az elfogadható szintre történő csökkentése érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Vérzés Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8pont).
Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél nem kezelt agyi áttétre vagy friss, aktív gastrointestinalis vérzésre van bizonyíték, és az ilyen betegeknél nem is alkalmazható. Ha valamilyen vérzés orvosi beavatkozást igényel, az axitinib adagolását átmenetileg abba kell hagyni.
Aneurysmák és arteria-dissectiók A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Inlyta-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatióval és fistulaképződéssel járó eseményekről számoltak be (lásd 4.8pont).
A gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés tüneteit az axitinib-kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Sebgyógyulási szövődmények Az axitinib sebgyógyulásra gyakorolt hatását értékelő, formális vizsgálatokat nem végeztek.
Az axitinib-kezelést tervezett műtétek előtt legalább 24órával le kell állítani. Az axitinib-kezelés műtétek utáni ismételt elkezdéséről hozott döntésnek a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia.
Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban PRES eseményekről számoltak be (lásd 4.8pont).
A PRES egy neurológiai kórkép, ami fejfájással, görcsrohammal, lethargiával, zavartsággal, vaksággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe -súlyos fokú hypertonia is jelen lehet. A PRES diagnózisának megerősítésére mágneses rezonancia vizsgálat szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a PRES okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Az olyan betegeknél, akiknél korábban PRES-t észleltek, az axitinib-kezelés újrakezdésének biztonságossága nem ismert.
Proteinuria Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban proteinuriáról számoltak be, 3.és 4.súlyossági fokozatút is beleértve (lásd 4.8pont).
Azaxitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés egész ideje alatt, rendszeres időközönként javasolt a proteinuria monitorozása. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos, súlyos proteinuria alakul ki, a dózist csökkenteni kell, vagy az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni (lásd 4.2pont). Fel kell függeszteni az axitinib alkalmazását, ha a betegnél nefrotikus szindróma alakul ki.
A májjal összefüggő mellékhatások Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban a májjal összefüggő mellékhatásokról számoltak be. A leggyakrabban jelentett hepaticus mellékhatások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), valamint a vér bilirubinszintjének emelkedése (lásd 4.8pont). Az ALT-szint (a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó) és a bilirubinszint (a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó) egyidejű emelkedését nem észlelték.
Egy klinikai dóziskereső vizsgálatban az ALT-szintnek (a normálérték felsőhatárának 12-szeresét meghaladó) és a bilirubinszintnek (a normálérték felső határának 2,3-szorosát meghaladó) a gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásnak tekintett, egyidejű emelkedését 1 betegnél észlelték, aki naponta kétszer 20mg-os kezdő dózisban kapta az axitinibet (a javasolt kezdő adag 4-szerese).
A májfunkciós vizsgálatokat az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Beszűkült májműködés Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban az axitinib szisztémás expozíciója megközelítőleg kétszer magasabb volt a közepesen beszűkült májműködésű (Child-Pugh Bstádiumú), mint a normális májműködésű vizsgálati alanyoknál. A dózis csökkentése javasolt, amikor az axitinibet közepes fokban beszűkült májműködésű (Child-Pugh Bstádium) betegeknek adják (lásd 4.2pont).
Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh Cstádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható.
Idősek (≥65 év) és rassz Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az axitinibbel kezelt betegek 34%-a volt ≥65éves. A betegek többsége fehér (77%) vagy ázsiai (21%) volt. Bár néhány idősebb betegnél és ázsiai betegnél nem zárható ki a mellékhatásokat előidéző nagyobb szenzitivitás, az axitinib biztonságosságában és hatásosságában nem észleltek jelentős különbségeket a ≥65éves és a nem idős betegek, valamint a fehérbőrű betegek és az egyéb rasszba tartozó betegek között.
A beteg életkora vagy etnikai hovatartozása alapján nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 és 5.2pont).
Segédanyagok
Laktóz A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitroadatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19, valamint az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 metabolizálja.
CYP3A4/5-inhibitorok A ketokonazolt, egy erős CYP3A4/5-inhibitort napi egyszeri 400mg-os dózisban 7napig adva egészséges önkénteseknél az egyszeri 5mg-os per os axitinib adag átlagos görbe alatti területe (AUC) a 2-szeresére és a Cmax-a az 1,5-szörösére emelkedett. Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és telitromicin) történő egyidejű alkalmazása emelheti az axitinib plazmakoncentrációját. A grépfrút szintén emelheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek választása javasolt, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-gátló potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózis módosítása javasolt (lásd 4.2pont).
CYP1A2-és CYP2C19-inhibitorok A CYP1A2 és a CYP2C19 csak kisebb jelentőségű (<10%) útvonalat képvisel az axitinib metabolizmusában. Ezen izoenzimek erős inhibitorainak az axitinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az axitinib emelkedett plazmakoncentrációjának kockázata miatt az ezen izoenzimek erős inhibitorait szedő betegeknél elővigyázatosság szükséges.
