1. A GYÓGYSZER NEVE
INOmax 400 ppm mol/mol túlnyomásos orvosi gáz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nitrogén-monoxid (NO) 400 ppm mol/mol.
A 155 bar abszolút nyomáson töltött 2 literes gázpalack 1 bar nyomáson 15°C-on 307 liter gázt bocsát ki.
A 155 bar abszolút nyomáson töltött 10 literes gázpalack 1 bar nyomáson 15oC-on 1535 liter gázt bocsát ki.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Túlnyomásos orvosi gáz
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az INOmax alkalmazása, légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal, az alábbi esetekben javallott:
- a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére, akiknél hypoxiás
légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonalis hypertonia mellett, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék az extrakorporális membrán-oxigenizáció szükségességét.
- szívműtéteknél, felnőttek, valamint újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, 0-17 éves korú
gyermekek és serdülők kezelésére peri- és posztoperatív pulmonalis hypertonia esetén, a pulmonalis artériák szelektív nyomáscsökkentésére, a jobb kamra működése és az oxigenizáció javítására.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az intenzív újszülöttellátásban. Az INOmax csak olyan újszülöttegységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak a neonatológus előírása szerint alkalmazható.
Az INOmax olyan lélegeztetett újszülöttek esetében alkalmazható, akik várhatóan 24 óránál hosszabb ideig szorulnak légzéstámogatásra. Az INOmax csak a légzéstámogatás optimalizálása után adható; ennek részét képezi a légzési térfogat/nyomás optimalizálása és a tüdő állapotának javulása (surfactant, magas frekvenciájú lélegeztetés és pozitív kilégzésvégi nyomás).
Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott a szív- és mellkassebészeti aneszteziológiai és intenzív ellátásban. Az INOmax csak olyan szív- és mellkassebészeti egységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a
Page 2/57
nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak az aneszteziológus vagy intenzív terápiás szakorvos előírása szerint alkalmazható.
Adagolás Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) Az INOmax maximális ajánlott adagja 20 ppm, ezt a dózist nem szabad túllépni. A pivotál klinikai vizsgálatokban a kezdő dózis 20 ppm volt. A dózist a terápia 4–24 órájában, de a lehető legrövidebb időn belül 5 ppm-re kell csökkenteni, amennyiben az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb adag mellett is kielégítő. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát addig kell 5 ppm-en fenntartani, ameddig az újszülött oxigénszintje javulást nem mutat, azaz az FiO2 (belélegzett oxigénfrakció) < 0,60 nem lesz.
A kezelés legfeljebb 96 órán át tartható fenn, illetve mindaddig, amíg az oxigén–deszaturációs állapot fennáll, és az INOmax-terápia fokozatosan megvonható az újszülöttől. A terápia időtartama változó, általában 4 napnál rövidebb. Amennyiben a nitrogén-monoxid inhaláció hatástalan, lásd a 4.4 pontot.
Az adagolás csökkentése Amint a légzéstámogatást jelentősen csökkenteni lehet, vagy 96 órányi kezelés után, kísérletet kell tenni az INOmax adagolásának csökkentésére. Ha az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása mellett döntenek, akkor a dózist 30 perc–1 óra időtartamra, 1 ppm-re kell csökkenteni. Amennyiben az 1 ppm INOmax alkalmazása során nem mutatkozik változás az oxigénszintben, az FiO2-t 10%-kal kell növelni, az INOmax alkalmazását be kell szüntetni és folyamatosan figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatkoznak-e hypoxaemiás tünetek az újszülöttnél. Ha az oxigénszint 20%-nál nagyobb mértékben esik, az INOmax-kezelést 5 ppm-mel kell folytatni és 12–24 óra elteltével ismét meg kell kísérelni a kezelés leállítását. Azoknál a csecsemőknél, akiknél 4 nap elteltével sem lehet leállítani az INOmax alkalmazását, körültekintő diagnosztikai vizsgálatot kell végezni egyéb betegségek feltárására.
Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia Az INOmax csak konzervetív légzéstámogatás optimalizálás után alkalmazható. Klinikai vizsgálatok keretében az INOmax-ot más standard kezelések (ideértve az inotrop és vazoaktív készítményeket) mellett alkalmazták perioperatív szakaszban. Az INOmax csak a hemodinámiás tényezők és az oxigenizáció szoros megfigyelése mellett alkalmazható.
Újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők (0–17 éves korig) A nitrogén–monoxid inhaláció kezdeti dózisa 10 ppm. Ezt az adagot 20 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.
A 12–17 éveseknek javasolt dózisra vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok.
Felnőttek A nitrogén-monoxid inhaláció kezdeti dózisa 20 ppm. Ezt az adagot 40 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.
A belélegzett nitrogén-monoxid hatása gyors, a pulmonalis artériás nyomás csökkenése és az oxigenizáció javulása már 5-20 perc alatt tapasztalható. Nem megfelelő reakció esetén, minimum 10 perc után, a dózis titrálható.
Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a terápia megkezdése után 30 perccel sem tapasztalható semmilyen kedvező élettani hatás.
A perioperatív időszak alatt bármikor elkezdhető a kezelés a pulmonalis nyomás csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a kezelést gyakran a cardiopulmonalis bypass-ról történő leválasztás előtt
Page 3/57
kezdték el. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát legfeljebb 7 napos, de általában 24-48 órás periódusokban alkalmazták a perioperatív szakaszban.
Az adagolás csökkentése Amint a hemodinámiás folyamatok stabilizálódtak, a légzéstámogatás és inotrop támogatás csökkentése mellett kísérletet kell tenni az INOmax-kezelés leállítására. Az inhalációs nitrogénmonoxid terápia leállítása fokozatosan, lépésről-lépésre történik. A szisztémás vérnyomás és centrális vénás nyomás folyamatos megfigyelése mellett, a dózist 30 perc időtartamra 1 ppm-re kell csökkenteni, majd leállítani.
Ha a beteg állapota alacsonyabb nitrogén-monoxid szint mellett is stabilizálódott, a dóziscsökkentést 12 óránként meg kell kísérelni.
A belélegzett nitrogén-monoxid mennyiségének túl gyors csökkenése a pulmonalis artériás nyomás hirtelen növekedésének kockázatával járhat, mely keringési instabilitást okozhat.
Gyermekpopuláció Az INOmax biztonságosságát és hatásosságát koraszülöttek (< 34 hét) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Az alkalmazás módja
Endotrachealis pulmonalis alkalmazásra
A nitrogén-monoxidot először oxigén/levegő elegyével hígítják, majd egy nitrogén-monoxid adagolására hitelesített (CE-jelzéssel ellátott) adagolórendszerrel mechanikus ventiláció útján adagolják a betegnek. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a berendezésen megfelelő nitrogén-monoxid koncentráció legyen beállítva.
Az adagolórendszernek állandó INOmax inhalációs koncentrációt kell biztosítania a lélegeztetőgéptől függetlenül. Folyamatos áramlású neonatális lélegeztetőgép esetén ez úgy érhető el, hogy lassú áramlási sebességű INOmax-ot vezetnek be a ventilátor belélegeztető ágába. Intermittáló áramlású neonatális lélegeztetés esetében kiugró értékek jelentkezhetnek a nitrogén-monoxid koncentrációjában. Az intermittáló ventilációhoz használt nitrogén-monoxid adagolórendszernek megfelelőnek kell lennie, hogy a nitrogén-monoxid koncentráció megugrása elkerülhető legyen.
A belélegzett INOmax koncentrációját folyamatosan mérni kell a lélegeztetőrendszer belégzési ágának a beteghez közeli részén. Szintén ugyanazon az oldalon, kalibrált és hitelesített (CE jelzéssel ellátott) monitorozó berendezéssel mérni kell a nitrogén-dioxid (NO2) koncentrációját és az FiO2-t is. A beteg biztonsága érdekében megfelelő riasztási szinteket kell beállítani az INOmax (előírt dózis 2 ppm), az NO2 (1 ppm) és az FiO2 értékeire ( 0,05). Az INOmax gázpalack nyomását a kijelzőn jelezni kell, hogy a gázpalack cseréje időben történjen a kezelés véletlen megszakadása nélkül, és ehhez tartalék gázpalackoknak kell rendelkezésre állniuk. Az INOmax-terápiának manuális ventiláció mellett is rendelkezésre kell állnia, például leszívás, betegszállítás és újraélesztés esetén.
A rendszer meghibásodása vagy áramszünet esetére akkumulátoros tartalék áramellátásnak és tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek is rendelkezésre kell állnia. A monitorozó berendezés áramellátásának függetlennek kell lennie az adagoló eszköztől.
A munkajogi szabályok szerint a személyzet nitrogén-monoxid expozíciójának felső határértéke (átlagos expozíció) 8 órára vetítve 25 ppm (30 mg/m3), az ennek megfelelő NO -re vonatkozó 2 határérték 2–3 ppm (4–6 mg/m3) a legtöbb országban.
Betanítás A kórházi személyzet betanítása során az alábbi kulcsfontosságú elemekre kell kitérni.
