1. A GYÓGYSZER NEVE

IntronA 3 millió NE/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg oldatos injekció vagy infúzió 3 millió NE, rekombináns DNS-technológiával,

E. coli baktériumokban előállított interferon alfa-2b-t tartalmaz 0,5 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3. GYÓGYSZERFORMA n

ű

O z

ldatos injekció vagy infúzió. s

Áttetsző és színtelen oldat. g

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

ly

4.1 Terápiás javallatok é

d

K e

rónikus hepatitis B g

Krónikus hepatitis B-ben szenvedő, felnőtt korú betegek kezelésérne, ha a hepatitis B vírus replikációja

b e

izonyított (a hepatitis B vírus DNS-ének (HBV-DNS) jelenléit e, hepatitis B antigén (HBeAg)

p l

ozitivitás), magas alanin-amino-transzferáz (ALT) aktivitáas, valamint szövettanilag igazolt aktív

májgyulladás és/vagy fibrosis észlelhető. t

a

K z

rónikus hepatitis C o

Az IntronA-kezelés megkezdése előtt ajánlatos f ohntolóra venni az IntronA-t a pegilált interferonnal

összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeait (lásd 5.1 pont).

b

Felnőtt betegek m

Az IntronA krónikus hepatitis C-ben lsozenvedő, felnőtt korú betegek kezelésére javasolt, akiknél

fokozott a transzaminázok aktivitásaa a májműködés dekompenzációja nélkül, továbbá akik a

h g

epatitis C vírus RNS-ére (HCVr-RNS) pozitívak (lásd 4.4 pont).

fo

E

javallat alapján a legcélrszerűbb ribavirinnel együtt adni az IntronA-t.

e

3 z

éves és ennél időssebb gyermekek és serdülők

Az IntronA ribavyirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb

gyermekeknekg és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben

ó -

szenvedneyk, korábban nem kezelték őket, a májműködésük kompenzált, és akik HCV RNS pozitívak.

g

AmiAkor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, ami néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményezett.

A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Hajas sejtes leukaemia

Hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek kezelésére.

Krónikus myeloid leukaemia Monoterápia Philadelphia-kromoszóma- vagy bcr/abl transzlokáció-pozitív, krónikus myeloid leukaemiás betegek kezelésére.

A klinikai tapasztalatok szerint hematológiai és citogenetikai major/minor terápiás válasz érhető el a

kezelt betegek zömében. A major citogenetikai választ úgy határozzák meg, hogy a Ph+ leukaemiás sejtek részaránya a csontvelőben < 34%, míg minor válasz esetén a Ph+ sejtek részaránya a

csontvelőben  34%-os, de < 90%.

Kombinált kezelés A kezelés első 12 hónapjában az interferon alfa-2b-t citarabinnal (Ara-C) kombinálva az interferon

alfa-2b monoterápiához képest szignifikáns mértékben nő a major citogenetikai válasz gyakorisága és

szignifikánsan megnő a teljes túlélés 3 évnél.

Myeloma multiplex

Olyan betegek fenntartó kezelésére, akiknél az első, indukciós kemoterápia objektív remissziót (a t

myeloma fehérje szintjének 50%-ot meghaladó csökkenése) eredményezett. n

- ű

Új keletű klinikai tapasztalatok alapján a fenntartó kezelésként adott interferon alfa 2b z

meghosszabbítja a platófázis időtartamát; a teljes túlélésre kifejtett hatását azonban egyértelsműen nem

bizonyították. g

e

F m

ollicularis lymphoma

Nagy tumorterhelésű follicularis lymphoma kezelésére, megfelelő kombinált indeukciós kemoterápia,

p ly

1. l. CHOP vagy hasonló protokoll kiegészítéseként. A nagy tumorterhelést úgy határozzák meg, hogy a

c é

következők valamelyike teljesül: tömeges (> 7 m átmérőjű) tumormasszda, legalább három (egyenként

> 3 cm átmérőjű) érintett nyirokcsomó, szisztémás tünetek (> 10%-os teestsúlycsökkenés, 8 napnál hosszabb ideig tartó 38 °C feletti lázas állapot vagy éjszakai verejtékgezés), a köldök szintjét meghaladó splenomegalia, jelentős szervi obstrukció vagy komprensszió, szemüregi vagy epiduralis

s e

érintettség, erosus izzadmány képződése, leukaemia. li

K ta

arcinoid tumor a Nyirokcsomó- vagy májáttéteket adó, „karcinoid szinzdróma” tüneteivel járó karcinoid tumorok kezelésére. o

h

Melanoma malignum a

Műtéti beavatkozást követően tumormentesb betegek adjuváns kezelésére, ha a szisztémás recidíva

kockázata magas, pl. primer vagy kiújulmó (klinikai vagy patológiai) nyirokcsomó-érintettség esetén.

lo

4.2 Adagolás és alkalmazás a

rg

A terápiát csak a betegség kfeozelésében jártas orvos indíthatja el.

r

Bizonyos indikációk zesetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható. A

megfelelő gyógyszserformát, illetve hatáserősséget kell kiválasztani.

y

Az IntronA bárgmely indikációban történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező mellékhatások

é ó

szlelésekoyr azok megszűnéséig csökkenteni szükséges az adagot vagy átmenetileg szüneteltetni kell a

kezelés t.g Ha a megfelelő dózismódosítás után tartós vagy kiújuló intolerancia lép fel, vagy a betegség

rosszAabbodik, akkor abba kell hagyni az IntronA-kezelést. Az orvos döntésétől függően a beteg beadhatja saját magának az adagot a subcutan fenntartó kezelés során.

Krónikus hepatitis B Az IntronA javasolt adagja 5-10 millió NE hetente háromszor (másodnaponként) subcutan injekcióban, 4-6 hónapon keresztül.

Vérképzőszervi rendellenesség (fehérvérsejtszám < 1500/mm³, granulocytaszám < 1000/mm³,

thrombocytaszám < 100 000/mm³) észlelésekor 50%-kal csökkenteni kell az IntronA adagját. A kezelést abba kell hagyni súlyos leukopenia (< 1200/mm³), neutropenia (< 750/mm³) vagy thrombocytopenia (< 70 000/mm³) kialakulásakor.

Minden betegre érvényes szabály, hogy ha 3-4 hónapos - a beteg által tolerált maximális dózissal

végzett - kezelés után sem észlelhető a szérum-HBV-DNS kedvező változása, akkor abba kell hagyni

az IntronA adását.

Krónikus hepatitis C

Felnőttek

Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente háromszor (másodnaponként) 3 millió NE dózisban kell

adagolni felnőtt betegeknek monoterápiaként, ill. ribavirinnel együtt.

3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

2 Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente 3-szor (másodnaponként) 3 millió NE/m dózisban kell

adagolni ribavirin kapszulával vagy ribavirin belsőleges oldattal való kombinációban, melyeket

naponta két részletre osztva (reggel és este) étkezés közben kell bevenni. t

n

( ű

A ribavirin kapszula adagolását és a kombinált kezelésre vonatkozó dózismódosítási útmutatázst lásd a

ribavirin kapszula Alkalmazási előírásában. Olyan beteg gyermekek esetében, akiknek testsúslya

 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza át a ribavirin belsőlegges oldat

A e

lkalmazási előírását.)

m

Relapsusos betegek (felnőttek) e

A ly

z IntronA-t ribavirinnel együtt kell adni. A klinikai vizsgálatok (6 hónapos kezeléssel szerzett)

t é

apasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva 6 hónapon keredsztül javasolt alkalmazni.

e

Naiv betegek (felnőttek) g

Az IntronA hatásosságát fokozza az egyidejűleg adott ribavirin. Azn IntronA-t önmagában kell

a e

lkalmazni leginkább ribavirinnel szembeni intolerancia vagyl ik ontraindikáció esetén.

- ta

IntronA ribavirinnel kombinálva a A klinikai vizsgálatok (12 hónapos kezeléssel szerzettz) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva legalább 6 hónapon keresztül kell alkalomazni.

h

A 6 havi kezelés után HCV-RNS negatív beteagek, valamint a (kezelés előtti minta alapján) 1-es

genotípusú HCV-vel fertőzött, magas kezelébs előtti vírusterhelésű betegek kezelését további 6 hónapig

(összesen 12 hónapon keresztül) kell folmytatni.

lo

A kezelés 12 hónapig tartó meghosaszabbításakor a kedvezőtlen kórjóslatot tükröző további tényezőket

( g

> 40 éves kor, férfi nem, áthidraló fibrosis) is mérlegelni kell.

fo

A klinikai vizsgálatok résrztvevőin szerzett tapasztalatok szerint, ha 6 havi kezelés után nem volt

észlelhető virológiai váelasz (a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt), a betegeknél nem

a z

lakult ki tartós virsológiai remisszió (a kezelés befejezése után 6 hónappal a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági kyüszöb alatt).

g

- ó

IntronA öynmagában Az Intr ognA monoterápia optimális időtartamát még nem határozták meg pontosan, de a javasolt

kezeAlési időtartam 12-18 hónap.

Az IntronA monoterápia időtartama legalább 3-4 hónap legyen; ez idő eltelte után HCV-RNS

vizsgálatot ajánlatos végezni. HCV-RNS negativitás esetén a kezelést folytatni kell.

Naiv betegek (gyermekek és serdülők)

Az IntronA és ribavirin kombináció hatásosságát és biztonságosságát olyan gyermekeken és

serdülőkön tanulmányozták, akiket korábban nem kezeltek krónikus hepatitis C miatt.

A kezelés időtartama gyermekeknél és felnőtteknél

 1-es genotípus: A kezelés javasolt időtartama egy év. Azoknál a betegeknél, akik tizenkét heti

kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós

virológiai válasz (negatív prediktív érték 96%). Ezért azoknál az IntronA/ribavirin kombinációs

kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kiindulási értékhez

képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

 2-es, 3-as genotípus: A kezelés javasolt időtartama 24 hét.

Hajas sejtes leukaemia A javasolt adag – splenectomizált, ill. splenectomián át nem esett betegeknek egyaránt – 2 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként). IntronA terápiával a hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek zömében 1-2 hónapon belül egy vagy több hematológiai paraméter

normalizálódása érhető el. Mindhárom hematológiai paraméterben (granulocyta- és thrombocytaszám,

valamint hemoglobinszint) bekövetkező javuláshoz 6 hónapos vagy ennél hosszabb kezelés is

szükséges lehet. Az IntronA fenti adagolását addig kell folytatni, amíg a betegség hirtelen nem t rosszabbodik, vagy súlyos intolerancia fel nem lép. n

ű

K z

rónikus myeloid leukaemia s Az IntronA javasolt adagja 4-5 millió NE/m² naponta, subcutan injekcióban. Egyes betegegknél

e

előnyösnek bizonyult az 5millió NE/m² napi dózisú subcutan IntronA-kezelés, melyet havonta

1 m

0 napon keresztül 20 mg/m² (legfeljebb napi 40 mg) dózisban, subcutan adagolt c itarabinnal (Ara-C)

kapcsoltak össze. A fehérvérsejtszám megfelelő szintjének elérése után az IntroneA tolerálható

m ly

aximális dózisát (4-5 millió NE/m² naponta) kell alkalmazni a hematológiai remisszió fenntartásának

é é

rdekében. d

e

Ha 8-12 hetes kezeléssel nem sikerült legalább részleges hematológiagi remissziót elérni vagy klinikai

szempontból jelentős mértékben csökkenteni a sejtszámot, abba kenll hagyni az IntronA adását.

e

M li

yeloma multiplex a Fenntartó kezelés t

A a

z indukciós kemoterápia után platófázisban lévő (töbzb mint 50%-os myelomafehérje-csökkenést

elérő) betegeknek monoterápiaként adható interferon alfa-2b subcutan 3 millió NE/m² dózisban hetente háromszor (másodnaponként). h

a

Follicularis lymphoma b

A kemoterápia kiegészítéseként adható imnterferon alfa-2b subcutan 5 millió NE dózisban hetente háromszor (másodnaponként) 18 hónalpoon keresztül. Kemoterápiára tanácsos CHOP vagy hasonló protokollt választani, ugyanakkor kalinikai tapasztalatot csak a CHVP (ciklofoszfamid, doxorubicin,

t g

enipozid és prednizolon) kombinrációval szereztek.

fo

K

arcinoid tumor r A szokásos adag 5 milleió NE (3-9 millió NE) hetente háromszor (másodnaponként), subcutan

z

injekcióban. Előrehsaladott betegségben napi 5millió NE adagolása válhat szükségessé. A műtét idején

és azt követően áytmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a

beteg reagál azg interferon alfa-2b terápiára.

ó

y

Melano mga malignum InduAkciós kezelésként az interferon alfa-2b adagja 20 millió NE/m² naponta intravénásan a hét 5 napján, 4 héten keresztül. Az IntronA számított adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz kell hozzáadni és 20 perces infúzióban beadni (lásd 6.6 pont). A javasolt fenntartó adag 10 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként), 48 héten keresztül.

Ha az interferon alfa-2b-kezelés során súlyos mellékhatások lépnek fel – legfőképpen, ha a granulocytaszám 500/mm³ alá csökken, ill. az alanin-amino-transzferáz/aszpartát-amino-transzferáz (ALT/AST) aktivitás a normálérték felső határának több mint 5-szörösére fokozódik –, a mellékhatás megszűnéséig átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Az interferon alfa-2b-kezelést az előzőleg alkalmazott dózis 50%-ával kell újrakezdeni. Ha az intolerancia a dózismódosítás után is fennáll, vagy a granulocytaszám 250/mm³ alá csökken, ill. az ALT/AST aktivitás a normálérték felső határának több mint 10-szeresére fokozódik, végleg abba kell hagyni az interferon alfa-2b adását.

Bár a maximális klinikai hatást biztosító (legkisebb) optimális dózis nem ismert, a javasolt adagot kell

alkalmazni, a toxicitás esetén előírt dóziscsökkentés figyelembevételével.

Az IntronA üvegből vagy műanyagból készült egyszer használatos injekciós fecskendővel egyaránt

beadható.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

- A kórtörténetben szereplő, súlyos szívbetegség, pl. nem uralható pangásos szívelégtelenség,

friss myocardialis infarctus, súlyos ritmuszavarok. t

- A vese- vagy májműködés súlyos zavara (a daganatáttét okozta diszfunkciót is beleértve). n

ű

- Epilepszia és/vagy károsodott központi idegrendszeri (KIR) működés (lásd 4.4pont). z

• Krónikus hepatitis dekompenzált májcirrhosissal. s
• Immunszuppresszív szerekkel a közelmúltban (a rövid távú kortikoszteroid-elvonásg kivétel)

v e

agy jelenleg kezelt krónikus hepatitis.

- Autoimmun hepatitis; autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben; szervátülte téms miatti

immunszuppresszió. e

- y

Fennálló pajzsmirigybetegség, ha szokásos kezeléssel nem uralható. l

- IntronA telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. é

d

G e

yermekek és serdülők g

- Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai bnetegség, különösen a súlyos

d e

epresszió, öngyilkossági késztetés vagy öngyilkossági kíis érlet.

l

R ta

ibavirinnel kombinált kezelés a

A ribavirin alkalmazási előírását is át kell tekinteni, amzennyiben az IntronA-t ribavirinnel együtt

alkalmazzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betoegeknél.

h

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

b

Pszichiátriai és központi idegrendszermi (KIR) hatások

z o

A IntronA-val kezelt néhány betegnlél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági késztetést és öngyilkossági kísérletaet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését

k g

övetően is, főleg a 6 hónapos rkövetés alatt. IntronA és ribavirin kombinációjával kezelt

gyermekeknél és serdülőknéflo öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint

e

f lnőtt betegeknél (2,4%,r szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés

során. A felnőtt betegekehez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai

n z

emkívánatos esemsényeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa-interferonokkal myegfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor

m g

ások ellen óirányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozyott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell, hogy fellép-e náluk bármilyen psziché sg zavarra utaló jel vagy tünet. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások

poteAnciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia

bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt az IntronA leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek:

Ha az interferon alfa-2b-kezelést szükségesnek tartják olyan felnőtt betegeknél, akiknél súlyos

pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyen szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető

meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása

biztosított.

- Az interferon alfa-2b alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos

pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek:

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.)

betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy

a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést

szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb

szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

t

y n

G ermekek- és serdülők: Növekedés és fejlődés (krónikus hepatitis C) ű

A legfeljebb 48 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombinációs terápia idejez alatt a

3 s

és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és gátolt növekedést (lásd 4.8g és

5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekeke hosszabb távú

adatai is jelzik a növekedés visszamaradását (a magasság percentil kiindulási értékéhmez képest > 15 percentiles csökkenését) a gyermekek 21%-nál (n=20), annak ellenére, hogy a kezelés több mint

ő e

5 éve befejez dött. Ezen gyermekek közül 14-nek a felnőttkori végleges testmlaygassága állt

rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezését kövéetően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentil). d

e

n g

Az esetek egyenké ti előny/kockázat értékelése gyermekeknél n

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermeke kekel és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyleilembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelést agátolta a növekedést, ami néhány betegnél

alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot ereadményezett.

• Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosszágaival kell összevetni, például a betegség

p o

rogressziójára utaló bizonyítékkal (főként a hfibrosissal), a betegség progresszióját hátrányosan

befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV fertőzés), csakúgy mint a válaszadás prognosztikai

f a

aktoraival (HCV genotípus és vírus terbheltség).

A m

mennyiben lehetséges, a növekedéslgoátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a

pubertáskori hirtelen növekedés időaszaka után kell kezelni. Nem áll rendelkezésre adat a nemi érésre

kifejtett hosszú távú hatásokat irllgetően.

fo

Túlérzékenységi reakciókr Az IntronA alkalmazásea során ritkán észleltek akut túlérzékenységi reakciókat (urticariát, angiooedemát, hörgőzgörcsöt, anaphylaxiát). Ha ilyen reakció jelentkezik, abba kell hagyni a

g s

yógyszer adásáty, és meg kell kezdeni a szakszerű ellátást. Múló jellegű bőrkiütés kialakulása esetén

nem szükségesg abbahagyni a kezelést.

ó

M y

ellékhagtások, beleértve a véralvadási idő megnyúlását és a májműködésbeli eltéréseket

Középs úlyos-súlyos mellékhatások jelentkezésekor az IntronA adagolásának módosítása, ill. olykor a kezeAlés abbahagyása válhat szükségessé. Az IntronA cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát.

Az IntronA adását abba kell hagyni krónikus hepatitisben szenvedő betegek véralvadási paramétereinek

megnyúlása esetén, mert ez a májműködés dekompenzációjára utalhat.

Az IntronA adagolásának ideje alatt kialakuló májfunkciós zavar esetén a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni, és a tünetek, panaszok rosszabbodása esetén a kezelést abba kell hagyni. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Hypotonia Az IntronA adagolása idején, ill. legfeljebb két nappal azt követően hypotonia léphet fel, ami támogató kezelést tehet szükségessé.

Megfelelő folyadékbevitel szükségessége

Az IntronA-val kezelt betegeknél folyamatosan biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, ugyanis

egyes esetekben folyadékhiány okozta vérnyomásesést észleltek. Szükség lehet a folyadék pótlására.

Lázas állapot Bár a lázas állapot az interferon-kezelés során gyakran észlelt influenzaszerű tünetcsoport részjelensége is lehet, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Súlyos elesettséggel járó kórképekben szenvedő betegek

Súlyos elesettséggel járó kórképekben, például légzőszervi betegségben (pl. krónikus obstruktív

tüdőbetegség) vagy ketoacidosisra hajlamos diabetes mellitusban körültekintően kell alkalmazni az

IntronA-t. Véralvadási zavarokban (pl. thrombophlebitis, tüdőembólia) vagy súlyos t

myelosuppressióban úgyszintén ajánlatos körültekintően eljárni. n

ű

T z

üdőt érintő állapotok s

Alfa-interferonnal – többek között IntronA-val - kezelt betegeken ritka esetben észleltek –g olykor

f e

atális kimenetelű – pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát. A kór okát nem határozták meg. Gyakrabban számoltak be ilyen tünetekről, ha az alfa-interferont a m„shosaikoto” nevű kínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Lázas állapeot, köhögés,

v y

nehézlégzés agy bármilyen más légzőszervi panasz esetén mellkasröntgen-vilzsgálatot kell végezni.

Ha a mellkasröntgen-vizsgálat pulmonalis infiltrátumokat mutat vagy légzéésfunkció-károsodás

é d

szlelhető, gondosan monitorozni kell a beteg állapotát és szükség esetéen abba kell hagyni az alfa-

interferon adását. Bár az előbbieket krónikus hepatitis C miatt alfa-ingterferonnal kezelt betegeken

sűrűbben észlelték, ezek előfordultak daganatos betegség miatt alknalmazott alfa-interferon-kezelés

m e

ellett is. Az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és ik ortikoszteroidok alkalmazása úgy

t l

űnik, összefüggésben áll a légzőszervi nemkívánatos hatásaok visszafejlődésével.

t

S a

zemet érintő mellékhatások z

Alfa-interferonok adása után szórványosan észlelteko szemet érintő mellékhatásokat (lásd 4.8 pont), pl. retinabevérzést, vattatépésszerű foltokat, sero shus retinaleválást, továbbá a retinalis artéria, ill. véna

elzáródását. Minden beteg esetében szemészetai vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Az

IntronA-kezelés idején a látásélesség csökkbenésére, látótérkiesésre vagy más szemészeti rendellenességre panaszkodó betegen azmonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Az

IntronA-kezelés ideje alatt ajánlatos rleondszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést,

különösen azoknál a betegeknél, akaiknél a kísérőbetegség (pl. diabetes mellitus, hypertonia)

s g

zövődményeként retinopathia ralakulhat ki. Új keletű vagy súlyosbodó szemészeti rendellenesség

esetén megfontolandó az IntfronA-kezelés abbahagyása.

r

Tudatszint-csökkenés, keóma és encephalopathia

z t

Egyes, nagy dózisoskkal kezelt betegeken (rendszerint időskorúakon) jelentősebb tudaszint-csökkenést

és kómát észlelteyk, encephalopathiás eseteket is beleértve. Bár ezek a hatások általában reverzíbilisek, teljes megszűngésük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú IntronA-kezelés

m ó

ellett nagyyon ritka esetben észleltek konvulziót.

g

ElőzAőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező betegek

Gondosan figyelni kell azokat az IntronA-terápiára szoruló felnőtt betegeket, akiknek a

kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus szerepel, és/vagy akiknek

ritmuszavara van vagy volt. Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező és/vagy előrehaladott

rákbetegségben szenvedőkön ajánlatos a kezelés elkezdése előtt, ill. alatt EKG-vizsgálatot végezni. A

(zömmel supraventricularis eredetű) cardialis arrhythmiák a hagyományos kezelésre általában reagálnak, de az IntronA-kezelés abbahagyása is szükségessé válhat. Nem állnak rendelkezésre olyan

adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel.

Hypertriglyceridaemia Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként

súlyos volt. Ezért javasolt a lipidszint ellenőrzése.

Psoriasisban illetve sarcoidosisban szenvedő betegek

Az alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt, psoriasisban

vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható IntronA, ha a kezelés

várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Vese- és májgraftok kilökődése

Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az alfa-interferonnal történő kezelés összefüggésben állhat a

vesegraftok kilökődésének gyakoribb előfordulásával. Májgraftok kilökődéséről is beszámoltak.

t

Autoantitestek és autoimmun betegségek n

A ű

lfa-interferonok alkalmazása során autoantitestek képződését és autoimmun betegségek fellézpését

észlelték. Autoimmun kórképekre hajlamos betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. s Autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek esetén gondos értékelés szükséges, ill. mgérlegelni

t e

kell az interferon-kezelés folyatásának várható előnyeit és lehetséges kockázatait (lásd még 4.4 pont, „ Krónikus hepatitis C, Monoterápia” (pajzsmirigy-működési rendellenességek), va lmamint 4.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a Vogt-Koyaneagi-Harada- (VKH-)

r y

szindróma esetei ől számoltak be. Ez a szindróma a szemet, a hallószervet, azl agyhártyát és a bőrt

érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKH-szindróméa gyanúja áll fenn, a

v d

írusellenes kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kell kezedeni (lásd 4.8 pont).

g

Egyidejű kemoterápia n

A e

z IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara-C, ciklofoszfai mid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

a l

lkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (súlyosságbana, időtartamban), mely a gyógyszerek

együttadása következtében életveszélyes vagy fatális lehaet. A leggyakrabban észlelt, potenciálisan életveszélyes vagy fatális nemkívánatos események közzé tartozik a mucositis, a hasmenés, a neutropenia, a vesekárosodás és az elektrolitzavaroko. A fokozott toxicitás veszélye miatt

körültekintően kell módosítani az IntronA és az ehgyidejűleg adott kemoterápiás szerek adagjait (lásd

4.5 pont). Az IntronA hidroxiureával történő eagyüttes alkalmazása esetén a cutan vasculitis

előfordulásának gyakorisága és súlyossága bfokozódhat.

m

Krónikus hepatitis C lo Ribavirinnel kombinált kezelés a

g -

A ribavirin alkalmazási előírásártis át kell tekinteni, amennyiben az interferon alfa 2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikufs ohepatitis C-ben szenvedő betegeknél.

r

A krónikus hepatitis C eklinikai vizsgálataiban minden résztvevőnél májbiopsziás vizsgálatot végeztek

z -

a bevonás előtt, ugysanakkor bizonyos esetekben (2 es vagy 3-as genotípussal fertőzötteknél)

kórszövettani meygerősítés nélkül is végezhető kezelés. Javasolt a hatályos terápiás ajánlásokban

ellenőrizni, hóogy a kezelés elkezdése előtt szükséges-e májbiopsziát végezni.

M y

onote rgápia

A krAónikus hepatitis C miatt IntronA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél ritkán

pajzsmirigyműködési-rendellenesség (hypo- vagy hyperthyreosis) alakult ki. A klinikai vizsgálatok

IntronA-val kezelt résztvevőinek 2,8%-ánál jelentkezett pajzsmirigyműködési-rendellenesség. A

rendellenességek uralhatók voltak a pajzsmirigy-diszfunkció szokásos kezelésével. Nem ismert, hogy

az IntronA milyen mechanizmussal befolyásolja a pajzsmirigy működését. A krónikus hepatitis C

esetén az IntronA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a TSH szérumszintjét. Az ekkor

felfedezett pajzsmirigyműködési-rendellenességeket szokásos módon kell kezelni. Az IntronA adása

abban az esetben kezdhető el, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a

TSH-szintjét. Ha az IntronA-kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek jelentkeznek, meg kell határozni a TSH-szintet. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén az IntronA adását akkor szabad folytatni, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a TSH-szintjét. Az

IntronA-kezelés felfüggesztése a kezelés során kialakult pajzsmirigy-diszfunkciót nem szűnteti meg

(lásd még A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében).

A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében

Az interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12%-ánál alakult ki thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) emelkedése. További 4%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az IntronA-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Az IntronA-kezelés abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normál tartományban tartható. Interferon alfa-2b és ribavirin együttes alkalmazása során pajzsmirigy-működési zavart figyeltek meg. Pajzsmirigy-rendellenesség észlelésekor a pajzsmirigy állapotát ki kell

vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigy-működési zavar (pl. TSH)

kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell. t

n

H ű

CV/HIV társfertőzés z

HIV társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő sbetegeket

fokozottan fenyegetheti a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Körültekintően kellg eljárni

k e

HAART ezelés mellett történő IntronA és ribavirin alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási

előírását). IntronA és ribavirin kombinációs terápiával és zidovudinnal kezelt beteg emknél nagyobb

lehet az anémia kialakulásának a kockázata. e

E y

lőrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfelrtőzéses betegeknél

fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockéázata. A kezelést alfa-

i d

nterferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegészítve a kockázat tovább enövekedhet a betegek ezen alcsoportjában. g

n

H e

CV/HBV társfertőzés i

H l

epatitis B vírus reaktiválódás eseteit (köztük súlyos szövőadményekkel járókat is) jelentették hepatitis

B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő, interferonnal ketzelt betegeknél. Úgy tűnik, hogy az ilyen

á a

reaktiv ció gyakorisága alacsony. z A hepatitis C interferonnal történő kezelésének megokezdése előtt minden betegnél hepatitis B

szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C thársfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes

klinikai irányelveknek megfelelően kell monitaorozni és kezelni.

b

Fog- és fogágybetegségek m Akár a fog elvesztésével is járó fog- élos fogágybetegségeket észleltek a IntronA és ribavirin

kombinációban részesülő betegeknaél. A IntronA és ribavirin kombinációval történő tartós kezelés

s g

orán emellett a szájszárazság irs károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A

betegeknek napi kétszer alapfosan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk.

E

zenkívül néhány betegnrél hányás jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána alaposan öblítse ki a szeáját.

z

L s

aboratóriumi viyzsgálatok

A szisztémás IngtronA-kezelés megkezdése előtt, ill. a kezelés ideje alatt időszakosan minden betegen

e ó

l kell végyezni a szokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes és minőségi vérkép, thromb ogcytaszám, elektrolitok, májenzimek, szérumfehérjék, szérumbilirubin és szérumkreatinin).

H A

epatitis B vagy C kezelésekor a vizsgálatokat a terápia 1., 2., 4., 8., 12., 16. hetében, majd ezt követően minden második hónapban kell elvégezni a kezelés befejezéséig. Ha az ALT aktivitása a

kezelés előtti érték kétszeresére vagy afölé emelkedik, folytatható az IntronA-terápia, hacsak

májelégtelenségre utaló panaszok és tünetek nem jelentkeznek. Az ALT aktivitás fokozódásának ideje

alatt a következő májfunkciós értékeket kell kéthetente ellenőrizni: ALT, protrombinidő, alkalikus

foszfatáz, albumin és bilirubin.

Melanoma malignum kezelésekor az indukciós kezelés ideje alatt hetente, a fenntartó kezelés során

havonta kell ellenőrizni a betegek májműködését, fehérvérsejtszámát és minőségi vérképét.

A fertilitásra kifejtett hatás Az interferon károsíthatja a nemző-/fogamzóképességet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Fontos információ az IntronA egyes összetevőivel kapcsolatban

A készítmény 0,5 ml-enként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

t

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. n

ű

A z

kábító fájdalomcsillapítókat, az altatókat és nyugtatókat az IntronA-val kezelt betegeknél körüsltekintően

kell alkalmazni. g

e

Az IntronA és más egyidejűleg adott gyógyszerek kölcsönhatásait nem tárták fel teljes kmörűen. Az IntronA

és más potenciálisan myeloszuppresszív hatású szerek kombinációit körültekintően keell alkalmazni.

ly

Az interferonok befolyásolhatják az oxidatív anyagcsere-folyamatokat. Ezt figyéelembe kell venni a

– d

szervezetben oxidatív metabolizmussal lebomló gyógyszerek pl. xantinsezármazékok (teofillin,

aminofillin) – egyidejű adásakor. Xantinok egyidejű alkalmazásakor ellegnőrizni kell a szérum teofillin

szintjét, és ha szükséges, módosítani kell a gyógyszeradagot. n

e

A li

lfa-interferonnal - többek között IntronA-val - kezelt beteageknél ritka esetben észleltek – olykor fatális kimenetelű – pulomonalis infiltrátumokat, pneumontitist és pneumoniát. A kór okát nem

G a

határozták meg. yakrabban számoltak be ilyen tünetzekről, ha az alfa-interferont „shosaikoto” kínai

gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásod 4.4 pont).

h

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Aara-C, ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyébt (súlyosságban, időtartamban) (lásd 4.4 pont).

m

A ribavirin alkalmazási előírását is átl okell tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikus hepataitis C-ben szenvedő betegeknél.

rg

Egy klinikai vizsgálat, melyf ao napi 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan

v

alkalmazott pegilált interfreron alfa-2a- al történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy ez a komebináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával

z

jár. Ezen eseményesk mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és

4.5 pontját). Továybbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát

és hatásosságátg krónikus hepatitis B kezelésében még nem mutatták ki. Ezért az IntronA telbivudinnal

ó

kombináciyóban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont).

g

4.6 ATermékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Humán leukocyta-interferonnal kezelt nők esetében csökkent szérumösztradiol- és szérumprogeszteron-szintről számoltak be.