CYP3A4/5-induktorok A rifampicint, egy erős CYP3A4/5-induktort napi egyszeri 600mg-os dózisban 9 napig adva egészséges önkénteseknélaz egyszeri 5mg-os axitinib adag átlagos AUC-je 79%-kal és a Cmax-a 71%-kal csökkent.
Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal (pl. rifampicin, dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és Hypericum perforatum[lyukaslevelűorbáncfű]) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek választása javasolt, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5 indukciós potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózis módosítása javasolt (lásd 4.2pont).
A CYP és UGT inhibició és indukció in vitro vizsgálatai Invitrovizsgálatok az mutatták, hogy az axitinib terápiás plazmakoncentrációkban nem gátolja a CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vagy UGT1A1 enzimeket.
In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinibnek van CYP1A2-gátló potenciálja. Ezért az axitinib CYP1A2-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása a CYP1A2-szubsztrátok (pl. a teofillin) emelkedettplazmakoncentrációját eredményezheti.
Invitrovizsgálatok azt is mutatták, hogy az axitinibnek CYP2C8-gátló potenciálja is van.Ugyanakkor az axitinib paklitaxellel, egy ismert CYP2C8-szubsztráttal történő együttes adása, az előrehaladott rákos betegeknél nem eredményezett emelkedett paklitaxel plazmakoncentrációt, ami a klinikailag jelentős CYP2C8-gátlás hiányát jelzi.
Humán hepatocytákkal végzett in vitrovizsgálatok is azt mutatták, hogy az axitinib nem indukálja a CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 enzimeket.Ezért az axitinib egyidejű alkalmazás in vivo várhatóan nem csökkenti az együtt adott CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 szubsztrátok plazmakoncentrációját.
A P-glikoproteinnel végzett in vitro vizsgálatok Invitrovizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinib gátolja a P-glikoproteint. Ugyanakkor az axitinib terápiás plazmakoncentrációknál várhatóan nem gátolja a P-glikoproteint. Ezért az axitinib egyidejű alkalmazás invivovárhatóan nem növeli a digoxin vagy más P-glikoprotein-szubsztrátok plazmakoncentrációját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az axitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az axitinib farmakológiai tulajdonságai alapján magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, köztük malformatiókat is igazoltak (lásd 5.3pont). Az axitinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 1hétig azt követően.
Szoptatás Nem ismert, hogy az axitinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az axitinib alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.
Termékenység A nem klinikai eredmények alapján az axitinib embernél a reprodukciós funkciót és a fertilitást károsító potenciállal rendelkezik (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az axitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az axitinib-kezelés alatt olyan eseményeket észlelhetnek, mint például a szédülés és/vagy a fáradtság.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi kockázatok és a megfelelő teendők is a 4.4pontbanvannak részletesebben leírva: szívelégtelenség események, hypertonia, pajzsmirigy dysfunctio, artériás thromboemboliás események, vénás thromboemboliás események, a haemoglobinszint vagy a haematocritérték emelkedése, vérzés, gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés, sebgyógyulási szövődmények, PRES, proteinuria és a májenzimek emelkedett szintje.
Az axitinib-kezelés után észlelt leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a hasmenés, hypertonia, fáradtság, csökkent étvágy, hányinger, testtömegcsökkenés, dysphonia, palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma), vérzés, hypothyreosis, hányás, proteinuria, köhögés, valamint a székrekedés voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatokban vesesejtes carcinoma kezelésére axitinibet kapó 672beteg összesített adatai alapján a jelentett mellékhatásokat mutatja be (lásd 5.1pont).Tartalmazza a klinikai vizsgálatokban azonosított, forgalomba hozatalt követően jelentettmellékhatásokat is.
Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként, valamint a súlyossági fokozatuk szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100), ritka (1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az axitinib aktuális biztonságossági adatbázisa túl kicsi ahhoz, hogy ki lehessen mutatni a ritka és a nagyon ritka mellékhatásokat.