Page 4/57
Megfelelő beállítás és csatlakoztatás:
- csatlakozások a gázpalackhoz és a ventilátor lélegeztetőköréhez
Üzemeltetés:
- az alkalmazást megelőző ellenőrzés (olyan lépésekből áll, melyeket az alkalmazás előtt minden
betegnél el kell végezni a rendszer megfelelő működésének biztosítására, illetve az NO2-tól történő megtisztítására)
| - | az előírt nitrogén-monoxid koncentráció beállítása a berendezésen |
| - | a magas és alacsony riasztási értékek beállítása a NO-, NO2- és O2-monitorokon |
| - | manuális tartalék adagolórendszer használata |
| - | helyes gázpalackcsere és a rendszer tisztítását biztosító eljárások |
| - | a hibák felderítése |
| - | az NO-, NO2- és O2-monitor kalibrálása |
| - | a rendszer működésével kapcsolatos havi ellenőrzések |
A methemoglobin (MetHb) keletkezésének monitorozása Az újszülöttekben és csecsemőkben a MetHb-reduktáz aktivitása ismerten csökkent a felnőttekéhez képest. Az INOmax-kezelés kezdetét követő 1 órán belül meg kell mérni a methemoglobinszintet olyan analizátor segítségével, amely megbízhatóan képes megkülönböztetni az embrionális hemoglobint a methemoglobintól. Ha a methemoglobin > 2,5%, az INOmax adagját csökkenteni kell és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék. Habár a methemoglobinszint szignifikáns emelkedése nem szokványos, ha a kiindulási szint alacsony volt, mégis érdemes 1-2 naponta ismételten megmérni a methemoglobinszintet.
Szívműtéten átesett felnőtteknél meg kell mérni a methemoglobinszintet az INOmax-kezelés kezdetétől számított 1 órán belül. Ha a methemoglobinszint olyan szintre emelkedik, ami potenciálisan veszélyezteti a kielégítő oxigénszállítást, az INOmax adagját csökkenteni kell, és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék.
A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezésének nyomon követése Minden beteg kezelése előtt megfelelő eljárás segítségével meg kell tisztítani a rendszert az NO2-tól. A NO2 koncentrációját a lehető legalacsonyabb szinten, illetve mindig 0,5 ppm alatt kell tartani. Ha a NO2 > 0,5 ppm, meg kell vizsgálni, hogy nem működik-e hibásan az adagolórendszer, a NO2analizátort újra kell kalibrálni, valamint lehetőség szerint csökkenteni kell az INOmax-ot és/vagy az FiO2-t. Amennyiben váratlan változás következik be az INOmax koncentrációjában, meg kell vizsgálni, hogy nem hibásodott-e meg az adagolórendszer, és újra kell kalibrálni az analizátort.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan újszülöttek, akiknél jobb-bal sönt, illetve jelentős mértékű bal-jobb sönt áll fenn.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nem megfelelő terápiás válasz Ha úgy ítélik meg, hogy az INOmax adagolásának megkezdése után 4-6 órával a klinikai válasz nem kielégítő, az alábbiakat kell fontolóra venni. Olyan betegek esetében, akiket egy másik kórházba szállítanak át, biztosítani kell a nitrogén-monoxid elérhetőségét a szállítás alatt is azért, hogy megelőzhessék az INOmax hirtelen leállítása miatt bekövetkező állapotromlást. Folyamatos állapotromlás esetén, vagy az állapotjavulás hiányában megfontolandó az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazása, az adott körülmények figyelembevételével.
Page 5/57
Speciális betegpopulációk Klinikai vizsgálatok alapján, a belélegzett nitrogén-monoxid hatásossága nem volt kimutatható veleszületett rekeszsérvben szenvedőknél.
Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés súlyosbíthatja a szívelégtelenséget már meglévő bal-jobb sönt esetén. Ennek oka az inhalált nitrogén-monoxid által kiváltott nemkívánatos pulmonalis vasodilatatio, amely tovább növeli a már fennálló pulmonalis hyperperfusiót és potenciális hátulsó- vagy elülső elégtelenséghez vezethet. Éppen ezért ajánlatos a nitrogén-monoxid alkalmazása előtt tüdőartériakatéterezést vagy a centrális hemodinamikáról echokardiográfiás vizsgálatot végezni. A nitrogénmonoxid inhalálását fokozott figyelemmel kell alkalmazni olyan összetett szívrendellenességben szenvedő betegeknél, akiknél a pulmonalis arteria hypertonia döntő fontosságú a vérkeringés fenntartása szempontjából.
Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia kizárólag fokozott körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akiknél balkamra-elégtelenség áll fenn, illetve a pulmonalis kapilláris éknyomás (PSWP) megemelkedett, mivel ezekben az esetekben a szívelégtelenség kialakulásának (például a pulmonalis oedemának) a kockázata magas.
A terápia leállítása Az INOmax adagolását nem szabad hirtelen leállítani, mivel ez a pulmonalis artériás nyomás (PAP) növekedését és/vagy a vér oxigenizációjának a csökkenését (PaO2) okozhatja. Az oxigenizáció romlása és a PAP növekedése olyan újszülötteknél is előfordulhat, akiknél nem volt nyilvánvaló válasz az INOmax-kezelésre. Az inhalációs nitrogén-monoxid elvonását óvatosan kell végrehajtani. További kezelésre más létesítményekbe átszállított betegek esetében, akiknél tovább kell alkalmazni a nitrogén-monoxid inhalációt, meg kell oldani, hogy szállítás közben is folyamatosan biztosítva legyen a nitrogén-monoxid ellátás. Tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek kell az orvos rendelkezésére állnia az ágy mellett elhelyezve.
A methemoglobin keletkezése Az inhalált nitrogén-monoxid nagy része szisztémásan fejti ki a hatását. A nitrogén-monoxidból a keringésbe jutó végtermék elsősorban methemoglobin és nitrát. A vérben lévő methemoglobin koncentrációját ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
A NO2 keletkezése Nitrogén-monoxidot és O2-t tartalmazó gázkeverékekben gyorsan keletkezik NO2, így a nitrogénmonoxid légúti gyulladást és károsodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid adagját csökkenteni kell, ha a nitrogén-dioxid koncentrációja meghaladja a 0,5 ppm-et.
A vérlemezkékre gyakorolt hatás Állatokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid hatással lehet a haemostasisra és ennek eredményeképpen meghosszabbíthatja a vérzési időt. A felnőttekre vonatkozó adatok ellentmondóak; randomizált kontrollos vizsgálatokban nem növekedett a vérzéses komplikációk száma a hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél.
A haemostasis rendszeres ellenőrzése és a vérzési idő mérése ajánlott az INOmax több mint 24 órán át tartó alkalmazásánál olyan betegek esetében, akiknél funkcionális vagy kvantitatív eltérések vannak a vérlemezke-funkciókban, alacsony a véralvadási faktoruk vagy véralvadásgátló kezelést kapnak.
Pulmonalis venoocclusiv betegség A nitrogén-monoxid alkalmazása során életveszélyes pulmonalis oedemát jelentettek pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedő betegeknél. Ezért a venoocclusiv betegség lehetőségét gondosan ki kell vizsgálni, ha pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél nitrogén-monoxid alkalmazása után tüdő-oedema jelei tapasztalhatók. Venoocclusiv betegség diagnózisa esetén a kezelést abba kell hagyni.
Page 6/57
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Így a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki klinikailag jelentős interakció kialakulása más készítményekkel, amelyeket a hypoxiás légzési elégtelenségre egyidejűleg alkalmaznak. Az INOmax fokozhatja a methaemoglobinaemia kialakulásának veszélyét nitrogén-monoxid donorvegyületek jelenlétében, ideértve a nitroprusszid-nátriumot és a nitroglicerint. Az INOmax-ot biztonságosan alkalmazták tolazolinnal, dopaminnal, dobutaminnal, szteroidokkal, felületaktív anyagokkal és magas frekvenciájú lélegeztetéssel.
A kezelés kombinálását egyéb vasodilatatorokkal (például szildenafillal) extenzíven nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint a kezelés befolyásolja a központi keringést, a pulmonalis artériás nyomást és a jobb kamra működését is. Az inhalációs nitrogén-monoxid és a cGMP vagy cAMP jelátviteli úton keresztül ható vasodilatatorok kombinációja körültekintően alkalmazandó.
A methemoglobin keletkezésének veszélye megnövekedik, ha olyan anyagokat alkalmaznak a nitrogén-monoxiddal egyidejűleg, amelyek ismerten emelik a methemoglobin koncentrációját (például alkil-nitrátok és szulfonamidok). Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia alatt tehát óvatosan kell alkalmazni azokat az anyagokat, amelyek ismerten növelik a methemoglobinszintet. A prilokain, akár szájon át, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazva, methaemoglobinaemiát okozhat. Az INOmax és más, prilokaint tartalmazó készítmény egyidejű alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel.
Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid gyorsan olyan derivátumokká oxidálódik, amelyek toxikus hatást fejtenek ki a bronchialis epitheliumra és az alveolokapilláris membránra; elsősorban nitrogéndioxid (NO2) keletkezik, amely légúti gyulladást és károsodást okozhat. Állatokon végzett vizsgálatok adatai alapján kis mennyiségű NO2 hatására is növekszik a légúti megbetegedésekre való hajlam. Nitrogén-monoxiddal végzett kezelésnél a NO2 koncentrációjának < 0,5 ppm értéken kell maradnia < 20 ppm dózistartományba eső nitrogén-monoxid szint mellett. Ha a NO2 koncentrációja bármikor túllépi az 1 ppm-et, a nitrogén-monoxid adagját azonnal csökkenteni kell. A NO2 ellenőrzésére vonatkozó információt lásd a 4.2 pontban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A nitrogén-monoxid terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Nem ismert, hogy a nitrogén-monoxid kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Az INOmax alkalmazása nem javallt terhesség és szoptatás alatt.
Termékenységre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságosságra vonatkozó adatok Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés hirtelen elvonása rebound reakciót idézhet elő, például az oxigenizáció csökkenését, a centrális nyomás emelkedését és a szisztémás vérnyomás csökkenését. Az INOmax klinikai alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a rebound reakció; amely a kezelés elején és végén is jelentkezhet.