Az IntronA körültekintően alkalmazandó nemzőképes férfibetegek esetében.

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz. Fokozottan

ügyelni kell arra, hogy az IntronA-t ribavirinnel kombinációban szedő nőbetegek, illetve a férfibetegek

partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd

a ribavirin alkalmazási előírásában).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az

állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Terhesség idején csak abban az esetben adható IntronA, ha a kezelés várható

előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. t

n

R ű

ibavirinnel kombinált kezelés z

A ribavirin-kezelés a terhes nőknél ellenjavallt. s

g

S e

zoptatás

Nem ismert, hogy a készítmény összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptato tmt csecsemőt

fenyegető mellékhatások veszélye miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abbea kell hagyni.

ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

F e

igyelmeztetni kell a betegeket, hogy az IntronA-kezelés ideje alattg jelentkezhet kimerültség,

aluszékonyság vagy zavartság, ezért tanácsos mellőzni a járművenzetést, ill. a gépek kezelését.

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

á a

A ribavirinnel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat t zkell tekinteni a ribavirin alkalmazási előírásában,

amennyiben az interferon alfa-2b-t együtt alkalmazozák ribavirinnel krónikus hepatitis C-ben szenvedő

betegeknél. h

a

A számos különböző javallat alapján széles bdózistartományban (hajas sejtes leukaemiában

6 millió NE/m²/hét – melanomában 100 millió NE/m²/hét) folytatott klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások lao lázas állapot, a kimerültség, a fejfájás és az izomfájdalom voltak. A kezelés szüneteltetésekora vagy abbahagyása után a lázas állapot és a kimerültség gyakran

7 g

2 órán belül megszűnt. r

fo

F

elnőttek r

A hepatitis C-ben szenveedő populáción végzett klinikai vizsgálatokban a betegek monoterápiaként

v z

agy ribavirinnel esgyütt kapták az IntronA-t, 1 éven keresztül. Az említett vizsgálatokban minden beteg 3 millió NEy IntronA-t kapott hetente háromszor. Az 1. táblázat a naiv, 1 éven keresztül kezelt betegeknél a klginikai vizsgálatok során regisztrált (kezeléssel összefüggésben álló) mellékhatások

g ó

yakoriságyát tükrözi. A mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak. Az 1. tá gblázatban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

köveAtően tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000, - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben

kerülnek megadásra.

1. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően a monoterápiaként vagy

ribavirinnel kombinációban adott IntronA-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszerek Mellékhatások

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:	Pharyngitis , vírusinfekció
Gyakori:	Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (rezisztencia), rhinitis
Nem gyakori:	Bakteriális fertőzés

§ Ritka: Pneumonia , szepszis

Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött

betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek t

N n

agyon gyakori: Leukopenia ű Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopeznia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia s

N g

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás throembocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniáms purpura

Immunrendszeri betegségek és

t § e ünetek Nagyon ritka: Sarcoidosis, a sarcoidosis súlyosboydása

N l

em ismert: Szisztémás lupus erythematosusé, vasculitis, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosboddó), Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, akut túlérzékenyeségi reakciók, beleértve az u g § rticariát, angioödémátn, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek e

G § § yakori: Hypothyreosis , hlyiperthyroeosis Nagyon ritka: Diabetes, súlytoasbodó diabetes

Anyagcsere- és táplálkozási a

betegségek és tünetek z

Nagyon gyakori: Anorexioa

G h

yakori: Hypocalcaemia, dehydratio, hyperurikaemia, szomjúság N a § agyon ritka: bHyperglykaemia, hypertriglyceridaemia , fokozott étvágy

§

Pszichiátriai kórképek m

 Nagyon gyakori: o Depresszió, álmatlanság, szorongás, érzelmi labilitás ,

l

a izgatottság, idegesség Gyakori: g Zavartság, alvászavar, libidócsökkenés Ritka: r o Öngyilkossági gondolatok

Nagyon ritka: f Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, erőszakos (olykor

r mások irányában tanúsított) viselkedés, pszichózis,

e

z beleértve a hallucinációkat Nem ismert: s Gyilkossággal kapcsolatos gondolatok, a mentális status

y §

g megváltozása , mánia, bipoláris zavarok

§

Idegrendszeóri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés, fejfájás, koncentrációs zavar, szájszárazság

G g

yakor i: Tremor, paraesthesia, hypaesthesia, migrén, kipirulás, A aluszékonyság, ízérzés zavara Nem gyakori: Perifériás neuropathia Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, konvulzió, tudatzavar, encephalopathia

§ Nem ismert: Mononeuropathiák, kóma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Homályos látás Gyakori: Conjunctivitis, látászavar, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom

§ Ritka: Retinabevérzések, retinopathiák (beleértve a

§ maculaoedemát), arteria, ill. vena retinae elzáródás , látóideg-gyulladás, papillaoedema, látásélesség-csökkenés,

§

ill. látótérkiesés, vattatépésszerű foltok

Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo, tinnitus Nagyon ritka: Hallásvesztés, hallászavar t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos n

t ű

ünetek z

Gyakori: Palpitatio, tachycardia s Nem gyakori: Pericarditis g

R e

itka: Cardiomyopathia Nagyon ritka: Myocardialis infarctus, cardialis ischae mia Nem ismert: Congestiv szívelégtelenség, pericardiealis folyadékgyülem,

a ly

rrhythmia

É é

rbetegségek és tünetek d

Gyakori: Hypertonia e N g § agyon ritka: Perifériás ischaemia, hypotonia

é n

L gzőrendszeri, mellkasi és e

mediastinalis betegségek és tünetek li

  Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhöagés

G t

yakori: Orrvérzés, laégzési panaszok, orrdugulás, rhinorrhoea, improduktzív köhögés Nagyon ritka: o § §

Tüdőinfiltrátumok, pneumonitis

h #

Nem ismert: Fibr osis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és a

t b

ünetek Nagyon gyakori: Hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasmenés, stomatitis, mdyspepsia

G lo

yakori: a Stomatitis ulcerosa, fájdalom a has jobb felső negyedében,

g glossitis, gingivitis, székrekedés, laza széklet Nagyon ritka: r Pancreatitis, ischaemiás colitis, colitis ulcerosa,

o f

f ogínyvérzés Nem ismert: r Fogágybetegségek k.m.n., fogbetegségek k.m.n., a nyelv

e §

z pigmentációja

Máj- és epebetegsségek, illetve tünetek

Gyakori: y Hepatomegalia

N g

agyon ritkaó: Hepatotoxicitás, (beleértve a halálos kimenetelt)

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei

és tüne tgei

   NagyAon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság, bőrkiütés , fokozott verejtékezés Gyakori: §

Psoriasis (új keletű vagy súlyosbodó) , maculopapulosus

bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, bőrpír,

bőrbetegségek

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis

necrolysis, erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis
Nagyon ritka:	Rhabdomyolysis, myositis, lábszárgörcs, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés

Nagyon ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció, nephrosis

szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, dysmenorrhoea,

menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

 Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén , § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t § t ünetek, gyengeség, ingerlékenység, mellkasi fájdalom,

n

rossz közérzet ű Gyakori: Fájdalom az injekció helyén z

Nagyon ritka: Szövetelhalás az injekció helyén, arcvizenyő s

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok e

eredményei m

Nagyon gyakori: Fogyás

• e

Ezek az események csak IntronA monoterápia esetén voltak gyakoriak y § L l ásd 4.4 pont é

# Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjedlölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt e

g

A n

felsorolt mellékhatásokat IntronA monoterápia mellett is észleelték.

li

A hepatitis C kezelése során regisztrált mellékhatások alaptvaetően nem különböznek az egyéb

javallatok alapján végzett IntronA-kezelés mellett jelentaett mellékhatásoktól, figyelembe véve a

nagyobb dózisok esetében várható megnövekedett előzfordulási gyakoriságot. Például melanomás

betegeken nagydózisú adjuváns IntronA-val végzetot vizsgálatban gyakrabban jelentkezett kimerültség,

l h

ázas állapot, izomfájdalom, neutropenia/anaemi a, étvágytalanság, émelygés és hányás, hasmenés,

hidegrázás, influenzaszerű panaszok, depresszaió, alopecia, ízérzészavar és szédülés a hepatitis C

i b

ndikációban végzett vizsgálatokhoz képest. A nagydózisú kezelés során a mellékhatások súlyossága is fokozódott (a betegek 66%-ában WHO 3m., 14%-ában WHO 4. fokozatú) az alacsonyabb dózisoknál

t lo

apasztalt enyhe, illetve közepesen súlyos szinthez képest. A mellékhatások általában

d a

ózismódosítással uralhatók voltgak.

r

A o

szív- és érrendszeri mell éfkhatások - különösen a ritmuszavarok -, úgy tűnik, leginkább a kórelőzményben szereplőr szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel

v e

égzett korábbi kezelzéssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak

szívbetegségben nesm szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával

esetleg visszafordyítható (lásd 4.4 pont).

g

ó t

Az alfa intyerferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számol ak be,

leginká bgb a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező

betegAeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az

alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált

rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigyműködési-rendellenességet, szisztémás lupus

erythematosust, (új, illetve súlyosbodó) rheumatoid arthritist, idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat is (lásd még 4.4 pont).

A klinikailag jelentős – leggyakrabban napi 10 millió NE-nél nagyobb dózisoknál jelentkező –

laboratóriumi rendellenességek közé tartoznak: a granulocyta- és a fehérvérsejtszám csökkenése, a hemoglobinszint és a thrombocytaszám csökkenése, az alkalikus foszfatáz, az LDH, a szérumkreatinin

és szérumkarbamid-nitrogén emelkedése. Közepes fokú és általában reverzíbilis pancytopeniát jelentettek. A szérum-ALT/AST (SGPT/SGOT) aktivitásának abnormális fokozódását észlelték egyes,

hepatitisben nem szenvedő betegeken, továbbá néhány hepatitis B-vel fertőzött betegen, miközben a

virális DNSp kimutathatósága megszűnt.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis C - Kombinációs kezelés ribavirinnel Több klinikai vizsgálatban, melyet 118 gyermeken és serdülőn végeztek (3 és 16 év között), a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a

vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a

felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (9 percentiles átlagos percentil-csökkenés) és a testsúly percentil (13 percentiles átlagos percentil-csökkenés) csökkenését észlelték a kezelés alatt.t A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely n

a ű

lacsonyabb, mint a normatív populáció medián értéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlazgos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkents a

magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelgés kezdetétől

n e

a hosszú távú (legfeljebb 5 éves) követés végéig. Ezen gyermekek közül 14- ek a felnőttkori végleges testmagassága állt rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés bef emjezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentiel). A legfeljebb

4 y

8 hétig tartó IntronA és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátláslt figyeltek meg, amely

néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményéezett. Konkrétan, a

k d

iindulástól a hosszú távú követés végéig az átlagmagasság percentilbeen mért csökkenés a

legjelentősebb a pubertáskorú gyermekeknél volt (lásd 4.4 pont). g

n

T e

ovábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jie lentettek, mint felnőtt betegeknél

s l

(2,4% zemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utánai 6 hónapos követés során. A felnőtt

betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztatltak egyéb pszichiátriai nemkívánatos

a p

eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszzékonyság) (lásd 4.4 ont). Ezenkívül, a felnőtt

betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdüloőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az

injekció beadásának helyén, valamint lázas állap oht, étvágytalanság, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szaükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt.

b

A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásomk két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett multicentrikus klinikai vizsgálat során tapasztaltakolno alapulnak.

A szervrendszeri kategóriákon belüal a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint

g 

vannak csoportosítva (nagyon gryakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,- < 1/10). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékfhoatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

r

1. 2. táblázat Az IntreonA és ribavirin kombinációs kezelésben részesült gyermekekkel és serdülőkkel

v z

égszett klinikai vizsgálatok során gyakran és nagyon gyakran jelentett mellékhatások

y

Szervrendszergek Mellékhatások

F ó

ertőző beytegségek és

parazit agfertőzések

NagyAon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés, otitis

media, fogtályog, herpes simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és

tünetek

§ Nagyon gyakori: Hypothyreosis ,

§ Gyakori: Hyperthyreosis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

§ Gyakori: Hypertriglyceridaemia , hyperurikaemia, fokozott étvágy t P § n

szichiátriai kórképek ű

Nagyon gyakori: Depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság z Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszív reakció, zavartság, vsiselkedési

z g

avar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, idegeesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia m

Idegren§dszeri betegségek és

tünetek e

N ly

agyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresdthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, ealuszékonyság

Szembetegségek és g

s n

zemészeti tünetek e

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalolmi , látászavar,

könnymirigy-rendellenetsaség

Érbetegségek és tünetek a

Gyakori: Kipirulás, sápadtságz

Légzőrendszeri, mellkasi és o

m h

ediastinalis betegségek és

tünetek a

G b

yakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció,

r m

hinoorrhoea, tüsszögés

Emésztőrendszeri betegségek l

é a

s tünetek g

Nagyon gyakori: r Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G o

yakori: f Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, fájdalom a has jobb felső

r negyedében, dyspepsia, glossitis, gastrooesophagealis reflux,

e v

z égbélbetegség, emésztőrendszeri zavar, székrekedés, laza széklet,

s fogfájás, fogbetegség

M y

áj- és epebegtegségek, illetve

tünetek ó

Gyakori: y Kóros májfunkció

A g

bőr é s a bőr alatti szövet

beteAgségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés

Gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, ekzema,

acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, pruritus,

bőrszárazság, erythema, bevérzések, fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia

A nemi szervekkel és az

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség Fiúk: herefájdalom

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén,

§ § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot , influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, fájdalom az injekció helyén t

Laboratóriumi és egyéb n

v ű

izsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagys t § g estsúlycsökkenés a korosztályhoz képest) e

Sérülés, mérgezés és a m

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények e

R ly

Gyakori: epedezett bőr é

§ Lásd 4.4 pont d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A n

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profillijá t folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenatsék be a feltételezett mellékhatásokat a

t t

hatóság részére az V. függelékben alálható elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

Egyetlen esetben sem számoltak be heveny klainikai tünetekben megnyilvánuló túladagolásról.

M b

indazonáltal mint minden más, farmakológiailag aktív készítmény esetében, tüneti kezelés, a beteg

életfunkcióinak gyakori ellenőrzése és ámllapotának gondos megfigyelése javasolt.

lo

a

5 rg

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

fo

5

.1 Farmakodinámiásr tulajdonságok

e

F z

armakoterápiás csoport: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05.

y

g e

Az IntronA róekombináns géntechnológiával lőállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b

készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, gmelyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárAásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.

Az IntronA aktivitását nemzetközi egységben (NE) fejezik ki: 1 mg rekombináns interferon alfa-2b

8 fehérje aktivitása 2,6 × 10 NE. A nemzetközi egységet úgy állapítják meg, hogy a rekombináns interferon alfa-2b aktivitását az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott, nemzetközi referenciakészítmény (humán leukocyta interferon) aktivitásához viszonyítják.

Az interferonok családjába kisméretű, kb. 15 000-21 000 dalton tömegű fehérjemolekulák tartoznak.

Sejtek termelik és szekretálják vírusfertőzések vagy különféle szintetikus és biológiai induktorok

hatására. Az interferonoknak három fő osztályuk ismert: alfa, béta és gamma. Ez a három fő osztály

önmagán belül sem homogén; az interferonok több különböző molekulaszerkezetű válfaját is

tartalmazhatják. Több mint 14, genetikailag különböző humán alfa interferon ismert. Az IntronA

besorolása szerint rekombináns interferon alfa-2b.

Az interferonok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódva fejtik ki sejtszintű hatásaikat. A

humán lymphoblastoid (Daudi) sejtek felszínéről izolált humán interferon-receptorok erősen

aszimmetrikus fehérjéknek tűnnek. Szelektíven kötik a humán interferont a murin eredetűekkel

szemben, ami fajspecificitásra utal. Más interferonokkal folytatott vizsgálatok fajspecificitást mutattak. Mindazonáltal, egyes majomfajok (pl. a rhesus majmok) fogékonyak a humán 1-es típusú

interferonok farmakodinámiás serkentő hatására.

Több vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között bizonyos enzimeket indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle t

sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a n

s ű

ejtproliferáció gátlásáért, valamint az immunmoduláns hatásokért, amilyenek a macrophagokz fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták célsejtekkel szembeni specifikus s cytotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyik közrejátszghat az

i e

nterferonok terápiás hatásaiban.

m

A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbebá állatokba

x y

implantált humán daganat- enograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. lJelentős

immunmoduláns aktivitást mutatott i é n vitro körülmények között. d

A e

rekombináns interferon alfa-2b a vírusreplikációt is gátolja in vitrog és in vivo. Bár a rekombináns

interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgny tűnik, hogy a gazdasejt

a e

nyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusir eplikáció, ill. ha vírusreplikáció

t l

örténik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.a

t

K a

rónikus hepatitis B z

Négy-hat hónapon keresztül interferon alfa-2b-vel koezelt betegeken szerzett új keletű klinikai

tapasztalatok alapján a kezelés képes eltüntetni a hszérumból a HBV-DNS-t. Javulás volt megfigyelhető

a máj szövettani képében. Olyan felnőtt korú baetegeknél, akiknél eltűnt a HBeAg és a HBV-DNS, a

morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkebnését tapasztalták.

m

Krónikus aktív hepatitis B-ben szenvleodő gyermekeket kezeltek interferon alfa-2b-vel (hetente 3-szor

6 millió NE/m² dózissal 6 hónapona keresztül). A vizsgálat metodikai hiányosságai következtében nem

s g

ikerült bizonyítani a kezelés hartásosságát. Ráadásul, az interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél a növekedés ütemének lassuláfsoát és bizonyos esetekben depresszió kialakulását észlelték.

r

Krónikus hepatitis C feelnőtt betegeknél

n z

I terferon-ribavirins kombinációs kezelésben részesülő felnőttek esetében a tartós válasz aránya 47%.

Kiemelkedő hatáysosságot sikerült kimutatni pegilált interferon és ribavirin kombinációjával (egy 10,6 mg/ttkg-ngál magasabb ribavirin dózist alkalmazó, naiv betegeken végzett tanulmány során az

e ó

lért tartósy válasz aránya 61% volt, p< 0,01).

g

A mAonoterápiaként alkalmazott, vagy ribavirinnel kombinált IntronA hatásait 4 randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat értékelte 2552 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegen. A vizsgálatok az önmagában, illetve a ribavirinnel együtt adott IntronA hatásosságát hasonlították össze. A hatásosságot a kezelés befejezése után 6 hónappal is fennálló, tartós virológiai válaszként definiálták. Ezekben a vizsgálatokban krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vehettek részt, akiknél a diagnózist polimeráz-láncreakcióval (PCR) detektált HCV-RNS-pozitivitással (> 100 kópia/ml) igazolták, és akiknél a májbiopszia szövettani lelete (más okra vissza nem vezethető) krónikus hepatitist bizonyított, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

Az IntronA-t heti 3-szor 3 millió NE dózisban monoterápiaként, vagy ribavirinnel kombinálva alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban a betegek zömét egy éven keresztül kezelték. A tartós

virológiai válasz detektálásának érdekében minden beteget a kezelés befejezésétől számított további

6 hónapon keresztül követtek. Az egy éven keresztül önmagában vagy ribavirinnel kombináltan alkalmazott IntronA-kezeléssel elért tartós virológiai válasz gyakoriságát az egyes kezelési csoportokban (két vizsgálat eredményei alapján) a 3. táblázat mutatja.

A kezelést ribavirinnel kiegészítve legalább kétszeresére fokozódott az interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére adott IntronA hatásossága. Ismeretes, hogy a HCV

genotípusa és a kezelés előtti vírusterhelés nagysága prognosztikai tényezőként befolyásolják a

kezelésre adott választ. Az IntronA monoterápiához képest az IntronA és ribavirin kombinációval elért magasabb terápiás válaszarány minden alcsoportban igazolódott. Az IntronA + ribavirin kombináció

nagyobb hatásossága különösen a betegek legnehezebben kezelhető csoportjában (1-es genotípus

okozta, magas vírusterheléssel járó fertőzés) jelentős (3. táblázat).

Ezekben a vizsgálatokban az előírásokat betartó gyógyszerszedés növelte a terápiás válasz t

gyakoriságát. A vírus genotípusától függetlenül, azok az IntronA és ribavirin kombinációban részensülő

b ű

etegek, akik a kezelés  80%-át megkapták gyakrabban értek el tartós választ 6 hónappal az z1 éves kezelés után, mint azok, akik a kezelés < 80%-át kapták meg (56% szemben a 32%-kal a C/sI98-580-as vizsgálatban). g

e

3 m

. táblázat A tartós virológiai válasz gyakorisága IntronA + ribavirin (egyé ves kezelés) esetén a genotípus és a vírusterhelés függvényében e

ly

H é

CV genotípus I I/R d I/R

N=503 N=505 e N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I9g5-143 C/I98-580

n

Ö e

sszes genotípus 16% li41% 47%

ta

9 a

1-es genotípus % z 29% 33%

o

h

1-es genotípus 25% a 33% 45%

b

2 millió kópia/ml

m

s lo

1-e genotípus a 3% 27% 29% > 2 millió kópia/ml g

r

fo 3

2-es / 3-as genotípus 1% 65% 79%

r

n e

I I tronA (3 millióz NE hetente 3-szor).

I/R IntronA (3 milslió NE hetente 3-szor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap).

y

H g

CV/HIV táórsfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikayi vizsgálatot végeztek HIV és HCV társfertőzésben szenvedő betegeken. Összességében

elmond hgató, hogy mindkét vizsgálatban az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb

valóAszínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók. Mindkét

vizsgálat kezelésre adott válaszai a 4. táblázatban láthatók. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegeket 48 hétig tartó,

pegilált interferon alfa-2b (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin (800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiára randomizálták, 6 hónapos követési időszakkal. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegeket

pegilált interferon alfa-2b (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy IntronA (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiára randomizálták. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési

időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor)

alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, 6 hónapos követési időszakkal.

1. 4. táblázat Tartós virológiai válasz IntronA és ribavirin kombinációs kezelés után, a pegilált

interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés utáni eredménnyel összehasonlítva,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

pegilált pegilált interferon interferon IntronA alfa-2b IntronA alfa-2b (hetente 3-szor

(1,5 g/ttkg/hét) (hetente 3- (100 vagy 3 millió NE)

c + szor 3 millió 150 g/hét) + ribavirin ( d t ribavirin NE) + p- + ribavirin 800-1200 mg/nap) np-

a b (800 mg/nap) ribavirin érték (800- űérték ( d z 800 mg/nap) 1200 mg/nap)

s

i g

Mnden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/e43) 0,017

beteg m

s

1-e és 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) e7% (2/27) 0,007

4-es ly genotípus é

2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) d 47% (7/15) 0,730

a e

s g

genotípus n

NE = nemzetközi egység e

a: p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próba alapján. li

b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a

c: A < 75 kg testtömegű betegek 100 g/hét pegilált interferon alfa-2b-tt kaptak, a ≥ 75 kg testtömegű betegek 150 g/hét

p a

egilált interferon alfa-2b-t kaptak. z

d: A ribavirin adagja a < 60 kg testtömegű betegeknél 800 mg,o a 60-75 kg közötti testtömegű betegeknél 1000 mg, a > 75 kg

testtömegű betegeknél 1200 mg volt. h

1

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23a): 2839-2848. 2L b aguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

m

Relapsusos betegek lo Összesen 345, alfa-interferon-kezelaés után visszaesett beteget kezeltek két klinikai vizsgálatban monoterápiában vagy ribavirinnregl együtt adott IntronA-val. Ezeknél a betegeknél az IntronA-hoz hozzáadott ribavirin jelentősfeon, 10-szeresére növelte a krónikus hepatitis C kezelésére adott IntronA monoterápia hatásosságátr ( 48,6% szemben a 4,7%-kal). A megnövekedett hatásossághoz sorolandó a HCV eltűnése a szérumeból (< 100 kópia/ml PCR-rel), a májszöveti gyulladás javulása, valamint az ALT normalizálódásaz, és mindezek tartós fennállása 6 hónappal a kezelés befejezése után

m s

eghatározva. y

g

H ó

osszú távyú hatásossági adatok Egy na ggy vizsgálatba 1071, korábbi vizsgálat során nem pegilált interferon alfa-2b vagy nem pegilált interAferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben részesült beteget vontak be, hogy felmérjék a tartós virológiai

válasz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását.

A hosszú távú, legalább 5 éves követési időt 462 beteg fejezte be, és a 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 12 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 97%, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum [95%, 99%]. A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését

követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus

események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekek és serdülők

Három klinikai vizsgálatot végeztek gyermekeken és serdülőkön. Kettőt standard interferonnal és

ribavirinnel, egyet pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel. Az IntronA és ribavirin kombinációt

kapó betegek kisebb valószínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin

kombinációt kapók.

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

2 PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek hetente 3 alkalommal 3 millió NE/m IntronA-t és naponta 15 mg/ttkg Rebetolt kaptak egy éven át, majd a kezelés után 6 hónapos követési

időszak következett. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú

és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, illetve közepesen súlyos hepatitis C-ben

szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya t

gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos hatások lehetőségne

m ű

iatt, valamint mivel e két multicentrikus vizsgálatból nem áll rendelkezésre adat olyan gyermzekre vonatkozólag, akiknél a betegség progressziója súlyos lett volna, a ribavirin és interferon alfsa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásdg 4.1, 4.4 és

4 e

.8 pont).

m

A vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össsze. e

ly

5 é

. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekekndél és serdülőknél

n e 2

I tronA 3 millióNE/m hetente 3-szor

g+

r n

ibaveirin 15 mg/ttkg/nap

li

a a Összesített válaszarány (n=118) t 54 (46%)*

a

1 z

-es genotípus (n=92) o 33 (36%)*

s h

2-e , 3-as, 4-es genotípus (n=26) a 21 (81%)*

* b

A betegek száma (%)

a Meghatározása: A HCV-RNS a kutatási RT-PCRm-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a

követési időszak során. lo

a

Hosszú távú hatásossági adatokrg Egy 5 évig tartó hosszú távúf,o megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 97, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő rg yermek beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek standard

interferonnal végzett meulticentrikus klinikai vizsgálatokban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte be a vizsgálatot, akikz közül 75% (42/56) tarós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,

s

hogy évente felmyérjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint atartós vírusnegativitásnak a

klinikai kimenegtelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48-hetes interferon alfa-2b és ribavirin-kezóelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon

a y

lfa-2b égs ribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden

g

yerAmekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermek betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül a követés

1. 24. hetében normális ALT-szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) a normális ALT-szint az utolsó

ellenőrzéskor is fennmaradt.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a

vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV

klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban cirrhosisos betegeknél nem zárja ki hepaticus események

kialakulását (beleértve a hepatocarcinomát is).

A pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett klinikai vizsgálat eredményei Egy multicentrikus vizsgálat során 3 és 17 éves kor közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben

2 szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek heti egyszeri 60 g/m peginterferon alfa-2b-vel és napi

15 mg/ttkg ribavirinnel, a HCV genotípusától és a vizsgálat megkezdésekor észlelt vírusterheléstől

függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú

és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért,

mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetén, akiknél a betegség progressziója súlyos, a

peginterferon alfa-2b és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan

mérlegelni kell (lásd peginterferon alfa-2b és ribavirin alkalmazási előírás 4.4 pont). A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a t

6 ,b n . táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél ésű

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg z

n = 107 s

g

24 hét 48 héet

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/8 0m (55%)

1-es genotípus - 38e/72 (53%)

2 ly

-es genotípus 14/15 (93%) -

é

c 3-as genotípus 12/12 (100%) d 2/3 (67%)

s e

4-e genotípus - g 4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés befejezését követő

1. 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. e

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegekl sizáma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c: Az alacsony vírusterhelségű (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betteageket 24 hétig kezelték, a magas vírustreheltségűeket

(≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. a

z

. o

52 Farmakokinetikai tulajdonságok h

A a

z IntronA farmakokinetikai sajátosságait ebgészséges önkénteseken tanulmányozták subcutan adott

2 egyszeri 5 millió NE/m és 10 millió NEm, továbbá intramuscularisan, illetve 30 perces intravénás infúzióban adott 5 millió NE/m² dózisook alkalmazása után. A subcutan, ill. intramuscularis injekciók

b l

eadása után hasonló volt az átlagoas szérum-interferonszint. A maximális szérumkoncentráció az alacsonyabb dózis mellett háromg-12 óra múlva, a nagyobb dózis mellett hat-nyolc óra múlva alakult

k r

1. i. Az interferon injekció elimoinációs felezési ideje rendre két-három óra, ill. hat-hét óra volt. Az

injekció beadása után rend ref 16, ill. 24 órával már a kimutathatósági küszöb alatt volt a szérumszint. A

s r

ubcutan és az intramusecularis adagolás több mint 100%-os biohasznosulást eredményezett.

z

Intravénás alkalmaszás esetén a szérum interferon szintje az infúzió beadásának befejezésekor tetőzött

N y

(135-273 E/mgl), majd a subcutan, illetve intramuscularisan adagolt gyógyszer esetéhez képest

valamivel gyóorsabb ütemben csökkent, és négy órával az infúzió beadása után már nem volt mérhető.

Az elminiáyciós felezési idő hossza kb. két óra volt.

g

A viAzeletben az interferon szintje a kimutathatósági küszöb alatt volt mindhárom gyógyszeradagolási mód esetén.

A Schering-Plough által monitorozott klinikai vizsgálatok során IntronA-val kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel vizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek semlegesítik az interferon antivirális aktivitását. A

neutralizáló faktorok klinikai előfordulása a szisztémás IntronA terápiában részesülő rákos betegek

esetében 2,9%, a krónikus hepatitises betegeknél 6,2%. A mérhető titerek szinte kivétel nélkül

alacsonyak, és nem minden esetben járnak együtt a terápiás hatás megszűnésével vagy bármilyen

autoimmun jelenséggel. A hepatitises betegek esetében nem tapasztalták a terápiás hatás elmaradását,

vélhetően az alacsony titerek miatt.

Gyermekek és serdülők Az IntronA injekció és a ribavirin kapszula ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 7. táblázat foglalja össze. Az

IntronA és ribavirin (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. 7. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott IntronA és

ribavirin kapszula ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin IntronA

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente (n = 17) háromszor (n = 54)

T (óra) 1,9 (83) 5,9 (36) t max n Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48) ű

AUC* 29 774 (26) 622 (48) z

L s

átszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsggálták

*AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az IntronA esetében e

B m

ejutása az ondófolyadékba e

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncenltyrációja az

ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonéáltal, felbecsülve a

ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek pdartnernőiben, azt találták,

hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncenterációjától.

g

5 n

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei e

li

Noha az interferont fajspecifikus fehérjeként tartják számotna, az állatkísérletes toxicitási vizsgálatokat elvégezték. A legfeljebb három hónapon keresztül injekacióban adagolt humán rekombináns interferon

alfa-2b egérben, patkányban, és nyúlban nem idézett ezlő toxicitást. Cynomolgus majmokat 3 hónapon

k 6 o eresztül 20 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelve nhem észleltek számottevő toxicitást. A 3 hónapon

6 keresztül 100 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelt majmokon toxikus hatásokat figyeltek meg.

a

I b

nterferonnal kezelt nem humán főemlősökön a menstruációs ciklus rendellenességeit észlelték (lásd

4 m

.4 pont). o

l

A a

z állatkísérletes reprodukciós togxicitási vizsgálatok során a rekombináns interferon alfa-2b patkányban, nyúlban nem bizonryult teratogénnek, és nem befolyásolta károsan a kezelt patkányok

o -

vemhességét, utódjainak m afgzati fejlődését, ill. szaporodóképességét. Az interferon alfa 2b vetélést

idézett elő Macaca mulatrta (rhesus majom) esetében a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy

s e

ubcutan dózis 90-, ilzletve 180-szorosának megfelelő adagban. Abortuszt mindegyik dózisszinten

(7,5 millió, 15 millsió és 30 millió NE/ttkg) megfigyeltek, és ez a kontrollcsoporthoz képest statisztikailag sziygnifikánsnak bizonyult a közepes és a nagy dózisszintek (a javasolt 2 millió NE/m²

i g

ntramusculaóris vagy subcutan dózis 90-, illetve 180-szorosának megfelelő adagok) esetén. Ismert, hogy rhesuys majmokon az alfa- és béta-interferonok más típusai nagy adagban az alkalmazott dózistól

függően g anovulációt és vetélést idéznek elő.