A gyakorisági kategóriákat a klinikai vizsgálatok összesített adataiból nyert abszolút gyakoriságok alapján határozták meg. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat A vesesejtes carcinoma miatt végzett vizsgálatokban az axitinibet kapó betegeknél
jelentett mellékhatások (N=672)
Minden b
b
Szervrendszeri Gyakorisági a 3.fokozat 4.fokozat
b
Mellékhatások fokozat
kategóriák kategória % %
% Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia 6,3 1,2 0,4 nyirokrendszeri Thrombocytopenia 1,6 0,1 0 c betegségek és Polycythaemia 1,5 0,1 0 tünetek Nem gyakori Neutropenia 0,3 0,1 0 Leukopenia 0,4 0 0 c Endokrin Nagyon Hypothyreosis 24,6 0,3 0 betegségek és gyakori c tünetek Gyakori Hyperthyreosis 1,6 0,1 0,1 Anyagcsere-és Nagyon Csökkent étvágy 39,0 3,6 0,3 táplálkozási gyakori betegségek és Gyakori Kiszáradás 6,7 3,1 0,3 tünetek Hyperkalaemia 2,7 1,2 0,1 Hypercalcaemia 2,2 0,1 0,3
Minden b
b
Szervrendszeri Gyakorisági a 3.fokozat 4.fokozat
b
Mellékhatások fokozat
kategóriák kategória % %
% Idegrendszeri Nagyon Fejfájás 16,2 0,7 0 betegségek és gyakori Dysgeusia 11,5 0 0 tünetek Gyakori Szédülés 9,1 0,6 0 Nem gyakori Posterior 0,3 0,1 0 reversibilis encephalopathia e szindróma A fül és az Gyakori Tinnitus 3,1 0 0 egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és Gyakori Szívelégtelenség 1,8 0,3 0,7 c, d, f a szívvel események kapcsolatos tünetek g Érbetegségek és Nagyon Hypertonia 51,2 22,0 1,0 c, d, h tünetek gyakori Vérzés 25,7 3,0 1,0 Gyakori Vénás emboliás és 2,8 0,9 1,2 thromboticus c, d, i események Artériás emboliás 2,8 1,2 1,3 és thromboticus c, d, j események
Nem ismert Aneurysma és - - d arteria-dissectio d Légzőrendszeri, Nagyon Dyspnoe 17,1 3,6 0,6 mellkasi és gyakori Köhögés 20,4 0,6 0 mediastinalis Dysphonia 32,7 0 0,1 betegségek és Gyakori Oropharyngealis 7,4 0 0 tünetek fájdalom Emésztőrendszeri Nagyon Hasmenés 55,4 10,1 0,1 betegségek és gyakori Hányás 23,7 2,7 0,1 tünetek Hányinger 33,0 2,2 0,1 Hasi fájdalom 14,7 2,5 0,3
| Székrekedés | 20,2 | 1,0 | 0 |
| Stomatitis | 15,5 | 1,8 | 0 |
| Dyspepsia | 11,2 | 0,1 | 0 |
Gyakori Felhasi fájdalom 9,4 0,9 0
| Szélgörcs | 4,5 | 0 | 0 |
| Aranyér | 3,3 | 0 | 0 |
| Glossodynia | 2,8 | 0 | 0 |
Gastrointestinalis 1,9 0,9 0,3 perforatio és c, k fistula Máj-és Gyakori Hyperbilirubin- 1,3 0,1 0,1 epebetegségek, aemia n illetve tünetek Cholecystitis 1,0 0,6 0,1
Minden b
b
Szervrendszeri Gyakorisági a 3.fokozat 4.fokozat
b
Mellékhatások fokozat
kategóriák kategória % %
% A bőr és a bőr Nagyon Palmo-plantaris 32,1 7,6 0 alatti szövet gyakori erythrodysaesthebetegségei és sia (kéz-láb tünetei szindróma) Bőrkiütés 14,3 0,1 0 Száraz bőr 10,1 0,1 0 Gyakori Pruritus 6,0 0 0 Erythema 3,7 0 0 Alopecia 5,7 0 0
| A csont-és | Nagyon | Arthralgia | 17,7 | 1,9 | 0,3 |
| izomrendszer, | gyakori | Végtagfájdalom | 14,1 | 1,0 | 0,3 |
| valamint a | Gyakori | Myalgia | 8,2 | 0,6 | 0,1 |
kötőszövet betegségei és tünetei l Vese-és húgyúti Nagyon Proteinuria 21,1 4,8 0,1 betegségek és gyakori m tünetek Gyakori Veseelégtelenség 1,6 0,9 0,1 Általános tünetek, Nagyon Fáradtság 45,1 10,6 0,3 d az alkalmazás gyakori Asthenia 13,8 2,8 0,3 helyén fellépő Nyálkahártya- 13,7 1,0 0 reakciók gyulladás Laboratóriumi és Nagyon Testtömeg- 32,7 4,9 0 egyéb vizsgálatok gyakori csökkenés eredményei Gyakori Emelkedett 3,7 0,7 0,7 lipázszint Emelkedett alanin- 6,5 1,2 0 aminotranszferázszint Emelkedett 3,4 0,6 0,4 amilázszint Emelkedett 6,1 1,0 0 aszpartátaminotranszferázszint Emelkedett 4,8 0,3 0 alkalikus foszfatázszint Emelkedett 5,7 0,4 0 kreatininszint Emelkedett 7,9 0 0 pajzsmirigyserkentőhormonszint a A mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezeléskor fellépő mellékhatásokat jelenti, és független az oki összefüggéstől. b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 3.0 verzió c Lásd a kiválasztott mellékhatások leírása részt. d Halálos kimenetelű (5.fokozatú) esetekről számoltak be. e Beleértve a leukoencephalopathiát. f Beleértve a szívelégtelenséget,a pangásos szívelégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, az ejekciós frakció csökkenését, a bal kamra működési zavarát és a jobb kamra elégtelenséget. g Beleértve az accelerált hypertoniát, az emelkedett vérnyomást, a hypertoniát és a hypertensivcrisist.