Egy klinikai vizsgálatban (NINOS) a kezelési csoportok hasonlóak voltak a következő betegségek előfordulását és súlyosságát tekintve: koponyaűri vérzés, 4-es fokozatú vérzés, periventricularis
Page 7/57
leukomalacia, agyi infarktus, antikonvulzív kezelést igénylő görcsrohamok, tüdővérzés, illetve gastrointestinalis vérzés.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
| Az alábbi táblázat azokat CINRGI-vizsgálatban történt posztmarketing megállapodás alapján gyakori ( 1/1000 és (a rendelkezésre álló | a mellékhatásokat történt alkalmazása, alkalmazása vannak osztályozva: < 1/100), ritka adatokból nem | mutatja illetve során számoltak nagyon ( 1/10 000 és állapítható meg). | be, amelyekről amelyekről be. A felsorolt gyakori (( < 1/1000), | az a gyógyszer gyakorisági 1/10), gyakori nagyon | INOmax 212 újszülötteknél kategóriák ( 1/100 ritka (< 1/10 | újszülöttnél, a (<1 hónapos) az alábbi és < 1/10), nem 000), nem ismert |
| Szervrendszer | Nagyon | Gyakori | Nem | Ritka | Nagyon | Nem ismert |
| gyakori | gyakori | ritka | ||||
| Vérképzőszervi | thrombocyt | - | methae | - | - | - |
| és | openiaa | moglobi | ||||
| nyirokrendszeri | naemiaa | |||||
| betegségek és | ||||||
| tünetek | ||||||
| Szívbetegségek | - | - | - | - | - | bradycardiab (a |
| és a szívvel | kezelés hirtelen | |||||
| kapcsolatos | abbahagyása után) | |||||
| tünetek | ||||||
| Érbetegségek és | - | hypotoniaa,b, | - | - | - | - |
| tünetek | d | |||||
| Légzőrendszeri, | - | atelectasiaa | - | - | - | hy b,d poxia |
| mellkasi és | dyspnoec | |||||
| mediastinalis | mellkasi | |||||
| betegségek és | diszkomfortc | |||||
| tünetek | a torok szárazságac | |||||
| Idegrendszeri | - | - | - | - | - | fejfájásc, |
| betegségek és | szédülésc | |||||
| tünetek | ||||||
| a: Klinikai vizsgálatok b: Posztmarketing tapasztalatok c: Posztmarketing tapasztalatok tapasztaltak alapján azonosították, d: Posztmarketing gyógyszerbiztonsági megvonásával jelentkező nitrogén-monoxid terápia pulmonalis vasoconstrictióról A kiválasztott mellékhatások | során azonosították alapján alapján, hatások és/vagy hirtelen elvonása és hypoxiáról leírása | azonosították illetve egészségügyi jelentésekből (PMSS) az adagolórendszerrel után jelentkező számoltak | dolgozók származó kapcsolatos gyors rebound be , ami a szív- | által, véletlen adatok, hibák. reakcióról, és tüdőműködés | expozíció a gyógyszer Az inhalációs például összeomlásával | alkalmával hirtelen fokozott fenyeget. |
| Az inhalációs nitrogén-monoxid Feltételezett mellékhatások | kezelés bejelentése | a methemoglobinszint | emelkedését | okozhatja. | ||
| A gyógyszer engedélyezését fontos eszköze annak, kísérni. Az egészségügyi szakembereket részére az V. függelékben | követően hogy a gyógyszer kérjük, található | lényeges a előny/kockázat hogy jelentsék elérhetőségek | feltételezett profilját be a valamelyikén | mellékhatások folyamatosan feltételezett keresztül. | bejelentése, figyelemmel mellékhatásokat | mert ez lehessen a hatóság |
4.9 Túladagolás
Az INOmax túladagolásának jele a methemoglobin- és a NO2-szint emelkedése. A magas NO2-szint akut tüdőkárosodást idézhet elő. A methaemoglobinaemia csökkenti a keringés oxigénszállító
Page 8/57
kapacitását. Klinikai vizsgálatokban, ha a NO2-szint > 9 ppm vagy a methemoglobinszint > 7% volt, az INOmax adagját csökkentették vagy teljesen leállították a kezelést.
Abban az esetben, ha a methaemoglobinaemia nem javul az adagolás csökkentésére vagy a kezelés leállítására sem, a klinikai helyzet alapján intravénás C-vitamin, intravénás metilénkék vagy vérátömlesztés adható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények. ATC kód: R07 AX01
A nitrogén-monoxid olyan vegyület, amelyet számos testi sejt előállít. A citoszólban található guanil– cikláz haem részéhez kötődve aktiválja a guanil-ciklázt és megnöveli a ciklikus guanozin-3’,5’monofoszfát intracelluláris szintjét, ami vasodilatatióhoz, az erek simaizomzatának ellazulásához vezet. Belégzéskor a nitrogén-monoxid szelektív pulmonalis vasodilatatiót vált ki.
A tüdő ereinek kitágításával az INOmax a tüdő jobban ventillált területein megnöveli az oxigén parciális nyomását (PaO2) az artériás vérben úgy, hogy a pulmonalis áramlást az alacsony ventillációs/perfúziós hányadosú területekről a normál hányadosú területekre irányítja.
Az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) elsődleges fejlődési rendellenességként vagy más betegségek – mint például a meconiumaspiratiós szindróma (MAS), tüdőgyulladás, szepszis, hialinmembrán-betegség, veleszületett rekeszsérv és pulmonalis hypoplasia – másodlagos kísérő állapotaként alakul ki. Ezekben az esetekben a pulmonalis vaszkuláris ellenállás magas, ami a ductus arteriosusban és a foramen ovaléban kialakuló jobb-bal sönt következtében hypoxaemiát eredményez a betegnél. PPHN-ben szenvedő újszülötteknél az INOmax javíthatja az oxigenizációt (amit a PaO2 jelentős növekedése jelez).
Az INOmax hatásosságát különböző eredetű hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél vizsgálták.
A NINOS vizsgálatban 235 hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő újszülöttnek adtak véletlen besorolás útján 100%-os oxigént nitrogén-monoxiddal (n = 114) vagy nitrogén-monoxid nélkül (n = 121) 20 ppm induló koncentrációban úgy, hogy 40 órás átlagos expozíció után megpróbálták csökkenteni az adagot. Ennek a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatnak a célja az volt, hogy megállapítsa, vajon az inhalált nitrogén-monoxid csökkenti-e a halálesetek előfordulását és/vagy az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A 20 ppm-re nem teljes terápiás választ mutató újszülötteknél értékelték a 80 ppm nitrogén-monoxidra vagy a kontrollgázra mutatott választ. Az elhalálozás és/vagy az ECMO alkalmazásának összesített incidenciája (prospektíven meghatározott elsődleges végpont) szignifikáns előnyt mutatott a nitrogén-monoxiddal kezelt csoport esetében (46% szemben a 64%-kal, p = 0,006). Az adatok továbbá azt is jelezték, hogy a nitrogén-monoxid magasabb dózisának nincs további előnye. A feljegyzett mellékhatások hasonló előfordulási gyakorisággal jelentkeztek mindkét csoportban. A 18–24 hónapos életkorban elvégzett kontrollvizsgálatok hasonló eredményt hoztak a két csoportban a mentális, motoros, audiológiai és neurológiai értékelés tekintetében.
A CINRGI vizsgálatban 186, időre vagy majdnem időre született hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, nem pulmonalis hypoplasiás újszülött véletlen besorolás útján INOmax- (n = 97) vagy nitrogéngáz-kezelést kapott (placebo; n = 89) 20 ppm induló dózisban, amit 4-24 óra elteltével 5 ppmre csökkentettek, 44 órás átlagos expozíció mellett. A prospektíven meghatározott elsődleges végpont az ECMO alkalmazása volt. Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan kevesebb újszülöttnek volt szüksége ECMO-ra a kontrollcsoporttal összehasonlítva (31% az 57%-kal szemben, p < 0,001). Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan javult az oxigenizáció a PaO2, OI, és az alveolárisarteriás gradiens szerint (p < 0,001 minden paraméter esetében). Az INOmax-kezelést kapó
Page 9/57
97 betegből kettőt (2%) kivontak a vizsgálatból, mert a methemoglobinszintjük > 4% volt. A mellékhatások gyakorisága és száma hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban.
Szívműtéten átesett betegeknél gyakran figyelhető meg a pulmonalis érszűkület által okozott pulmonalis artériás nyomásnövekedés. Szintén kimutatták, hogy a belélegzett nitrogén-monoxid szelektíven csökkenti a pulmonalis érrendszeri rezisztenciát, és csökkenti a pulmonalis artériás nyomást. Ez növelheti a jobb kamrai ejekciós frakciót. Ezek a hatások a tüdő vérkeringésének és a tüdőkeringés oxigenizációjának javulásához vezetnek.
Az INOT27 vizsgálatban 795 hypoxiás légzési rendellenességben szenvedő koraszülöttet (gesztációs kor (GA) < 29 hét) randomizáltak az 5 ppm dózisú INOmax (n = 395) vagy nitrogén (placebo n = 400) kezelési csoportba; a kezelést a születés utáni első 24 órában elkezdték és legalább 7 napig, de legfeljebb 21 napig folytatták. A fő hatásmutató, a kombinált hatékonysági végpontok (halálozás vagy 36 hetes GA bronchopulmonalis dysplasia (BPD)) tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, a gesztációs kor (p = 0,40), illetve a születési testsúly kovariánsként történő figyelembevételével sem (p = 0,41). Az intraventricularis vérzés (IVH) előfordulási aránya az újszülötteknél az INO kezelési csoportban 114 (28,9%) volt, míg a kontrollcsoportban 91 (22,9%). A 36 hetes újszülöttek összesített halálozási száma valamivel magasabb volt az INO kezelési csoportban; összesen 53/395 (13,4%) a kontrollcsoporttal szemben 42/397 (10,6%). Az INOT25 vizsgálat, amely az INO hatását vizsgálja hypoxiás koraszülötteknél, nem mutatott javulást BPD nélküli újszülöttek esetében. A vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető különbség az IVH és a halálozás előfordulása között. A BALLR1 vizsgálatban – amely szintén az INO hatásait értékeli olyan koraszülött csecsemőknél, akiknél 7 napos korban kezdik el az INO-kezelést 20 ppm dózisban – szignifikáns növekedést figyeltek meg a 36 hetes BPD nélküli újszülöttek számában: 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p < 0,028. A vizsgálat eredményei szerint a mellékhatások száma nem növekedett.