A

Az interferon alfa-2b-vel végzett mutagenitási vizsgálatok nem tártak fel károsító hatásokat.

IntronA és ribavirin Nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon az interferon alfa-2b-kezelésnek a növekedésre, a

fejlődésre, a szexuális érésre és viselkedésre kifejtett hatásait illetően. A preklinikai juvenilis toxicitási

vizsgálatok eredményei csekély, dózisfüggő növekedés-lassulást mutattak ribavirinnel kezelt újszülött

patkányoknál (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontjában, amennyiben az IntronA

alkalmazása ribavirinnel kombinációban történik).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-edetát Nátrium-klorid M-krezol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások t

n

E ű

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. z

s

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

e

18 hónap. m

A szállíthatóság érdekében az oldat a felhasználás előtt 25 °C hőmérsékleten vagey az alatt legfeljebb

a y

hét napig tárolható lejárati időn belül. Ebben a hét napban az IntronA bármiklor visszahelyezhető a

hűtőszekrénybe. Ha a készítményt hét napon belül nem használják fel, a hűtéőszekrénybe

v d

isszahelyezni nem szabad, hanem meg kell semmisíteni. e

g

6.4 Különleges tárolási előírások n

e

li

Hűtőszekrényben (2°C – 8 °C) tárolandó. a Nem fagyasztható! t

A a

gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6z.3 pontban.

o

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h

a

0,5 ml oldat (ami 3 millió NE-nek felel megb) egyadagos injekciós üvegben (I. típusú injekciós üveg),

dugóval (halobutil gumi), lepattintható kmupakkal (alumínium), védőlappal (polipropilén).

lo

Az IntronA a következő kiszerelésia egységekben kerül forgalomba:

- g

1 db injekciós üveg r

- 1 db injekciós üveg, 1f odb 1 ml-es injekciós fecskendő, 1 db injekciós tű és 1 db törlőkendő

e

- 6 db injekciós üvegr, 6 db 1 ml- s injekciós fecskendő, 6 db injekciós tű és 6 db törlőkendő

- 12 db injekciós üeveg, 12 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 12 db injekciós tű és 12 db törlőkendő

N z

em feltétlenül misndegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

y

6.6 A megsegmmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k ó

ezeylésével kapcsolatos információk

g

BizoAnyos indikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható.

Körültekintően válassza ki a megfelelő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget.

Az IntronA oldatos injekció vagy infúzió közvetlenül befecskendezhető az injekciós üvegből a

megfelelő adagok steril injekciós fecskendőbe történő felszívása után.

A subcutan adagolás módjának részletes leírása a betegtájékoztatóban található (lásd „Hogyan adjuk

be saját magunknak az IntronA injekciót”).

Az IntronA elkészítése intravénás infúzióhoz: Az infúziót közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni.

Bármelyik kiszerelésű injekciós üveg használható a szükséges adag kimérésére, de az interferon végső

koncentrációja a nátrium-klorid oldatban nem lehet kisebb, mint 0,3 millió NE/ml. Az IntronA

megfelelő dózisát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekcióhoz hozzáadni infúziós üvegben vagy PVC tasakban és 20 perc alatt kell beadni.

Az IntronA-val egy időben semmilyen más gyógyszer nem adható infúzióban!

Mint minden parenteralis gyógyszer esetében, beadás előtt meg kell vizsgálni az IntronA oldatos

injekciót vagy infúziót, hogy nem látható-e benne lebegő részecske vagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie.

A megfelelő adag kiszívása után, bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

t

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

ű

M z

erck Sharp & Dohme B.V. s Waarderweg 39 g

2 e

031 BN Haarlem Hollandia m

e

ly

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) é

d

E e

U/1/99/127/011 g EU/1/99/127/012 n

E e

U/1/99/127/013 i

E l

U/1/99/127/014 a

t

a

9 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA h

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásbának dátuma: 2000. március 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbmbi megújításának dátuma: 2010. március 9.

lo

a

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐRrZÉSÉNEK DÁTUMA

fo

A

gyógyszerről részletes rinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europea.eu) található.

z

s

y

g

ó

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

IntronA 5 millió NE/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg oldatos injekció vagy infúzió 5 millió NE, rekombináns DNS-technológiával,

E. coli baktériumokban előállított interferon alfa-2b-t tartalmaz 0,5 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3. GYÓGYSZERFORMA n

ű

O z

ldatos injekció vagy infúzió. s

Áttetsző és színtelen oldat. g

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

ly

4.1 Terápiás javallatok é

d

K e

rónikus hepatitis B g

Krónikus hepatitis B-ben szenvedő, felnőtt korú betegek kezelésérne, ha a hepatitis B vírus replikációja

b e

izonyított (a hepatitis B vírus DNS-ének (HBV-DNS) jelenléit e, hepatitis B antigén (HBeAg)

p l

ozitivitás), magas alanin-amino-transzferáz (ALT) aktivitáas, valamint szövettanilag igazolt aktív

májgyulladás és/vagy fibrosis észlelhető. t

a

K z

rónikus hepatitis C o

Az IntronA-kezelés megkezdése előtt ajánlatos f ohntolóra venni az IntronA-t a pegilált interferonnal

összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeait (lásd 5.1 pont).

b

Felnőtt betegek m

Az IntronA krónikus hepatitis C-ben lsozenvedő, felnőtt korú betegek kezelésére javasolt, akiknél

fokozott a transzaminázok aktivitásaa a májműködés dekompenzációja nélkül, továbbá akik a

h g

epatitis C vírus RNS-ére (HCVr-RNS) pozitívak (lásd 4.4 pont).

fo

E

javallat alapján a legcélrszerűbb ribavirinnel együtt adni az IntronA-t.

e

3 z

éves és ennél időssebb gyermekek és serdülők

Az IntronA ribavyirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb

gyermekeknekg és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben

ó -

szenvedneyk, korábban nem kezelték őket, a májműködésük kompenzált, és akik HCV RNS pozitívak.

g

AmiAkor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, ami néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményezett. A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Hajas sejtes leukaemia

Hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek kezelésére.

Krónikus myeloid leukaemia Monoterápia Philadelphia-kromoszóma- vagy bcr/abl transzlokáció-pozitív, krónikus myeloid leukaemiás betegek kezelésére.

A klinikai tapasztalatok szerint hematológiai és citogenetikai major/minor terápiás válasz érhető el a

kezelt betegek zömében. A major citogenetikai választ úgy határozzák meg, hogy a Ph+ leukaemiás sejtek részaránya a csontvelőben < 34%, míg minor válasz esetén a Ph+ sejtek részaránya a

csontvelőben  34%-os, de < 90%.

Kombinált kezelés A kezelés első 12 hónapjában az interferon alfa-2b-t citarabinnal (Ara-C) kombinálva az interferon

alfa-2b monoterápiához képest szignifikáns mértékben nő a major citogenetikai válasz gyakorisága és

szignifikánsan megnő a teljes túlélés 3 évnél.

Myeloma multiplex

Olyan betegek fenntartó kezelésére, akiknél az első, indukciós kemoterápia objektív remissziót (a t

myeloma fehérje szintjének 50%-ot meghaladó csökkenése) eredményezett. n

- ű

Új keletű klinikai tapasztalatok alapján a fenntartó kezelésként adott interferon alfa 2b z

meghosszabbítja a platófázis időtartamát; a teljes túlélésre kifejtett hatását azonban egyértelsműen nem

bizonyították. g

e

F m

ollicularis lymphoma

Nagy tumorterhelésű follicularis lymphoma kezelésére, megfelelő kombinált indeukciós kemoterápia,

p ly

1. l. CHOP vagy hasonló protokoll kiegészítéseként. A nagy tumorterhelést úgy határozzák meg, hogy a

c é

következők valamelyike teljesül: tömeges (> 7 m átmérőjű) tumormasszda, legalább három (egyenként

> 3 cm átmérőjű) érintett nyirokcsomó, szisztémás tünetek (> 10%-os teestsúlycsökkenés, 8 napnál hosszabb ideig tartó 38 °C feletti lázas állapot vagy éjszakai verejtékgezés), a köldök szintjét

meghaladó splenomegalia, jelentős szervi obstrukció vagy komprensszió, szemüregi vagy epiduralis

s e

érintettség, erosus izzadmány képződése, leukaemia. li

K ta

arcinoid tumor a Nyirokcsomó- vagy májáttéteket adó, „karcinoid szinzdróma” tüneteivel járó karcinoid tumorok kezelésére. o

h

Melanoma malignum a

Műtéti beavatkozást követően tumormentesb betegek adjuváns kezelésére, ha a szisztémás recidíva

kockázata magas, pl. primer vagy kiújulmó (klinikai vagy patológiai) nyirokcsomó-érintettség esetén.

lo

4.2 Adagolás és alkalmazás a

rg

A terápiát csak a betegség kfeozelésében jártas orvos indíthatja el.

r

Bizonyos indikációk zesetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható. A

megfelelő gyógyszserformát, illetve hatáserősséget kell kiválasztani.

y

Az IntronA bárgmely indikációban történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező mellékhatások

é ó

szlelésekoyr azok megszűnéséig csökkenteni szükséges az adagot vagy átmenetileg szüneteltetni kell a

kezelés t.g Ha a megfelelő dózismódosítás után tartós vagy kiújuló intolerancia lép fel, vagy a betegség

rosszAabbodik, akkor abba kell hagyni az IntronA-kezelést. Az orvos döntésétől függően a beteg beadhatja saját magának az adagot a subcutan fenntartó kezelés során.

Krónikus hepatitis B Az IntronA javasolt adagja 5-10 millió NE hetente háromszor (másodnaponként) subcutan injekcióban, 4-6 hónapon keresztül.

Vérképzőszervi rendellenesség (fehérvérsejtszám < 1500/mm³, granulocytaszám < 1000/mm³,

thrombocytaszám < 100 000/mm³) észlelésekor 50%-kal csökkenteni kell az IntronA adagját. A kezelést abba kell hagyni súlyos leukopenia (< 1200/mm³), neutropenia (< 750/mm³) vagy thrombocytopenia (< 70 000/mm³) kialakulásakor.

Minden betegre érvényes szabály, hogy ha 3-4 hónapos - a beteg által tolerált maximális dózissal

végzett - kezelés után sem észlelhető a szérum-HBV-DNS kedvező változása, akkor abba kell hagyni

az IntronA adását.

Krónikus hepatitis C

Felnőttek

Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente háromszor (másodnaponként) 3 millió NE dózisban kell

adagolni felnőtt betegeknek monoterápiaként, ill. ribavirinnel együtt.

3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

2 Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente 3-szor (másodnaponként) 3 millió NE/m dózisban kell

adagolni ribavirin kapszulával vagy ribavirin belsőleges oldattal való kombinációban, melyeket

naponta két részletre osztva (reggel és este) étkezés közben kell bevenni. t

n

( ű

A ribavirin kapszula adagolását és a kombinált kezelésre vonatkozó dózismódosítási útmutatázst lásd a

ribavirin kapszula Alkalmazási előírásában. Olyan beteg gyermekek esetében, akiknek testssúlya

 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza át a ribavirin belsőlegges oldat

A e

lkalmazási előírását.)

m

Relapsusos betegek (felnőttek) e

A ly

z IntronA-t ribavirinnel együtt kell adni. A klinikai vizsgálatok (6 hónapos kezeléssel szerzett)

t é

apasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva 6 hónapon keredsztül javasolt alkalmazni.

e

Naiv betegek (felnőttek) g

Az IntronA hatásosságát fokozza az egyidejűleg adott ribavirin. Azn IntronA-t önmagában kell

a e

lkalmazni leginkább ribavirinnel szembeni intolerancia vagyl ik ontraindikáció esetén.

- ta

IntronA ribavirinnel kombinálva a A klinikai vizsgálatok (12 hónapos kezeléssel szerzettz) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva legalább 6 hónapon keresztül kell alkalomazni.

h

A 6 havi kezelés után HCV-RNS negatív beteagek, valamint a (kezelés előtti minta alapján) 1-es

genotípusú HCV-vel fertőzött, magas kezelébs előtti vírusterhelésű betegek kezelését további 6 hónapig

(összesen 12 hónapon keresztül) kell folmytatni.

lo

A kezelés 12 hónapig tartó meghosaszabbításakor a kedvezőtlen kórjóslatot tükröző további tényezőket

( g

> 40 éves kor, férfi nem, áthidraló fibrosis) is mérlegelni kell.

fo

A klinikai vizsgálatok résrztvevőin szerzett tapasztalatok szerint, ha 6 havi kezelés után nem volt

észlelhető virológiai váelasz (a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt), a betegeknél nem

a z

lakult ki tartós virsológiai remisszió (a kezelés befejezése után 6 hónappal a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági kyüszöb alatt).

g

- ó

IntronA öynmagában

Az Intr ognA monoterápia optimális időtartamát még nem határozták meg pontosan, de a javasolt

kezeAlési időtartam 12-18 hónap.

Az IntronA monoterápia időtartama legalább 3-4 hónap legyen; ez idő eltelte után HCV-RNS

vizsgálatot ajánlatos végezni. HCV-RNS negativitás esetén a kezelést folytatni kell.

Naiv betegek (gyermekek és serdülők)

Az IntronA és ribavirin kombináció hatásosságát és biztonságosságát olyan gyermekeken és

serdülőkön tanulmányozták, akiket korábban nem kezeltek krónikus hepatitis C miatt.

A kezelés időtartama gyermekeknél és felnőtteknél

 1-es genotípus: A kezelés javasolt időtartama egy év. Azoknál a betegeknél, akik tizenkét heti

kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós

virológiai válasz (negatív prediktív érték 96%). Ezért azoknál az IntronA/ribavirin kombinációs

kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kiindulási értékhez

képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

 2-es, 3-as genotípus: A kezelés javasolt időtartama 24 hét.

Hajas sejtes leukaemia A javasolt adag – splenectomizált, ill. splenectomián át nem esett betegeknek egyaránt – 2 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként). IntronA terápiával a hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek zömében 1-2 hónapon belül egy vagy több hematológiai paraméter

normalizálódása érhető el. Mindhárom hematológiai paraméterben (granulocyta- és thrombocytaszám,

valamint hemoglobinszint) bekövetkező javuláshoz 6 hónapos vagy ennél hosszabb kezelés is szükséges lehet. Az IntronA fenti adagolását addig kell folytatni, amíg a betegség hirtelen nem t rosszabbodik, vagy súlyos intolerancia fel nem lép. n

ű

K z

rónikus myeloid leukaemia s Az IntronA javasolt adagja 4-5 millió NE/m² naponta, subcutan injekcióban. Egyes betegegknél

e

előnyösnek bizonyult az 5millió NE/m² napi dózisú subcutan IntronA-kezelés, melyet havonta

1 m

0 napon keresztül 20 mg/m² (legfeljebb napi 40 mg) dózisban, subcutan adagolt c itarabinnal (Ara-C)

kapcsoltak össze. A fehérvérsejtszám megfelelő szintjének elérése után az IntroneA tolerálható

m ly

aximális dózisát (4-5 millió NE/m² naponta) kell alkalmazni a hematológiai remisszió fenntartásának

é é

rdekében. d

e

Ha 8-12 hetes kezeléssel nem sikerült legalább részleges hematológiagi remissziót elérni vagy klinikai

szempontból jelentős mértékben csökkenteni a sejtszámot, abba kenll hagyni az IntronA adását.

e

M li

yeloma multiplex a Fenntartó kezelés t

A a

z indukciós kemoterápia után platófázisban lévő (töbzb mint 50%-os myelomafehérje-csökkenést

elérő) betegeknek monoterápiaként adható interferon alfa-2b subcutan 3 millió NE/m² dózisban

hetente háromszor (másodnaponként). h

a

Follicularis lymphoma b

A kemoterápia kiegészítéseként adható imnterferon alfa-2b subcutan 5 millió NE dózisban hetente háromszor (másodnaponként) 18 hónalpoon keresztül. Kemoterápiára tanácsos CHOP vagy hasonló protokollt választani, ugyanakkor kalinikai tapasztalatot csak a CHVP (ciklofoszfamid, doxorubicin,

t g

enipozid és prednizolon) kombinrációval szereztek.

fo

K

arcinoid tumor r A szokásos adag 5 milleió NE (3-9 millió NE) hetente háromszor (másodnaponként), subcutan

z

injekcióban. Előrehsaladott betegségben napi 5millió NE adagolása válhat szükségessé. A műtét idején

és azt követően áytmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a

beteg reagál azg interferon alfa-2b terápiára.

ó

y

Melano mga malignum InduAkciós kezelésként az interferon alfa-2b adagja 20 millió NE/m² naponta intravénásan a hét 5 napján, 4 héten keresztül. Az IntronA számított adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz kell hozzáadni és 20 perces infúzióban beadni (lásd 6.6 pont). A javasolt fenntartó adag 10 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként), 48 héten keresztül.

Ha az interferon alfa-2b-kezelés során súlyos mellékhatások lépnek fel – legfőképpen, ha a granulocytaszám 500/mm³ alá csökken, ill. az alanin-amino-transzferáz/aszpartát-amino-transzferáz (ALT/AST) aktivitás a normálérték felső határának több mint 5-szörösére fokozódik –, a mellékhatás

megszűnéséig átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Az interferon alfa-2b-kezelést az előzőleg

alkalmazott dózis 50%-ával kell újrakezdeni. Ha az intolerancia a dózismódosítás után is fennáll, vagy a granulocytaszám 250/mm³ alá csökken, ill. az ALT/AST aktivitás a normálérték felső határának több mint 10-szeresére fokozódik, végleg abba kell hagyni az interferon alfa-2b adását.

Bár a maximális klinikai hatást biztosító (legkisebb) optimális dózis nem ismert, a javasolt adagot kell

alkalmazni, a toxicitás esetén előírt dóziscsökkentés figyelembevételével.

Az IntronA üvegből vagy műanyagból készült egyszer használatos injekciós fecskendővel egyaránt

beadható.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

- A kórtörténetben szereplő, súlyos szívbetegség, pl. nem uralható pangásos szívelégtelenség,

friss myocardialis infarctus, súlyos ritmuszavarok. t

- A vese- vagy májműködés súlyos zavara (a daganatáttét okozta diszfunkciót is beleértve). n

ű

- Epilepszia és/vagy károsodott központi idegrendszeri (KIR) működés (lásd 4.4pont). z

• Krónikus hepatitis dekompenzált májcirrhosissal. s
• Immunszuppresszív szerekkel a közelmúltban (a rövid távú kortikoszteroid-elvonásg kivétel)

v e

agy jelenleg kezelt krónikus hepatitis.

- Autoimmun hepatitis; autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben; szervátülte téms miatti

immunszuppresszió. e

- y

Fennálló pajzsmirigybetegség, ha szokásos kezeléssel nem uralható. l

- IntronA telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. é

d

G e

yermekek és serdülők g

- Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai bnetegség, különösen a súlyos

d e

epresszió, öngyilkossági késztetés vagy öngyilkossági kíis érlet.

l

R ta

ibavirinnel kombinált kezelés a

A ribavirin alkalmazási előírását is át kell tekinteni, amzennyiben az IntronA-t ribavirinnel együtt

alkalmazzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betoegeknél.

h

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

b

Pszichiátriai és központi idegrendszermi (KIR) hatások

z o

A IntronA-val kezelt néhány betegnlél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági késztetést és öngyilkossági kísérletaet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését

k g

övetően is, főleg a 6 hónapos rkövetés alatt. IntronA és ribavirin kombinációjával kezelt

gyermekeknél és serdülőknéflo öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint

e

f lnőtt betegeknél (2,4%,r szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés

során. A felnőtt betegekehez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai

n z

emkívánatos esemsényeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa-interferonokkal myegfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor

m g

ások ellen óirányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozyott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell, hogy fellép-e náluk bármilyen psziché sg zavarra utaló jel vagy tünet. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások

poteAnciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia

bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt az IntronA leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek:

Ha az interferon alfa-2b-kezelést szükségesnek tartják olyan felnőtt betegeknél, akiknél súlyos

pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyen szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető

meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása

biztosított.

- Az interferon alfa-2b alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos

pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.)

betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy

a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést

szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb

szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

t

y n

G ermekek és serdülők: Növekedés és fejlődés (krónikus hepatitis C) ű

A legfeljebb 48 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombinációs terápia idejez alatt a

3 s

és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és gátolt növekedést (lásd 4.8g és 5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekeke hosszabb távú adatai is jelzik a növekedés visszamaradását (a magasság percentil kiindulási értékéhmez képest > 15 percentiles csökkenését) a gyermekek 21%-nál (n=20), annak ellenére, hogy a kezelés több mint

f e

5 éve be ejeződött. Ezen gyermekek közül 14-nek a felnőttkori végleges testmlaygassága állt

rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezését kövéetően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentil). d

e

g

Azesetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél n

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekekel és serdülőkkel végzett klinikai

v

izsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyleilembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelést agátolta a növekedést, ami néhány betegnél

alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eraedményezett.

• Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosszágaival kell összevetni, például a betegség

progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fiborosissal), a betegség progresszióját hátrányosan

e h

b folyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV fertőzés), csakúgy mint a válaszadás prognosztikai

f a

aktoraival (HCV genotípus és vírus terbheltség).

A m

mennyiben lehetséges, a növekedésgoátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a

p l

ubertáskori hirtelen növekedés időaszaka után kell kezelni. Nem áll rendelkezésre adat a nemi érésre

kifejtett hosszú távú hatásokat illgetően.

r

T fo

úlérzékenységi reakciókr Az IntronA alkalmazásea során ritkán észleltek akut túlérzékenységi reakciókat (urticariát, angiooedemát, hörgőzgörcsöt, anaphylaxiát). Ha ilyen reakció jelentkezik, abba kell hagyni a gyógyszer adásáty, és meg kell kezdeni a szakszerű ellátást. Múló jellegű bőrkiütés kialakulása esetén nem szükségesg abbahagyni a kezelést.

ó

M y

ellékhagtások, beleértve a véralvadási idő megnyúlását és a májműködésbeli eltéréseket

Középs úlyos-súlyos mellékhatások jelentkezésekor az IntronA adagolásának módosítása, ill. olykor a kezeAlés abbahagyása válhat szükségessé. Az IntronA cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát.

Az IntronA adását abba kell hagyni krónikus hepatitisben szenvedő betegek véralvadási paramétereinek

megnyúlása esetén, mert ez a májműködés dekompenzációjára utalhat.

Az IntronA adagolásának ideje alatt kialakuló májfunkciós zavar esetén a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni, és a tünetek, panaszok rosszabbodása esetén a kezelést abba kell hagyni. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Hypotonia Az IntronA adagolása idején, ill. legfeljebb két nappal azt követően hypotonia léphet fel, ami támogató kezelést tehet szükségessé.

Megfelelő folyadékbevitel szükségessége

Az IntronA-val kezelt betegeknél folyamatosan biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, ugyanis

egyes esetekben folyadékhiány okozta vérnyomásesést észleltek. Szükség lehet a folyadék pótlására.

Lázas állapot

Bár a lázas állapot az interferon-kezelés során gyakran észlelt influenzaszerű tünetcsoport

részjelensége is lehet, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Súlyos elesettséggel járó kórképekben szenvedő betegek

Súlyos elesettséggel járó kórképekben, például légzőszervi betegségben (pl. krónikus obstruktív

tüdőbetegség) vagy ketoacidosisra hajlamos diabetes mellitusban körültekintően kell alkalmazni az

IntronA-t. Véralvadási zavarokban (pl. thrombophlebitis, tüdőembólia) vagy súlyos

myelosuppressióban úgyszintén ajánlatos körültekintően eljárni. t

n

T ű

üdőt érintő állapotok z

Alfa-interferonnal – többek között IntronA-val - kezelt betegeken ritka esetben észleltek – oslykor fatális kimenetelű – pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát. A kór okát ngem

l e

határozták meg. Gyakrabban számo tak be ilyen tünetekről, ha az alfa-interferont a „shosaikoto” nevű kínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Lázas állapot , mköhögés,

nehézlégzés vagy bármilyen más légzőszervi panasz esetén mellkasröntgen-vizsgeálatot kell végezni.

H y

a a mellkasröntgen-vizsgálat pulmonalis infiltrátumokat mutat vagy légzésfulnkció-károsodás

észlelhető, gondosan monitorozni kell a beteg állapotát és szükség esetén abéba kell hagyni az alfa-

i d

nterferon adását. Bár az előbbieket krónikus hepatitis C miatt alfa-inteerferonnal kezelt betegeken

sűrűbben észlelték, ezek előfordultak daganatos betegség miatt alkalmgazott alfa-interferon-kezelés

mellett is. Az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortnikoszteroidok alkalmazása úgy

t e

űnik, összefüggésben áll a légzőszervi nemkívánatos hatások iv isszafejlődésével.

l

S ta

zemet érintő mellékhatások a

Alfa-interferonok adása után szórványosan észleltek szzemet érintő mellékhatásokat (lásd 4.8 pont), pl. retinabevérzést, vattatépésszerű foltokat, serosuso retinaleválást, továbbá a retinalis artéria, ill. véna

elzáródását. Minden beteg esetében szemészeti v ihzsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Az

IntronA-kezelés idején a látásélesség csökkenaésére, látótérkiesésre vagy más szemészeti

rendellenességre panaszkodó betegen azonnbal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Az

IntronA-kezelés ideje alatt ajánlatos rendmszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést,

különösen azoknál a betegeknél, akiklnoél a kísérőbetegség (pl. diabetes mellitus, hypertonia)

szövődményeként retinopathia alakaulhat ki. Új keletű vagy súlyosbodó szemészeti rendellenesség

e g

setén megfontolandó az IntronrA-kezelés abbahagyása.

fo

T

udatszint-csökkenés, kómra és encephalopathia Egyes, nagy dózisokkael kezelt betegeken (rendszerint időskorúakon) jelentősebb tudatszint-csökkenést

é z

s kómát észleltek,s encephalopathiás eseteket is beleértve. Bár ezek a hatások általában reverzíbilisek, teljes megszűnésyük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú IntronA-kezelés mellett nagyong ritka esetben észleltek konvulziót.

ó

E y

lőzőle g fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező betegek

GonAdosan figyelni kell azokat az IntronA-terápiára szoruló felnőtt betegeket, akiknek a

kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus szerepel, és/vagy akiknek

ritmuszavara van vagy volt. Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező és/vagy előrehaladott

rákbetegségben szenvedőkön ajánlatos a kezelés elkezdése előtt, ill. alatt EKG-vizsgálatot végezni. A

(zömmel supraventricularis eredetű) cardialis arrhythmiák a hagyományos kezelésre általában reagálnak, de az IntronA-kezelés abbahagyása is szükségessé válhat. Nem állnak rendelkezésre olyan

adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel.

Hypertriglyceridaemia Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként

súlyos volt. Ezért javasolt a lipidszint ellenőrzése.

Psoriasisban illetve sarcoidosisban szenvedő betegek

Az alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt, psoriasisban

vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható IntronA, ha a kezelés

várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Vese- és májgraftok kilökődése

Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az alfa-interferonnal történő kezelés összefüggésben állhat a

vesegraftok kilökődésének gyakoribb előfordulásával. Májgraftok kilökődéséről is beszámoltak.

Autoantitestek és autoimmun betegségek

Alfa-interferonok alkalmazása során autoantitestek képződését és autoimmun betegségek fellépését

észlelték. Autoimmun kórképekre hajlamos betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. t Autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek esetén gondos értékelés szükséges, ill. mérlegelni

k ű

ell az interferon-kezelés folytatásának várható előnyeit és lehetséges kockázatait (lásd még 4z.4pont, „ Krónikus hepatitis C, Monoterápia” (pajzsmirigy-működési rendellenességek), valamint 4s.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a Vogt-Koyanagi-Haragda- (VKH-)

r e

szindróma esetei ől számoltak be. Ez a szindróma a szemet, a hallószervet, az agyhártyát és a bőrt

érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKH-szindróma gyan úmja áll fenn, a

vírusellenes kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kell kezdeni (lásde 4.8 pont).

ly

Egyidejű kemoterápia é

C d

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara- , ciklofoszfamid, doxeorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (súlyosságban, időtartamgban), mely a gyógyszerek

együttadása következtében életveszélyes vagy fatális lehet. A leggnyakrabban észlelt, potenciálisan

é e

letveszélyes vagy fatális nemkívánatos események közé tartoiz ik a mucositis, a hasmenés, a

n l

eutropenia, a vesekárosodás és az elektrolitzavarok. A fokaozott toxicitás veszélye miatt

körültekintően kell módosítani az IntronA és az egyidejűletg adott kemoterápiás szerek adagjait (lásd

A a

4.5 pont). z IntronA hidroxiureával történő együttesz alkalmazása esetén a cutan vasculitis

előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódohat.

h

Krónikus hepatitis C a Ribavirinnel kombinált kezelés b

A ribavirin alkalmazási előírását is át kemll tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikus hepatitilso C-ben szenvedő betegeknél.

a

A g

krónikus hepatitis C klinikai rvizsgálataiban minden résztvevőnél májbiopsziás vizsgálatot végeztek

a bevonás előtt, ugyanakkorf boizonyos esetekben (2-es vagy 3-as genotípussal fertőzötteknél)

t

kórszövetani megerősítésr nélkül is végezhető kezelés. Javasolt a hatályos terápiás ajánlásokban

ellenőrizni, hogy a kezelés elkezdése előtt szükséges-e májbiopsziát végezni.

z

M s

onoterápia y A krónikus hepgatitis C miatt IntronA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél ritkán

p ó

ajzsmirigyyműködési-rendellenesség (hypo- vagy hyperthyreosis) alakult ki. A klinikai vizsgálatok

IntronA -gval kezelt résztvevőinek 2,8%-ánál jelentkezett pajzsmirigyműködési-rendellenesség. A

rendAellenességek uralhatók voltak a pajzsmirigy-diszfunkció szokásos kezelésével. Nem ismert, hogy

az IntronA milyen mechanizmussal befolyásolja a pajzsmirigy működését. A krónikus hepatitis C

esetén az IntronA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a TSH szérumszintjét. Az ekkor

felfedezett pajzsmirigyműködési-rendellenességeket szokásos módon kell kezelni. Az IntronA adása

abban az esetben kezdhető el, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a

TSH-szintjét. Ha az IntronA-kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek jelentkeznek, meg kell határozni a TSH-szintet. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén az IntronA adását akkor szabad folytatni, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a TSH-szintjét. Az IntronA-kezelés felfüggesztése a kezelés során kialakult pajzsmirigy-diszfunkciót nem szűnteti meg

(lásd még A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében).

A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében

Az interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12%-ánál alakult ki thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) emelkedése. További 4%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az IntronA-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Az IntronA-kezelés abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normál tartományban tartható. Interferon alfa-2b és ribavirin együttes alkalmazása során pajzsmirigy-működési zavart figyeltek meg. Pajzsmirigy-rendellenesség észlelésekor a pajzsmirigy állapotát ki kell

vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigy-működési zavar (pl. TSH)

kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell.

HCV/HIV társfertőzés

HIV társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegekett

fokozottan fenyegetheti a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Körültekintően kell eljárni n

H ű

AART kezelés mellett történő IntronA és ribavirin alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazzási

előírását). IntronA és ribavirin kombinációs terápiával és zidovudinnal kezelt betegeknél nagsyobb

lehet az anémia kialakulásának a kockázata. g

E e

lőrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél

fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A m kezelést alfa-interferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegészítve a kockázat tovább növekedhet a betegek ezen

a y

lcsoportjában. l

é

H d

CV/HBV társfertőzés e

Hepatitis B vírus reaktiválódás eseteit (köztük súlyos szövődményekgkel járókat is) jelentették hepatitis

B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő, interferonnal kezelt betengeknél. Úgy tűnik, hogy az ilyen

r e

eaktiváció gyakorisága alacsony. i

A l

hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdésea előtt minden betegnél hepatitis B

szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőztésben szenvedő betegeket az érvényes

k a

linikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni ézs kezelni.

o

Fog- és fogágybetegségek h Akár a fog elvesztésével is járó fog- és fogágyabetegségeket észleltek a IntronA és ribavirin

kombinációban részesülő betegeknél. A IntrbonA és ribavirin kombinációval történő tartós kezelés

során emellett a szájszárazság is károsítóm hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A

betegeknek napi kétszer alaposan foglaot kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk.