h Beleértve az aktivált parciális thromboplastin idő megnyúlását, az analis vérzést, , az artériás vérzést, a vizeletben kimutatható vért, a központi idegrendszeri vérzést, az agyvérzést, az alvadási idő megnyúlását, a conjunctivalis vérzést, a contusiót, a véres hasmenést, a dysfunctionalis méhvérzést, az epistaxist, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, a fogínyvérzést, a haematemesist, a haematocheziát, a haematocrit csökkenését, a haematomát, a haematuriát, a haemoglobin csökkenését, a haemoptoét, a vérzést, az arteria coronaria vérzését, a húgyúti vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a haemostasist, a véraláfutások kialakulására való fokozott hajlamot, az INR (international normalized ratio) emelkedését, a gastrointestinalis traktus alsó részéből eredő vérzést, a melaenát, a petechiákat, a pharyngealis vérzést, a prothrombin idő megnyúlását, a pulmonalis vérzést, a purpurát, a rectalis vérzést, a vörösvértestszám csökkenését, a renalis vérzést, a scleralis vérzést, a scrotalis haematocoelét, a lép haemotomáját, a repesz vérzéseket, a subarachnoidealis vérzést, a nyelv vérzését, a gastrointestinalis traktus felső részéből eredő vérzést és a hüvelyi vérzést. i Beleértve a Budd-Chiari szindrómát, a mélyvénás thrombosist, a vena jugularis thrombosisát, a csípő véna thrombosisát, a pulmonalis embolisatiót, a retinalis vena elzáródását, a retinalis véna thrombosisát, a vena subclavia thrombosisát, a venás thrombosist és a végtagi venás thrombosist. j Beleértve az acut myocardialis infarctust, az embolisatiót, a myocardialis infarctust, az arteria retinalis elzáródását és az átmeneti ischaemiás rohamot. k A gastrointestinalis perforatio és a fistula magában foglalja a következő preferált megnevezéseket: abscessus abdominalis, abscessus analis, végbélsipoly, sipoly, gastrointestinalis anastomosis insufficientia, gastrointestinalis perforatio, vastagbél perforatio, oesophagobronchialis sipoly és peritonitis. l A proteinuria magában foglalja a következő preferált megnevezéseket: fehérje a vizeletben,kimutatható fehérje a vizeletben és proteinuria. m Beleértve az akut veseelégtelenséget. n Cholecystitis, beleértve az akut cholecystitist, a cholecystitist és a fertőző cholecystitist.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Szívelégtelenség események (lásd 4.4pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (N=359) a betegek 1,7%-ánál számoltak be szívelégtelenség eseményekről, köztük szívelégtelenségről (0,6%), cardiopulmonalis elégtelenségről (0,6%), bal kamra dysfunctióról (0,3%), és jobb kamra elégtelenségről (0,3%). 4.fokozatú szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál. Halálos szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál.
Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-monoterápiájával végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (N=672) a betegek 1,8%-ánál számoltak be szívelégtelenség eseményekről (köztük szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről, cardiopulmonalis elégtelenségről, bal kamra dysfunctióról, csökkent ejekciós frakcióról és jobb kamra elégtelenségről). 3/4.fokozatú szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,0%-ánál, halálos szívelégtelenségről pedig a betegek 0,3%-ánál.
Pajzsmirigy dysfunctio(lásd 4.4pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban hypothyreosisról a betegek 20,9%-ánál és hyperthyreosisról a betegek 1,1%-ánál számoltak be. A pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szintjének emelkedéséről, mint mellékhatásról az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál számoltak be. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok során azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt a TSH<5μE/ml volt, az axitinibet kapó betegek 32,2%-ánál a TSH≥10μE/ml-re történő emelkedése fordult elő.
Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) hypothyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 24,6%-ánál. Hyperthyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,6%-ánál.