A nitrogén-monoxid az oxigénnel kémiai reakcióba lép és nitrogén-dioxidot képez.
A nitrogén-monoxid páratlan elektronokkal rendelkezik, ami reaktívvá teszi a molekulát. Biológiai szövetben a nitrogén-monoxid peroxinitrátot képezhet szuperoxiddal (O -), ami instabil vegyület lévén 2 további redoxireakciók útján szövetkárosodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid továbbá nagy affinitást mutat a metalloproteinek iránt és a fehérje SH-csoportjaival reakcióba lépve nitrozilszármazékok keletkezhetnek. A nitrogén-monoxid szöveten belüli kémiai reaktivitásának klinikai jelentősége nem ismert. A vizsgálatok szerint akár 1 ppm koncentrációjú nitrogén-monoxid jelenléte a légutakban, pulmonalis farmakodinámiás hatásokat mutat.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a INOmax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől perzisztáló pulmonalis hypertoniában és más pulmonális szívbetegségekben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A nitrogén-monoxid farmakokinetikai tulajdonságait felnőtteknél vizsgálták. A nitrogén-monoxid belégzés után szisztémásan fejti ki a hatását. A gáz legnagyobb része átjut a tüdőkapillárisokon, mielőtt a 60-100%-ban oxigénnel telített hemoglobinhoz kötődne. Ilyen oxigénszaturációs szintek mellett a nitrogén-monoxid elsősorban az oxihemoglobinhoz kötődik és methemoglobin, illetve nitrát keletkezik. Alacsony oxigénszaturáció mellett a nitrogén-monoxid a dezoxihemoglobinhoz kötődhet, hogy rövid időre nitrozil-hemoglobin jöjjön létre, amely oxigén jelenlétében nitrogén-monoxiddá és methemoglobinná alakul. A légzőrendszerben a nitrogén-monoxid oxigénnel, illetve vízzel egyesülve nitrogén-dioxidot, illetve nitritet alkot, amelyek az oxihemoglobinnal interakcióba lépve methemoglobint és nitrátot képeznek. Így a nitrogén-monoxidnak a szisztémás keringésbe jutó végtermékei túlnyomórészt a methemoglobin és a nitrát.
A methemoglobinszintet légzési elégtelenséggel küzdő újszülöttekben vizsgálták az idő és a NOexpozíció koncentrációjának függvényében. A methemoglobin koncentrációja a NO-expozíció első 8 órájában növekszik. A placebocsoportban, valamint az 5 ppm és a 20 ppm dózisú INOmax-ot kapó
Page 10/57
csoportban az átlag methemoglobinszint 1% alatt maradt, míg a 80 ppm INOmax kezelési csoportban elérte körülbelül az 5%-ot. Csak a 80 ppm-et kapó betegek esetében volt a methemoglobinszint > 7%; ez a csoport 35%-ánál volt így. A methemoglobin csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos időtartam 10 ± 9 (SD) óra volt (medián 8 óra) 13 betegnél; egy beteg esetében azonban nem haladta meg a 7%-ot 40 óráig.
A nitrogén-monoxid vizeletben kiválasztott elsődleges metabolitja a nitrát volt, ami az inhalált nitrogén-monoxid > 70%-át teszi ki. A nitrát a veséken át távozik el a plazmából a glomeruláris filtrációs rátához közeli ütemben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
Az akut toxicitás az emelkedett methaemoglobinszint okozta anoxiával függ össze.
A nitrogén-monoxid néhány vizsgálati rendszerben genotoxikus. Patkányoknál legfeljebb az ajánlott dózis (20 ppm) alkalmazásával végzett, naponta 20 órás, legfeljebb 2 évig tartó inhalációs expozíció mellett nem volt karcinogén hatásra utaló nyilvánvaló bizonyíték. Nagyobb expozíciókat nem vizsgáltak.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nitrogén
6.2 Inkompatibilitások
Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid (NO) gyorsan nitrogén-dioxiddá (NO2) alakul, lásd 4.5 pont.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nyomástartó tartályok kezelésére vonatkozó valamennyi előírást be kell tartani.
A gázpalackokat zárt térben, jól szellőző helyiségben vagy a szabadban, szellőztetett raktárban kell tárolni, az esőtől és a közvetlen napfénytől védve.
A gázpalackokat védeni kell a következőktől: ütés, felborulás, oxidáló vagy gyúlékony anyagok, nedvesség, hő vagy nyílt láng.
Tárolás a gyógyszertári részlegben A gázpalackokat kizárólag a gyógyászati célú gázok tárolására fenntartott, szellős, tiszta és zárható helyen lehet tárolni. Ezen a helyen belül külön területet kell kijelölni a nitrogén-monoxidot tartalmazó gázpalackok tárolására.
Tárolás a gyógyászati részlegben A gázpalackot olyan helyen kell elhelyezni, ahol a gázpalack függőleges pozícióban való rögzítésére alkalmas eszköz biztosítva van.
Page 11/57
A gázpalackok szállítása A gázpalackokat megfelelő eszközzel kell szállítani, hogy az ütés és felborulás veszélye ellen védve legyenek. Az INOmax-szal kezelt betegek kórházak közötti vagy kórházon belüli szállítása során a gázpalackot fixen rögzíteni kell úgy, hogy a gázpalackok függőleges helyzetben legyenek, elkerülve azok leesését vagy a kibocsátott gázmennyiség módosulását. Különös figyelmet kell fordítani a nyomásszabályozó rögzítésére, hogy megelőzzék a véletlen meghibásodás veszélyét.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kiszerelés
2 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és standard tekerős kéziszeleppel.
2 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és INOmeter eszközzel ellátott tekerős kéziszeleppel.
10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és standard tekerős kéziszeleppel.
10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és INOmeter eszközzel ellátott tekerős kéziszeleppel.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az INOmax felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások
Amikor az INOmax palackot az adagolórendszerhez csatlakoztatja, győződjön meg róla, hogy a palack koncentrációja megegyezik az adagolórendszernél beállított koncentrációval.
A váratlan események elkerülése érdekében az alábbi utasításokat maradéktalanul be kell tartani:
| - | felhasználás előtt ellenőrizni kell az anyag megfelelő állapotát, |
| - | a gázpalackokat rögzítve kell tárolni, hogy fel ne boruljanak, |
| - | használat alkalmával a szelepet – erőszak alkalmazása nélkül – teljesen meg kell nyitni, |
| - | a hibás szelepet mind használni, mind megjavítani tilos, vissza kell küldeni a |
forgalmazónak/gyártónak,
- nem használható olyan gázpalack, amelynek a szelepét nem védi sapka vagy burkolat,
- az ISO 5145 szabványnak megfelelő, gyógyászati célra szolgáló, 30 mm-es menettel rendelkező
különleges csatlakozót, és a gázpalack maximális üzemi nyomásának (155 bar) legalább a másfélszeresét leadó nyomásszabályozót kell használni,
- minden egyes újabb alkalmazás előtt nitrogén/nitrogén-monoxid elegyével ki kell fúvatni a
nyomásszabályozót a nitrogén-dioxid belélegzésének megakadályozása céljából,
- a tömítés megrongálásának veszélye miatt, tilos fogóval megszorítani a nyomásszabályozót.
Minden eszköznek (ideértve a csatlakozókat, csöveket és lélegeztetőköröket), amelyet a nitrogénmonoxid adagolása közben használnak, a gázzal kompatibilis anyagból kell készülnie. Korrózió szempontjából az adagolórendszer két zónára osztható: (1) a gázpalack szelepétől a párásítóig (száraz gáz), és (2) a párásítótól a kimenetig (nedves gáz, ami tartalmazhat NO2-t). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a száraz nitrogén-monoxid elegyek a legtöbb anyaggal kompatibilisek. A nitrogén-dioxid és a nedvesség együttesen azonban agresszív közeget alkot. A fém építőanyagok közül csak a rozsdamentes acél javasolható. A nitrogén-monoxid adagolórendszerekhez használható, vizsgált
Page 12/57
polimerek közé tartozik a polietilén (PE) és a polipropilén (PP). A butilgumi, poliamid és poliuretán nem használható. A poli(trifluor-klór-etilén)-t, a vinilidén-hexafluor-propilén kopolimert és a poli(tetrafluor-etilén)-t széles körben alkalmazták tiszta nitrogén-monoxiddal és más korrozív gázokkal. Ezeket a gázokat olyan mértékben inertnek nyilvánították, hogy tesztelésüket nem tartották szükségesnek.
Tilos nitrogén-monoxid csővezetékeket telepíteni az ellátást biztosító gázpalackokkal, rögzített hálózattal és terminálegységekkel.
Általában nincs szükség a felesleges mennyiségű gáz eltávolítására, gondolni kell azonban a munkahely levegőjének minőségére, és az NO vagy NO2/NOx koncentráció nem haladhatja meg az országosan megállapított foglalkozási expozíciós határértéket. A kórházi dolgozók véletlen INOmax expozíciója nemkívánatos események kialakulásával járt (lásd 4.8 pont).
A standard tekerős kéziszeleppel ellátott palackok az INOmax DSIR adagolórendszerrel nem használhatók.
A gázpalack megsemmisítésére vonatkozó útmutatás Nem szabad eldobni a gázpalackot, ha kiürül. Az üres gázpalackokat a szállító gyűjti össze.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. augusztus 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. június 1.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu ) található.