Ezenkívül néhány betegnél hányása jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána

a g

laposan öblítse ki a száját. r

fo

L

aboratóriumi vizsgálatork

A szisztémás IntronA-keezelés megkezdése előtt, ill. a kezelés ideje alatt időszakosan minden betegen

e z

l kell végezni a szsokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes és minőségi vérkép, thrombocytaszámy, elektrolitok, májenzimek, szérumfehérjék, szérumbilirubin és szérumkreatinin).

g

H ó

epatitis By vagy C kezelésekor a vizsgálatokat a terápia 1., 2., 4., 8., 12., 16. hetében, majd ezt követőe ng minden második hónapban kell elvégezni a kezelés befejezéséig. Ha az ALT aktivitása a

kezeAlés előtti érték kétszeresére vagy afölé emelkedik, folytatható az IntronA-terápia, hacsak

májelégtelenségre utaló panaszok és tünetek nem jelentkeznek. Az ALT aktivitás fokozódásának ideje

alatt a következő májfunkciós értékeket kell kéthetente ellenőrizni: ALT, protrombinidő, alkalikus

foszfatáz, albumin és bilirubin.

Melanoma malignum kezelésekor az indukciós kezelés ideje alatt hetente, a fenntartó kezelés során

havonta kell ellenőrizni a betegek májműködését, fehérvérsejtszámát és minőségi vérképét.

A fertilitásra kifejtett hatás Az interferon károsíthatja a nemző-/fogamzóképességet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Fontos információ az IntronA egyes összetevőivel kapcsolatban

A készítmény 0,5 ml-enként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A kábító fájdalomcsillapítókat, az altatókat és nyugtatókat az IntronA-val kezelt betegeknél körültekintőetn

kell alkalmazni. n

ű

A z

z IntronA és más egyidejűleg adott gyógyszerek kölcsönhatásait nem tárták fel teljes körűen. Asz IntronA

és más potenciálisan myeloszuppresszív hatású szerek kombinációit körültekintően kell alkalmgazni.

e

Az interferonok befolyásolhatják az oxidatív anyagcsere-folyamatokat. Ezt figyelembe kmell venni a szervezetben oxidatív metabolizmussal lebomló gyógyszerek – pl. xantinszármazékoek (teofillin,

– y

aminofillin) egyidejű adásakor. Xantinok egyidejű alkalmazásakor ellenőrizni klell a szérum teofillin

szintjét, és ha szükséges, módosítani kell a gyógyszeradagot. é

d

e –

Alfa-interferonnal - többek között IntronA-val - kezelt betegeknél ritgka esetben észleltek olykor fatális kimenetelű – pulomonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pnneumoniát. A kór okát nem

h e

atározták meg. Gyakrabban számoltak be ilyen tünetekről, hai az alfa-interferont „shosaikoto” kínai

g l

yógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd 4.4 poant).

t

C a

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara- , cizklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (súlyososágban, időtartamban) (lásd 4.4 pont).

h

A ribavirin alkalmazási előírását is át kell tekianteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikus hepatitis C-benb szenvedő betegeknél.

m

Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 60lo0 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfaa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt

m g

utatja, hogy ez a kombináció ra peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával

jár. Ezen események mechafnoizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és

n

4.5 pontját). Továbbá, a trelbivudin i terferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát

és hatásosságát krónikues hepatitis B kezelésében még nem mutatták ki. Ezért az IntronA telbivudinnal

z

kombinációban törtsénő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont).

y

4.6 Termékgenység, terhesség és szoptatás

ó

F y

ogamz ógképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

FogaAmzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Humán leukocyta-interferonnal kezelt nők esetében csökkent szérumösztradiol- és szérumprogeszteron-szintről számoltak be.

Az IntronA körültekintően alkalmazandó nemzőképes férfibetegek esetében.

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz. Fokozottan

ügyelni kell arra, hogy az IntronA-t ribavirinnel kombinációban szedő nőbetegek, illetve a férfibetegek

partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd

a ribavirin alkalmazási előírásában).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az

állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Terhesség idején csak abban az esetben adható IntronA, ha a kezelés várható

előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. t

n

R ű

ibavirinnel kombinált kezelés z A ribavirin-kezelés a terhes nőknél ellenjavallt. s

g

S e

zoptatás

Nem ismert, hogy a készítmény összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptato tmt csecsemőt

fenyegető mellékhatások veszélye miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abbea kell hagyni.

ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

F e

igyelmeztetni kell a betegeket, hogy az IntronA-kezelés ideje alattg jelentkezhet kimerültség,

aluszékonyság vagy zavartság, ezért tanácsos mellőzni a járművenzetést, ill. a gépek kezelését.

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

á a

A ribavirinnel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat t zkell tekinteni a ribavirin alkalmazási előírásában,

amennyiben az interferon alfa-2b-t együtt alkalmazozák ribavirinnel krónikus hepatitis C-ben szenvedő

betegeknél. h

a

A számos különböző javallat alapján széles bdózistartományban (hajas sejtes leukaemiában

6 millió NE/m²/hét – melanomában 100 millió NE/m²/hét) folytatott klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások lao lázas állapot, a kimerültség, a fejfájás és az izomfájdalom voltak. A kezelés szüneteltetésekora vagy abbahagyása után a lázas állapot és a kimerültség gyakran

7 g

2 órán belül megszűnt. r

fo

F

elnőttek r

A hepatitis C-ben szenveedő populáción végzett klinikai vizsgálatokban a betegek monoterápiaként

v z

agy ribavirinnel esgyütt kapták az IntronA-t, 1 éven keresztül. Az említett vizsgálatokban minden beteg 3 millió NEy IntronA-t kapott hetente háromszor. Az 1. táblázat a naiv, 1 éven keresztül kezelt betegeknél a klginikai vizsgálatok során regisztrált (kezeléssel összefüggésben álló) mellékhatások

g ó

yakoriságyát tükrözi. A mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak. Az 1. tá gblázatban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

köveAtően tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000, - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben

kerülnek megadásra.

1. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően a monoterápiaként vagy

ribavirinnel kombinációban adott IntronA-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszerek Mellékhatások

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:	Pharyngitis , vírusinfekció
Gyakori:	Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (rezisztencia), rhinitis
Nem gyakori:	Bakteriális fertőzés

§ Ritka: Pneumonia , szepszis

Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött

betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek t

N n

agyon gyakori: Leukopenia ű Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopeznia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia s

N g

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás throembocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniáms purpura

Immunrendszeri betegségek és

t § e ünetek Nagyon ritka: Sarcoidosis, a sarcoidosis súlyosboydása

N l

em ismert: Szisztémás lupus erythematosusé, vasculitis, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosboddó), Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, akut túlérzékenyeségi reakciók, beleértve az u g § rticariát, angioödémátn, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek e

G § § yakori: Hypothyreosis , hlyiperthyroeosis Nagyon ritka: Diabetes, súlytoasbodó diabetes

Anyagcsere- és táplálkozási a

betegségek és tünetek z

Nagyon gyakori: Anorexoia

G h

yakori: Hypocalcaemia, dehydratio, hyperurikaemia, szomjúság N a § agyon ritka: bHyperglykaemia, hypertriglyceridaemia , fokozott étvágy

§

Pszichiátriai kórképek m

 Nagyon gyakori: o Depresszió, álmatlanság, szorongás, érzelmi labilitás ,

l

a izgatottság, idegesség Gyakori: g Zavartság, alvászavar, libidócsökkenés Ritka: r o Öngyilkossági gondolatok

Nagyon ritka: f Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, erőszakos (olykor

r mások irányában tanúsított) viselkedés, pszichózis,

e

z beleértve a hallucinációkat Nem ismert: s Gyilkossággal kapcsolatos gondolatok, a mentális status

y §

g megváltozása , mánia, bipoláris zavarok

§

Idegrendszeóri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés, fejfájás, koncentrációs zavar, szájszárazság

G g

yakor i: Tremor, paraesthesia, hypaesthesia, migrén, kipirulás, A aluszékonyság, ízérzés zavara Nem gyakori: Perifériás neuropathia Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, konvulzió, tudatzavar, encephalopathia

§ Nem ismert: Mononeuropathiák, kóma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Homályos látás Gyakori: Conjunctivitis, látászavar, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom

§ Ritka: Retinabevérzések, retinopathiák (beleértve a

§ maculaoedemát), arteria, ill. vena retinae elzáródás , látóideg-gyulladás, papillaoedema, látásélesség-

§

csökkenés, ill. látótérkiesés, vattatépésszerű foltok

Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo, tinnitus Nagyon ritka: Hallásvesztés, hallászavar t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos n

t ű

ünetek z

Gyakori: Palpitatio, tachycardia s Nem gyakori: Pericarditis g

R e

itka: Cardiomyopathia Nagyon ritka: Myocardialis infarctus, cardialis ischae mia Nem ismert: Congestiv szívelégtelenség, pericardiealis folyadékgyülem,

a ly

rrhythmia

É é

rbetegségek és tünetek d

Gyakori: Hypertonia e N g § agyon ritka: Perifériás ischaemia, hypotonia

é n

L gzőrendszeri, mellkasi és e

mediastinalis betegségek és tünetek li

  Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhöagés

G t

yakori: Orrvérzés, laégzési panaszok, orrdugulás, rhinorrhoea, improduktzív köhögés Nagyon ritka: o § §

Tüdőinfiltrátumok, pneumonitis

h #

Nem ismert: Fibr osis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és a

t b

ünetek Nagyon gyakori: Hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasmenés, stomatitis, mdyspepsia

G lo

yakori: a Stomatitis ulcerosa, fájdalom a has jobb felső negyedében,

g glossitis, gingivitis, székrekedés, laza széklet Nagyon ritka: r Pancreatitis, ischaemiás colitis, colitis ulcerosa,

o f

f ogínyvérzés Nem ismert: r Fogágybetegségek k.m.n., fogbetegségek k.m.n., a nyelv

e § z pigmentációja

Máj- és epebetegsségek, illetve tünetek

Gyakori: y Hepatomegalia

N g

agyon ritkaó: Hepatotoxicitás, (beleértve a halálos kimenetelt)

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei

és tüne tgei

   NagyAon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság, bőrkiütés , fokozott verejtékezés Gyakori: §

Psoriasis (új keletű vagy súlyosbodó) , maculopapulosus

bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, bőrpír,

bőrbetegségek

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis

necrolysis, erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis
Nagyon ritka:	Rhabdomyolysis, myositis, lábszárgörcs, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés

Nagyon ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció, nephrosis

szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, dysmenorrhoea,

menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

 Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén , § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t § t ünetek, gyengeség, ingerlékenység, mellkasi fájdalom,

n

rossz közérzet ű Gyakori: Fájdalom az injekció helyén z

Nagyon ritka: Szövetelhalás az injekció helyén, arcvizenyő s

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok e

eredményei m

Nagyon gyakori: Fogyás

• e

Ezek az események csak IntronA monoterápia esetén voltak gyakoriak y § L l ásd 4.4 pont é

# Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjedlölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt e

g

A n

felsorolt mellékhatásokat IntronA monoterápia mellett is észleelték.

li

A hepatitis C kezelése során regisztrált mellékhatások alaptvaetően nem különböznek az egyéb

javallatok alapján végzett IntronA-kezelés mellett jelentaett mellékhatásoktól, figyelembe véve a

nagyobb dózisok esetében várható megnövekedett előzfordulási gyakoriságot. Például melanomás

betegeken nagydózisú adjuváns IntronA-val végzetot vizsgálatban gyakrabban jelentkezett kimerültség,

l h

ázas állapot, izomfájdalom, neutropenia/anaemi a, étvágytalanság, émelygés és hányás, hasmenés,

hidegrázás, influenzaszerű panaszok, depresszaió, alopecia, ízérzészavar és szédülés a hepatitis C

i b

ndikációban végzett vizsgálatokhoz képest. A nagydózisú kezelés során a mellékhatások súlyossága is fokozódott (a betegek 66%-ában WHO 3m., 14%-ában WHO 4. fokozatú) az alacsonyabb dózisoknál

t lo

apasztalt enyhe, illetve közepesen súlyos szinthez képest. A mellékhatások általában

d a

ózismódosítással uralhatók voltgak.

r

A o

szív- és érrendszeri mell éfkhatások - különösen a ritmuszavarok -, úgy tűnik, leginkább a kórelőzményben szereplőr szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel

v e

égzett korábbi kezelzéssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak

szívbetegségben nesm szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával

esetleg visszafordyítható (lásd 4.4 pont).

g

ó t

Az alfa intyerferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számol ak be,

leginká bgb a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező

betegAeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az

alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált

rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigyműködési-rendellenességet, szisztémás lupus

erythematosust, (új, illetve súlyosbodó) rheumatoid arthritist, idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat is (lásd még 4.4 pont).

A klinikailag jelentős – leggyakrabban napi 10 millió NE-nél nagyobb dózisoknál jelentkező –

laboratóriumi rendellenességek közé tartoznak: a granulocyta- és a fehérvérsejtszám csökkenése, a hemoglobinszint és a thrombocytaszám csökkenése, az alkalikus foszfatáz, az LDH, a szérumkreatinin

és szérumkarbamid-nitrogén emelkedése. Közepes fokú és általában reverzíbilis pancytopeniát jelentettek. A szérum-ALT/AST (SGPT/SGOT) aktivitásának abnormális fokozódását észlelték egyes,

hepatitisben nem szenvedő betegeken, továbbá néhány hepatitis B-vel fertőzött betegen, miközben a

virális DNSp kimutathatósága megszűnt.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis C - Kombinációs kezelés ribavirinnel Több klinikai vizsgálatban, melyet 118 gyermeken és serdülőn végeztek (3 és 16 év között), a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a

vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a

felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (9 percentiles átlagos percentil-csökkenés) és a testsúly percentil (13 percentiles átlagos percentil-csökkenés) csökkenését észlelték a kezelés alatt.t A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely n

a ű

lacsonyabb, mint a normatív populáció medián értéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlazgos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkents a

magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelgés kezdetétől

n e

a hosszú távú (legfeljebb 5 éves) követés végéig. Ezen gyermekek közül 14- ek a felnőttkori végleges testmagassága állt rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés bef emjezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentiel). A legfeljebb

4 y

8 hétig tartó IntronA és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátláslt figyeltek meg, amely

néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményéezett. Konkrétan, a

k d

iindulástól a hosszú távú követés végéig az átlagmagasság percentilbeen mért csökkenés a

legjelentősebb a pubertáskorú gyermekeknél volt (lásd 4.4 pont). g

n

T e

ovábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jie lentettek, mint felnőtt betegeknél

s l

(2,4% zemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utánai 6 hónapos követés során. A felnőtt

betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztatltak egyéb pszichiátriai nemkívánatos

a p

eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszzékonyság) (lásd 4.4 ont). Ezenkívül, a felnőtt

betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdüloőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az

injekció beadásának helyén, valamint lázas állap oht, étvágytalanság, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szaükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt.

b

A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásomk két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett multicentrikus klinikai vizsgálat során tapasztaltakolno alapulnak.

A szervrendszeri kategóriákon belüal a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint

g 

vannak csoportosítva (nagyon gryakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,- < 1/10). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékfhoatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

r

1. 2. táblázat Az IntreonA és ribavirin kombinációs kezelésben részesült gyermekekkel és serdülőkkel

v z

égszett klinikai vizsgálatok során gyakran és nagyon gyakran jelentett mellékhatások

y

Szervrendszergek Mellékhatások

F ó

ertőző beytegségek és

parazit agfertőzések

NagyAon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés, otitis

media, fogtályog, herpes simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és

tünetek

§ Nagyon gyakori: Hypothyreosis ,

§ Gyakori: Hyperthyreosis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

§ Gyakori: Hypertriglyceridaemia , hyperurikaemia, fokozott étvágy t P § n

szichiátriai kórképek ű

Nagyon gyakori: Depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság z Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszív reakció, zavartság, vsiselkedési

z g

avar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, idegeesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia m

Idegren§dszeri betegségek és

tünetek e

N ly

agyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresdthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, ealuszékonyság

Szembetegségek és g

s n

zemészeti tünetek e

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalolmi , látászavar,

könnymirigy-rendellenetsaség

Érbetegségek és tünetek a

Gyakori: Kipirulás, sápadtságz

Légzőrendszeri, mellkasi és o

m h

ediastinalis betegségek és

tünetek a

G b

yakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció,

r m

hinoorrhoea, tüsszögés

Emésztőrendszeri betegségek l

é a

s tünetek g

Nagyon gyakori: r Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G o

yakori: f Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, fájdalom a has jobb felső

r negyedében, dyspepsia, glossitis, gastrooesophagealis reflux,

e v

z égbélbetegség, emésztőrendszeri zavar, székrekedés, laza széklet,

s fogfájás, fogbetegség

M y

áj- és epebegtegségek, illetve

tünetek ó

Gyakori: y Kóros májfunkció

A g

bőr é s a bőr alatti szövet

beteAgségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés

Gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, ekzema,

acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, pruritus,

bőrszárazság, erythema, bevérzések, fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia

A nemi szervekkel és az

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség Fiúk: herefájdalom

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén,

§ § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot , influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, fájdalom az injekció helyén t

Laboratóriumi és egyéb n

v ű

izsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagys t § g estsúlycsökkenés a korosztályhoz képest) e

Sérülés, mérgezés és a m

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények e

R ly

Gyakori: epedezett bőr é

§ Lásd 4.4 pont d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A n

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profillijá t folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenatsék be a feltételezett mellékhatásokat a

t t

hatóság részére az V. függelékben alálható elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

Egyetlen esetben sem számoltak be heveny klainikai tünetekben megnyilvánuló túladagolásról.

M b

indazonáltal mint minden más, farmakológiailag aktív készítmény esetében, tüneti kezelés, a beteg

életfunkcióinak gyakori ellenőrzése és ámllapotának gondos megfigyelése javasolt.

lo

a

5 rg

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

fo

5

.1 Farmakodinámiásr tulajdonságok

e

F z

armakoterápiás csoport: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05.

y

g e

Az IntronA róekombináns géntechnológiával lőállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b

készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, gmelyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárAásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.

Az IntronA aktivitását nemzetközi egységben (NE) fejezik ki: 1 mg rekombináns interferon alfa-2b

8 fehérje aktivitása 2,6 × 10 NE. A nemzetközi egységet úgy állapítják meg, hogy a rekombináns interferon alfa-2b aktivitását az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott, nemzetközi referenciakészítmény (humán leukocyta interferon) aktivitásához viszonyítják.

Az interferonok családjába kisméretű, kb. 15 000-21 000 dalton tömegű fehérjemolekulák tartoznak.

Sejtek termelik és szekretálják vírusfertőzések vagy különféle szintetikus és biológiai induktorok

hatására. Az interferonoknak három fő osztályuk ismert: alfa, béta és gamma. Ez a három fő osztály

önmagán belül sem homogén; az interferonok több különböző molekulaszerkezetű válfaját is

tartalmazhatják. Több mint 14, genetikailag különböző humán alfa interferon ismert. Az IntronA

besorolása szerint rekombináns interferon alfa-2b.

Az interferonok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódva fejtik ki sejtszintű hatásaikat. A

humán lymphoblastoid (Daudi) sejtek felszínéről izolált humán interferon-receptorok erősen

aszimmetrikus fehérjéknek tűnnek. Szelektíven kötik a humán interferont a murin eredetűekkel

szemben, ami fajspecificitásra utal. Más interferonokkal folytatott vizsgálatok fajspecificitást mutattak. Mindazonáltal, egyes majomfajok (pl. a rhesus majmok) fogékonyak a humán 1-es típusú

interferonok farmakodinámiás serkentő hatására.

Több vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között bizonyos enzimeket indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle t

sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a n

s ű

ejtproliferáció gátlásáért, valamint az immunmoduláns hatásokért, amilyenek a macrophagokz fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták célsejtekkel szembeni specifikus s cytotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyik közrejátszghat az

i e

nterferonok terápiás hatásaiban.

m

A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbebá állatokba

x y

implantált humán daganat- enograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. lJelentős

immunmoduláns aktivitást mutatott i é n vitro körülmények között. d

A e

rekombináns interferon alfa-2b a vírusreplikációt is gátolja in vitrog és in vivo. Bár a rekombináns

interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgny tűnik, hogy a gazdasejt

a e

nyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusir eplikáció, ill. ha vírusreplikáció

t l

örténik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.a

t

K a

rónikus hepatitis B z

Négy-hat hónapon keresztül interferon alfa-2b-vel koezelt betegeken szerzett új keletű klinikai

tapasztalatok alapján a kezelés képes eltüntetni a hszérumból a HBV-DNS-t. Javulás volt megfigyelhető

a máj szövettani képében. Olyan felnőtt korú baetegeknél, akiknél eltűnt a HBeAg és a HBV-DNS, a

morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkebnését tapasztalták.

m

Krónikus aktív hepatitis B-ben szenvleodő gyermekeket kezeltek interferon alfa-2b-vel (hetente 3-szor

6 millió NE/m² dózissal 6 hónapona keresztül). A vizsgálat metodikai hiányosságai következtében nem

s g

ikerült bizonyítani a kezelés hartásosságát. Ráadásul, az interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél a növekedés ütemének lassuláfsoát és bizonyos esetekben depresszió kialakulását észlelték.

r

Krónikus hepatitis C feelnőtt betegeknél

n z

I terferon-ribavirins kombinációs kezelésben részesülő felnőttek esetében a tartós válasz aránya 47%.

Kiemelkedő hatáysosságot sikerült kimutatni pegilált interferon és ribavirin kombinációjával (egy 10,6 mg/ttkg-ngál magasabb ribavirin dózist alkalmazó, naiv betegeken végzett tanulmány során az

e ó

lért tartósy válasz aránya 61% volt, p< 0,01).

g

A mAonoterápiaként alkalmazott, vagy ribavirinnel kombinált IntronA hatásait 4 randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat értékelte 2552 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegen. A vizsgálatok az önmagában, illetve a ribavirinnel együtt adott IntronA hatásosságát hasonlították össze. A hatásosságot a kezelés befejezése után 6 hónappal is fennálló, tartós virológiai válaszként definiálták. Ezekben a vizsgálatokban krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vehettek részt, akiknél a diagnózist polimeráz-láncreakcióval (PCR) detektált HCV-RNS-pozitivitással (> 100 kópia/ml) igazolták, és akiknél a májbiopszia szövettani lelete (más okra vissza nem vezethető) krónikus hepatitist bizonyított, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

Az IntronA-t heti 3-szor 3 millió NE dózisban monoterápiaként, vagy ribavirinnel kombinálva alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban a betegek zömét egy éven keresztül kezelték. A tartós

virológiai válasz detektálásának érdekében minden beteget a kezelés befejezésétől számított további

6 hónapon keresztül követtek. Az egy éven keresztül önmagában vagy ribavirinnel kombináltan alkalmazott IntronA-kezeléssel elért tartós virológiai válasz gyakoriságát az egyes kezelési csoportokban (két vizsgálat eredményei alapján) a 3. táblázat mutatja.

A kezelést ribavirinnel kiegészítve legalább kétszeresére fokozódott az interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére adott IntronA hatásossága. Ismeretes, hogy a HCV

genotípusa és a kezelés előtti vírusterhelés nagysága prognosztikai tényezőként befolyásolják a

kezelésre adott választ. Az IntronA monoterápiához képest az IntronA és ribavirin kombinációval elért magasabb terápiás válaszarány minden alcsoportban igazolódott. Az IntronA + ribavirin kombináció

nagyobb hatásossága különösen a betegek legnehezebben kezelhető csoportjában (1-es genotípus

okozta, magas vírusterheléssel járó fertőzés) jelentős (3. táblázat).

Ezekben a vizsgálatokban az előírásokat betartó gyógyszerszedés növelte a terápiás válasz t

gyakoriságát. A vírus genotípusától függetlenül, azok az IntronA és ribavirin kombinációban részensülő

b ű

etegek, akik a kezelés  80%-át megkapták gyakrabban értek el tartós választ 6 hónappal az z1 éves kezelés után, mint azok, akik a kezelés < 80%-át kapták meg (56% szemben a 32%-kal a C/sI98-580-as vizsgálatban). g

e

3 m

. táblázat A tartós virológiai válasz gyakorisága IntronA + ribavirin (egyé ves kezelés) esetén a genotípus és a vírusterhelés függvényében e

ly

H é

CV genotípus I I/R d I/R

N=503 N=505 e N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I9g5-143 C/I98-580

n

Ö e

sszes genotípus 16% li41% 47%

ta

9 a

1-es genotípus % z 29% 33%

o

h

1-es genotípus 25% a 33% 45%

b

2 millió kópia/ml

m

s lo

1-e genotípus a 3% 27% 29% > 2 millió kópia/ml g

r

fo 3

2-es / 3-as genotípus 1% 65% 79%

r

n e

I I tronA (3 millióz NE hetente 3-szor).

I/R IntronA (3 milslió NE hetente 3-szor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap).

y

H g

CV/HIV táórsfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikayi vizsgálatot végeztek HIV és HCV társfertőzésben szenvedő betegeken. Összességében

elmond hgató, hogy mindkét vizsgálatban az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb

valóAszínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók. Mindkét

vizsgálat kezelésre adott válaszai a 4. táblázatban láthatók. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegeket 48 hétig tartó,

pegilált interferon alfa-2b (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin (800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiára randomizálták, 6 hónapos követési időszakkal. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegeket

pegilált interferon alfa-2b (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy IntronA (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiára randomizálták. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési

időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor)

alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, 6 hónapos követési időszakkal.

1. 4. táblázat Tartós virológiai válasz IntronA és ribavirin kombinációs kezelés után, a pegilált

interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés utáni eredménnyel összehasonlítva,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

pegilált pegilált interferon interferon IntronA alfa-2b IntronA alfa-2b (hetente 3-szor

(1,5 g/ttkg/hét) (hetente 3- (100 vagy 3 millió NE)

c + szor 3 millió 150 g/hét) + ribavirin ( d t ribavirin NE) + p- + ribavirin 800-1200 mg/nap) p-a né b (800 mg/nap) ribavirin érték (800- ű rték

d (800 mg/nap) 1200 mg/nap) z

s

i g

Mnden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/e43) 0,017

beteg m 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

e e

s ly

genotípus é 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) d 47% (7/15) 0,730 as e

g g

enotípus n

NE = nemzetközi egység e

a: p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próba alapján. li

b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a

c: A < 75 kg testtömegű betegek 100 g/hét pegilált interferon alfa-2b-tt kaptak, a ≥ 75 kg testtömegű betegek 150 g/hét

pegilált interferon alfa-2b-t kaptak. a

d: A ribavirin adagja a < 60 kg testtömegű betegeknél 800 mg, a 6z0-75 kg közötti testtömegű betegeknél 1000 mg, a > 75 kg

testtömegű betegeknél 1200 mg volt. o

h

1 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23a): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; b18(13): F27-F36.

R m

elapsusos betegek lo Összesen 345, alfa-interferon-kezelaés után visszaesett beteget kezeltek két klinikai vizsgálatban monoterápiában vagy ribavirinnregl együtt adott IntronA-val. Ezeknél a betegeknél az IntronA-hoz hozzáadott ribavirin jelentősfeon, 10-szeresére növelte a krónikus hepatitis C kezelésére adott IntronA monoterápia hatásosságátr ( 48,6% szemben a 4,7%-kal). A megnövekedett hatásossághoz sorolandó a HCV eltűnése a szérumeból (< 100 kópia/ml PCR-rel), a májszöveti gyulladás javulása, valamint az ALT normalizálódásaz, és mindezek tartós fennállása 6 hónappal a kezelés befejezése után

m s

eghatározva. y

g

Hosszú távú óhatásossági adatok

E y

gy naggy vizsgálatba 1071, korábbi vizsgálat során nem pegilált interferon alfa-2b vagy nem pegilált interfer on alfa-2b/ribavirin-kezelésben részesült beteget vontak be, hogy felmérjék a tartós virológiai

válasAz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását.

A hosszú távú, legalább 5 éves követési időt 462 beteg fejezte be, és a 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 12 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 97%, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum [95%, 99%]. A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését

követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus

események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekek és serdülők

Három klinikai vizsgálatot végeztek gyermekeken és serdülőkön. Kettőt standard interferonnal és

ribavirinnel, egyet pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel. Az IntronA és ribavirin kombinációt

kapó betegek kisebb valószínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin

kombinációt kapók.

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

2 PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek hetente 3 alkalommal 3 millió NE/m IntronA-t és naponta 15 mg/ttkg Rebetolt kaptak egy éven át, majd a kezelés után 6 hónapos követési

időszak következett. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú

és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, illetve közepesen súlyos hepatitis C-ben

szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya t

gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos hatások lehetőségne

m ű

iatt, valamint mivel e két multicentrikus vizsgálatból nem áll rendelkezésre adat olyan gyermzekre vonatkozólag, akiknél a betegség progressziója súlyos lett volna, a ribavirin és interferon alfsa-2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásdg 4.1, 4.4 és

4 e

.8 pont).

m

A vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össsze. e

ly

5 é

. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekekndél és serdülőknél

2

IntronA 3 millióNeE/m hetente 3-szor

g+

r n

ibaveirin 15 mg/ttkg/nap

li

a Összesített válaszarány (n=118) ta 54 (46%)*

a

1-es genotípus (n=92) z 33 (36%)*

o

s h

2-e , 3-as, 4-es genotípus (n=26) 21 (81%)*

a

*A betegek száma (%) b

a Meghatározása: A HCV-RNS a kutatási RT-PCRm-assay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a

követési időszak során. lo

H a

osszú távú hatásossági adatokrg Egy 5 évig tartó hosszú távú,o megfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 97, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő g yfermek beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek standard

i r

nterferonnal végzett meulticentrikus klinikai vizsgálatokban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte be a vizsgálatot, akikz közül 75% (42/56) tarós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,

hogy évente felmérsjék a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a tartós vírusnegativitásnak a

k y

linikai kimenegtelre gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48-hetes interferon alfa-2b és ribavirin-kezóelés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és yribavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden

g g

yermekgyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtaArtamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesült gyermek betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül a követés

1. 24. hetében normális ALT-szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) a normális ALT-szint az utolsó

ellenőrzéskor is fennmaradt.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a

vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV

klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban cirrhosisos betegeknél nem zárja ki hepaticus események

kialakulását (beleértve a hepatocarcinomát is).

A pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett klinikai vizsgálat eredményei Egy multicentrikus vizsgálat során 3 és 17 éves kor közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben

2 szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek heti egyszeri 60 g/m peginterferon alfa-2b-vel és napi

15 mg/ttkg ribavirinnel, a HCV genotípusától és a vizsgálat megkezdésekor észlelt vírusterheléstől

függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú

és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért,

mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetén, akiknél a betegség progressziója súlyos, a

peginterferon alfa-2b és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan

mérlegelni kell (lásd peginterferon alfa-2b és ribavirin alkalmazási előírás 4.4 pont). A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a t

6 ,b n . táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél ésű

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg z

n = 107 s

g

24 hét 48 héet

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/8 0m (55%)

1-es genotípus - 38e/72 (53%)

2 ly

-es genotípus 14/15 (93%) -

é

c 3-as genotípus 12/12 (100%) d 2/3 (67%)

s e

4-e genotípus - g 4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kezelés befejezését követő

1. 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. e

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegekl sizáma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c: Az alacsony vírusterhelségű (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betteageket 24 hétig kezelték, a magas vírustreheltségűeket

(≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. a

z

. o

52 Farmakokinetikai tulajdonságok h

A a

z IntronA farmakokinetikai sajátosságait ebgészséges önkénteseken tanulmányozták subcutan adott

2 egyszeri 5 millió NE/m és 10 millió NEm, továbbá intramuscularisan, illetve 30 perces intravénás infúzióban adott 5 millió NE/m² dózisook alkalmazása után. A subcutan, ill. intramuscularis injekciók

b l

eadása után hasonló volt az átlagoas szérum-interferonszint. A maximális szérumkoncentráció az alacsonyabb dózis mellett háromg-12 óra múlva, a nagyobb dózis mellett hat-nyolc óra múlva alakult

k r

1. i. Az interferon injekció elimoinációs felezési ideje rendre két-három óra, ill. hat-hét óra volt. Az

injekció beadása után rend ref 16, ill. 24 órával már a kimutathatósági küszöb alatt volt a szérumszint. A

s r

ubcutan és az intramusecularis adagolás több mint 100%-os biohasznosulást eredményezett.

z

Intravénás alkalmaszás esetén a szérum interferon szintje az infúzió beadásának befejezésekor tetőzött

N y

(135-273 E/mgl), majd a subcutan, illetve intramuscularisan adagolt gyógyszer esetéhez képest

valamivel gyóorsabb ütemben csökkent, és négy órával az infúzió beadása után már nem volt mérhető.