Vénás emboliás és thromboticus események(lásd 4.4pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban vénás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,9%-ánál, köztük pulmonalis emboliáról (2,2%), vena retinalis occlusióról/thrombosisról (0,6%) és mélyvénás thrombosisról (0,6%). Az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál 3/4.fokozatú vénás thromboemboliás mellékhatásokról számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű pulmonalis emboliáról számoltak be.
Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3. fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 0,9%-ánál. 4. fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. Halálos vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,1%-ánál.
Artériás emboliás és thromboticus események(lásd 4.4pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 4,7%-ánál, köztük myocardialis infarctusról (1,4%), transiens ischaemiás attackról (0,8%) és cerebrovascularis történésről (0,6%). 3/4.fokozatú artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,3%-ánál. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű acut myocardialis infarctusról és egynél (0,3%) végzetes kimenetelű cerebrovascularis történésről számoltak be. Az axitinibbel végzett monoterápiás vizsgálatokban (N=850) artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról és cerebrovascularis történésről) számoltak be az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál.
Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3. fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. 4. fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,3%-ánál. Halálos artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,3%-ánál.
Polycythaemia (lásd A haemoglobin-szint vagy a haematocrit-érték emelkedése a 4.4pontban) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,4%-ánál. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett haemoglobin-szintet mutattak az axitinibet kapó betegek 9,7%-ánál. A vesesejtes carcinomás betegeknél (N=537) axitinibbel végzett 4 klinikai vizsgálatban az axitinibet kapó betegek 13,6%-ánál észleltek a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett haemoglobin-szintet.
Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,5%-ánál.
Vérzés(lásd 4.4pont.) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták a kezeletlen agyi áttétes betegeket, vérzéses mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 21,4%-ánál. Az axitinibbel kezelt betegeknél a vérzéses mellékhatások közé az epistaxis (7,8%), a haematuria (3,6%), a haemoptoe (2,5%), a rectalis vérzés (2,2%), az ínyvérzés (1,1%), a gyomorvérzés (0,6%), a cerebralis vérzés (0,3%) és a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából kiinduló vérzés (0,3%) tartozott. Harmadik vagy magasabb fokozatú vérzéses mellékhatásokról (köztük cerebralis vérzésről, gyomorvérzésről, a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából kiinduló vérzésről és haemoptoéról) az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű vérzésről (gyomorvérzés) számoltak be. Az axitinib monoterápiával végzett vizsgálatokban (N=850) haemoptoéról számoltak be a betegek 3,9%-ánál; 3.vagy magasabb fokozatú haemoptoéról a betegek 0,5%-ánál számoltak be.
Vesesejtes carcinomában szenvedőbetegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 25,7%-ánál.
- fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be a betegek 3%-ánál. 4. fokozatú vérzéses
eseményekről számoltak be a betegek 1%-ánál, és halálos vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,4%-ánál.
Gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,7%-ánál, köztük analis fistuláról (0,6%), fistuláról (0,3%) és gastrointestinalis perforatióról (0,3%). Monoterápiában alkalmazott axitinibbel végzett vizsgálatokban (N=850) a betegek 1,9%-ánál gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről és egy betegnél (0,1%) halálos kimenetelű gastrointestinalis perforatióról számoltak be.
Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N=672) gastrointestinalis perforatióról és fistula-képződésről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,9%-ánál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az axitinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése.
Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban egy betegnél, aki 4 napig véletlenül naponta kétszer 20mg-os dózist kapott, szédülést észleltek (1.fokozatú).
Egy, az axitinibbel végzett, klinikai dóziskereső vizsgálatban a naponta kétszer 10mg-os vagy naponta kétszer 20mg-os kezdő adagot kapó vizsgálati alanyoknál mellékhatásokat, köztük hypertoniát, a hypertoniához társuló görcsrohamokat és végzetes kimenetelű haemoptoét észleltek.
Túladagolás gyanúja esetén az axitinib adását abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EK01
Hatásmechanizmus Az axitinib a vasculáris endotheliális növekedési faktor receptor VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3 egy potens és szelektív tirozin kináz inhibitora. Ezek a receptorok részt vesznek a patológiás angiogenesisben, a daganat növekedésében és a rák metasztatikus progressziójában. Kimutatták, hogy az axitinib hatásosan gátolja a VEGF-mediálta endothelsejt-proliferációt és túlélést. Az axitinib a xenograft tumor érhálózatában gátolta acélsejtekben in vivoexpresszálódó VEGFR-2 foszforilációját, és késleltette a daganat növekedését, annak regresszióját idézte elő, és sok kísérletes daganatmodellben gátolta a metasztázisokat.
A QTc-távolságra gyakorolt hatás Egy randomizált, 2utas, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 35, egészséges alany kapott egyetlen per os adag axitinibet (5mg), 7napja adott 400mg ketokonazol mellett vagy a nélkül. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az 5mg-os dózis után várható terápiás szintnél legfeljebb kétszer nagyobb axitinib plazma-expozíció nem idézett elő klinikailag jelentős QT-távolság megnyúlást.