Page 13/57
1. A GYÓGYSZER NEVE
INOmax 800 ppm mol/mol túlnyomásos orvosi gáz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nitrogén-monoxid (NO) 800 ppm mol/mol.
A 155 bar abszolút nyomáson töltött 2 literes gázpalack 1 bar nyomáson 15°C-on 307 liter gázt bocsát ki. A 155 bar abszolút nyomáson töltött 10 literes gázpalack 1 bar nyomáson 15oC-on 1535 liter gázt bocsát ki.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Túlnyomásos orvosi gáz
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az INOmax alkalmazása, légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal, az alábbi esetekben javallott:
- a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére, akiknél hypoxiás
légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonalis hypertonia mellett, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék az extrakorporálismembrán-oxigenizáció szükségességét.
- szívműtéteknél, felnőttek és újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, 0-17 éves korú
gyermekek és serdülők kezelésére peri- és posztoperatív pulmonalis hypertonia esetén, a pulmonalis artériák szelektív nyomáscsökkentésére, a jobb kamra működésének és az oxigenizáció javítására.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)
A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az intenzív újszülöttellátásban. Az INOmax csak olyan újszülöttegységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak a neonatológus előírása szerint alkalmazható.
Az INOmax olyan lélegeztetett újszülöttek esetében alkalmazható, akik várhatóan 24 óránál hosszabb ideig szorulnak légzéstámogatásra. Az INOmax csak a légzéstámogatás optimalizálása után adható; ennek részét képezi a légzési térfogat/nyomás optimalizálása és a tüdő állapotának javulása (surfactant, magas frekvenciájú lélegeztetés és pozitív kilégzésvégi nyomás).
Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia
A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott a szív- és mellkassebészeti aneszteziológiai és intenzív ellátásban. Az INOmax csak olyan szív- és mellkassebészeti egységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a
Page 14/57
nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak az aneszteziológus vagy intenzív terápiás szakorvos előírása szerint alkalmazható.
Adagolás Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) Az INOmax maximális ajánlott adagja 20 ppm, ezt a dózist nem szabad túllépni. A pivotál klinikai vizsgálatokban a kezdő dózis 20 ppm volt. A dózist a terápia 4–24. órájában, de a lehető legrövidebb időn belül 5 ppm-re kell csökkenteni, amennyiben az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb adag mellett is kielégítő. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát addig kell 5 ppm-en fenntartani, ameddig az újszülött oxigénszintje javulást nem mutat, azaz az FiO2 (belélegzett oxigénfrakció) < 0,60 nem lesz.
A kezelés legfeljebb 96 órán át tartható fenn, illetve mindaddig, amíg az oxigén–deszaturációs állapot fennáll, és az INOmax-terápia fokozatosan megvonható az újszülöttől. A terápia időtartama változó, általában 4 napnál rövidebb. Amennyiben a nitrogén-monoxid inhaláció hatástalan, lásd a 4.4 pontot.
Az adagolás csökkentése Amint a légzéstámogatást jelentősen csökkenteni lehet, vagy 96 órányi kezelés után, kísérletet kell tenni az INOmax adagolásának csökkentésére. Ha az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása mellett döntenek, akkor a dózist 30 perc–1 óra időtartamra, 1 ppm-re kell csökkenteni. Amennyiben az 1 ppm INOmax alkalmazása során nem mutatkozik változás az oxigénszintben, az FiO2-t 10%-kal kell növelni, az INOmax alkalmazását be kell szüntetni és folyamatosan figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatkoznak-e hypoxaemiás tünetek az újszülöttnél. Ha az oxigénszint 20%-nál nagyobb mértékben esik, az INOmax-kezelést 5 ppm-mel kell folytatni és 12–24 óra elteltével ismét meg kell kísérelni a kezelés leállítását. Azoknál a csecsemőknél, akiknél 4 nap elteltével sem lehet leállítani az INOmax alkalmazását, körültekintő diagnosztikai vizsgálatot kell végezni egyéb betegségek feltárására.
Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia
Az INOmax csak a légzéstámogatás optimalizálása után alkalmazható. Klinikai vizsgálatok keretében az INOmax-ot más standard kezelések (ideértve az inotrop és vazoaktív készítményeket) mellett alkalmazták perioperatív szakaszban. Az INOmax csak a hemodinámiás tényezők és az oxigenizáció szoros megfigyelése mellett alkalmazható.
Újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők (0–17 éves korig): A nitrogén–monoxid inhaláció kezdeti dózisa 10 ppm. Ezt az adagot 20 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb, hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.
A 12–17 éveseknek javasolt dózisra vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok
Felnőttek: A nitrogén-monoxid inhaláció kezdeti dózisa 20 ppm. Ezt az adagot 40 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb, hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.
A belélegzett nitrogén-monoxid hatása gyors, a pulmonalis artériás nyomás csökkenése és az oxigenizáció javulása már 5-20 perc alatt tapasztalható. Nem megfelelő reakció esetén, minimum 10 perc után, a dózis titrálható.
Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a terápia megkezdése után 30 perccel sem tapasztalható semmilyen kedvező élettani hatás.
A perioperatív időszak alatt bármikor elkezdhető a kezelés a pulmonalis nyomás csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a kezelést gyakran a cardiopulmonalis bypass-ról történő leválasztás előtt
Page 15/57
kezdték el. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát legfeljebb 7 napos, de általában 24-48 órás periódusokban alkalmazták a perioperatív szakaszban.
Az adagolás csökkentése Amint a hemodinámiás folyamatok stabilizálódtak, a légzéstámogatás és inotrop támogatás csökkentése mellett kísérletet kell tenni az INOmax-kezelés leállítására. Az inhalációs nitrogénmonoxid terápia leállítása fokozatosan, lépésről-lépésre történik. A szisztémás vérnyomás és centrális vénás nyomás folyamatos megfigyelése mellett, a dózist 30 perc időtartamra 1 ppm-re kell csökkenteni, majd leállítani.
Ha a beteg állapota alacsonyabb nitrogén-monoxid szint mellett is stabilizálódott, a dóziscsökkentést 12 óránként meg kell kísérelni.
A belélegzett nitrogén-monoxid mennyiségének túl gyors csökkenése a pulmonalis artériás nyomás hirtelen növekedésének kockázatával járhat, mely keringési instabilitást okozhat.
Gyermekpopuláció Az INOmax biztonságosságát és hatásosságát koraszülöttek (< 34 hét) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Az alkalmazás módja Endotrachealis pulmonalis alkalmazásra
A nitrogén-monoxidot először oxigén/levegő elegyével hígítják, majd egy nitrogén-monoxid adagolására hitelesített (CE-jelzéssel ellátott) adagolórendszerrel mechanikus ventiláció útján adagolják a betegnek. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a berendezésen megfelelő nitrogén-monoxid koncentráció legyen beállítva.
Az adagolórendszernek állandó INOmax inhalációs koncentrációt kell biztosítania a lélegeztetőgéptől függetlenül. Folyamatos áramlású neonatális lélegeztetőgép esetén ez úgy érhető el, hogy lassú áramlási sebességű INOmax-ot vezetnek be a ventilátor belélegeztető ágába. Intermittáló áramlású neonatális lélegeztetés esetében kiugró értékek jelentkezhetnek a nitrogén-monoxid koncentrációjában. Az intermittáló ventilációhoz használt nitrogén-monoxid adagolórendszernek megfelelőnek kell lennie, hogy a nitrogén-monoxid koncentráció megugrása elkerülhető legyen.
A belélegzett INOmax koncentrációját folyamatosan mérni kell a lélegeztetőrendszer belégzési ágának a beteghez közeli részén. Szintén ugyanazon az oldalon, kalibrált és hitelesített (CE jelzéssel ellátott) monitorozó berendezéssel mérni kell a nitrogén-dioxid (NO2) koncentrációját és az FiO2-t is. A beteg biztonsága érdekében megfelelő riasztási szinteket kell beállítani az INOmax (előírt dózis 2 ppm), az NO2 (1 ppm) és az FiO2 értékeire ( 0,05). Az INOmax gázpalack nyomását a kijelzőn jelezni kell, hogy a gázpalack cseréje időben történjen a terápia véletlen megszakadása nélkül, és ehhez tartalék gázpalackoknak kell rendelkezésre állniuk. Az INOmax-terápiának manuális ventiláció mellett is rendelkezésre kell állnia, például leszívás, betegszállítás és újraélesztés esetén.
A rendszer meghibásodása vagy áramszünet esetére akkumulátoros tartalék áramellátásnak és tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek is rendelkezésre kell állnia. A monitorozó berendezés áramellátásának függetlennek kell lennie az adagoló eszköztől.
A munkajogi szabályok szerint a személyzet nitrogén-monoxid expozíciójának felső határértéke (átlagos expozíció) 8 órára vetítve 25 ppm (30 mg/m3), az ennek megfelelő NO -re vonatkozó 2 határérték 2–3 ppm (4–6 mg/m3) a legtöbb országban.
Betanítás A kórházi személyzet betanítása során az alábbi kulcsfontosságú elemekre kell kitérni.