Az elminiáyciós felezési idő hossza kb. két óra volt.

g

A viAzeletben az interferon szintje a kimutathatósági küszöb alatt volt mindhárom gyógyszeradagolási mód esetén.

A Schering-Plough által monitorozott klinikai vizsgálatok során IntronA-val kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel vizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek semlegesítik az interferon antivirális aktivitását. A

neutralizáló faktorok klinikai előfordulása a szisztémás IntronA terápiában részesülő rákos betegek

esetében 2,9%, a krónikus hepatitises betegeknél 6,2%. A mérhető titerek szinte kivétel nélkül

alacsonyak, és nem minden esetben járnak együtt a terápiás hatás megszűnésével vagy bármilyen

autoimmun jelenséggel. A hepatitises betegek esetében nem tapasztalták a terápiás hatás elmaradását,

vélhetően az alacsony titerek miatt.

Gyermekek és serdülők Az IntronA injekció és a ribavirin kapszula ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 7. táblázat foglalja össze. Az

IntronA és ribavirin (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. 7. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott IntronA és

ribavirin kapszula ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin IntronA

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente (n = 17) háromszor (n = 54)

Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 (36) t

C (ng/ml) 3275 (25) 51 (48) n max ű AUC* 29 774 (26) 622 (48) z

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgáltsák

*AUC (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC (NE óra/ml) az IntronA esetében g 12 0-24 e

Bejutása az ondófolyadékba m

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentráceiója az

o y

ndófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonálltal, felbecsülve a

ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek parétnernőiben, azt találták,

h d

ogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncenterációjától.

g

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

e

N li

oha az interferont fajspecifikus fehérjeként tartják számona, az állatkísérletes toxicitási vizsgálatokat elvégezték. A legfeljebb három hónapon keresztül injekciótban adagolt humán rekombináns interferon

2 a

alfa- b egérben, patkányban, és nyúlban nem idézett ezlő toxicitást. Cynomolgus majmokat 3 hónapon

6 keresztül 20 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelve nemo észleltek számottevő toxicitást. A 3 hónapon k 6 h eresztül 100 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelt majmokon toxikus hatásokat figyeltek meg.

a

Interferonnal kezelt nem humán főemlősököbn a menstruációs ciklus rendellenességeit észlelték (lásd

4.4 pont). m

lo

Az állatkísérletes reprodukciós toxaicitási vizsgálatok során a rekombináns interferon alfa-2b

p g

atkányban, nyúlban nem bizonryult teratogénnek, és nem befolyásolta károsan a kezelt patkányok

vemhességét, utódjainak mafgozati fejlődését, ill. szaporodóképességét. Az interferon alfa-2b vetélést

i

dézett elő Macaca mulatrta (rhesus majom) esetében a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy

subcutan dózis 90-, illeetve 180-szorosának megfelelő adagban. Abortuszt mindegyik dózisszinten

( z

7,5 millió, 15 millsió és 30 millió NE/ttkg) megfigyeltek, és ez a kontrollcsoporthoz képest statisztikailag sziygnifikánsnak bizonyult a közepes és a nagy dózisszintek (a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularisg vagy subcutan dózis 90-, illetve 180-szorosának megfelelő adagok) esetén. Ismert,

h ó

ogy rhesuys majmokon az alfa- és béta-interferonok más típusai nagy adagban az alkalmazott dózistól

függően g anovulációt és vetélést idéznek elő.

A A

z interferon alfa-2b-vel végzett mutagenitási vizsgálatok nem tártak fel károsító hatásokat.

IntronA és ribavirin Nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon az interferon alfa-2b-kezelésnek a növekedésre, a

fejlődésre, a szexuális érésre és viselkedésre kifejtett hatásait illetően. A preklinikai juvenilis toxicitási

vizsgálatok eredményei csekély, dózisfüggő növekedés-lassulást mutattak ribavirinnel kezelt újszülött

patkányoknál (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontjában, amennyiben az IntronA

alkalmazása ribavirinnel kombinációban történik).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-edetát Nátrium-klorid M-krezol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások t

n

E ű

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. z

s

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

e

18 hónap. m

A szállíthatóság érdekében az oldat a felhasználás előtt 25 °C hőmérsékleten vagey az alatt legfeljebb

a y

hét napig tárolható lejárati időn belül. Ebben a hét napban az IntronA bármiklor visszahelyezhető a

hűtőszekrénybe. Ha a készítményt hét napon belül nem használják fel, a hűtéőszekrénybe

v d

isszahelyezni nem szabad, hanem meg kell semmisíteni. e

g

6.4 Különleges tárolási előírások n

e

li

Hűtőszekrényben (2°C – 8 °C) tárolandó. a Nem fagyasztható! t

A a

gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6z.3 pontban.

o

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h

a

0,5 ml oldat (ami 5 millió NE-nek felel megb) egyadagos injekciós üvegben (I. típusú injekciós üveg),

dugóval (halobutil gumi), lepattintható kmupakkal (alumínium), védőlappal (polipropilén).

lo

Az IntronA a következő kiszerelésia egységekben kerül forgalomba:

- g

1 db injekciós üveg r

- 1 db injekciós üveg, 1f odb 1 ml-es injekciós fecskendő, 1 db injekciós tű és 1 db törlőkendő

e

- 6 db injekciós üvegr, 6 db 1 ml- s injekciós fecskendő, 6 db injekciós tű és 6 db törlőkendő

- 12 db injekciós üeveg, 12 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 12 db injekciós tű és 12 db törlőkendő

N z

em feltétlenül misndegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

y

6.6 A megsegmmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k ó

ezeylésével kapcsolatos információk

g

BizoAnyos indikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható.

Körültekintően válassza ki a megfelelő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget.

Az IntronA oldatos injekció vagy infúzió közvetlenül befecskendezhető az injekciós üvegből a

megfelelő adagok steril injekciós fecskendőbe történő felszívása után.

A subcutan adagolás módjának részletes leírása a betegtájékoztatóban található (lásd „Hogyan adjuk

be saját magunknak az IntronA injekciót”).

Az IntronA elkészítése intravénás infúzióhoz: Az infúziót közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni.

Bármelyik kiszerelésű injekciós üveg használható a szükséges adag kimérésére, de az interferon végső

koncentrációja a nátrium-klorid oldatban nem lehet kisebb, mint 0,3 millió NE/ml. Az IntronA

megfelelő dózisát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekcióhoz hozzáadni infúziós üvegben vagy PVC tasakban és 20 perc alatt kell beadni.

Az IntronA-val egy időben semmilyen más gyógyszer nem adható infúzióban!

Mint minden parenteralis gyógyszer esetében, beadás előtt meg kell vizsgálni az IntronA oldatos

injekciót vagy infúziót, hogy nem látható-e benne lebegő részecske vagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie.

A megfelelő adag kiszívása után, bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

t

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

ű

M z

erck Sharp & Dohme B.V. s Waarderweg 39 g

2 e

031 BN Haarlem Hollandia m

e

ly

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) é

d

E e

U/1/99/127/015 g EU/1/99/127/016 n

E e

U/1/99/127/017 i

E l

U/1/99/127/018 a

t

a

9 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA h

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásbának dátuma: 2000. március 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbmbi megújításának dátuma: 2010. március 9.

lo

a

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐRrZÉSÉNEK DÁTUMA

fo

A

gyógyszerről részletes rinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europea.eu) található.

z

s

y

g

ó

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

IntronA 10 millió NE/ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg oldatos injekció vagy infúzió 10 millió NE, rekombináns DNS-technológiával,

E. coli baktériumokban előállított interferon alfa-2b-t tartalmaz 1 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3. GYÓGYSZERFORMA n

ű

O z

ldatos injekció vagy infúzió. s

Áttetsző és színtelen oldat. g

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

ly

4.1 Terápiás javallatok é

d

K e

rónikus hepatitis B g

Krónikus hepatitis B-ben szenvedő, felnőtt korú betegek kezelésérne, ha a hepatitis B vírus replikációja

b e

izonyított (a hepatitis B vírus DNS-ének (HBV-DNS) jelenléit e, hepatitis B antigén (HBeAg)

p l

ozitivitás), magas alanin-amino-transzferáz (ALT) aktivitáas, valamint szövettanilag igazolt aktív

májgyulladás és/vagy fibrosis észlelhető. t

a

K z

rónikus hepatitis C o

Az IntronA-kezelés megkezdése előtt ajánlatos f ohntolóra venni az IntronA-t a pegilált interferonnal

összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeait (lásd 5.1 pont).

b

Felnőtt betegek m

Az IntronA krónikus hepatitis C-ben lsozenvedő, felnőtt korú betegek kezelésére javasolt, akiknél

fokozott a transzaminázok aktivitásaa a májműködés dekompenzációja nélkül, továbbá akik a

h g

epatitis C vírus RNS-ére (HCVr-RNS) pozitívak (lásd 4.4 pont).

fo

E

javallat alapján a legcélrszerűbb ribavirinnel együtt adni az IntronA-t.

e

3 z

éves és ennél időssebb gyermekek és serdülők

Az IntronA ribavyirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb

gyermekeknekg és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben

ó -

szenvedneyk, korábban nem kezelték őket, a májműködésük kompenzált, és akik HCV RNS pozitívak.

g

AmiAkor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, ami néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményezett. A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg k ell történnie (lásd 4.4 pont).

Hajas sejtes leukaemia

Hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek kezelésére.

Krónikus myeloid leukaemia Monoterápia Philadelphia-kromoszóma- vagy bcr/abl transzlokáció-pozitív, krónikus myeloid leukaemiás betegek kezelésére.

A klinikai tapasztalatok szerint hematológiai és citogenetikai major/minor terápiás válasz érhető el a

kezelt betegek zömében. A major citogenetikai választ úgy határozzák meg, hogy a Ph+ leukaemiás sejtek részaránya a csontvelőben < 34%, míg minor válasz esetén a Ph+ sejtek részaránya a

csontvelőben  34%-os, de < 90%.

Kombinált kezelés A kezelés első 12 hónapjában az interferon alfa-2b-t citarabinnal (Ara-C) kombinálva az interferon

alfa-2b monoterápiához képest szignifikáns mértékben nő a major citogenetikai válasz gyakorisága és

szignifikánsan megnő a teljes túlélés 3 évnél.

Myeloma multiplex

Olyan betegek fenntartó kezelésére, akiknél az első, indukciós kemoterápia objektív remissziót (a t

myeloma fehérje szintjének 50%-ot meghaladó csökkenése) eredményezett. n

- ű

Új keletű klinikai tapasztalatok alapján a fenntartó kezelésként adott interferon alfa 2b z

meghosszabbítja a platófázis időtartamát; a teljes túlélésre kifejtett hatását azonban egyértelsműen nem

bizonyították. g

e

F m

ollicularis lymphoma

Nagy tumorterhelésű follicularis lymphoma kezelésére, megfelelő kombinált indeukciós kemoterápia,

p ly

1. l. CHOP vagy hasonló protokoll kiegészítéseként. A nagy tumorterhelést úgy határozzák meg, hogy a

c é

következők valamelyike teljesül: tömeges (> 7 m átmérőjű) tumormasszda, legalább három (egyenként

> 3 cm átmérőjű) érintett nyirokcsomó, szisztémás tünetek (> 10%-os teestsúlycsökkenés, 8 napnál hosszabb ideig tartó 38 °C feletti lázas állapot vagy éjszakai verejtékgezés), a köldök szintjét

meghaladó splenomegalia, jelentős szervi obstrukció vagy komprensszió, szemüregi vagy epiduralis

s e

érintettség, erosus izzadmány képződése, leukaemia. li

K ta

arcinoid tumor a Nyirokcsomó- vagy májáttéteket adó, „karcinoid szinzdróma” tüneteivel járó karcinoid tumorok kezelésére. o

h

Melanoma malignum a

Műtéti beavatkozást követően tumormentesb betegek adjuváns kezelésére, ha a szisztémás recidíva

kockázata magas, pl. primer vagy kiújulmó (klinikai vagy patológiai) nyirokcsomó-érintettség esetén.

lo

4.2 Adagolás és alkalmazás a

rg

A terápiát csak a betegség kfeozelésében jártas orvos indíthatja el.

r

Bizonyos indikációk zesetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható. A

megfelelő gyógyszserformát, illetve hatáserősséget kell kiválasztani.

y

Az IntronA bárgmely indikációban történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező mellékhatások

é ó

szlelésekoyr azok megszűnéséig csökkenteni szükséges az adagot vagy átmenetileg szüneteltetni kell a

kezelés t.g Ha a megfelelő dózismódosítás után tartós vagy kiújuló intolerancia lép fel, vagy a betegség

rosszAabbodik, akkor abba kell hagyni az IntronA-kezelést. Az orvos döntésétől függően a beteg beadhatja saját magának az adagot a subcutan fenntartó kezelés során.

Krónikus hepatitis B Az IntronA javasolt adagja 5-10 millió NE hetente háromszor (másodnaponként) subcutan injekcióban, 4-6 hónapon keresztül.

Vérképzőszervi rendellenesség (fehérvérsejtszám < 1500/mm³, granulocytaszám < 1000/mm³,

thrombocytaszám < 100 000/mm³) észlelésekor 50%-kal csökkenteni kell az IntronA adagját. A kezelést abba kell hagyni súlyos leukopenia (< 1200/mm³), neutropenia (< 750/mm³) vagy thrombocytopenia (< 70 000/mm³) kialakulásakor.

Minden betegre érvényes szabály, hogy ha 3-4 hónapos - a beteg által tolerált maximális dózissal

végzett - kezelés után sem észlelhető a szérum-HBV-DNS kedvező változása, akkor abba kell hagyni

az IntronA adását.

Krónikus hepatitis C

Felnőttek

Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente háromszor (másodnaponként) 3 millió NE dózisban kell

adagolni felnőtt betegeknek monoterápiaként, ill. ribavirinnel együtt.

3 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők

2 Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente 3-szor (másodnaponként) 3 millió NE/m dózisban kell

adagolni ribavirin kapszulával vagy ribavirin belsőleges oldattal való kombinációban, melyeket

naponta két részletre osztva (reggel és este) étkezés közben kell bevenni. t

n

( ű

A ribavirin kapszula adagolását és a kombinált kezelésre vonatkozó dózismódosítási útmutatázst lásd a

ribavirin kapszula Alkalmazási előírásában. Olyan beteg gyermekek esetében, akiknek testssúlya

 47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza át a ribavirin belsőlegges oldat

A e

lkalmazási előírását.)

m

Relapsusos betegek (felnőttek) e

A ly

z IntronA-t ribavirinnel együtt kell adni. A klinikai vizsgálatok (6 hónapos kezeléssel szerzett)

t é

apasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva 6 hónapon keredsztül javasolt alkalmazni.

e

Naiv betegek (felnőttek) g

Az IntronA hatásosságát fokozza az egyidejűleg adott ribavirin. Azn IntronA-t önmagában kell

a e

lkalmazni leginkább ribavirinnel szembeni intolerancia vagyl ik ontraindikáció esetén.

- ta

IntronA ribavirinnel kombinálva a A klinikai vizsgálatok (12 hónapos kezeléssel szerzettz) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva legalább 6 hónapon keresztül kell alkalomazni.

h

A 6 havi kezelés után HCV-RNS negatív beteagek, valamint a (kezelés előtti minta alapján) 1-es

genotípusú HCV-vel fertőzött, magas kezelébs előtti vírusterhelésű betegek kezelését további 6 hónapig

(összesen 12 hónapon keresztül) kell folmytatni.

lo

A kezelés 12 hónapig tartó meghosaszabbításakor a kedvezőtlen kórjóslatot tükröző további tényezőket

( g

> 40 éves kor, férfi nem, áthidraló fibrosis) is mérlegelni kell.

fo

A klinikai vizsgálatok résrztvevőin szerzett tapasztalatok szerint, ha 6 havi kezelés után nem volt

észlelhető virológiai váelasz (a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt), a betegeknél nem

a z

lakult ki tartós virsológiai remisszió (a kezelés befejezése után 6 hónappal a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági kyüszöb alatt).

g

- ó

IntronA öynmagában

Az Intr ognA monoterápia optimális időtartamát még nem határozták meg pontosan, de a javasolt

kezeAlési időtartam 12-18 hónap.

Az IntronA monoterápia időtartama legalább 3-4 hónap legyen; ez idő eltelte után HCV-RNS

vizsgálatot ajánlatos végezni. HCV-RNS negativitás esetén a kezelést folytatni kell.

Naiv betegek (gyermekek és serdülők)

Az IntronA és ribavirin kombináció hatásosságát és biztonságosságát olyan gyermekeken és

serdülőkön tanulmányozták, akiket korábban nem kezeltek krónikus hepatitis C miatt.

A kezelés időtartama gyermekeknél és felnőtteknél

 1-es genotípus: A kezelés javasolt időtartama egy év. Azoknál a betegeknél, akik tizenkét heti

kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós

virológiai válasz (negatív prediktív érték 96%). Ezért azoknál az IntronA/ribavirin kombinációs

kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kiindulási értékhez

képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

 2-es, 3-as genotípus: A kezelés javasolt időtartama 24 hét.

Hajas sejtes leukaemia A javasolt adag – splenectomizált, ill. splenectomián át nem esett betegeknek egyaránt – 2 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként). IntronA terápiával a hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek zömében 1-2 hónapon belül egy vagy több hematológiai paraméter

normalizálódása érhető el. Mindhárom hematológiai paraméterben (granulocyta- és thrombocytaszám,

valamint hemoglobinszint) bekövetkező javuláshoz 6 hónapos vagy ennél hosszabb kezelés is szükséges lehet. Az IntronA fenti adagolását addig kell folytatni, amíg a betegség hirtelen nem t rosszabbodik, vagy súlyos intolerancia fel nem lép. n

ű

K z

rónikus myeloid leukaemia s Az IntronA javasolt adagja 4-5 millió NE/m² naponta, subcutan injekcióban. Egyes betegegknél

e

előnyösnek bizonyult az 5millió NE/m² napi dózisú subcutan IntronA-kezelés, melyet havonta

1 m

0 napon keresztül 20 mg/m² (legfeljebb napi 40 mg) dózisban, subcutan adagolt c itarabinnal (Ara-C)

kapcsoltak össze. A fehérvérsejtszám megfelelő szintjének elérése után az IntroneA tolerálható

m ly

aximális dózisát (4-5 millió NE/m² naponta) kell alkalmazni a hematológiai remisszió fenntartásának

é é

rdekében. d

e

Ha 8-12 hetes kezeléssel nem sikerült legalább részleges hematológiagi remissziót elérni vagy klinikai

szempontból jelentős mértékben csökkenteni a sejtszámot, abba kenll hagyni az IntronA adását.

e

M li

yeloma multiplex a Fenntartó kezelés t

A a

z indukciós kemoterápia után platófázisban lévő (töbzb mint 50%-os myelomafehérje-csökkenést

elérő) betegeknek monoterápiaként adható interferon alfa-2b subcutan 3 millió NE/m² dózisban

hetente háromszor (másodnaponként). h

a

Follicularis lymphoma b

A kemoterápia kiegészítéseként adható imnterferon alfa-2b subcutan 5 millió NE dózisban hetente háromszor (másodnaponként) 18 hónalpoon keresztül. Kemoterápiára tanácsos CHOP vagy hasonló protokollt választani, ugyanakkor kalinikai tapasztalatot csak a CHVP (ciklofoszfamid, doxorubicin,

t g

enipozid és prednizolon) kombinrációval szereztek.

fo

K

arcinoid tumor r A szokásos adag 5 milleió NE (3-9 millió NE) hetente háromszor (másodnaponként), subcutan

z

injekcióban. Előrehsaladott betegségben napi 5millió NE adagolása válhat szükségessé. A műtét idején

és azt követően áytmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a

beteg reagál azg interferon alfa-2b terápiára.

ó

y

Melano mga malignum InduAkciós kezelésként az interferon alfa-2b adagja 20 millió NE/m² naponta intravénásan a hét 5 napján, 4 héten keresztül. Az IntronA számított adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz kell hozzáadni és 20 perces infúzióban beadni (lásd 6.6 pont). A javasolt fenntartó adag 10 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként), 48 héten keresztül.

Ha az interferon alfa-2b-kezelés során súlyos mellékhatások lépnek fel – legfőképpen, ha a granulocytaszám 500/mm³ alá csökken, ill. az alanin-amino-transzferáz/aszpartát-amino-transzferáz (ALT/AST) aktivitás a normálérték felső határának több mint 5-szörösére fokozódik –, a mellékhatás megszűnéséig átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Az interferon alfa-2b-kezelést az előzőleg alkalmazott dózis 50%-ával kell újrakezdeni. Ha az intolerancia a dózismódosítás után is fennáll, vagy a granulocytaszám 250/mm³ alá csökken, ill. az ALT/AST aktivitás a normálérték felső határának több mint 10-szeresére fokozódik, végleg abba kell hagyni az interferon alfa-2b adását.

Bár a maximális klinikai hatást biztosító (legkisebb) optimális dózis nem ismert, a javasolt adagot kell

alkalmazni, a toxicitás esetén előírt dóziscsökkentés figyelembevételével.

Az IntronA üvegből vagy műanyagból készült egyszer használatos injekciós fecskendővel egyaránt

beadható.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

- A kórtörténetben szereplő, súlyos szívbetegség, pl. nem uralható pangásos szívelégtelenség,

friss myocardialis infarctus, súlyos ritmuszavarok. t

- A vese- vagy májműködés súlyos zavara (a daganatáttét okozta diszfunkciót is beleértve). n

ű

- Epilepszia és/vagy károsodott központi idegrendszeri (KIR) működés (lásd 4.4pont). z

• Krónikus hepatitis dekompenzált májcirrhosissal. s
• Immunszuppresszív szerekkel a közelmúltban (a rövid távú kortikoszteroid-elvonásg kivétel)

v e

agy jelenleg kezelt krónikus hepatitis.

- Autoimmun hepatitis; autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben; szervátülte téms miatti

immunszuppresszió. e

- y

Fennálló pajzsmirigybetegség, ha szokásos kezeléssel nem uralható. l

- IntronA telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. é

d

G e

yermekek és serdülők g

- Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai bnetegség, különösen a súlyos

d e

epresszió, öngyilkossági késztetés vagy öngyilkossági kíis érlet.

l

R ta

ibavirinnel kombinált kezelés a

A ribavirin alkalmazási előírását is át kell tekinteni, amzennyiben az IntronA-t ribavirinnel együtt

alkalmazzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betoegeknél.

h

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

b

Pszichiátriai és központi idegrendszermi (KIR) hatások

z o

A IntronA-val kezelt néhány betegnlél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági késztetést és öngyilkossági kísérletaet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését

k g

övetően is, főleg a 6 hónapos rkövetés alatt. IntronA és ribavirin kombinációjával kezelt

gyermekeknél és serdülőknéflo öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint

e

f lnőtt betegeknél (2,4%,r szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés

során. A felnőtt betegekehez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai

n z

emkívánatos esemsényeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa-interferonokkal myegfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor

m g

ások ellen óirányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozyott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell, hogy fellép-e náluk bármilyen psziché sg zavarra utaló jel vagy tünet. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások

poteAnciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia

bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt az IntronA leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek:

Ha az interferon alfa-2b-kezelést szükségesnek tartják olyan felnőtt betegeknél, akiknél súlyos

pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyen szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető

meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása

biztosított.

- Az interferon alfa-2b alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos

pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek:

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.)

betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy

a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést

szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb

szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

t

y n

G ermekek és serdülők: Növekedés és fejlődés (krónikus hepatitis C) ű

A legfeljebb 48 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombinációs terápia idejez alatt a

3 s

és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és gátolt növekedést (lásd 4.8g és 5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekeke hosszabb távú adatai is jelzik a növekedés visszamaradását (a magasság percentil kiindulási értékéhmez képest > 15 percentiles csökkenését) a gyermekek 21%-nál (n=20), annak ellenére, hogy a kezelés több mint

f e

5 éve be ejeződött. Ezen gyermekek közül 14-nek a felnőttkori végleges testmlaygassága állt

rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés befejezését kövéetően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentil). d

e

g

Azesetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél n

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekekel és serdülőkkel végzett klinikai

v

izsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyleilembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelést agátolta a növekedést, ami néhány betegnél

alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot ereadményezett.

• Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosszágaival kell összevetni, például a betegség

progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fiborosissal), a betegség progresszióját hátrányosan

e h

b folyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV fertőzés), csakúgy mint a válaszadás prognosztikai

f a

aktoraival (HCV genotípus és vírus terbheltség).

A m

mennyiben lehetséges, a növekedésgoátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a

p l

ubertáskori hirtelen növekedés időaszaka után kell kezelni. Nem áll rendelkezésre adat a nemi érésre

kifejtett hosszú távú hatásokat illgetően.

r

T fo

úlérzékenységi reakciókr Az IntronA alkalmazásea során ritkán észleltek akut túlérzékenységi reakciókat (urticariát, angiooedemát, hörgőzgörcsöt, anaphylaxiát). Ha ilyen reakció jelentkezik, abba kell hagyni a gyógyszer adásáty, és meg kell kezdeni a szakszerű ellátást. Múló jellegű bőrkiütés kialakulása esetén nem szükségesg abbahagyni a kezelést.

ó

M y

ellékhagtások, beleértve a véralvadási idő megnyúlását és a májműködésbeli eltéréseket

Középs úlyos-súlyos mellékhatások jelentkezésekor az IntronA adagolásának módosítása, ill. olykor a kezeAlés abbahagyása válhat szükségessé. Az IntronA cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát.

Az IntronA adását abba kell hagyni krónikus hepatitisben szenvedő betegek véralvadási paramétereinek

megnyúlása esetén, mert ez a májműködés dekompenzációjára utalhat.

Az IntronA adagolásának ideje alatt kialakuló májfunkciós zavar esetén a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni, és a tünetek, panaszok rosszabbodása esetén a kezelést abba kell hagyni. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Hypotonia Az IntronA adagolása idején, ill. legfeljebb két nappal azt követően hypotonia léphet fel, ami támogató kezelést tehet szükségessé.

Megfelelő folyadékbevitel szükségessége

Az IntronA-val kezelt betegeknél folyamatosan biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, ugyanis

egyes esetekben folyadékhiány okozta vérnyomásesést észleltek. Szükség lehet a folyadék pótlására.

Lázas állapot

Bár a lázas állapot az interferon-kezelés során gyakran észlelt influenzaszerű tünetcsoport

részjelensége is lehet, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Súlyos elesettséggel járó kórképekben szenvedő betegek

Súlyos elesettséggel járó kórképekben, például légzőszervi betegségben (pl. krónikus obstruktív

tüdőbetegség) vagy ketoacidosisra hajlamos diabetes mellitusban körültekintően kell alkalmazni az

IntronA-t. Véralvadási zavarokban (pl. thrombophlebitis, tüdőembólia) vagy súlyos

myelosuppressióban úgyszintén ajánlatos körültekintően eljárni. t

n

T ű

üdőt érintő állapotok z

Alfa-interferonnal – többek között IntronA-val - kezelt betegeken ritka esetben észleltek – oslykor fatális kimenetelű – pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát. A kór okát ngem

t e

határozták meg. Gyakrabban számol ak be ilyen tünetekről, ha az alfa-interferont a „shosaikoto” nevű kínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Lázas állapot , mköhögés,

nehézlégzés vagy bármilyen más légzőszervi panasz esetén mellkasröntgen-vizsgeálatot kell végezni.

H y

a a mellkasröntgen-vizsgálat pulmonalis infiltrátumokat mutat vagy légzésfulnkció-károsodás

észlelhető, gondosan monitorozni kell a beteg állapotát és szükség esetén abéba kell hagyni az alfa-

i d

nterferon adását. Bár az előbbieket krónikus hepatitis C miatt alfa-inteerferonnal kezelt betegeken

sűrűbben észlelték, ezek előfordultak daganatos betegség miatt alkalmgazott alfa-interferon-kezelés

mellett is. Az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortnikoszteroidok alkalmazása úgy

t e

űnik, összefüggésben áll a légzőszervi nemkívánatos hatások iv isszafejlődésével.

l

S ta

zemet érintő mellékhatások a

Alfa-interferonok adása után szórványosan észleltek szzemet érintő mellékhatásokat (lásd 4.8 pont), pl. retinabevérzést, vattatépésszerű foltokat, serosuso retinaleválást, továbbá a retinalis artéria, ill. véna

elzáródását. Minden beteg esetében szemészeti v ihzsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Az

IntronA-kezelés idején a látásélesség csökkenaésére, látótérkiesésre vagy más szemészeti rendellenességre panaszkodó betegen azonnbal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Az

IntronA-kezelés ideje alatt ajánlatos rendmszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést,

különösen azoknál a betegeknél, akiklnoél a kísérőbetegség (pl. diabetes mellitus, hypertonia)

szövődményeként retinopathia alakaulhat ki. Új keletű vagy súlyosbodó szemészeti rendellenesség

e g

setén megfontolandó az IntronrA-kezelés abbahagyása.

fo

T

udatszint-csökkenés, kómra és encephalopathia Egyes, nagy dózisokkael kezelt betegeken (rendszerint időskorúakon) jelentősebb tudatszint-csökkenést

é z

s kómát észleltek,s encephalopathiás eseteket is beleértve. Bár ezek a hatások általában reverzíbilisek, teljes megszűnésyük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú IntronA-kezelés mellett nagyong ritka esetben észleltek konvulziót.

ó

E y

lőzőle g fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező betegek

GonAdosan figyelni kell azokat az IntronA-terápiára szoruló felnőtt betegeket, akiknek a

kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus szerepel, és/vagy akiknek

ritmuszavara van vagy volt. Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező és/vagy előrehaladott

rákbetegségben szenvedőkön ajánlatos a kezelés elkezdése előtt, ill. alatt EKG-vizsgálatot végezni. A

(zömmel supraventricularis eredetű) cardialis arrhythmiák a hagyományos kezelésre általában reagálnak, de az IntronA-kezelés abbahagyása is szükségessé válhat. Nem állnak rendelkezésre olyan

adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel.

Hypertriglyceridaemia Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként

súlyos volt. Ezért javasolt a lipidszint ellenőrzése.

Psoriasisban illetve sarcoidosisban szenvedő betegek

Az alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt, psoriasisban

vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható IntronA, ha a kezelés

várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Vese- és májgraftok kilökődése

Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az alfa-interferonnal történő kezelés összefüggésben állhat a

vesegraftok kilökődésének gyakoribb előfordulásával. Májgraftok kilökődéséről is beszámoltak.