Klinikai hatásosságés biztonságosság Az axitinib biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus fázis III vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket (N=723), akiknek a betegsége egy korábbi szisztémás kezelés, köztük szunitinib-, bevacizumab-, temszirolimusz-vagy cytokin-tartalmú rezsimek alatt vagy után progrediált, axitinibre (N=361) vagy szorafenibre (N=362) randomizálták (1:1). Az elsődleges végpontot, a progresszió-mentes túlélést egy vak elrendezésben működő, független központi felülvizsgálat segítségével értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS).
Ez ebbe a vizsgálatba bevont betegek közül 389beteg (53,8%) kapott korábban egy szunitinib-alapú kezelést, 251beteg (34,7%) kapott korábban egy cytokin-alapú kezelést (interleukin-2 vagy interferon-alfa), 59beteg (8,2%) kapott korábban egy bevacizumab-alapú kezelést, és 24beteg (3,3%) kapott korábban egy temszirolimusz-alapú kezelést. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai az életkor, a nem, a rassz, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusz, a földrajzi régió és a korábbi kezelés tekintetében az axitinib-és a szorafenib-csoport között hasonlóak voltak.
A teljes betegpopulációban és a két fő alcsoportban (korábbi szutininib-kezelés és korábbi axitinib kezelés), az axitinib esetén a progresszió-mentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott a szorafenibbel szemben (lásd 2. táblázat és 1., 2.és 3.ábra). A medián progressziómentes túlélés (Progression Free Survival –PFS) nagysága a korábbi kezelések szerinti alcsoportokban eltérő volt. Az alcsoportok közül kettő túl kicsi volt ahhoz, hogy megbízható eredményeket szolgáltasson (korábbi temszirolimusz-kezelés és korábbi bevacizumabkezelés). A karok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélés (Overall Survival –OS) tekintetében a teljes populációban vagy a korábbi kezelések szerinti alcsoportokban.
2.táblázat Hatásossági eredmények
HR
Végpont / Vizsgálati populáció axitinib szorafenib p-érték
(95%-os CI)
Teljes ITT N=361 N=362
a,b c Medián PFS , hónapok (95%-os 6,8 (6,4; 8,3) 4,7 (4,6; 6,3) 0,67 (0,56; 0,81) <0,0001 CI) d Medián OS , hónapok (95%-os 20,1 (16,7; 23,4) 19,2 (17,5; 22,3) 0,97 (0,80; 1,17) NS CI) b,e f g ORR % (95%-os CI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06 (1,41, 3,00) 0,0001
Korábbi szutininib-kezelés N = 194 N = 195
a,b h Medián PFS , hónapok (95%-os 4,8 (4,5; 6,5) 3,4 (2,8; 4,7) 0,74 (0,58; 0,94) 0,0063 CI) d Medián OS , hónapok (95%-os 15,2 (12,8; 18,3) 16,5 (13,7; 19,2) 1,00 (0,78; 1,27) NS CI) b,e f ORR % (95%-os CI) 11,3 (7,2; 16,7) 7,7 (4,4; 12,4) 1,48 (0,79; 2,75) NS
Korábbi citokin-kezelés N = 126 N = 125
a,b h Medián PFS , hónapok (95%-os 12,0 (10,1; 13,9) 6,6 (6,4; 8,3) 0,52 (0,38; 0,72) <0,0001 CI) d Medián OS , hónapok (95%-os 29,4 (24,5; NE) 27,8 (23,1; 34,5) 0,81 (0,56; 1,19) NS CI) b,e f i ORR % (95%-os CI) 32,5 (24,5; 41,5) 13,6 (8,1; 20,9) 2,39 (1,43-3,99) 0,0002 CI=konfidencia intervallum, HR=kockázati hányados (axitinib/szorafenib); ITT: kezelni szándékozott; NE:nemértékelhető; NS:statisztikailagnemszignifikáns; ORRObjektívválaszadásiarány; OS:teljestúlélés; PFS:progresszió-mentestúlélés a A randomizációtól a progresszióig, vagy a bármilyen ok miatt bekövetkező halálig eltelt idő, amelyik előbb jelentkezik. A lezárás időpontja: 2011.június3. b A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors -válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti független radiológiai felülvizsgálattal értékelve. c Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték. d Lezárás időpontja: 2011. november 1. e Lezárás időpontja: 2011. augusztus 31.
f Az ORR-hez a kockázati arányt használták fel. Az >1 kockázati arány nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez az axitinib-karon. Az <1 kockázati arány nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez a
PFS valószínúsége PFS valószínúsége
szorafenib-karon g Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték. h Az ECOG teljesítmény státusz szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték. i Az ECOG teljesítmény státusz és szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték.