Page 16/57
Megfelelő beállítás és csatlakoztatás:
- csatlakozások a gázpalackhoz és a ventilátor lélegeztetőköréhez
Üzemeltetés:
- az alkalmazást megelőző ellenőrzés (olyan lépésekből áll, melyeket az alkalmazás előtt minden
betegnél el kell végezni a rendszer megfelelő működésének biztosítására, illetve az NO2-től történő megtisztítására)
| - | az előírt nitrogén-monoxid koncentráció beállítása a berendezésen |
| - | a magas és alacsony riasztási értékek beállítása az NO-, NO2- és O2-monitorokon |
| - | manuális tartalék adagolórendszer használata |
| - | helyes gázpalackcsere és a rendszer tisztítását biztosító eljárások |
| - | a hibák felderítése |
| - | az NO-, NO2- és O2-monitor kalibrálása |
| - | a rendszer működésével kapcsolatos havi ellenőrzések |
A methemoglobin (MetHb) keletkezésének monitorozása Az újszülöttekben és csecsemőkben a MetHb-reduktáz aktivitása ismerten csökkent a felnőttekéhez képest. Az INOmax-terápia kezdetét követő 1 órán belül meg kell mérni a methemoglobinszintet olyan analizátor segítségével, amely megbízhatóan képes megkülönböztetni az embrionális hemoglobint a methemoglobintól. Ha a methemoglobin > 2,5%, az INOmax adagját csökkenteni kell és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék. Habár a methemoglobinszint szignifikáns emelkedése nem szokványos, ha a kiindulási szint alacsony volt, mégis érdemes 1-2 naponta ismételten megmérni a methemoglobinszintet.
Szívműtéten átesett felnőtteknél meg kell mérni a methemoglobinszintet az INOmax-kezelés kezdetétől számított egy órán belül. Ha a methemoglobinszint olyan szintre emelkedik, ami potenciálisan veszélyezteti a kielégítő oxigénszállítást, az INOmax adagját csökkenteni kell, és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék.
A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezésének nyomon követése Minden beteg kezelése előtt megfelelő eljárás segítségével meg kell tisztítani a rendszert az NO2-től. Az NO2 koncentrációját a lehető legalacsonyabb szinten, illetve mindig 0,5 ppm alatt kell tartani. Ha az NO2 > 0,5 ppm, meg kell vizsgálni, hogy nem működik-e hibásan az adagolórendszer, az NO2analizátort újra kell kalibrálni, valamint lehetőség szerint csökkenteni kell az INOmax-ot és/vagy az FiO2-t. Amennyiben váratlan változás következik be az INOmax koncentrációjában, meg kell vizsgálni, hogy nem hibásodott-e meg az adagolórendszer, és újra kell kalibrálni az analizátort.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan újszülöttek, akiknél jobb-bal sönt, illetve jelentős mértékű bal-jobb sönt áll fenn.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nem megfelelő terápiás válasz Ha úgy ítélik meg, hogy az INOmax adagolásának megkezdése után 4-6 órával a klinikai válasz nem kielégítő, az alábbiakat kell fontolóra venni. Olyan betegek esetében, akiket egy másik kórházba szállítanak át, biztosítani kell a nitrogén-monoxid elérhetőségét a szállítás alatt is azért, hogy megelőzhessék az INOmax hirtelen leállítása miatt bekövetkező állapotromlást. Folyamatos állapotromlás esetén vagy az állapotjavulás hiányában megfontolandó az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazása, az adott körülmények figyelembevételével.
Page 17/57
Speciális betegpopuláció Klinikai vizsgálatok alapján, a belélegzett nitrogén-monoxid hatásossága nem volt kimutatható veleszületett rekeszsérvben szenvedőknél.
Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés súlyosbíthatja a szívelégtelenséget már meglévő bal-jobb sönt esetén. Ennek oka az inhalált nitrogén-monoxid által kiváltott nemkívánatos pulmonalis vasodilatatio, amely tovább növeli a már fennálló pulmonalis hyperperfusiót és potenciális hátulsó- vagy elülső elégtelenséghez vezethet. Éppen ezért ajánlatos a nitrogén-monoxid alkalmazása előtt tüdőartériakatéterezést vagy a centrális hemodinamikáról echokardiográfiás vizsgálatot végezni. A nitrogénmonoxid inhalálását fokozott figyelemmel kell alkalmazni olyan összetett szívrendellenességben szenvedő betegeknél, akiknél a pulmonalis arteria hypertonia döntő fontosságú a vérkeringés fenntartása szempontjából.
Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia kizárólag fokozott körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akiknél balkamra-elégtelenség áll fenn, illetve a pulmonalis kapilláris éknyomás (PSWP) megemelkedett, mivel ezekben az esetekben a szívelégtelenség kialakulásának (például a pulmonalis oedemának) a kockázata magas.
A terápia leállítása Az INOmax adagolását nem szabad hirtelen leállítani, mivel ez a pulmonalis artériás nyomás (PAP) növekedését és/vagy a vér oxigenizációjának a csökkenését (PaO2) okozhatja. Az oxigenizáció romlása és a PAP növekedése olyan újszülötteknél is előfordulhat, akiknél nem volt nyilvánvaló válasz az INOmax-kezelésre. Az inhalációs nitrogén-monoxid elvonását óvatosan kell végrehajtani. További kezelésre más létesítményekbe átszállított betegek esetében, akiknél tovább kell alkalmazni a nitrogén-monoxid inhalációt, meg kell oldani, hogy szállítás közben is folyamatosan biztosítva legyen a nitrogén-monoxid ellátás. Tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek kell az orvos rendelkezésére állnia az ágy mellett elhelyezve.
A methemoglobin keletkezése Az inhalált nitrogén-monoxid nagy része szisztémásan fejti ki a hatását. A nitrogén-monoxidból a keringésbe jutó végtermék elsősorban methemoglobin és nitrát. A vérben lévő methemoglobin koncentrációját ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
A NO2 keletkezése Nitrogén-monoxidot és O2-t tartalmazó gázkeverékekben gyorsan keletkezik NO2, így a nitrogénmonoxid légúti gyulladást és károsodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid adagját csökkenteni kell, ha a nitrogén-dioxid koncentrációja meghaladja a 0,5 ppm-et.
A vérlemezkékre gyakorolt hatás Állatokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid hatással lehet a haemostasisra és ennek eredményeképpen meghosszabbíthatja a vérzési időt. A felnőttekre vonatkozó adatok ellentmondóak; randomizált kontrollos vizsgálatokban nem növekedett a vérzéses komplikációk száma a hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél.
A haemostasis rendszeres ellenőrzése és a vérzési idő mérése ajánlott az INOmax több mint 24 órán át tartó alkalmazásánál olyan betegek esetében, akiknél funkcionális vagy kvantitatív eltérések vannak a vérlemezke-funkciókban, alacsony a véralvadási faktoruk vagy véralvadásgátló kezelést kapnak.
Pulmonalis venoocclusiv betegség A nitrogén-monoxid alkalmazása során életveszélyes pulmonalis oedemát jelentettek pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedő betegeknél. Ezért a venoocclusiv betegség lehetőségét gondosan ki kell vizsgálni, ha pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél nitrogén-monoxid alkalmazása után tüdő-oedema jelei tapasztalhatók. Venoocclusiv betegség diagnózisa esetén a kezelést abba kell hagyni.
Page 18/57
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
.Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Így a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki klinikailag jelentős interakció kialakulása más készítményekkel, amelyeket a hypoxiás légzési elégtelenségre egyidejűleg alkalmaznak. Az INOmax fokozhatja a methaemoglobinaemia kialakulásának veszélyét nitrogén-monoxid donorvegyületek jelenlétében, ideértve a nitroprusszid-nátriumot és a nitroglicerint. Az INOmax-ot biztonságosan alkalmazták tolazolinnal, dopaminnal, dobutaminnal, szteroidokkal, felületaktív anyagokkal és magas frekvenciájú lélegeztetéssel.
A kezelés kombinálását egyéb vasodilatatorokkal (például szildenafillal) extenzíven nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint, a kezelés befolyásolja a központi keringést, a pulmonalis artériás nyomást és a jobb kamra működését is. Az inhalációs nitrogén-monoxid és a cGMP vagy cAMP jelátviteli úton keresztül ható vasodilatatorok kombinációja körültekintően alkalmazandó.
A methemoglobin keletkezésének veszélye megnövekedik, ha olyan anyagokat alkalmaznak a nitrogén-monoxiddal egyidejűleg, amelyek ismerten emelik a methemoglobin koncentrációját (például alkil-nitrátok és szulfonamidok). Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia alatt tehát óvatosan kell alkalmazni azokat az anyagokat, amelyek ismerten növelik a methemoglobinszintet. A prilokain, akár szájon át, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazva, methaemoglobinaemiát okozhat. Az INOmax és más, prilokaint tartalmazó készítmény egyidejű alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel.
Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid gyorsan olyan derivátumokká oxidálódik, amelyek toxikus hatást fejtenek ki a bronchialis epitheliumra és az alveolokapilláris membránra; elsősorban nitrogéndioxid (NO2) keletkezik, amely légúti gyulladást és károsodást okozhat. Állatokon végzett vizsgálatok adatai alapján kis mennyiségű NO2 hatására is növekszik a légúti megbetegedésekre való hajlam. Nitrogén-monoxiddal végzett kezelésnél az NO2 koncentrációjának < 0,5 ppm értéken kell maradnia < 20 ppm dózistartományba eső nitrogén-monoxid szint mellett. Ha az NO2 koncentrációja bármikor túllépi az 1 ppm-et, a nitrogén-monoxid adagját azonnal csökkenteni kell. Az NO2 ellenőrzésére vonatkozó információt lásd a 4.2 pontban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A nitrogén-monoxid terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Emberben a potenciális veszély nem ismert.
Nem ismert, hogy a nitrogén-monoxid kiválasztódik-e az anyatejbe.
Az INOmax alkalmazása nem javallt terhesség és szoptatás alatt.