Autoantitestek és autoimmun betegségek

Alfa-interferonok alkalmazása során autoantitestek képződését és autoimmun betegségek fellépését

észlelték. Autoimmun kórképekre hajlamos betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. t Autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek esetén gondos értékelés szükséges, ill. mérlegelni

k ű

ell az interferon-kezelés folytatásának várható előnyeit és lehetséges kockázatait (lásd még 4z.4pont, „ Krónikus hepatitis C, Monoterápia” (pajzsmirigy-működési rendellenességek), valamint 4s.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a Vogt-Koyanagi-Haragda- (VKH-)

r e

szindróma esetei ől számoltak be. Ez a szindróma a szemet, a hallószervet, az agyhártyát és a bőrt

érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKH-szindróma gyan úmja áll fenn, a

vírusellenes kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kell kezdeni (lásde 4.8 pont).

ly

Egyidejű kemoterápia é

C d

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara- , ciklofoszfamid, doxeorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (súlyosságban, időtartamgban), mely a gyógyszerek

együttadása következtében életveszélyes vagy fatális lehet. A leggnyakrabban észlelt, potenciálisan

é e

letveszélyes vagy fatális nemkívánatos események közé tartoiz ik a mucositis, a hasmenés, a

n l

eutropenia, a vesekárosodás és az elektrolitzavarok. A fokaozott toxicitás veszélye miatt

körültekintően kell módosítani az IntronA és az egyidejűletg adott kemoterápiás szerek adagjait (lásd

A a

4.5 pont). z IntronA hidroxiureával történő együttesz alkalmazása esetén a cutan vasculitis

előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódohat.

h

Krónikus hepatitis C a Ribavirinnel kombinált kezelés b

A ribavirin alkalmazási előírását is át kemll tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikus hepatitilso C-ben szenvedő betegeknél.

a

A g

krónikus hepatitis C klinikai rvizsgálataiban minden résztvevőnél májbiopsziás vizsgálatot végeztek

a bevonás előtt, ugyanakkorf boizonyos esetekben (2-es vagy 3-as genotípussal fertőzötteknél)

a

kórszövett ni megerősítésr nélkül is végezhető kezelés. Javasolt a hatályos terápiás ajánlásokban

ellenőrizni, hogy a kezelés elkezdése előtt szükséges-e májbiopsziát végezni.

z

M s

onoterápia y

A krónikus hepgatitis C miatt IntronA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél ritkán

p ó

ajzsmirigyyműködési-rendellenesség (hypo- vagy hyperthyreosis) alakult ki. A klinikai vizsgálatok

IntronA -gval kezelt résztvevőinek 2,8%-ánál jelentkezett pajzsmirigyműködési-rendellenesség. A

rendAellenességek uralhatók voltak a pajzsmirigy-diszfunkció szokásos kezelésével. Nem ismert, hogy

az IntronA milyen mechanizmussal befolyásolja a pajzsmirigy működését. A krónikus hepatitis C

esetén az IntronA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a TSH szérumszintjét. Az ekkor

felfedezett pajzsmirigyműködési-rendellenességeket szokásos módon kell kezelni. Az IntronA adása

abban az esetben kezdhető el, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a

TSH-szintjét. Ha az IntronA-kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek jelentkeznek, meg kell határozni a TSH-szintet. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén az IntronA adását akkor szabad folytatni, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a TSH-szintjét. Az IntronA-kezelés felfüggesztése a kezelés során kialakult pajzsmirigy-diszfunkciót nem szűnteti meg

(lásd még A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében).

A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében

Az interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12%-ánál alakult ki thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) emelkedése. További 4%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az IntronA-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Az IntronA-kezelés abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normál tartományban tartható. Interferon alfa-2b és ribavirin együttes alkalmazása során pajzsmirigy-működési zavart figyeltek meg. Pajzsmirigy-rendellenesség észlelésekor a pajzsmirigy állapotát ki kell

vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigy-működési zavar (pl. TSH)

kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell.

HCV/HIV társfertőzés

HIV társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegekett

fokozottan fenyegetheti a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Körültekintően kell eljárni n

H ű

AART kezelés mellett történő IntronA és ribavirin alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazzási

előírását). IntronA és ribavirin kombinációs terápiával és zidovudinnal kezelt betegeknél nagsyobb

lehet az anémia kialakulásának a kockázata. g

E e

lőrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél

fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A m kezelést alfa-interferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegészítve a kockázat tovább növekedhet a betegek ezen

a y

lcsoportjában. l

é

H d

CV/HBV társfertőzés e

Hepatitis B vírus reaktiválódás eseteit (köztük súlyos szövődményekgkel járókat is) jelentették hepatitis

B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő, interferonnal kezelt betengeknél. Úgy tűnik, hogy az ilyen

r e

eaktiváció gyakorisága alacsony. i

A l

hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdésea előtt minden betegnél hepatitis B

szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőztésben szenvedő betegeket az érvényes

k a

linikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni ézs kezelni.

o

Fog- és fogágybetegségek h Akár a fog elvesztésével is járó fog- és fogágyabetegségeket észleltek a IntronA és ribavirin

kombinációban részesülő betegeknél. A IntrbonA és ribavirin kombinációval történő tartós kezelés

során emellett a szájszárazság is károsítóm hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A

betegeknek napi kétszer alaposan foglaot kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk.

Ezenkívül néhány betegnél hányása jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána

a g

laposan öblítse ki a száját. r

fo

L

aboratóriumi vizsgálatork

A szisztémás IntronA-keezelés megkezdése előtt, ill. a kezelés ideje alatt időszakosan minden betegen

e z

l kell végezni a szsokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes és minőségi vérkép, thrombocytaszámy, elektrolitok, májenzimek, szérumfehérjék, szérumbilirubin és szérumkreatinin).

g

H ó

epatitis By vagy C kezelésekor a vizsgálatokat a terápia 1., 2., 4., 8., 12., 16. hetében, majd ezt követőe ng minden második hónapban kell elvégezni a kezelés befejezéséig. Ha az ALT aktivitása a

kezeAlés előtti érték kétszeresére vagy afölé emelkedik, folytatható az IntronA-terápia, hacsak

májelégtelenségre utaló panaszok és tünetek nem jelentkeznek. Az ALT aktivitás fokozódásának ideje

alatt a következő májfunkciós értékeket kell kéthetente ellenőrizni: ALT, protrombinidő, alkalikus

foszfatáz, albumin és bilirubin.

Melanoma malignum kezelésekor az indukciós kezelés ideje alatt hetente, a fenntartó kezelés során

havonta kell ellenőrizni a betegek májműködését, fehérvérsejtszámát és minőségi vérképét.

A fertilitásra kifejtett hatás Az interferon károsíthatja a nemző-/fogamzóképességet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Fontos információ az IntronA egyes összetevőivel kapcsolatban

A készítmény 1 ml-enként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A kábító fájdalomcsillapítókat, az altatókat és nyugtatókat az IntronA-val kezelt betegeknél körültekintőetn

kell alkalmazni. n

ű

A z

z IntronA és más egyidejűleg adott gyógyszerek kölcsönhatásait nem tárták fel teljes körűen. Asz IntronA

és más potenciálisan myeloszuppresszív hatású szerek kombinációit körültekintően kell alkalmgazni.

e

Az interferonok befolyásolhatják az oxidatív anyagcsere-folyamatokat. Ezt figyelembe kmell venni a szervezetben oxidatív metabolizmussal lebomló gyógyszerek – pl. xantinszármazékoek (teofillin,

– y

aminofillin) egyidejű adásakor. Xantinok egyidejű alkalmazásakor ellenőrizni klell a szérum teofillin

szintjét, és ha szükséges, módosítani kell a gyógyszeradagot. é

d

e –

Alfa-interferonnal - többek között IntronA-val - kezelt betegeknél ritgka esetben észleltek olykor fatális kimenetelű – pulomonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pnneumoniát. A kór okát nem

h e

atározták meg. Gyakrabban számoltak be ilyen tünetekről, hai az alfa-interferont „shosaikoto” kínai

g l

yógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd 4.4 poant).

t

C a

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara- , cizklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (súlyososágban, időtartamban) (lásd 4.4 pont).

h

A ribavirin alkalmazási előírását is át kell tekianteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmazzák krónikus hepatitis C-benb szenvedő betegeknél.

m

Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 60lo0 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfaa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt

m g

utatja, hogy ez a kombináció ra peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával

jár. Ezen események mechafnoizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és

e

4.5 pontját). Továbbá, a trelbivudin int rferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát

és hatásosságát krónikues hepatitis B kezelésében még nem mutatták ki. Ezért az IntronA telbivudinnal

z

kombinációban törtsénő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont).

y

4.6 Termékgenység, terhesség és szoptatás

ó

F y

ogamz ógképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

FogaAmzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Humán leukocyta-interferonnal kezelt nők esetében csökkent szérumösztradiol- és szérumprogeszteron-szintről számoltak be.

Az IntronA körültekintően alkalmazandó nemzőképes férfibetegek esetében.

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz. Fokozottan

ügyelni kell arra, hogy az IntronA-t ribavirinnel kombinációban szedő nőbetegek, illetve a férfibetegek

partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd

a ribavirin alkalmazási előírásában).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az

állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Terhesség idején csak abban az esetben adható IntronA, ha a kezelés várható

előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. t

n

R ű

ibavirinnel kombinált kezelés z

A ribavirin-kezelés a terhes nőknél ellenjavallt. s

g

S e

zoptatás

Nem ismert, hogy a készítmény összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptato tmt csecsemőt

fenyegető mellékhatások veszélye miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abbea kell hagyni.

ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

F e

igyelmeztetni kell a betegeket, hogy az IntronA-kezelés ideje alattg jelentkezhet kimerültség,

aluszékonyság vagy zavartság, ezért tanácsos mellőzni a járművenzetést, ill. a gépek kezelését.

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

á a

A ribavirinnel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat t zkell tekinteni a ribavirin alkalmazási előírásában,

amennyiben az interferon alfa-2b-t együtt alkalmazozák ribavirinnel krónikus hepatitis C-ben szenvedő

betegeknél. h

a

A számos különböző javallat alapján széles bdózistartományban (hajas sejtes leukaemiában

6 millió NE/m²/hét – melanomában 100 millió NE/m²/hét) folytatott klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások lao lázas állapot, a kimerültség, a fejfájás és az izomfájdalom voltak. A kezelés szüneteltetésekora vagy abbahagyása után a lázas állapot és a kimerültség gyakran

7 g

2 órán belül megszűnt. r

fo

F

elnőttek r

A hepatitis C-ben szenveedő populáción végzett klinikai vizsgálatokban a betegek monoterápiaként

v z

agy ribavirinnel esgyütt kapták az IntronA-t, 1 éven keresztül. Az említett vizsgálatokban minden beteg 3 millió NEy IntronA-t kapott hetente háromszor. Az 1. táblázat a naiv, 1 éven keresztül kezelt betegeknél a klginikai vizsgálatok során regisztrált (kezeléssel összefüggésben álló) mellékhatások

g ó

yakoriságyát tükrözi. A mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak. Az 1. tá gblázatban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

köveAtően tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000, - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben

kerülnek megadásra.

1. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően a monoterápiaként vagy

ribavirinnel kombinációban adott IntronA-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszerek Mellékhatások

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:	Pharyngitis , vírusinfekció
Gyakori:	Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (rezisztencia), rhinitis
Nem gyakori:	Bakteriális fertőzés

§ Ritka: Pneumonia , szepszis

Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött

betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek t

N n

agyon gyakori: Leukopenia ű Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopeznia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia s

N g

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás throembocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniáms purpura

Immunrendszeri betegségek és

t § e ünetek Nagyon ritka: Sarcoidosis, a sarcoidosis súlyosboydása

N l

em ismert: Szisztémás lupus erythematosusé, vasculitis, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosboddó), Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, akut túlérzékenyeségi reakciók, beleértve az u g § rticariát, angioödémátn, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek e

G § § yakori: Hypothyreosis , hlyiperthyroeosis Nagyon ritka: Diabetes, súlytoasbodó diabetes

Anyagcsere- és táplálkozási a

betegségek és tünetek z

Nagyon gyakori: Anorexoia

G h

yakori: Hypocalcaemia, dehydratio, hyperurikaemia, szomjúság N a § agyon ritka: bHyperglykaemia, hypertriglyceridaemia , fokozott étvágy

§

Pszichiátriai kórképek m

 Nagyon gyakori: o Depresszió, álmatlanság, szorongás, érzelmi labilitás ,

l

a izgatottság, idegesség Gyakori: g Zavartság, alvászavar, libidócsökkenés Ritka: r o Öngyilkossági gondolatok

Nagyon ritka: f Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, erőszakos (olykor

r mások irányában tanúsított) viselkedés, pszichózis,

e

z beleértve a hallucinációkat Nem ismert: s Gyilkossággal kapcsolatos gondolatok, a mentális status

y §

g megváltozása , mánia, bipoláris zavarok

§

Idegrendszeóri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés, fejfájás, koncentrációs zavar, szájszárazság

G g

yakor i: Tremor, paraesthesia, hypaesthesia, migrén, kipirulás, A aluszékonyság, ízérzés zavara Nem gyakori: Perifériás neuropathia Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, konvulzió, tudatzavar, encephalopathia

§ Nem ismert: Mononeuropathiák, kóma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Homályos látás Gyakori: Conjunctivitis, látászavar, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom

§ Ritka: Retinabevérzések, retinopathiák (beleértve a

§ maculaoedemát), arteria, ill. vena retinae elzáródás , látóideg-gyulladás, papillaoedema, látásélesség-

§

csökkenés, ill. látótérkiesés, vattatépésszerű foltok

Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo, tinnitus Nagyon ritka: Hallásvesztés, hallászavar t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos n

t ű

ünetek z

Gyakori: Palpitatio, tachycardia s Nem gyakori: Pericarditis g

R e

itka: Cardiomyopathia Nagyon ritka: Myocardialis infarctus, cardialis ischae mia Nem ismert: Congestiv szívelégtelenség, pericardiealis folyadékgyülem,

a ly

rrhythmia

É é

rbetegségek és tünetek d

Gyakori: Hypertonia e N g § agyon ritka: Perifériás ischaemia, hypotonia

é n

L gzőrendszeri, mellkasi és e

mediastinalis betegségek és tünetek li

  Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhöagés

G t

yakori: Orrvérzés, laégzési panaszok, orrdugulás, rhinorrhoea, improduktzív köhögés Nagyon ritka: o § §

Tüdőinfiltrátumok, pneumonitis

h #

Nem ismert: Fibr osis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és a

t b

ünetek Nagyon gyakori: Hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasmenés, stomatitis, mdyspepsia

G lo

yakori: a Stomatitis ulcerosa, fájdalom a has jobb felső negyedében,

g glossitis, gingivitis, székrekedés, laza széklet Nagyon ritka: r Pancreatitis, ischaemiás colitis, colitis ulcerosa,

o f

f ogínyvérzés Nem ismert: r Fogágybetegségek k.m.n., fogbetegségek k.m.n, a nyelv

e § z pigmentációja

Máj- és epebetegsségek, illetve tünetek

Gyakori: y Hepatomegalia

N g

agyon ritkaó: Hepatotoxicitás, (beleértve a halálos kimenetelt)

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei

és tüne tgei

   NagyAon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság, bőrkiütés , fokozott verejtékezés Gyakori: §

Psoriasis (új keletű vagy súlyosbodó) , maculopapulosus

bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, bőrpír,

bőrbetegségek

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis

necrolysis, erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis
Nagyon ritka:	Rhabdomyolysis, myositis, lábszárgörcs, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés

Nagyon ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció, nephrosis

szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, dysmenorrhoea,

menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

 Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén , § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t § t ünetek, gyengeség, ingerlékenység, mellkasi fájdalom,

n

rossz közérzet ű Gyakori: Fájdalom az injekció helyén z

Nagyon ritka: Szövetelhalás az injekció helyén, arcvizenyő s

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok e

eredményei m

Nagyon gyakori: Fogyás

• e

Ezek az események csak IntronA monoterápia esetén voltak gyakoriak y § L l ásd 4.4 pont é

# Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjedlölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt e

g

A n

felsorolt mellékhatásokat IntronA monoterápia mellett is észleelték.

li

A hepatitis C kezelése során regisztrált mellékhatások alaptvaetően nem különböznek az egyéb

javallatok alapján végzett IntronA-kezelés mellett jelentaett mellékhatásoktól, figyelembe véve a

nagyobb dózisok esetében várható megnövekedett előzfordulási gyakoriságot. Például melanomás

betegeken nagydózisú adjuváns IntronA-val végzetot vizsgálatban gyakrabban jelentkezett kimerültség,

l h

ázas állapot, izomfájdalom, neutropenia/anaemi a, étvágytalanság, émelygés és hányás, hasmenés,

hidegrázás, influenzaszerű panaszok, depresszaió, alopecia, ízérzészavar és szédülés a hepatitis C

i b

ndikációban végzett vizsgálatokhoz képest. A nagydózisú kezelés során a mellékhatások súlyossága is fokozódott (a betegek 66%-ában WHO 3m., 14%-ában WHO 4. fokozatú) az alacsonyabb dózisoknál

t lo

apasztalt enyhe, illetve közepesen súlyos szinthez képest. A mellékhatások általában

d a

ózismódosítással uralhatók voltgak.

r

A o

szív- és érrendszeri mell éfkhatások - különösen a ritmuszavarok -, úgy tűnik, leginkább a kórelőzményben szereplőr szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel

v e

égzett korábbi kezelzéssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak

szívbetegségben nesm szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával

esetleg visszafordyítható (lásd 4.4 pont).

g

ó t

Az alfa intyerferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számol ak be,

leginká bgb a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező

betegAeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az

alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált

rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigyműködési-rendellenességet, szisztémás lupus

erythematosust, (új, illetve súlyosbodó) rheumatoid arthritist, idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat is (lásd még 4.4 pont).

A klinikailag jelentős – leggyakrabban napi 10 millió NE-nél nagyobb dózisoknál jelentkező –

laboratóriumi rendellenességek közé tartoznak: a granulocyta- és a fehérvérsejtszám csökkenése, a hemoglobinszint és a thrombocytaszám csökkenése, az alkalikus foszfatáz, az LDH, a szérumkreatinin

és szérumkarbamid-nitrogén emelkedése. Közepes fokú és általában reverzíbilis pancytopeniát jelentettek. A szérum-ALT/AST (SGPT/SGOT) aktivitásának abnormális fokozódását észlelték egyes,

hepatitisben nem szenvedő betegeken, továbbá néhány hepatitis B-vel fertőzött betegen, miközben a

virális DNSp kimutathatósága megszűnt.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis C - Kombinációs kezelés ribavirinnel Több klinikai vizsgálatban, melyet 118 gyermeken és serdülőn végeztek (3 és 16 év között), a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a

vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a

felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (9 percentiles átlagos percentil-csökkenés) és a testsúly percentil (13 percentiles átlagos percentil-csökkenés) csökkenését észlelték a kezelés alatt.t A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely n

a ű

lacsonyabb, mint a normatív populáció medián értéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlazgos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkents a

magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelgés kezdetétől

n e

a hosszú távú (legfeljebb 5 éves) követés végéig. Ezen gyermekek közül 14- ek a felnőttkori végleges testmagassága állt rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés bef emjezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentiel). A legfeljebb

4 y

8 hétig tartó IntronA és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátláslt figyeltek meg, amely

néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményéezett. Konkrétan, a

k d

iindulástól a hosszú távú követés végéig az átlagmagasság percentilbeen mért csökkenés a

legjelentősebb a pubertáskorú gyermekeknél volt (lásd 4.4 pont). g

n

T e

ovábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jie lentettek, mint felnőtt betegeknél

s l

(2,4% zemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utánai 6 hónapos követés során. A felnőtt

betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztatltak egyéb pszichiátriai nemkívánatos

a p

eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszzékonyság) (lásd 4.4 ont). Ezenkívül, a felnőtt

betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdüloőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az

injekció beadásának helyén, valamint lázas állap oht, étvágytalanság, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szaükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt.

b

A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásomk két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett multicentrikus klinikai vizsgálat során tapasztaltakolno alapulnak.

A szervrendszeri kategóriákon belüal a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint

g 

vannak csoportosítva (nagyon gryakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,- < 1/10). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékfhoatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

r

1. 2. táblázat Az IntreonA és ribavirin kombinációs kezelésben részesült gyermekekkel és serdülőkkel

v z

égszett klinikai vizsgálatok során gyakran és nagyon gyakran jelentett mellékhatások

y

Szervrendszergek Mellékhatások

F ó

ertőző beytegségek és

parazit agfertőzések

NagyAon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés, otitis

media, fogtályog, herpes simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és

tünetek

§ Nagyon gyakori: Hypothyreosis ,

§ Gyakori: Hyperthyreosis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

§ Gyakori: Hypertriglyceridaemia , hyperurikaemia, fokozott étvágy t P § n

szichiátriai kórképek ű

Nagyon gyakori: Depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság z Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszív reakció, zavartság, vsiselkedési

z g

avar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, idegeesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia m

Idegren§dszeri betegségek és

tünetek e

N ly

agyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresdthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, ealuszékonyság

Szembetegségek és g

s n

zemészeti tünetek e

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalolmi , látászavar,

könnymirigy-rendellenetsaség

Érbetegségek és tünetek a

Gyakori: Kipirulás, sápadtságz

Légzőrendszeri, mellkasi és o

m h

ediastinalis betegségek és

tünetek a

G b

yakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció,

r m

hinoorrhoea, tüsszögés

Emésztőrendszeri betegségek l

é a

s tünetek g

Nagyon gyakori: r Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G o

yakori: f Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, fájdalom a has jobb felső

r negyedében, dyspepsia, glossitis, gastrooesophagealis reflux,

e v

z égbélbetegség, emésztőrendszeri zavar, székrekedés, laza széklet,

s fogfájás, fogbetegség

M y

áj- és epebegtegségek, illetve

tünetek ó

Gyakori: y Kóros májfunkció

A g

bőr é s a bőr alatti szövet

beteAgségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés

Gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, ekzema,

acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, pruritus,

bőrszárazság, erythema, bevérzések, fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia

A nemi szervekkel és az

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség Fiúk: herefájdalom

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén,

§ § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot , influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, fájdalom az injekció helyén t

Laboratóriumi és egyéb n

v ű

izsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagys t § g estsúlycsökkenés a korosztályhoz képest) e

Sérülés, mérgezés és a m

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények e

R ly

Gyakori: epedezett bőr é

§ Lásd 4.4 pont d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A n

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profillijá t folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenatsék be a feltételezett mellékhatásokat a

t t

hatóság részére az V. függelékben alálható elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

Egyetlen esetben sem számoltak be heveny klainikai tünetekben megnyilvánuló túladagolásról.

M b

indazonáltal mint minden más, farmakológiailag aktív készítmény esetében, tüneti kezelés, a beteg

életfunkcióinak gyakori ellenőrzése és ámllapotának gondos megfigyelése javasolt.

lo

a

5 rg

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

fo

5

.1 Farmakodinámiásr tulajdonságok

e

F z

armakoterápiás csoport: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05.

y

g e

Az IntronA róekombináns géntechnológiával lőállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b

készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, gmelyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárAásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.

Az IntronA aktivitását nemzetközi egységben (NE) fejezik ki: 1 mg rekombináns interferon alfa-2b

8 fehérje aktivitása 2,6 × 10 NE. A nemzetközi egységet úgy állapítják meg, hogy a rekombináns interferon alfa-2b aktivitását az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott, nemzetközi referenciakészítmény (humán leukocyta interferon) aktivitásához viszonyítják.

Az interferonok családjába kisméretű, kb. 15 000-21 000 dalton tömegű fehérjemolekulák tartoznak.

Sejtek termelik és szekretálják vírusfertőzések vagy különféle szintetikus és biológiai induktorok

hatására. Az interferonoknak három fő osztályuk ismert: alfa, béta és gamma. Ez a három fő osztály

önmagán belül sem homogén; az interferonok több különböző molekulaszerkezetű válfaját is

tartalmazhatják. Több mint 14, genetikailag különböző humán alfa interferon ismert. Az IntronA

besorolása szerint rekombináns interferon alfa-2b.

Az interferonok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódva fejtik ki sejtszintű hatásaikat. A

humán lymphoblastoid (Daudi) sejtek felszínéről izolált humán interferon-receptorok erősen

aszimmetrikus fehérjéknek tűnnek. Szelektíven kötik a humán interferont a murin eredetűekkel

szemben, ami fajspecificitásra utal. Más interferonokkal folytatott vizsgálatok fajspecificitást mutattak. Mindazonáltal, egyes majomfajok (pl. a rhesus majmok) fogékonyak a humán 1-es típusú

interferonok farmakodinámiás serkentő hatására.

Több vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között bizonyos enzimeket indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle t

sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a n

s ű

ejtproliferáció gátlásáért, valamint az immunmoduláns hatásokért, amilyenek a macrophagokz fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták célsejtekkel szembeni specifikus s cytotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyik közrejátszghat az

i e

nterferonok terápiás hatásaiban.

m

A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbebá állatokba

x y

implantált humán daganat- enograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. lJelentős

immunmoduláns aktivitást mutatott i é n vitro körülmények között. d

A e

rekombináns interferon alfa-2b a vírusreplikációt is gátolja in vitrog és in vivo. Bár a rekombináns

interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgny tűnik, hogy a gazdasejt

a e

nyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusir eplikáció, ill. ha vírusreplikáció

t l

örténik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.a

t

K a

rónikus hepatitis B z

Négy-hat hónapon keresztül interferon alfa-2b-vel koezelt betegeken szerzett új keletű klinikai

tapasztalatok alapján a kezelés képes eltüntetni a hszérumból a HBV-DNS-t. Javulás volt megfigyelhető

a máj szövettani képében. Olyan felnőtt korú baetegeknél, akiknél eltűnt a HBeAg és a HBV-DNS, a

morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkebnését tapasztalták.

m

Krónikus aktív hepatitis B-ben szenvleodő gyermekeket kezeltek interferon alfa-2b-vel (hetente 3-szor

6 millió NE/m² dózissal 6 hónapona keresztül). A vizsgálat metodikai hiányosságai következtében nem

s g

ikerült bizonyítani a kezelés hartásosságát. Ráadásul, az interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél a növekedés ütemének lassuláfsoát és bizonyos esetekben depresszió kialakulását észlelték.

r

Krónikus hepatitis C feelnőtt betegeknél

n z

I terferon-ribavirins kombinációs kezelésben részesülő felnőttek esetében a tartós válasz aránya 47%.

Kiemelkedő hatáysosságot sikerült kimutatni pegilált interferon és ribavirin kombinációjával (egy 10,6 mg/ttkg-ngál magasabb ribavirin dózist alkalmazó, naiv betegeken végzett tanulmány során az

e ó

lért tartósy válasz aránya 61% volt, p< 0,01).

g

A mAonoterápiaként alkalmazott, vagy ribavirinnel kombinált IntronA hatásait 4 randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat értékelte 2552 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegen. A vizsgálatok az önmagában, illetve a ribavirinnel együtt adott IntronA hatásosságát hasonlították össze. A hatásosságot a kezelés befejezése után 6 hónappal is fennálló, tartós virológiai válaszként definiálták. Ezekben a vizsgálatokban krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vehettek részt, akiknél a diagnózist polimeráz-láncreakcióval (PCR) detektált HCV-RNS-pozitivitással (> 100 kópia/ml) igazolták, és akiknél a májbiopszia szövettani lelete (más okra vissza nem vezethető) krónikus hepatitist bizonyított, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

Az IntronA-t heti 3-szor 3 millió NE dózisban monoterápiaként, vagy ribavirinnel kombinálva alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban a betegek zömét egy éven keresztül kezelték. A tartós

virológiai válasz detektálásának érdekében minden beteget a kezelés befejezésétől számított további

6 hónapon keresztül követtek. Az egy éven keresztül önmagában vagy ribavirinnel kombináltan alkalmazott IntronA-kezeléssel elért tartós virológiai válasz gyakoriságát az egyes kezelési csoportokban (két vizsgálat eredményei alapján) a 3. táblázat mutatja.

A kezelést ribavirinnel kiegészítve legalább kétszeresére fokozódott az interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére adott IntronA hatásossága. Ismeretes, hogy a HCV

genotípusa és a kezelés előtti vírusterhelés nagysága prognosztikai tényezőként befolyásolják a

kezelésre adott választ. Az IntronA monoterápiához képest az IntronA és ribavirin kombinációval elért magasabb terápiás válaszarány minden alcsoportban igazolódott. Az IntronA + ribavirin kombináció

nagyobb hatásossága különösen a betegek legnehezebben kezelhető csoportjában (1-es genotípus

okozta, magas vírusterheléssel járó fertőzés) jelentős (3. táblázat).

Ezekben a vizsgálatokban az előírásokat betartó gyógyszerszedés növelte a terápiás válasz t

gyakoriságát. A vírus genotípusától függetlenül, azok az IntronA és ribavirin kombinációban részensülő

b ű

etegek, akik a kezelés  80%-át megkapták gyakrabban értek el tartós választ 6 hónappal az z1 éves kezelés után, mint azok, akik a kezelés < 80%-át kapták meg (56% szemben a 32%-kal a C/sI98-580-as vizsgálatban). g

e

3 m

. táblázat A tartós virológiai válasz gyakorisága IntronA + ribavirin (egyé ves kezelés) esetén a genotípus és a vírusterhelés függvényében e

ly

H é

CV genotípus I I/R d I/R

N=503 N=505 e N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I9g5-143 C/I98-580

n

Ö e

sszes genotípus 16% li41% 47%

ta

9 a

1-es genotípus % z 29% 33%

o

h

1-es genotípus 25% a 33% 45%

b

2 millió kópia/ml

m

s lo

1-e genotípus a 3% 27% 29% > 2 millió kópia/ml g

r

fo 3

2-es / 3-as genotípus 1% 65% 79%

r

n e

I I tronA (3 millióz NE hetente 3-szor).

I/R IntronA (3 milslió NE hetente 3-szor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap).

y

H g

CV/HIV táórsfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikayi vizsgálatot végeztek HIV és HCV társfertőzésben szenvedő betegeken. Összességében

elmond hgató, hogy mindkét vizsgálatban az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb

valóAszínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók. Mindkét

vizsgálat kezelésre adott válaszai a 4. táblázatban láthatók. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegeket 48 hétig tartó,

pegilált interferon alfa-2b (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin (800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiára randomizálták, 6 hónapos követési időszakkal. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegeket

pegilált interferon alfa-2b (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy IntronA (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiára randomizálták. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési

időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor)

alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, 6 hónapos követési időszakkal.

1. 4. táblázat Tartós virológiai válasz IntronA és ribavirin kombinációs kezelés után, a pegilált

interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés utáni eredménnyel összehasonlítva,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

pegilált pegilált interferon interferon IntronA alfa-2b IntronA alfa-2b (hetente 3-szor

(1,5 g/ttkg/hét) (hetente 3-szor (100 vagy 3 millió NE)

c + 3 millió NE) + 150 g/hét) + ribavirin ( d t ribavirin ribavirin p- + ribavirin 800-1200 mg/nap) p-a né b (800 mg/nap) (800 mg/nap) érték (800- ű rték

d 1200 mg/nap) z

s

i g

Mnden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (e9/43) 0,017

beteg m 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7 % (2/27) 0,007

e e

s ly

genotípus é 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19)d 47% (7/15) 0,730 as e

g g

enotípus n

NE = nemzetközi egység e

a: p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próba alapján. li

b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a

c: A < 75 kg testtömegű betegek 100 g/hét pegilált interferon alfa-2b-tt kaptak, a ≥ 75 kg testtömegű betegek 150 g/hét

pegilált interferon alfa-2b-t kaptak. a

d: A ribavirin adagja a < 60 kg testtömegű betegeknél 800 mg, a 6z0-75 kg közötti testtömegű betegeknél 1000 mg, a > 75 kg

testtömegű betegeknél 1200 mg volt. o

h

1 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23a): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; b18(13): F27-F36.

R m

elapsusos betegek lo Összesen 345, alfa-interferon-kezelaés után visszaesett beteget kezeltek két klinikai vizsgálatban monoterápiában vagy ribavirinnregl együtt adott IntronA-val. Ezeknél a betegeknél az IntronA-hoz hozzáadott ribavirin jelentősfeon, 10-szeresére növelte a krónikus hepatitis C kezelésére adott IntronA monoterápia hatásosságátr ( 48,6% szemben a 4,7%-kal). A megnövekedett hatásossághoz sorolandó a HCV eltűnése a szérumeból (< 100 kópia/ml PCR-rel), a májszöveti gyulladás javulása, valamint az ALT normalizálódásaz, és mindezek tartós fennállása 6 hónappal a kezelés befejezése után

m s

eghatározva. y

g

Hosszú távú óhatásossági adatok

E y

gy naggy vizsgálatba 1071, korábbi vizsgálat során nem pegilált interferon alfa-2b vagy nem pegilált interfer on alfa-2b/ribavirin-kezelésben részesült beteget vontak be, hogy felmérjék a tartós virológiai

válasAz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását.