1.ábra A progresszió-mentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a teljes populáció független
értékelése alapján
INLYTA (N=361)
Medián: 6,8 hónap
Szorafenib (N=362)
Medián: 4,7 hónap
Kockázati hányados = 0,67
95%-os CI [0,54; 0,81]
p-érték <0,0001
Kezelési idő (hónapok)
2.ábra A progresszió-mentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi szunitinib-kezeléses
alcsoport független értékelése alapján
INLYTA (N=194)
Medián:4,8hónap
Szorafenib (N=195)
Medián: 3,4 hónap
Kockázati hányados = 0,74
95%-os CI [0,58; 0,94]
p-érték <0,0063
Kezelési idő (hónapok)
3.ábra A progresszió-mentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi citokin-kezeléses
alcsoport független értékelése alapján PFS valószínúsége
INLYTA (N=126)
Medián:12hónap
Szorafenib (N=125)
Medián: 6,6 hónap
Kockázati hányados = 0,52
95%-os CI [0,38; 0,72]
p-érték <0,0001
Kezelési idő (hónapok)
Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az axitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a veseés vesemedence carcinoma kezelésében (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az axitinib tabletta szájon át történő adását követően, az intravénás alkalmazáshoz viszonyított átlagos abszolút biohasznosulás 58%. Az axitinib plazma felezési ideje a 2,5 és 6,1óra közötti tartományba esik. Az axitinib naponta kétszer 5mg-ban történő adagolása a kétszeresnél kisebb akkumulációt eredményezett, mint az egyetlen adagban történő alkalmazás. Az axitinib rövid felezési ideje alapján a dinamikus egyensúlyi állapot a kezdő dózis után 2-3napon belül várható.
Felszívódás és eloszlás Az axitinib plazma csúcskoncentrációja az axitinib szájon át történő alkalmazását követően rendszerint 4órán belül kialakul, és a medián Tmaxa 2,5 -4,1óra közötti tartományba esik. Az axitinib közepes zsírtartalmú étellel történő adása 10%-kal alacsonyabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. A nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étel 19%-kal magasabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. Az axitinib adható étellel együtt vagy anélkül is (lásd 4.2pont).
Az átlagos Cmaxés AUC az axitinib 5-10mg-os dózitartományában arányosan növekedett. Invitroaz axitinib humán plazmafehérjékhez való kötődése> 99%, és elsősorban az albuminhoz, és közepes mértékben az α1-savas glikoproteinhez kötődik. Naponta kétszer 5mg-os dózis mellett, nem éhgyomorra adva, az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél a plazma csúcskoncentráció geometriai átlaga 27,8ng/ml és a 24órás AUC 265ng•h/ml volt. Az oralis clearance geometriai átlaga 38l/óra és a látszólagos eloszlási térfogat 160l volt.
Biotranszformáció és elimináció Az axitinib elsősorban a májban, a CYP3A4/5 által, és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19 és UGT1A1 által metabolizálódik.
Egy 5mg-os, radioaktív axitinib dózis szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 30-60%-át nyerték vissza a székletből, és a radioaktivitás 23%-át nyerték vissza a vizeletből. A
székletben azonosított fő összetevő a dózis 12%-át kitevő, változatlan axitinib volt. Változatlan axitinibet nem mutattak ki a vizeletben. A vizeletben lévő radioaktivitás többségét a karboxilsav és szulfoxid metabolitok teték ki. A plazmában az N-glükuronid metabolit képviseli a túlsúlyban lévő radioaktív komponenst (a keringő radioaktivitás 50%-a), és a változatlan axitinib és a szulfoxid metabolit mindegyike a keringő radioaktivitás megközelítőleg 20%-át teszi ki.
A szulfoxid és az N-glükuronid metabolitok sorrendben megközelítőleg 400-szor és 8000-szer kisebb invitropotenciált mutatnak a VEGFR-2-vel szemben, mint az axitinib.
Speciális populációk
Idősek, nem és rassz Az előrehaladott rákban (az előrehaladott vesesejtes carcinomát is beleértve) szenvedő betegek és egészséges önkéntesek populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek, a testtömegnek, a rassznak, a vesefunkciónak, UGT1A1 genotípusnak vagy a CYP2C19 genotípusnak nincs klinikailag jelentős hatása.
Gyermekekés serdülők Az axitinibet <18év alatti betegeknél nem vizsgálták.
Beszűkült májműködés Invitroés invivoadatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a máj metabolizálja.
A normális májműködésű alanyokhoz viszonyítva, egyetlen adag axitinib után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh Astádium), és (megközelítőleg kétszer) magasabb volt a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél (Child-Pugh Bstádium). Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh Cstádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható (a dózismódosítási javaslatokat lásd a 4.2pontban).