Termékenységre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságosságra vonatkozó adatok Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia hirtelen elvonása rebound reakciót idézhet elő, például az oxigenizáció csökkenését, a centrális nyomás emelkedését és a szisztémás vérnyomás csökkenését. Az INOmax klinikai alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a rebound reakció; amely a terápia elején és végén is jelentkezhet. Egy klinikai vizsgálatban (NINOS) a kezelési csoportok hasonlóak voltak a következő betegségek előfordulását és súlyosságát tekintve: koponyaűri vérzés, 4-es fokozatú vérzés, periventricularis
Page 19/57
leukomalacia, agyi infarktus, antikonvulzív kezelést igénylő görcsrohamok, tüdővérzés, illetve gastrointestinalis vérzés.
A mellékhatások táblázatos felsoroslása Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az INOmax 212 újszülöttnél a CINRGI vizsgálatban történt alkalmazása, illetve amelyekről a gyógyszer újszülötteknél (<1 hónapos) történt posztmarketing alkalmazása során számoltak be. A felsorolt gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás alapján vannak osztályozva a: nagyon gyakori (( 1/10), gyakori ( 1/100 és < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 és < 1/100), ritka ( 1/10 000 és < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon | Gyakori | Nem | Ritka | Nagyon | Nem ismert |
| gyakori | gyakori | ritka | ||||
| Vérképzőszervi és | thrombocyt | - | methaemog | - | - | - |
| nyirokrendszeri | openia | lobinaemiaa | ||||
| betegségek és tünetek | ||||||
| Szívbetegségek és a | - | - | - | - | - | bradycardiab (a |
| szívvel kapcsolatos | kezelés hirtelen | |||||
| tünetek | abbahagyása | |||||
| után) | ||||||
| Érbetegségek és | - | hypotoniaa,b, | - | - | - | - |
| tünetek | d | |||||
| Légzőrendszeri, | - | atelectasia | - | - | - | hypoxiab,d |
| mellkasi és | dyspnoec | |||||
| mediastinalis | mellkasi | |||||
| betegségek és tünetek | diszkomfortc | |||||
| a torok szárazságac | ||||||
| Idegrendszeri | - | - | - | - | - | fejfájásc, |
| betegségek és tünetek | szédülésc | |||||
| a: Klinikai vizsgálatok során b: Posztmarketing tapasztalatok c: Posztmarketing tapasztalatok tapasztaltakazonosították d: Posztmarketing gyógyszerbiztonsági megvonásával jelentkező hatások monoxid terápia hirtelen elvonása vasoconstrictióról és hypoxiáról A kiválasztott mellékhatások | azonosították alapján azonosították alapján, egészségügyi jelentésekből és/vagy az után jelentkező számoltak be, leírása | dolgozók (PMSS) adagolórendszerrel gyors rebound ami a szív- és | által, véletlen származó adatok, kapcsolatos reakcióról tüdőműködés összeomlásával | expozíció a gyógyszer hibák. Az inhalációs számoltak be, | során hirtelen nitrogén- például pulmonalis fenyeget. | |
| Az inhalációs nitrogén-monoxid Feltételezett mellékhatások | terápia bejelentése | a methemoglobinszint | emelkedését | okozhatja. | ||
| A gyógyszer engedélyezését fontos eszköze annak, hogy kísérni. Az egészségügyi szakembereket részére az V. függelékben | követően lényeges a gyógyszer kérjük, található elérhetőségek | a feltételezett előny/kockázat hogy jelentsék valamelyikén | mellékhatások profilját folyamatosan be a feltételezett keresztül. | bejelentése, figyelemmel mellékhatásokat | mert ez lehessen a hatóság |
4.9 Túladagolás
Az INOmax túladagolásának jele a methemoglobin- és az NO2-szint emelkedése. A magas NO2-szint akut tüdőkárosodást idézhet elő. A methaemoglobinaemia csökkenti a keringés oxigénszállító kapacitását. Klinikai vizsgálatokban, ha az NO2-szint > 9ppm vagy a methemoglobinszint > 7% volt, az INOmax adagját csökkentették vagy teljesen leállították a kezelést.
Page 20/57
Abban az esetben, ha a methaemoglobinaemia nem javul az adagolás csökkentésére vagy a kezelés leállítására sem, a klinikai helyzet alapján intravénás C-vitamin, intravénás metilénkék vagy vérátömlesztés adható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények. ATC kód: R07 AX01
A nitrogén-monoxid olyan vegyület, amelyet számos testi sejt előállít. A citoszólban található guanil– cikláz haem részéhez kötődve aktiválja a guanil-ciklázt és megnöveli a ciklikus guanozin-3’,5’monofoszfát intracelluláris szintjét, ami vasodilatatióhoz, az erek simaizomzatának ellazulásához vezet. Belégzéskor a nitrogén-monoxid szelektív pulmonalis vasodilatatiót vált ki.
A tüdő ereinek kitágításával az INOmax a tüdő jobban ventilált területein megnöveli az oxigén parciális nyomását (PaO2) az artériás vérben úgy, hogy a pulmonalis áramlást az alacsony ventillációs/perfúziós hányadosú területekről a normál hányadosú területekre irányítja.
Az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) elsődleges fejlődési rendellenességként vagy más betegségek – mint például a meconiumaspiratiós szindróma (MAS), tüdőgyulladás, szepszis, hialinmembrán-betegség, veleszületett rekeszsérv és pulmonalis hypoplasia – másodlagos kísérő állapotaként alakul ki. Ezekben az esetekben a pulmonalis vaszkuláris ellenállás magas, ami a ductus arteriosusban és a foramen ovaléban kialakuló jobb-bal sönt következtében hypoxaemiát eredményez a betegnél. PPHN-ben szenvedő újszülötteknél az INOmax javíthatja az oxigenizációt (amit a PaO2 jelentős növekedése jelez).
Az INOmax hatásosságát különböző eredetű hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél vizsgálták.
A NINOS vizsgálatban 235 hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő újszülöttnek adtak véletlen besorolás útján 100%-os oxigént nitrogén-monoxiddal (n = 114) vagy nitrogén-monoxid nélkül (n = 121) 20 ppm induló koncentrációban úgy, hogy 40 órás átlagos expozíció után megpróbálták csökkenteni az adagot. Ennek a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatnak a célja az volt, hogy megállapítsa, vajon az inhalált nitrogén-monoxid csökkenti-e a halálesetek előfordulását és/vagy az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A 20 ppm-re nem teljes terápiás választ mutató újszülötteknél értékelték a 80 ppm nitrogén-monoxidra vagy a kontrollgázra mutatott választ. Az elhalálozás és/vagy az ECMO alkalmazásának összesített incidenciája (prospektíven meghatározott elsődleges végpont) szignifikáns előnyt mutatott a nitrogén-monoxiddal kezelt csoport esetében (46% szemben a 64%-kal, p = 0,006). Az adatok továbbá azt is jelezték, hogy a nitrogén-monoxid magasabb dózisának nincs további előnye. A feljegyzett mellékhatások hasonló előfordulási gyakorisággal jelentkeztek mindkét csoportban. A 18–24 hónapos életkorban elvégzett kontrollvizsgálatok hasonló eredményt hoztak a két csoportban a mentális, motoros, audiológiai és neurológiai értékelés tekintetében.
A CINRGI vizsgálatban 186, időre vagy majdnem időre született hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, nem pulmonalis hypoplasiás újszülött véletlen besorolás útján INOmax- (n = 97) vagy nitrogéngáz-kezelést kapott (placebo; n = 89) 20 ppm induló dózisban, amit 4–24 óra elteltével 5 ppmre csökkentettek, 44 órás átlagos expozíció mellett. A prospektíven meghatározott elsődleges végpont az ECMO alkalmazása volt. Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan kevesebb újszülöttnek volt szüksége ECMO-ra a kontrollcsoporttal összehasonlítva (31% az 57%-kal szemben, p < 0,001). Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan javult az oxigenizáció a PaO2, OI, és az alveolárisarteriás gradiens szerint (p < 0,001 minden paraméter esetében). Az INOmax-kezelést kapó 97 betegből kettőt (2%) kivontak a vizsgálatból, mert a methemoglobinszintjük > 4% volt. A mellékhatások gyakorisága és száma hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban.
Page 21/57
Szívműtéten átesett betegeknél gyakran megfigyelhető a pulmonalis érszűkület által okozott pulmonalis artériás nyomás növekedése. Szintén kimutatták, hogy a belélegzett nitrogén-monoxid szelektíven csökkenti a pulmonalis érrendszeri rezisztenciát, és csökkenti a pulmonalis artériás nyomást. Ez növelheti a jobb kamrai kilökődés mértékét. Ezek a hatások a tüdő vérkeringésének és oxigenizációjának javulásához vezetnek.
Az INOT27 vizsgálatban 795 hypoxiás légzési rendellenességben szenvedő koraszülöttet (gesztációs kor (GA) < 29 hét) randomizáltak az 5 ppm dózisú INOmax (n = 395) vagy nitrogén (placebo n = 400) kezelési csoportba; a kezelést a születés utáni első 24 órában elkezdték és legalább 7 napig, de legfeljebb 21 napig folytatták. A fő hatásmutató, a kombinált hatákonysági végpontok (halálozás vagy 36 hetes GA bronchopulmonalis dysplasia (BPD)) tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, a gesztációs kor (p = 0,40), illetve a születési testsúly kovariánsként történő figyelembevételével sem (p = 0,41). Az intraventricularis vérzés (IVH) előfordulási aránya az újszülötteknél az INO kezelési csoportban 114 (28,9%)volt, míg a kontrollcsoportban 91 (22,9%). A 36 hetes újszülöttek összesített halálozási száma valamivel magasabb volt az INO kezelési csoportban; összesen 53/395 (13,4%) a kontrollcsoporttal szemben 42/397 (10,6%). Az INOT25 vizsgálat, amely az INO hatását vizsgálja hypoxiás koraszülötteknél, nem mutatott javulást BPD nélküli újszülöttek esetében. A vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető különbség az IVH és a halálozás előfordulása között. A BALLR1 vizsgálatban – amely szintén az INO hatásait értékeli olyan koraszülött csecsemőknél, akiknél 7 napos korban kezdik el az INO-kezelést 20ppm dózisban – szignifikáns növekedést figyeltek meg a 36 hetes BPD nélküli újszülöttek számában: 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p < 0,028. A vizsgálat eredményei szerint a mellékhatások száma nem növekedett.