A hosszú távú, legalább 5 éves követési időt 462 beteg fejezte be, és a 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 12 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 97%, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum [95%, 99%]. A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését

követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus

események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekek és serdülők

Három klinikai vizsgálatot végeztek gyermekeken és serdülőkön. Kettőt standard interferonnal és

ribavirinnel, egyet pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel. Az IntronA és ribavirin kombinációt

kapó betegek kisebb valószínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin

kombinációt kapók.

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

2 PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek hetente 3 alkalommal 3 millió NE/m IntronA-t és naponta 15 mg/ttkg Rebetolt kaptak egy éven át, majd a kezelés után 6 hónapos követési

időszak következett. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú

és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, illetve közepesen súlyos hepatitis C-ben

szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya

gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos hatások lehetősége t

miatt, valamint mivel e két multicentrikus vizsgálatból nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekrne

v ű

onatkozólag, akiknél a betegség progressziója súlyos lett volna, a ribavirin és interferon alfa-z2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.s1, 4.4 és 4.8 pont). g

e

A m

vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össsze.

e

5 ly

. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

é2

IntronA 3 millióNEd/m hetente 3-szor

e+

ribaviring 15 mg/ttkg/nap

n

a e

Összesített válaszarány (n=118) li 54 (46%)*

ta

1-es genotípus (n=92) a 33 (36%)*

z

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) o 21 (81%)*

h

*aA betegek száma (%) a

Meghatározása: A HCV-RNS a kutatási RT-PCR-asbsay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a

követési időszak során. m

lo

Hosszú távú hatásossági adatok a Egy 5 évig tartó hosszú távú, mregfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 97, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyeormek beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek standard

interferonnal végzett multi cfentrikus klinikai vizsgálatokban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte

b r

e a vizsgálatot, akik keözül 75% (42/56) tarós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,

hogy évente felmérjézk a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a tartós vírusnegativitásnak a

klinikai kimenetelrse gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48-hetes interferon alfa-2b és

r y

ibavirin-kezelgés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és ribóavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekggyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtarta mú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részeAsült gyermek betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül a követés

1. 24. hetében normális ALT-szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) a normális ALT-szint az utolsó

ellenőrzéskor is fennmaradt.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a

vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV

klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban cirrhosisos betegeknél nem zárja ki hepaticus események

kialakulását (beleértve a hepatocarcinomát is).

A pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett klinikai vizsgálat eredményei Egy multicentrikus vizsgálat során 3 és 17 éves kor közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben

2 szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek heti egyszeri 60 g/m peginterferon alfa-2b-vel és napi

15 mg/ttkg ribavirinnel, a HCV genotípusától és a vizsgálat megkezdésekor észlelt vírusterheléstől

függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú

és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért,

mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetén, akiknél a betegség progressziója súlyos, a

peginterferon alfa-2b és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan

mérlegelni kell (lásd peginterferon alfa-2b és ribavirin alkalmazási előírás 4.4 pont). A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a,b

1. 6. táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107 t

n

24 hét 48 hét ű

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) z

1 s

-es genotípus - 38/72 (53%g)

2 e

-es genotípus 14/15 (93%) -

m

s c 3-a genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%)

s e

4-e genotípus - ly4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kéezelés befejezését követő

1. 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. d

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és ae hozzárendelt kezelési időtartam.

g g

c: Az alacsony vírusterhelségű (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 nhétig kezelték, a ma as vírustreheltségűeket

(≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. e

li

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ta

a

Az IntronA farmakokinetikai sajátosságait egészségesz önkénteseken tanulmányozták subcutan adott e 2 o gyszeri 5 millió NE/m és 10 millió NE, továbbáh intramuscularisan, illetve 30 perces intravénás infúzióban adott 5 millió NE/m² dózisok alkalm azása után. A subcutan, ill. intramuscularis injekciók

b a

eadása után hasonló volt az átlagos szérumb-interferonszint. A maximális szérumkoncentráció az alacsonyabb dózis mellett három-12 óram múlva, a nagyobb dózis mellett hat-nyolc óra múlva alakult ki. Az interferon injekció eliminációs ofelezési ideje rendre két-három óra, ill. hat-hét óra volt. Az

i l

njekció beadása után rendre 16, illa. 24 órával már a kimutathatósági küszöb alatt volt a szérumszint. A subcutan és az intramuscularis adgagolás több mint 100%-os biohasznosulást eredményezett.

r

I fo

ntravénás alkalmazás eset én a szérum interferon szintje az infúzió beadásának befejezésekor tetőzött (135-273 NE/ml), majd ar subcutan, illetve intramuscularisan adagolt gyógyszer esetéhez képest

v e

alamivel gyorsabb üztemben csökkent, és négy órával az infúzió beadása után már nem volt mérhető.

Az elminiációs feleszési idő hossza kb. két óra volt.

y

A g

vizeletbenó az interferon szintje a kimutathatósági küszöb alatt volt mindhárom gyógyszeradagolási mód esetény.

g

A ScAhering-Plough által monitorozott klinikai vizsgálatok során IntronA-val kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel vizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek semlegesítik az interferon antivirális aktivitását. A

neutralizáló faktorok klinikai előfordulása a szisztémás IntronA terápiában részesülő rákos betegek

esetében 2,9%, a krónikus hepatitises betegeknél 6,2%. A mérhető titerek szinte kivétel nélkül

alacsonyak, és nem minden esetben járnak együtt a terápiás hatás megszűnésével vagy bármilyen

autoimmun jelenséggel. A hepatitises betegek esetében nem tapasztalták a terápiás hatás elmaradását,

vélhetően az alacsony titerek miatt.

Gyermekek és serdülők Az IntronA injekció és a ribavirin kapszula ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 7. táblázat foglalja össze. Az

IntronA és ribavirin (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. 7. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott IntronA és

ribavirin kapszula ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin IntronA

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente (n = 17) háromszor (n = 54)

Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29 774 (26) 622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgálták t

*AUC1 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC (NE óra/ml) az IntronA esetében n 2 0-24 ű

B z

ejutása az ondófolyadékba s

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az g

o e

ndófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a

ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernői bmen, azt találták,

hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjátóle.

ly

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei é

d

N e

oha az interferont fajspecifikus fehérjeként tartják számon, az állatkgísérletes toxicitási vizsgálatokat elvégezték. A legfeljebb három hónapon keresztül injekcióban adangolt humán rekombináns interferon

a e

lfa-2b egérben, patkányban, és nyúlban nem idézett elő toxiciit ást. Cynomolgus majmokat 3 hónapon

6 l t

keresztül 20 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelve nem észlelatek számotevő toxicitást. A 3 hónapon k 6 t eresztül 100 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelt majmokaon toxikus hatásokat figyeltek meg.

I z

nterferonnal kezelt nem humán főemlősökön a menostruációs ciklus rendellenességeit észlelték (lásd

4.4 pont). h

a

Az állatkísérletes reprodukciós toxicitási vibzsgálatok során a rekombináns interferon alfa-2b patkányban, nyúlban nem bizonyult teramtogénnek, és nem befolyásolta károsan a kezelt patkányok

vemhességét, utódjainak magzati fejllőodését, ill. szaporodóképességét. Az interferon alfa-2b vetélést

idézett elő Macaca mulatta (rhesusa majom) esetében a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy

sg

subcutan dózis 90-, illetve 180-rzorosának megfelelő adagban. Abortuszt mindegyik dózisszinten

(7,5 millió, 15 millió és 30 mfoillió NE/ttkg) megfigyeltek, és ez a kontrollcsoporthoz képest

s

tatisztikailag szignifikánrsnak bizonyult a közepes és a nagy dózisszintek (a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy suebcutan dózis 90-, illetve 180-szorosának megfelelő adagok) esetén. Ismert,

h z

ogy rhesus majmoskon az alfa- és béta-interferonok más típusai nagy adagban az alkalmazott dózistól

függően anovulácyiót és vetélést idéznek elő.

g

A ó

z interferyon alfa-2b-vel végzett mutagenitási vizsgálatok nem tártak fel károsító hatásokat.

g

IntroAnA és ribavirin Nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon az interferon alfa-2b-kezelésnek a növekedésre, a

fejlődésre, a szexuális érésre és viselkedésre kifejtett hatásait illetően. A preklinikai juvenilis toxicitási

vizsgálatok eredményei csekély, dózisfüggő növekedés-lassulást mutattak ribavirinnel kezelt újszülött

patkányoknál (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontjában, amennyiben az IntronA

alkalmazása ribavirinnel kombinációban történik).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrátDinátrium-edetát Nátrium-klorid M-krezol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

t

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. n

ű

6 z

.3 Felhasználhatósági időtartam s

g

1 e

8 hónap.

A szállíthatóság érdekében az oldat a felhasználás előtt 25 °C hőmérsékleten vagy amz alatt legfeljebb

hét napig tárolható a lejárati időn belül. Ebben a hét napban az IntronA bármikore visszahelyezhető a

h y

űtőszekrénybe. Ha a készítményt hét napon belül nem használják fel, a hűtőslzekrénybe

visszahelyezni nem szabad, hanem meg kell semmisíteni. é

d

K e

6.4 ülönleges tárolási előírások g

n

e

Hűtőszekrényben (2°C – 8 °C) tárolandó. i

N l

em fagyasztható! a

A gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 potntban.

a

6 z

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése o

h

1 ml oldat (ami 10 millió NE-nek felel meg) eagyadagos injekciós üvegben (I. típusú injekciós üveg),

dugóval (halobutil gumi), lepattintható kupabkkal (alumínium), védőlappal (polipropilén).

m

Az IntronA a következő kiszerelési elgoységekben kerül forgalomba:

• 1 db injekciós üveg a

- g

1 db injekciós üveg, 1 dbr 2 ml-es injekciós fecskendő, 1 db injekciós tű és 1 db törlőkendő

- 6 db injekciós üveg, 6f odb 2 ml-es injekciós fecskendő, 6 db injekciós tű és 6 db törlőkendő

e

- 12 db injekciós üverg, 12 db 2 ml- s injekciós fecskendő, 12 db injekciós tű és 12 db törlőkendő

Nem feltétlenül mindegeyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

z

6 s

.6 A megsemymisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezeléségvel kapcsolatos információk

ó

B y

izony ogs indikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható.

KörüAltekintően válassza ki a megfelelő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget.

Az IntronA oldatos injekció vagy infúzió közvetlenül befecskendezhető az injekciós üvegből a

megfelelő adagok steril injekciós fecskendőbe történő felszívása után.

A subcutan adagolás módjának részletes leírása a betegtájékoztatóban található (lásd „Hogyan adjuk

be saját magunknak az IntronA injekciót”).

Az IntronA elkészítése intravénás infúzióhoz: Az infúziót közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni.

Bármelyik kiszerelésű injekciós üveg használható a szükséges adag kimérésére, de az interferon végső

koncentrációja a nátrium-klorid oldatban nem lehet kisebb, mint 0,3 millió NE/ml. Az IntronA

megfelelő dózisát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekcióhoz hozzáadni infúziós üvegben vagy PVC tasakban és 20 perc alatt kell beadni.

Az IntronA-val egy időben semmilyen más gyógyszer nem adható infúzióban!

Mint minden parenteralis gyógyszer esetében, beadás előtt meg kell vizsgálni az IntronA oldatos

injekciót vagy infúziót, hogy nem látható-e benne lebegő részecske vagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie.

A megfelelő adag kiszívása után, bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani .

t

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

ű

M z

erck Sharp & Dohme B.V. s Waarderweg 39 g

2 e

031 BN Haarlem Hollandia m

e

ly

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) é

d

E e

U/1/99/127/019 g EU/1/99/127/020 n

E e

U/1/99/127/021 i

E l

U/1/99/127/022 a

t

a

9 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA h

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásbának dátuma: 2000. március 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbmbi megújításának dátuma: 2010. március 9.

lo

a

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐRrZÉSÉNEK DÁTUMA

fo

A

gyógyszerről részletes rinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europea.eu) található.

z

s

y

g

ó

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

IntronA 18 millió NE/3 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg oldatos injekció vagy infúzió 18 millió NE, rekombináns DNS-technológiával,

E. coli baktériumokban előállított interferon alfa-2b-t tartalmaz 3 ml oldatban.

Egy ml oldat 6 millió NE interferon alfa-2b-t tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

n

ű

3 z

. GYÓGYSZERFORMA s

g

O e

ldatos injekció vagy infúzió.

Áttetsző és színtelen oldat. m

e

ly

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

d

4 e

.1 Terápiás javallatok g

n

K e

rónikus hepatitis B i

K l

rónikus hepatitis B-ben szenvedő, felnőtt korú betegek keazelésére, ha a hepatitis B vírus replikációja

bizonyított (a hepatitis B vírus DNS-ének (HBV-DNS) jeltenléte, hepatitis B antigén (HBeAg)

p a

ozitivitás), magas alanin-amino-transzferáz (ALT) akztivitás, valamint szövettanilag igazolt aktív

májgyulladás és/vagy fibrosis észlelhető. o

h

Krónikus hepatitis C a

Az IntronA-kezelés megkezdése előtt ajánlabtos fontolóra venni az IntronA-t a pegilált interferonnal

összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeit (lásd 5.1 pont).

lo

Felnőtt betegek a

A g

z IntronA krónikus hepatitis Cr-ben szenvedő, felnőtt korú betegek kezelésére javasolt, akiknél

fokozott a transzaminázok afkotivitása a májműködés dekompenzációja nélkül, továbbá akik a

h

epatitis C vírus RNS-érer (HCV-RNS) pozitívak (lásd 4.4 pont).

e

z -

E javallat alapján as legcélszerűbb ribavirinnel együtt adni az IntronA t.

y

3 éves és ennélg idősebb gyermekek és serdülők

A ó

z IntronAy ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb

gyerme kgeknek és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben

szenAvednek, korábban nem kezelték őket, a májműködésük kompenzált, és akik HCV-RNS pozitívak.

Amikor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, ami néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményezett.

A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Hajas sejtes leukaemia

Hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek kezelésére.

Krónikus myeloid leukaemia Monoterápia Philadelphia-kromoszóma- vagy bcr/abl transzlokáció-pozitív, krónikus myeloid leukaemiás betegek kezelésére.

A klinikai tapasztalatok szerint hematológiai és citogenetikai major/minor terápiás válasz érhető el a

kezelt betegek zömében. A major citogenetikai választ úgy határozzák meg, hogy a Ph+ leukaemiás sejtek részaránya a csontvelőben < 34%, míg minor válasz esetén a Ph+ sejtek részaránya a

csontvelőben  34%-os, de < 90%.

Kombinált kezelés A kezelés első 12 hónapjában az interferon alfa-2b-t citarabinnal (Ara-C) kombinálva az interferon

alfa-2b monoterápiához képest szignifikáns mértékben nő a major citogenetikai válasz gyakorisága éts

szignifikánsan megnő a teljes túlélés 3 évnél. n

ű

M z

yeloma multiplex s

Olyan betegek fenntartó kezelésére, akiknél az első, indukciós kemoterápia objektív remisgsziót (a

m e

yeloma fehérje szintjének 50%-ot meghaladó csökkenése) eredményezett.

Ú m

j keletű klinikai tapasztalatok alapján a fenntartó kezelésként adott interferon alfa -2b

meghosszabbítja a platófázis időtartamát; a teljes túlélésre kifejtett hatását azonbean egyértelműen nem

b ly

izonyították.

é

F d

ollicularis lymphoma e

Nagy tumorterhelésű follicularis lymphoma kezelésére, megfelelő kogmbinált indukciós kemoterápia,

pl. CHOP vagy hasonló protokoll kiegészítéseként. A nagy tumortnerhelést úgy határozzák meg, hogy a

k e

övetkezők valamelyike teljesül: tömeges (> 7 cm átmérőjű) ltui mormassza, legalább három (egyenként

> 3 cm átmérőjű) érintett nyirokcsomó, szisztémás tünetek a(> 10%-os testsúlycsökkenés, 8 napnál hosszabb ideig tartó 38 °C feletti lázas állapot vagy éjszaktai verejtékezés), a köldök szintjét

m a

eghaladó splenomegalia, jelentős szervi obstrukció vzagy kompresszió, szemüregi vagy epiduralis

érintettség, serosus izzadmány képződése, leukaemioa.

h

Karcinoid tumor a Nyirokcsomó- vagy májáttéteket adó, „karcbinoid szindróma” tüneteivel járó karcinoid tumorok kezelésére. m

lo

Melanoma malignum a

M g

űtéti beavatkozást követően trumormentes betegek adjuváns kezelésére, ha a szisztémás recidíva

kockázata magas, pl. primerf voagy kiújuló (klinikai vagy patológiai) nyirokcsomó-érintettség esetén.

r

4.2 Adagolás és alkealmazás

z

A s

terápiát csak a ybetegség kezelésében jártas orvos indíthatja el.

g

B ó

izonyos iyndikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható. A

megfele lgő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget kell kiválasztani.

A A

z IntronA bármely indikációban történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező mellékhatások

észlelésekor azok megszűnéséig csökkenteni szükséges az adagot vagy átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Ha a megfelelő dózismódosítás után tartós vagy kiújuló intolerancia lép fel, vagy a betegség rosszabbodik, akkor abba kell hagyni az IntronA-kezelést. Az orvos döntésétől függően a beteg beadhatja saját magának az adagot a subcutan fenntartó kezelés során.

Krónikus hepatitis B Az IntronA javasolt adagja 5-10 millió NE hetente háromszor (másodnaponként) subcutan injekcióban, 4-6 hónapon keresztül.

Vérképzőszervi rendellenesség (fehérvérsejtszám < 1500/mm³, granulocytaszám < 1000/mm³,

thrombocytaszám < 100 000/mm³) észlelésekor 50%-kal csökkenteni kell az IntronA adagját. A kezelést abba kell hagyni súlyos leukopenia (< 1200/mm³), neutropenia (< 750/mm³) vagy thrombocytopenia (< 70 000/mm³) kialakulásakor.

Minden betegre érvényes szabály, hogy ha 3-4 hónapos - a beteg által tolerált maximális dózissal

végzett - kezelés után sem észlelhető a szérum-HBV-DNS kedvező változása, akkor abba kell hagyni

az IntronA adását.

Krónikus hepatitis C

Felnőttek

Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente háromszor (másodnaponként) 3 millió NE dózisban kell

adagolni felnőtt betegeknek monoterápiaként, ill. ribavirinnel együtt. t

n

3 ű

éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők z

2 Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente 3-szor (másodnaponként) 3 millió NE/m dózisbsan kell

adagolni ribavirin kapszulával vagy ribavirin belsőleges oldattal való kombinációban, melgyeket

n e

aponta két részletre osztva (reggel és este) étkezés közben kell bevenni.

m

(A ribavirin kapszula adagolását és a kombinált kezelésre vonatkozó dózismódoseítási útmutatást lásd a

u y

ribavirin kapsz la Alkalmazási előírásában. Olyan beteg gyermekek esetében,l akiknek testsúlya

 é

47 kg, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza át a ridbavirin belsőleges oldat

Alkalmazási előírását.) e

g

Relapsusos betegek (felnőttek) n

A e

z IntronA-t ribavirinnel együtt kell adni. A klinikai vizsgálaltio k (6 hónapos kezeléssel szerzett) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva 6a hónapon keresztül javasolt alkalmazni.

t

N a

aiv betegek (felnőttek) z

Az IntronA hatásosságát fokozza az egyidejűleg adott ribavirin. Az IntronA-t önmagában kell

alkalmazni leginkább ribavirinnel szembeni into lherancia vagy kontraindikáció esetén.

a

• IntronA ribavirinnel kombinálva b

A klinikai vizsgálatok (12 hónapos kezemléssel szerzett) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva legalább 6 hónapon kerelsoztül kell alkalmazni.

a

R g

A 6 havi kezelés után HCV- NrS negatív betegek, valamint a (kezelés előtti minta alapján) 1-es

genotípusú HCV-vel fertőzöftot, magas kezelés előtti vírusterhelésű betegek kezelését további 6 hónapig

(

összesen 12 hónapon keresztül) kell folytatni.

e

A z

kezelés 12 hónapsig tartó meghosszabbításakor a kedvezőtlen kórjóslatot tükröző további tényezőket

(> 40 éves kor, féyrfi nem, áthidaló fibrosis) is mérlegelni kell.

g

A ó

klinikai yvizsgálatok résztvevőin szerzett tapasztalatok szerint, ha 6 havi kezelés után nem volt

észlelhe tgő virológiai válasz (a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt), a betegeknél nem alakuAlt ki tartós virológiai remisszió (a kezelés befejezése után 6 hónappal a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt).

• IntronA önmagában

Az IntronA monoterápia optimális időtartamát még nem határozták meg pontosan, de a javasolt

kezelési időtartam 12-18 hónap.

Az IntronA monoterápia időtartama legalább 3-4 hónap legyen; ez idő eltelte után HCV-RNS

vizsgálatot ajánlatos végezni. HCV-RNS negativitás esetén a kezelést folytatni kell.

Naiv betegek (gyermekek és serdülők)

Az IntronA és ribavirin kombináció hatásosságát és biztonságosságát olyan gyermekeken és

serdülőkön tanulmányozták, akiket korábban nem kezeltek krónikus hepatitis C miatt.

A kezelés időtartama gyermekeknél és felnőtteknél

 1-es genotípus: A kezelés javasolt időtartama egy év. Azoknál a betegeknél, akik tizenkét heti

kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós

virológiai válasz (negatív prediktív érték 96%). Ezért azoknál az IntronA/ribavirin kombinációs

kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kiindulási értékhez

képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

 2-es, 3-as genotípus: A kezelés javasolt időtartama 24 hét.

t

Hajas sejtes leukaemia n

ű

A javasolt adag –splenectomizált, ill. splenectomián át nem esett betegeknek egyaránt – z 2 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként). IntronA terápiával a hajas ssejtes

- g

leukaemiában szenvedő betegek zömében 1 2 hónapon belül egy vagy több hematológieai paraméter

normalizálódása érhető el. Mindhárom hematológiai paraméterben (granulocyta- és thrombocytaszám,

e m

valamint hemoglobinszint) beköv tkező javuláshoz 6 hónapos vagy ennél hosszabb kezelés is szükséges lehet. Az IntronA fenti adagolását addig kell folytatni, amíg a betegsége hirtelen nem

r ly

osszabbodik, vagy súlyos intolerancia fel nem lép. é

K d

rónikus myeloid leukaemia e Az IntronA javasolt adagja 4-5 millió NE/m² naponta, subcutan injekgcióban. Egyes betegeknél előnyösnek bizonyult az 5 millió NE/m² napi dózisú subcutan IntronnA-kezelés, melyet havonta

1 e

0 napon keresztül 20 mg/m² (legfeljebb napi 40 mg) dózisbalni, subcutan adagolt citarabinnal (Ara-C)

kapcsoltak össze. A fehérvérsejtszám megfelelő szintjének aelérése után az IntronA tolerálható

m t

aximális dózisát (4-5 millió NE/m² naponta) kell alkalamazni a hematológiai remisszió fenntartásának

érdekében. z

o

Ha 8-12 hetes kezeléssel nem sikerült legalább r éhszleges hematológiai remissziót elérni vagy klinikai

szempontból jelentős mértékben csökkenteni a sejtszámot, abba kell hagyni az IntronA adását.

b

Myeloma multiplex m

F o

enntartó kezelés l

Az indukciós kemoterápia után plaatófázisban lévő (több mint 50%-os myelomafehérje-csökkenést

e g

lérő) betegeknek monoterápiakrént adható interferon alfa-2b subcutan 3 millió NE/m² dózisban

hetente háromszor (másodnafpoonként).

r

Follicularis lymphomae

A z

kemoterápia kiegsészítéseként adható interferon alfa-2b subcutan 5 millió NE dózisban hetente háromszor (másoydnaponként) 18 hónapon keresztül. Kemoterápiára tanácsos CHOP vagy hasonló

p g

rotokollt váólasztani, ugyanakkor klinikai tapasztalatot csak a CHVP (ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid éys prednizolon) kombinációval szereztek.

g

KarcAinoid tumor A szokásos adag 5 millió NE (3-9 millió NE) hetente háromszor (másodnaponként), subcutan

injekcióban. Előrehaladott betegségben napi 5 millió NE adagolása válhat szükségessé. A műtét idején

és azt követően átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a

beteg reagál az interferon alfa-2b terápiára.

Melanoma malignum Indukciós kezelésként az interferon alfa-2b adagja 20 millió NE/m² naponta intravénásan a hét 5 napján, 4 héten keresztül. Az IntronA számított adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz kell hozzáadni és 20 perces infúzióban beadni (lásd 6.6 pont). A javasolt fenntartó adag 10 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként), 48 héten keresztül.

Ha az interferon alfa-2b-kezelés során súlyos mellékhatások lépnek fel – legfőképpen, ha a granulocytaszám 500/mm³ alá csökken, ill. az alanin-amino-transzferáz/aszpartát-amino-transzferáz (ALT/AST) aktivitás a normálérték felső határának több mint 5-szörösére fokozódik –, a mellékhatás

megszűnéséig átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Az interferon alfa-2b-kezelést az előzőleg

alkalmazott dózis 50%-ával kell újrakezdeni. Ha az intolerancia a dózismódosítás után is fennáll, vagy a granulocytaszám 250/mm³ alá csökken, ill. az ALT/AST aktivitás a normálérték felső határának több mint 10-szeresére fokozódik, végleg abba kell hagyni az interferon alfa-2b adását.

Bár a maximális klinikai hatást biztosító (legkisebb) optimális dózis nem ismert, a javasolt adagot kell

alkalmazni, a toxicitás esetén előírt dóziscsökkentés figyelembevételével.

Az IntronA üvegből vagy műanyagból készült egyszer használatos injekciós fecskendővel egyaránt

beadható. t

n

4 ű

.3 Ellenjavallatok z

s

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával gszembeni

t e

úlérzékenység.

- A kórtörténetben szereplő, súlyos szívbetegség, pl. nem uralható pangásos sz ímvelégtelenség,

friss myocardialis infarctus, súlyos ritmuszavarok. e

v y

- A vese- agy májműködés súlyos zavara (a daganatáttét okozta diszfunlkciót is beleértve).

- Epilepszia és/vagy károsodott központi idegrendszeri (KIR) működésé (lásd 4.4 pont).

- d

Krónikus hepatitis dekompenzált májcirrhosissal. e

• Immunszuppresszív szerekkel a közelmúltban (a rövid távú kogrtikoszteroid-elvonás kivétel)

vagy jelenleg kezelt krónikus hepatitis. n

- e

Autoimmun hepatitis; autoimmun kórfolyamat a kórelőzmi ényben; szervátültetés miatti

i l

mmunszuppresszió. a

• Fennálló pajzsmirigybetegség, ha szokásos kezelésselt nem uralható.

I a

- ntronA telbivudinnal történő egyidejű alkalmazázsa.

o

Gyermekek és serdülők h

- Fennálló vagy az anamnézisben szereplőa súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos

depresszió, öngyilkossági késztetés vabgy öngyilkossági kísérlet.

m

Ribavirinnel kombinált kezelés lo

A ribavirin alkalmazási előírását isa át kell tekinteni, amennyiben az IntronA-t ribavirinnel együtt

a g

lkalmazzák krónikus hepatitis rC-ben szenvedő betegeknél.

fo

4

.4 Különleges figyelmreztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

e

P z

szichiátriai és köszponti idegrendszeri (KIR) hatások

Az IntronA-val kyezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági

k g

észtetést ésó öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően iys, főleg a 6 hónapos követés alatt. IntronA és ribavirin kombinációjával kezelt

gyerme kgeknél és serdülőknél öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint

felnőAtt betegeknél (2,4%, szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés

során. A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai

nemkívánatos eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell, hogy fellép-e náluk bármilyen pszichés zavarra utaló jel vagy tünet. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások

potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia

bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt az IntronA leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek:

Ha az interferon alfa-2b-kezelést szükségesnek tartják olyan felnőtt betegeknél, akiknél súlyos

pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyen szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető

meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása

biztosított.

- Az interferon alfa-2b alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos

pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek:

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.)

betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy

a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést

szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb t

szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelőűen

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy z függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és kövestése

c g

éljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése uetán is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás

a m

jánlott.

e

ly

Gyermekek és serdülők: Növekedés és fejlődés (krónikus hepatitis C) é

A legfeljebb 48 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombdinációs terápia ideje alatt a 3 és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és gátolt neövekedést (lásd 4.8 és 5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában résgzesített gyermekek hosszabb távú

a n

datai is jelzik a növekedés visszamaradását (a magasság percenetilkiindulási értékéhez képest

>

15 percentiles csökkenését) a gyermekek 21%-nál (n=20), alninak ellenére, hogy a kezelés több mint

5 éve befejeződött. Ezen gyermekek közül 14-nek a felnőtttakori végleges testmagassága állt

rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezaelés befejezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> z15 percentil).

o

h

Azesetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél

a

Akezelés várható előnyeit alaposan mérlegbelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a koombinációs kezelés gátolta a növekedést, mely néhány betegnél

alacsonyabb felnőttkori véglegesl testmagasságot eredményezett.

- a

Ezt a kockázatot a gyermek bgetegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség

progressziójára utaló bizonryítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátrányosan

e fo

b folyásoló társbetegsé gekkel (mint pl. HIV fertőzés), csakúgy mint a válaszadás prognosztikai

faktoraival (HCV genrotípus és vírus terheltség).

e

z

Amennyiben leheytséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a

pubertáskori higrtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Nem áll rendelkezésre adat a nemi érésre

kifejtett hossózú távú hatásokat illetően.

y

T g

úlérzékenységi reakciók Az IAntronA alkalmazása során ritkán észleltek akut túlérzékenységi reakciókat (urticariát, angiooedemát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát). Ha ilyen reakció jelentkezik, abba kell hagyni a gyógyszer adását, és meg kell kezdeni a szakszerű ellátást. Múló jellegű bőrkiütés kialakulása esetén nem szükséges abbahagyni a kezelést.

Mellékhatások, beleértve a véralvadási idő megnyúlását és a májműködésbeli eltéréseket

Középsúlyos-súlyos mellékhatások jelentkezésekor az IntronA adagolásának módosítása, ill. olykor a kezelés abbahagyása válhat szükségessé. Az IntronA cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát.

Az IntronA adását abba kell hagyni krónikus hepatitisben szenvedő betegek véralvadási paramétereinek

megnyúlása esetén, mert ez a májműködés dekompenzációjára utalhat.

Az IntronA adagolásának ideje alatt kialakuló májfunkciós zavar esetén a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni, és a tünetek, panaszok rosszabbodása esetén a kezelést abba kell hagyni. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Hypotonia Az IntronA adagolása idején, ill. legfeljebb két nappal azt követően hypotonia léphet fel, ami támogató kezelést tehet szükségessé.

Megfelelő folyadékbevitel szükségessége

Az IntronA-val kezelt betegeknél folyamatosan biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, ugyanis

egyes esetekben folyadékhiány okozta vérnyomásesést észleltek. Szükség lehet a folyadék pótlására.

Lázas állapot t

Bár a lázas állapot az interferon-kezelés során gyakran észlelt influenzaszerű tünetcsoport n

r ű

észjelensége is lehet, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni. z

s

Súlyos elesettséggel járó kórképekben szenvedő betegek g

S e

úlyos elesettséggel járó kórképekben, például légzőszervi betegségben (pl. krónikus obstruktív

tüdőbetegség) vagy ketoacidosisra hajlamos diabetes mellitusban körültekintően ke lml alkalmazni az

IntronA-t. Véralvadási zavarokban (pl. thrombophlebitis, tüdőembólia) vagy súlyeos

m y

yelosuppressióban úgyszintén ajánlatos körültekintően eljárni. l

é

T d

üdőt érintő állapotok e

Alfa-interferonnal – többek között IntronA-val - kezelt betegeken ritkga esetben észleltek – olykor fatális kimenetelű – pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát. A kór okát nem

h e

atározták meg. Gyakrabban számoltak be ilyen tünetekről, hai az alfa-interferont a „shosaikoto” nevű

k l

ínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd a4.5 pont). Lázas állapot, köhögés,

nehézlégzés vagy bármilyen más légzőszervi panasz esetétn mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni.