Beszűkült veseműködés Változatlan axitinibet nem mutattak ki a vizeletben.
Az axitinibet beszűkült veseműködésű egyéneknél nem vizsgálták. Az axitinibbel vesesejtes carcinomás betegek kezelésére végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje nagyobb volt, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, vagy a számított kreatinin-clearance-e 60ml/perc alatt volt. A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a beszűkült veseműködésű betegeknél nem változott meg az axitinib clearance-e, és az axitinib dózis módosítása nem szükséges.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás Az egereknek és kutyáknak legfeljebb 9hónapon át történt ismételt adagolást követően a gastrointestinalis, haemopoeticus, reprodukciós, skeletalis és dentalis rendszerekre vonatkozó, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level –NOAEL) megközelítőleg azonos vagy alacsonyabb volt, mint a javasolt klinikai kezdő adag mellett várható humán expozíció (az AUC-szintek alapján).
Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az axitinibbel.
Genotoxicitás Az axitinib a hagyományos invitrogenotoxicitási vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén. Invitro0,22µg/ml feletti koncentrációkban a polyploidia jelentős gyarapodását észlelték, és a micronuclearis polychromaticus erythrocyták számának emelkedését figyelték meg invivoa várható humán expozíció 69-szeresénél, megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOEL) mellett. A
genotoxicitási eredményeket az embernél megfigyelt expozíciós szint mellett nem tekintik relevánsnak.
Reprodukciós toxicitás A testisekben és az epididymisben talált, axitinibbel összefüggő eltérések közé tartozott a csökkent szervtömeg, atrophia vagy degeneratio, a germinalis sejtek számának csökkenése, a hypospermia vagy a spermiumok alakjának kóros eltérései, valamint a hímivarsejtek denzitásának és számának csökkenése. Ezeket az eltéréseket egereknél, a várható humán expozíciónak megközelítőleg a 12-szeresét elérő expozíciós szintnél, valamint kutyáknál, a várható humán expozíció alatti expozíciónál figyelték meg. A várható humán expozíció megközelítőleg 57-szeresét elérő expozíciós szintnél nem volt a hím egerek párzására vagy fertilitására gyakorolt hatás. A nőstényeknél a várható humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíció mellett észlelt elváltozások közé tartozott a késői nemi érés, a csökkent vagy hiányzó corpora lutea, a csökkent uterus tömeg és az uterus atrophia. Nőstény egereknél minden vizsgált dózisban a fertilitás és az embriók életképességének csökkenését figyelték meg, ahol a legalacsonyabb dózis melletti expozíciós szint a várható humán expozíció megközelítőleg 10-szerese volt.
Axitinibet kapó vemhes egereknél a várható humán expozíció alatti expozíciós szinteknél a szájpadhasadék malformatio és a skeletalis variációk, köztük a késői elcsontosodás gyakoribb megjelenését észlelték. Perinatális és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.
Toxicitási eltérések fiatal állatoknál Az axitinibet a várható humán expozíciót megközelítőleg 6-szorosan meghaladó expozíciós szint mellett legalább 1hónapig adva egereknél és kutyáknál reverzíbilis epiphysis fuga dysplasiát figyeltek meg. A várható humán expozícióhoz hasonló expozíciós szint mellett több mint 1hónapig kezelt egereknél részben reverzíbilis fogszuvasodást figyeltek meg. Egyéb, a gyermekgyógyászati betegekre veszélyes, potenciális problémát jelentő toxicitásokat nem vizsgáltak fiatal állatokon.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
Tabletta filmbevonata: Hipromellóz2910 (15 mPa·s) Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Triacetin (E1518) Vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Inlyta 1mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56filmtablettát tartalmazó kiszerelés.
180filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén zárással.
Inlyta 3mg filmtabletta 14filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56filmtablettát tartalmazó kiszerelés.
60filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén zárással.
Inlyta 5mg filmtabletta 14filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56filmtablettát tartalmazó kiszerelés.
60filmtablettáttartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén zárással.
Inlyta 7mg filmtabletta 14filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56filmtablettát tartalmazó kiszerelés.
60filmtablettát tartalmazó HDPEtartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén zárással.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Inlyta 1mg filmtabletta EU/1/12/777/001 EU/1/12/777/002 EU/1/12/777/003
Inlyta 3mg filmtabletta EU/1/12/777/007 EU/1/12/777/008 EU/1/12/777/009
Inlyta 5mg filmtabletta EU/1/12/777/004
EU/1/12/777/005 EU/1/12/777/006
Inlyta 7mg filmtabletta EU/1/12/777/010 EU/1/12/777/011 EU/1/12/777/012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbimegújításának dátuma:2017. május 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.