A nitrogén-monoxid az oxigénnel kémiai reakcióba lép és nitrogén-dioxidot képez.
A nitrogén-monoxid páratlan elektronokkal rendelkezik, ami reaktívvá teszi a molekulát. Biológiai szövetben a nitrogén-monoxid peroxinitrátot képezhet szuperoxiddal (O -), ami instabil vegyület lévén 2 további redoxireakciók útján szövetkárosodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid továbbá nagy affinitást mutat a metalloproteinek iránt és a fehérje SH-csoportjaival reakcióba lépve nitrozilszármazékok keletkezhetnek. A nitrogén-monoxid szöveten belüli kémiai reaktivitásának klinikai jelentősége nem ismert. A vizsgálatok szerint akár 1 ppm koncentrációjú nitrogén-monoxid jelenléte a légutakban, pulmonalis farmakodinámiás hatásokat mutat.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a INOmax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől perzisztáló pulmonalis hypertoniában és más pulmonális szívbetegségekben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A nitrogén-monoxid farmakokinetikai tulajdonságait felnőtteknél vizsgálták. A nitrogén-monoxid belégzés után szisztémásan fejti ki a hatását. A gáz legnagyobb része átjut a tüdőkapillárisokon, mielőtt a 60-100%-ban oxigénnel telített hemoglobinhoz kötődne. Ilyen oxigénszaturációs szintek mellett a nitrogén-monoxid elsősorban az oxihemoglobinhoz kötődik és methemoglobin, illetve nitrát keletkezik. Alacsony oxigénszaturáció mellett a nitrogén-monoxid a deoxihemoglobinhoz kötődhet, hogy rövid időre nitrozil-hemoglobin jöjjön létre, amely oxigén jelenlétében nitrogén-monoxiddá és methemoglobinná alakul. A légzőrendszerben a nitrogén-monoxid oxigénnel, illetve vízzel egyesülve nitrogén-dioxidot és nitritet alkot, amelyek az oxihemoglobinnal interakcióba lépve methemoglobint és nitrátot képeznek. Így a nitrogén-monoxidnak a szisztémás keringésbe jutó végtermékei túlnyomórészt a methemoglobin és a nitrát.
A methemoglobinszintet légzési elégtelenséggel küzdő újszülöttekben vizsgálták az idő és az NOexpozíció koncentrációjának függvényében. A methemoglobin koncentrációja az NO-expozíció első 8 órájában növekszik. A placebocsoportban, valamint az 5 ppm és a 20 ppm dózisú INOmax-ot kapó csoportban az átlag methemoglobinszint 1% alatt maradt, míg a 80 ppm INOmax kezelési csoportban elérte körülbelül az 5%-ot. Csak a 80 ppm-et kapó betegek esetében volt a methemoglobinszint > 7%; ez a csoport 35%-ánál volt így. A methemoglobin csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges
Page 22/57
átlagos időtartam 10 ± 9 (SD) óra volt (medián 8 óra) 13 betegnél; egy beteg esetében azonban nem haladta meg a 7%-ot 40 óráig.
A nitrogén-monoxid vizeletben kiválasztott elsődleges metabolitja a nitrát volt, ami az inhalált nitrogén-monoxid > 70%-át teszi ki. A nitrát a veséken át távozik el a plazmából a glomeruláris filtrációs rátához közeli ütemben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
Az akut toxicitás az emelkedett metemoglobinszint okozta anoxiával függ össze.
A nitrogén-monoxid néhány vizsgálati rendszerben genotoxikus. Patkányoknál legfeljebb az ajánlott dózis (20 ppm) alkalmazásával végzett, naponta 20 órás, legfeljebb 2 évig tartó inhalációs expozíció mellett nem voltkarcinogén hatásra utaló nyilvánvaló bizonyíték. Nagyobb expozíciókat nem vizsgáltak.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nitrogén
6.3 Inkompatibilitások
Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid (NO) gyorsan nitrogén-dioxiddá (NO2) alakul.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nyomástartó tartályok kezelésére vonatkozó valamennyi előírást be kell tartani.
A gázpalackokat zárt térben, jól szellőző helyiségben vagy a szabadban, szellőztetett raktárban kell tárolni, az esőtől és a közvetlen napfénytől védve.
A gázpalackokat védeni kell a következőktől: ütés, felborulás, oxidáló vagy gyúlékony anyagok, nedvesség, hő vagy nyílt láng.
Tárolás a gyógyszertári részlegben A gázpalackokat kizárólag a gyógyászati célú gázok tárolására fenntartott, szellős, tiszta és zárható helyen lehet tárolni. Ezen a helyen belül külön területet kell kijelölni a nitrogén-monoxidot tartalmazó gázpalackok tárolására.
Tárolás a gyógyászati részlegben A gázpalackot olyan helyen kell elhelyezni, ahol a gázpalack függőleges pozícióban való rögzítésére alkalmas eszköz biztosítva van.
A gázpalackok szállítása
Page 23/57
A gázpalackokat megfelelő eszközzel kell szállítani, hogy az ütés és felborulás veszélye ellen védve legyenek. Az INOmax-szal kezelt betegek kórházak közötti vagy kórházon belüli szállítása során a gázpalackot fixen rögzíteni kell úgy, hogy a gázpalackok függőleges helyzetben legyenek, elkerülve azok leesését vagy a kibocsátott gázmennyiség módosulását. Különös figyelmet kell fordítani a nyomásszabályozó rögzítésére, hogy megelőzzék a véletlen meghibásodás veszélyét.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kiszerelés
2 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és standard tekerős kéziszeleppel.
2 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és INOmeter eszközzel ellátott tekerős kéziszeleppel.
10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és standard tekerős kéziszeleppel.
10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval és INOmeter eszközzel ellátott tekerős kéziszeleppel.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a
készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az INOmax felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások
Amikor az INOmax palackot az adagolórendszerhez csatlakoztatja, győződjön meg róla, hogy a palack koncentrációja megegyezik az adagolórendszernél beállított koncentrációval.
A váratlan események elkerülése érdekében az alábbi utasításokat maradéktalanul be kell tartani:
| - | felhasználás előtt ellenőrizni kell az anyag megfelelő állapotát, |
| - | a gázpalackokat rögzítve kell tárolni, hogy fel ne boruljanak, |
| - | használat alkalmával a szelepet – erőszak alkalmazása nélkül – teljesen meg kell nyitni, |
| - | a hibás szelepet mind használni, mind megjavítani tilos, vissza kell küldeni a |
forgalmazónak/gyártónak,
- nem használható olyan gázpalack, amelynek a szelepét nem védi sapka vagy burkolat,
- az ISO 5145 szabványnak megfelelő, gyógyászati célra szolgáló, 30 mm-es menettel rendelkező
különleges csatlakozót, és a gázpalack maximális üzemi nyomásának (155 bar) legalább a másfélszeresét leadó nyomásszabályozót kell használni,
- minden egyes újabb alkalmazás előtt nitrogén/nitrogén-monoxid elegyével ki kell fúvatni a
nyomásszabályozót a nitrogén-dioxid belélegzésének megakadályozása céljából,
- a tömítés megrongálásának veszélye miatt, tilos fogóval megszorítani a nyomásszabályozót .
Minden eszköznek (ideértve a csatlakozókat, csöveket és lélegeztetőköröket), amelyet a nitrogénmonoxid adagolása közben használnak, a gázzal kompatibilis anyagból kell készülnie. Korrózió szempontjából az adagolórendszer két zónára osztható: (1) a gázpalack szelepétől a párásítóig (száraz gáz), és (2) a párásítótól a kimenetig (nedves gáz, ami tartalmazhat NO2-t). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a száraz nitrogén-monoxid elegyek a legtöbb anyaggal kompatibilisek. A nitrogén-dioxid és a nedvesség együttesen azonban agresszív közeget alkot. A fém építőanyagok közül csak a rozsdamentes acél javasolható. A nitrogén-monoxid adagolórendszerekhez használható, vizsgált polimerek közé tartozik a polietilén (PE) és a polipropilén (PP). A butilgumi, poliamid és poliuretán nem használható. A poli(trifluor-klór-etilén)-t, a vinilidén-hexafluor-propilén kopolimert és a
Page 24/57
poli(tetrafluor-etilén)-t széles körben alkalmazták tiszta nitrogén-monoxiddal és más korrozív gázokkal. Ezeket a gázokat olyan mértékben inertnek nyilvánították, hogy tesztelésüket nem tartották szükségesnek.
Tilos nitrogén-monoxid csővezetékeket telepíteni az ellátást biztosító gázpalackokkal, rögzített hálózattal és terminálegységekkel.
Általában nincs szükség a felesleges mennyiségű gáz eltávolítására, gondolni kell azonban a munkahely levegőjének minőségére és az NO vagy NO2/NOx koncentráció nem haladhatja meg az országosan megállapított foglalkozási expozíciós határértéket. A kórházi dolgozók véletlen INOmax expozíciója mellékhatások kialakulásával jár (lásd 4.8 pont).
A standard tekerős kéziszeleppel ellátott palackok az INOmax DSIR adagolórendszerrel nem használhatók.
A gázpalack megsemmisítésére vonatkozó útmutatás Nem szabad eldobni a gázpalackot, ha kiürül. Az üres gázpalackokat a szállító gyűjti össze.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Linde Healthcare AB Rättarvägen 3 169 68 Solna Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. augusztus 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. június 1.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu ) található.
Page 25/57