H a

a a mellkasröntgen-vizsgálat pulmonalis infiltrátumozkat mutat vagy légzésfunkció-károsodás

észlelhető, gondosan monitorozni kell a beteg állapotát és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-

interferon adását. Bár az előbbieket krónikus hep hatitis C miatt alfa-interferonnal kezelt betegeken

sűrűbben észlelték, ezek előfordultak daganatoas betegség miatt alkalmazott alfa-interferon-kezelés

mellett is. Az alfa-interferon-kezelés azonnabli abbahagyása és kortikoszteroidok alkalmazása úgy

tűnik, összefüggésben áll a légzőszervi nmemkívánatos hatások visszafejlődésével.

lo

Szemet érintő mellékhatások a

A g

lfa-interferonok adása után szrórványosan észleltek szemet érintő mellékhatásokat (lásd 4.8 pont), pl. retinabevérzést, vattatépéfsoszerű foltokat, serosus retinaleválást, továbbá a retinalis artéria, ill. véna

e

lzáródását. Minden betegr esetében szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Az

IntronA-kezelés idején ea látásélesség csökkenésére, látótérkiesésre vagy más szemészeti

r z

endellenességre pasnaszkodó betegen azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Az

IntronA-kezelés iydeje alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést,

különösen azokgnál a betegeknél, akiknél a kísérőbetegség (pl. diabetes mellitus, hypertonia)

s ó

zövődményyeként retinopathia alakulhat ki. Új keletű vagy súlyosbodó szemészeti rendellenesség

esetén m gegfontolandó az IntronA-kezelés abbahagyása.

T A

udatszint-csökkenés, kóma és encephalopathia Egyes, nagy dózisokkal kezelt betegeken (rendszerint időskorúakon) jelentősebb tudatszint-csökkenést és kómát észleltek, encephalopathiás eseteket is beleértve. Bár ezek a hatások általában reverzíbilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú IntronA-kezelés mellett nagyon ritka esetben észleltek konvulziót.

Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező betegek

Gondosan figyelni kell azokat az IntronA-terápiára szoruló felnőtt betegeket, akiknek a

kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus szerepel, és/vagy akiknek

ritmuszavara van vagy volt. Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező és/vagy előrehaladott

rákbetegségben szenvedőkön ajánlatos a kezelés elkezdése előtt, ill. alatt EKG-vizsgálatot végezni. A

(zömmel supraventricularis eredetű) cardialis arrhythmiák a hagyományos kezelésre általában reagálnak, de az IntronA-kezelés abbahagyása is szükségessé válhat. Nem állnak rendelkezésre olyan

adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel.

Hypertriglyceridaemia Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként

súlyos volt. Ezért javasolt a lipidszint ellenőrzése.

Psoriasisban illetve sarcoidosisban szenvedő betegek

Az alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt, psoriasisban

vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható IntronA, ha a kezelés

várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit. t

n

V ű

ese- és májgraftok kilökődése z

Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az alfa-interferonnal történő kezelés összefüggésben ásllhat a

vesegraftok kilökődésének gyakoribb előfordulásával. Májgraftok kilökődéséről is beszámgoltak.

e

Autoantitestek és autoimmun betegségek m

Alfa-interferonok alkalmazása során autoantitestek képződését és autoimmun betegségek fellépését

é y

szlelték. Autoimmun kórképekre hajlamos betegek fokozottan veszélyeztetetltek lehetnek. Autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek esetén gondos értékelés sézükséges, ill. mérlegelni

t d

kell az interferon-kezelés folyatásának várható előnyeit és lehetséges keockázatait (lásd még 4.4 pont, „ Krónikus hepatitis C, Monoterápia” (pajzsmirigy-működési rendellgenességek), valamint 4.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél na Vogt-Koyanagi-Harada- (VKH-)

s e

zindróma eseteiről számoltak be. Ez a szindróma a szemet, a ih allószervet, az agyhártyát és a bőrt

l -

érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyibean VKH szindróma gyanúja áll fenn, a

vírusellenes kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terátpiát kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

a

E z

gyidejű kemoterápia o

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara -hC, ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (asúlyosságban, időtartamban), mely a gyógyszerek

együttadása következtében életveszélyes vabgy fatális lehet. A leggyakrabban észlelt, potenciálisan életveszélyes vagy fatális nemkívánatos mesemények közé tartozik a mucositis, a hasmenés, a neutropenia, a vesekárosodás és az elleoktrolitzavarok. A fokozott toxicitás veszélye miatt

körültekintően kell módosítani az IantronA és az egyidejűleg adott kemoterápiás szerek adagjait (lásd

4 g

.5 pont). Az IntronA hidroxiurreával történő együttes alkalmazása esetén a cutan vasculitis

előfordulásának gyakoriságaf oés súlyossága fokozódhat.

r

Krónikus hepatitis C e

R z

ibavirinnel kombisnált kezelés

A ribavirin alkalmyazási előírását is át kell tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmagzzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél.

ó

A y

krón ikgus hepatitis C klinikai vizsgálataiban minden résztvevőnél májbiopsziás vizsgálatot végeztek

a bevAonás előtt, ugyanakkor bizonyos esetekben (2-es vagy 3-as genotípussal fertőzötteknél)

kórszövettani megerősítés nélkül is végezhető kezelés. Javasolt a hatályos terápiás ajánlásokban

ellenőrizni, hogy a kezelés elkezdése előtt szükséges-e májbiopsziát végezni.

Monoterápia A krónikus hepatitis C miatt IntronA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél ritkán pajzsmirigyműködési-rendellenesség (hypo- vagy hyperthyreosis) alakult ki. A klinikai vizsgálatok

IntronA-val kezelt résztvevőinek 2,8%-ánál jelentkezett pajzsmirigyműködési-rendellenesség. A

rendellenességek uralhatók voltak a pajzsmirigy-diszfunkció szokásos kezelésével. Nem ismert, hogy

az IntronA milyen mechanizmussal befolyásolja a pajzsmirigy működését. A krónikus hepatitis C

esetén az IntronA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a TSH szérumszintjét. Az ekkor

felfedezett pajzsmirigyműködési-rendellenességeket szokásos módon kell kezelni. Az IntronA adása

abban az esetben kezdhető el, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a

TSH-szintjét. Ha az IntronA-kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek jelentkeznek, meg kell határozni a TSH-szintet. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén az IntronA adását akkor szabad folytatni, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a TSH-szintjét. Az IntronA-kezelés felfüggesztése a kezelés során kialakult pajzsmirigy-diszfunkciót nem szűnteti meg

(lásd még A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében).

A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében

Az interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12%-ánál alakult ki thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) emelkedése. További 4%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az IntronA-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni

kell. Az IntronA-kezelés abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normált

tartományban tartható. Interferon alfa-2b és ribavirin együttes alkalmazása során pajzsmirigy- n

- ű

működési zavart figyeltek meg. Pajzsmirigy rendellenesség észlelésekor a pajzsmirigy állapotzát ki kell

vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigy-működési zavar (pl. TSsH)

kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell. g

e

HCV/HIV társfertőzés m

HIV társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésbeen részesülő betegeket

f y

okozottan fenyegetheti a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Körültelkintően kell eljárni

HAART kezelés mellett történő IntronA és ribavirin alkalmazásakor (lásd aé ribavirin alkalmazási

e d

lőírását). IntronA és ribavirin kombinációs terápiával és zidovudinnal ekezelt betegeknél nagyobb

lehet az anémia kialakulásának a kockázata. g

Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részensülő, társfertőzéses betegeknél

m e

fokozott lehet a májműködés deko penzációjának és a halálozi ásnak a kockázata. A kezelést alfa-

i l

nterferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegészítve a kockaázat tovább növekedhet a betegek ezen alcsoportjában. t

a

H z

CV/HBV társfertőzés o

Hepatitis B vírus reaktiválódás eseteit (köztük sú hlyos szövődményekkel járókat is) jelentették hepatitis

B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő, intearferonnal kezelt betegeknél. Úgy tűnik, hogy az ilyen

reaktiváció gyakorisága alacsony. b

A hepatitis C interferonnal történő kezelmésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B

szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatliotis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes

klinikai irányelveknek megfelelőena kell monitorozni és kezelni.

rg

Fog- és fogágybetegségek fo

A

kár a fog elvesztésével irs járó fog- és fogágybetegségeket észleltek a IntronA és ribavirin

kombinációban részesüelő betegeknél. A IntronA és ribavirin kombinációval történő tartós kezelés

s z

orán emellett a szásjszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A

betegeknek napi ykétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk.

Ezenkívül néhágny betegnél hányás jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána

a ó

laposan öyblítse ki a száját.

g

LaboAratóriumi vizsgálatok

A szisztémás IntronA-kezelés megkezdése előtt, ill. a kezelés ideje alatt időszakosan minden betegen

el kell végezni a szokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes és minőségi vérkép, thrombocytaszám, elektrolitok, májenzimek, szérumfehérjék, szérumbilirubin és szérumkreatinin).

Hepatitis B vagy C kezelésekor a vizsgálatokat a terápia 1., 2., 4., 8., 12., 16. hetében, majd ezt követően minden második hónapban kell elvégezni a kezelés befejezéséig. Ha az ALT aktivitása a

kezelés előtti érték kétszeresére vagy afölé emelkedik, folytatható az IntronA-terápia, hacsak

májelégtelenségre utaló panaszok és tünetek nem jelentkeznek. Az ALT aktivitás fokozódásának ideje

alatt a következő májfunkciós értékeket kell kéthetente ellenőrizni: ALT, protrombinidő, alkalikus

foszfatáz, albumin és bilirubin.

Melanoma malignum kezelésekor az indukciós kezelés ideje alatt hetente, a fenntartó kezelés során

havonta kell ellenőrizni a betegek májműködését, fehérvérsejtszámát és minőségi vérképét.

A fertilitásra kifejtett hatás Az interferon károsíthatja a nemző-/fogamzóképességet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Fontos információ az IntronA egyes összetevőivel kapcsolatban

A készítmény 3 ml-enként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. t

n

4 ű

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók z

s

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. g

e

A kábító fájdalomcsillapítókat, az altatókat és nyugtatókat az IntronA-val kezelt betege kmnél körültekintően

kell alkalmazni. e

ly

Az IntronA és más egyidejűleg adott gyógyszerek kölcsönhatásait nem tárták feél teljes körűen. Az IntronA

ö d

és más potenciálisan myeloszuppresszív hatású szerek kombinációit k rülteekintően kell alkalmazni.

g

Az interferonok befolyásolhatják az oxidatív anyagcsere-folyamatokant. Ezt figyelembe kell venni a

s e

zervezetben oxidatív metabolizmussal lebomló gyógyszerek – pil. xantinszármazékok (teofillin,

a l

minofillin) – egyidejű adásakor. Xantinok egyidejű alkalmazaásakor ellenőrizni kell a szérum teofillin

szintjét, és ha szükséges, módosítani kell a gyógyszeradagot.t

a

z –

Alfa-interferonnal - többek között IntronA-val - kezoelt betegeknél ritka esetben észleltek olykor fatális kimenetelű – pulomonalis infiltrátumokat , hpneumonitist és pneumoniát. A kór okát nem

határozták meg. Gyakrabban számoltak be ilyaen tünetekről, ha az alfa-interferont „shosaikoto” kínai

gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmabzták (lásd 4.4 pont).

m

Az IntronA és más kemoterápiás szerleok (pl. Ara-C, ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás aveszélyét (súlyosságban, időtartamban) (lásd 4.4 pont).

rg

A ribavirin alkalmazási előífráosát is át kell tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

b

együtt alkalmazzák krónirkus hepatitis C- en szenvedő betegeknél.

e

E z

gy klinikai vizsgáslat, mely a napi 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan alkalmazott pegilyált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy egz a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával

ó

jár. Ezen eysemények mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és

4.5 pon tgját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát

és haAtásosságát krónikus hepatitis B kezelésében még nem mutatták ki. Ezért az IntronA telbivudinnal

kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Humán leukocyta-interferonnal kezelt nők esetében csökkent szérumösztradiol- és szérumprogeszteron-szintről számoltak be.

Az IntronA körültekintően alkalmazandó nemzőképes férfibetegek esetében.

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz. Fokozottan

ügyelni kell arra, hogy az IntronA-t ribavirinnel kombinációban szedő nőbetegek, illetve a férfibetegek

partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd

a ribavirin alkalmazási előírásában).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az

állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Terhesség idején csak abban az esetben adható IntronA, ha a kezelés várható

előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. t

n

R ű

ibavirinnel kombinált kezelés z

A ribavirin-kezelés a terhes nőknél ellenjavallt. s

g

S e

zoptatás

Nem ismert, hogy a készítmény összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptato tmt csecsemőt

fenyegető mellékhatások veszélye miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abbea kell hagyni.

ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

F e

igyelmeztetni kell a betegeket, hogy az IntronA-kezelés ideje alattg jelentkezhet kimerültség,

aluszékonyság vagy zavartság, ezért tanácsos mellőzni a járművenzetést, ill. a gépek kezelését.

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

á a

A ribavirinnel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat t zkell tekinteni a ribavirin alkalmazási előírásában,

amennyiben az interferon alfa-2b-t együtt alkalmazozák ribavirinnel krónikus hepatitis C-ben szenvedő

betegeknél. h

a

A számos különböző javallat alapján széles bdózistartományban (hajas sejtes leukaemiában

6 millió NE/m²/hét – melanomában 100 millió NE/m²/hét) folytatott klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások lao lázas állapot, a kimerültség, a fejfájás és az izomfájdalom voltak. A kezelés szüneteltetésekora vagy abbahagyása után a lázas állapot és a kimerültség gyakran

7 g

2 órán belül megszűnt. r

fo

F

elnőttek r

A hepatitis C-ben szenveedő populáción végzett klinikai vizsgálatokban a betegek monoterápiaként

v z

agy ribavirinnel esgyütt kapták az IntronA-t, 1 éven keresztül. Az említett vizsgálatokban minden beteg 3 millió NEy IntronA-t kapott hetente háromszor. Az 1. táblázat a naiv, 1 éven keresztül kezelt betegeknél a klginikai vizsgálatok során regisztrált (kezeléssel összefüggésben álló) mellékhatások

g ó

yakoriságyát tükrözi. A mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak. Az 1. tá gblázatban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

köveAtően tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000, - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben

kerülnek megadásra.

1. 1. táblázat A klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően a monoterápiaként vagy

ribavirinnel kombinációban adott IntronA-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszerek Mellékhatások

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:	Pharyngitis , vírusinfekció
Gyakori:	Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (rezisztencia), rhinitis
Nem gyakori:	Bakteriális fertőzés

§ Ritka: Pneumonia , szepszis

Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött

betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek t

N n

agyon gyakori: Leukopenia ű Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopeznia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia s

N g

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás throembocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniáms purpura

Immunrendszeri betegségek és

t § e ünetek Nagyon ritka: Sarcoidosis, a sarcoidosis súlyosboydása

N l

em ismert: Szisztémás lupus erythematosusé, vasculitis, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosboddó), Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, akut túlérzékenyeségi reakciók, beleértve az u g § rticariát, angioödémátn, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek e

G § § yakori: Hypothyreosis , hlyiperthyroeosis Nagyon ritka: Diabetes, súlytoasbodó diabetes

Anyagcsere- és táplálkozási a

betegségek és tünetek z

Nagyon gyakori: Anorexoia

G h

yakori: Hypocalcaemia, dehydratio, hyperurikaemia, szomjúság N a § agyon ritka: bHyperglykaemia, hypertriglyceridaemia , fokozott étvágy

§

Pszichiátriai kórképek m

 Nagyon gyakori: o Depresszió, álmatlanság, szorongás, érzelmi labilitás ,

l

a izgatottság, idegesség Gyakori: g Zavartság, alvászavar, libidócsökkenés Ritka: r o Öngyilkossági gondolatok

Nagyon ritka: f Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, erőszakos

r viselkedés (olykor mások irányában tanúsított) viselkedés,

e

z pszichózis, beleértve a hallucinációkat Nem ismert: s Gyilkossággal kapcsolatos gondolatok, a mentális status

y §

g megváltozása , mánia, bipoláris zavarok

§

Idegrendszeóri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés, fejfájás, koncentrációs zavar, szájszárazság

G g

yakor i: Tremor, paraesthesia, hypaesthesia, migrén, kipirulás, A aluszékonyság, ízérzés zavara Nem gyakori: Perifériás neuropathia Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, konvulzió, tudatzavar, encephalopathia

§ Nem ismert: Mononeuropathiák, kóma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Homályos látás Gyakori: Conjunctivitis, látászavar, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom

§ Ritka: Retinabevérzések, retinopathiák (beleértve a

§ maculaoedemát), arteria, ill. vena retinae elzáródás , látóideg-gyulladás, papillaoedema, látásélesség-

§

csökkenés, ill. látótérkiesés, vattatépésszerű foltok

Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo, tinnitus Nagyon ritka: Hallásvesztés, hallászavar t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos n

t ű

ünetek z

Gyakori: Palpitatio, tachycardia s Nem gyakori: Pericarditis g

R e

itka: Cardiomyopathia Nagyon ritka: Myocardialis infarctus, cardialis ischae mia Nem ismert: Congestiv szívelégtelenség, pericardiealis folyadékgyülem,

a ly

rrhythmia

É é

rbetegségek és tünetek d

Gyakori: Hypertonia e N g § agyon ritka: Perifériás ischaemia, hypotonia

é n

L gzőrendszeri, mellkasi és e

mediastinalis betegségek és tünetek li

  Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhöagés

G t

yakori: Orrvérzés, laégzési panaszok, orrdugulás, rhinorrhoea, improduktzív köhögés Nagyon ritka: o § §

Tüdőinfiltrátumok, pneumonitis

h #

Nem ismert: Fibr osis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és a

t b

ünetek Nagyon gyakori: Hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasmenés, stomatitis, mdyspepsia

G lo

yakori: a Stomatitis ulcerosa, fájdalom a has jobb felső negyedében,

g glossitis, gingivitis, székrekedés, laza széklet Nagyon ritka: r Pancreatitis, ischaemiás colitis, colitis ulcerosa,

o f

f ogínyvérzés Nem ismert: r Fogágybetegségek k.m.n., fogbetegségek k.m.n., a nyelv

e § z pigmentációja

Máj- és epebetegsségek, illetve tünetek

Gyakori: y Hepatomegalia

N g

agyon ritkaó: Hepatotoxicitás, (beleértve a halálos kimenetelt)

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei

és tüne tgei

   NagyAon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság, bőrkiütés , fokozott verejtékezés Gyakori: §

Psoriasis (új keletű vagy súlyosbodó) , maculopapulosus

bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, bőrpír,

bőrbetegségek

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis

necrolysis, erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis
Nagyon ritka:	Rhabdomyolysis, myositis, lábszárgörcs, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés

Nagyon ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció, nephrosis

szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, dysmenorrhoea,

menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

 Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén , § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t § t ünetek, gyengeség, ingerlékenység, mellkasi fájdalom,

n

rossz közérzet ű Gyakori: Fájdalom az injekció helyén z

Nagyon ritka: Szövetelhalás az injekció helyén, arcvizenyő s

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok e

eredményei m

Nagyon gyakori: Fogyás

• e

Ezek az események csak IntronA monoterápia esetén voltak gyakoriak y § L l ásd 4.4 pont é

# Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjedlölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt e

g

A n

felsorolt mellékhatásokat IntronA monoterápia mellett is észleelték.

li

A hepatitis C kezelése során regisztrált mellékhatások alaptvaetően nem különböznek az egyéb

javallatok alapján végzett IntronA-kezelés mellett jelentaett mellékhatásoktól, figyelembe véve a

nagyobb dózisok esetében várható megnövekedett előzfordulási gyakoriságot. Például melanomás

betegeken nagydózisú adjuváns IntronA-val végzetot vizsgálatban gyakrabban jelentkezett kimerültség,

l h

ázas állapot, izomfájdalom, neutropenia/anaemi a, étvágytalanság, émelygés és hányás, hasmenés,

hidegrázás, influenzaszerű panaszok, depresszaió, alopecia, ízérzészavar és szédülés a hepatitis C

i b

ndikációban végzett vizsgálatokhoz képest. A nagydózisú kezelés során a mellékhatások súlyossága is fokozódott (a betegek 66%-ában WHO 3m., 14%-ában WHO 4. fokozatú) az alacsonyabb dózisoknál

t lo

apasztalt enyhe, illetve közepesen súlyos szinthez képest. A mellékhatások általában

d a

ózismódosítással uralhatók voltgak.

r

A o

szív- és érrendszeri mell éfkhatások - különösen a ritmuszavarok -, úgy tűnik, leginkább a kórelőzményben szereplőr szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel

v e

égzett korábbi kezelzéssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak

szívbetegségben nesm szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával

esetleg visszafordyítható (lásd 4.4 pont).

g

ó t

Az alfa intyerferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számol ak be,

leginká bgb a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező

betegAeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az

alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált

rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigyműködési-rendellenességet, szisztémás lupus

erythematosust, (új, illetve súlyosbodó) rheumatoid arthritist, idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat is (lásd még 4.4 pont).

A klinikailag jelentős – leggyakrabban napi 10 millió NE-nél nagyobb dózisoknál jelentkező –

laboratóriumi rendellenességek közé tartoznak: a granulocyta- és a fehérvérsejtszám csökkenése, a hemoglobinszint és a thrombocytaszám csökkenése, az alkalikus foszfatáz, az LDH, a szérumkreatinin

és szérumkarbamid-nitrogén emelkedése. Közepes fokú és általában reverzíbilis pancytopeniát jelentettek. A szérum-ALT/AST (SGPT/SGOT) aktivitásának abnormális fokozódását észlelték egyes,

hepatitisben nem szenvedő betegeken, továbbá néhány hepatitis B-vel fertőzött betegen, miközben a

virális DNSp kimutathatósága megszűnt.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis C - Kombinációs kezelés ribavirinnel Több klinikai vizsgálatban, melyet 118 gyermeken és serdülőn végeztek (3 és 16 év között), a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a

vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a

felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (9 percentiles átlagos percentil-csökkenés) és a testsúly percentil (13 percentiles átlagos percentil-csökkenés) csökkenését észlelték a kezelés alatt.t A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely n

a ű

lacsonyabb, mint a normatív populáció medián értéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlazgos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkents a

magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelgés kezdetétől

n e

a hosszú távú (legfeljebb 5 éves) követés végéig. Ezen gyermekek közül 14- ek a felnőttkori végleges testmagassága állt rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés bef emjezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentiel). A legfeljebb

4 y

8 hétig tartó IntronA és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátláslt figyeltek meg, amely

néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményéezett. Konkrétan, a

k d

iindulástól a hosszú távú követés végéig az átlagmagasság percentilbeen mért csökkenés a

legjelentősebb a pubertáskorú gyermekeknél volt (lásd 4.4 pont). g

n

T e

ovábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jie lentettek, mint felnőtt betegeknél

s l

(2,4% zemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utánai 6 hónapos követés során. A felnőtt

betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztatltak egyéb pszichiátriai nemkívánatos

a p

eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszzékonyság) (lásd 4.4 ont). Ezenkívül, a felnőtt

betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdüloőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az

injekció beadásának helyén, valamint lázas állap oht, étvágytalanság, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szaükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt.

b

A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásomk két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett multicentrikus klinikai vizsgálat során tapasztaltakolno alapulnak.

A szervrendszeri kategóriákon belüal a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint

g 

vannak csoportosítva (nagyon gryakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,- < 1/10). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékfhoatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

r

1. 2. táblázat Az IntreonA és ribavirin kombinációs kezelésben részesült gyermekekkel és serdülőkkel

v z

égszett klinikai vizsgálatok során gyakran és nagyon gyakran jelentett mellékhatások

y

Szervrendszergek Mellékhatások

F ó

ertőző beytegségek és

parazit agfertőzések

NagyAon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés, otitis

media, fogtályog, herpes simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis, gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és

tünetek

§ Nagyon gyakori: Hypothyreosis ,

§ Gyakori: Hyperthyreosis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

§ Gyakori: Hypertriglyceridaemia , hyperurikaemia, fokozott étvágy t P § n

szichiátriai kórképek ű

Nagyon gyakori: Depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság z Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszív reakció, zavartság, vsiselkedési

z g

avar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, idegeesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia m

Idegren§dszeri betegségek és

tünetek e

N ly

agyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresdthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, ealuszékonyság

Szembetegségek és g

s n

zemészeti tünetek e

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalolmi , látászavar,

könnymirigy-rendellenetsaség

Érbetegségek és tünetek a

Gyakori: Kipirulás, sápadtságz

Légzőrendszeri, mellkasi és o

m h

ediastinalis betegségek és

tünetek a

G b

yakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció,

r m

hinoorrhoea, tüsszögés

Emésztőrendszeri betegségek l

é a

s tünetek g

Nagyon gyakori: r Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G o

yakori: f Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, fájdalom a has jobb felső

r negyedében, dyspepsia, glossitis, gastrooesophagealis reflux,

e v

z égbélbetegség, emésztőrendszeri zavar, székrekedés, laza széklet,

s fogfájás, fogbetegség

M y

áj- és epebegtegségek, illetve

tünetek ó

Gyakori: y Kóros májfunkció

A g

bőr é s a bőr alatti szövet

beteAgségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés

Gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, ekzema,

acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, pruritus,

bőrszárazság, erythema, bevérzések, fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia

A nemi szervekkel és az

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség Fiúk: herefájdalom

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén,

§ § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot , influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, fájdalom az injekció helyén t

Laboratóriumi és egyéb n

v ű

izsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagys t § g estsúlycsökkenés a korosztályhoz képest) e

Sérülés, mérgezés és a m

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények e

R ly

Gyakori: epedezett bőr é

§ Lásd 4.4 pont d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

A n

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profillijá t folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenatsék be a feltételezett mellékhatásokat a

t t

hatóság részére az V. függelékben alálható elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

Egyetlen esetben sem számoltak be heveny klainikai tünetekben megnyilvánuló túladagolásról.

M b

indazonáltal mint minden más, farmakológiailag aktív készítmény esetében, tüneti kezelés, a beteg

életfunkcióinak gyakori ellenőrzése és ámllapotának gondos megfigyelése javasolt.

lo

a

5 rg

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

fo

5

.1 Farmakodinámiásr tulajdonságok

e

F z

armakoterápiás csoport: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05.

y

g e

Az IntronA róekombináns géntechnológiával lőállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b

készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, gmelyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárAásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.

Az IntronA aktivitását nemzetközi egységben (NE) fejezik ki: 1 mg rekombináns interferon alfa-2b

8 fehérje aktivitása 2,6 × 10 NE. A nemzetközi egységet úgy állapítják meg, hogy a rekombináns interferon alfa-2b aktivitását az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott, nemzetközi referenciakészítmény (humán leukocyta interferon) aktivitásához viszonyítják.

Az interferonok családjába kisméretű, kb. 15 000-21 000 dalton tömegű fehérjemolekulák tartoznak.

Sejtek termelik és szekretálják vírusfertőzések vagy különféle szintetikus és biológiai induktorok

hatására. Az interferonoknak három fő osztályuk ismert: alfa, béta és gamma. Ez a három fő osztály

önmagán belül sem homogén; az interferonok több különböző molekulaszerkezetű válfaját is

tartalmazhatják. Több mint 14, genetikailag különböző humán alfa interferon ismert. Az IntronA

besorolása szerint rekombináns interferon alfa-2b.

Az interferonok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódva fejtik ki sejtszintű hatásaikat. A

humán lymphoblastoid (Daudi) sejtek felszínéről izolált humán interferon-receptorok erősen

aszimmetrikus fehérjéknek tűnnek. Szelektíven kötik a humán interferont a murin eredetűekkel

szemben, ami fajspecificitásra utal. Más interferonokkal folytatott vizsgálatok fajspecificitást mutattak. Mindazonáltal, egyes majomfajok (pl. a rhesus majmok) fogékonyak a humán 1-es típusú

interferonok farmakodinámiás serkentő hatására.

Több vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között bizonyos enzimeket indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle t

sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a n

s ű

ejtproliferáció gátlásáért, valamint az immunmoduláns hatásokért, amilyenek a macrophagokz fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták célsejtekkel szembeni specifikus s cytotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyik közrejátszghat az

i e

nterferonok terápiás hatásaiban.

m

A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbebá állatokba

x y

implantált humán daganat- enograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. lJelentős

immunmoduláns aktivitást mutatott i é n vitro körülmények között. d

A e

rekombináns interferon alfa-2b a vírusreplikációt is gátolja in vitrog és in vivo. Bár a rekombináns

interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgny tűnik, hogy a gazdasejt

a e

nyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusir eplikáció, ill. ha vírusreplikáció

t l

örténik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.a

t

K a

rónikus hepatitis B z

Négy-hat hónapon keresztül interferon alfa-2b-vel koezelt betegeken szerzett új keletű klinikai

tapasztalatok alapján a kezelés képes eltüntetni a hszérumból a HBV-DNS-t. Javulás volt megfigyelhető

a máj szövettani képében. Olyan felnőtt korú baetegeknél, akiknél eltűnt a HBeAg és a HBV-DNS, a

morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkebnését tapasztalták.

m

Krónikus aktív hepatitis B-ben szenvleodő gyermekeket kezeltek interferon alfa-2b-vel (hetente 3-szor

6 millió NE/m² dózissal 6 hónapona keresztül). A vizsgálat metodikai hiányosságai következtében nem

s g

ikerült bizonyítani a kezelés hartásosságát. Ráadásul, az interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél a növekedés ütemének lassuláfsoát és bizonyos esetekben depresszió kialakulását észlelték.

r

Krónikus hepatitis C feelnőtt betegeknél

n z

I terferon-ribavirins kombinációs kezelésben részesülő felnőttek esetében a tartós válasz aránya 47%.

Kiemelkedő hatáysosságot sikerült kimutatni pegilált interferon és ribavirin kombinációjával (egy 10,6 mg/ttkg-ngál magasabb ribavirin dózist alkalmazó, naiv betegeken végzett tanulmány során az

e ó

lért tartósy válasz aránya 61% volt, p< 0,01).

g

A mAonoterápiaként alkalmazott, vagy ribavirinnel kombinált IntronA hatásait 4 randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat értékelte 2552 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegen. A vizsgálatok az önmagában, illetve a ribavirinnel együtt adott IntronA hatásosságát hasonlították össze. A hatásosságot a kezelés befejezése után 6 hónappal is fennálló, tartós virológiai válaszként definiálták. Ezekben a vizsgálatokban krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vehettek részt, akiknél a diagnózist polimeráz-láncreakcióval (PCR) detektált HCV-RNS-pozitivitással (> 100 kópia/ml) igazolták, és akiknél a májbiopszia szövettani lelete (más okra vissza nem vezethető) krónikus hepatitist bizonyított, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

Az IntronA-t heti 3-szor 3 millió NE dózisban monoterápiaként, vagy ribavirinnel kombinálva alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban a betegek zömét egy éven keresztül kezelték. A tartós

virológiai válasz detektálásának érdekében minden beteget a kezelés befejezésétől számított további

6 hónapon keresztül követtek. Az egy éven keresztül önmagában vagy ribavirinnel kombináltan alkalmazott IntronA-kezeléssel elért tartós virológiai válasz gyakoriságát az egyes kezelési csoportokban (két vizsgálat eredményei alapján) a 3. táblázat mutatja.

A kezelést ribavirinnel kiegészítve legalább kétszeresére fokozódott az interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére adott IntronA hatásossága. Ismeretes, hogy a HCV

genotípusa és a kezelés előtti vírusterhelés nagysága prognosztikai tényezőként befolyásolják a

kezelésre adott választ. Az IntronA monoterápiához képest az IntronA és ribavirin kombinációval elért magasabb terápiás válaszarány minden alcsoportban igazolódott. Az IntronA + ribavirin kombináció

nagyobb hatásossága különösen a betegek legnehezebben kezelhető csoportjában (1-es genotípus

okozta, magas vírusterheléssel járó fertőzés) jelentős (3. táblázat).

Ezekben a vizsgálatokban az előírásokat betartó gyógyszerszedés növelte a terápiás válasz t

gyakoriságát. A vírus genotípusától függetlenül, azok az IntronA és ribavirin kombinációban részensülő

b ű

etegek, akik a kezelés  80%-át megkapták gyakrabban értek el tartós választ 6 hónappal az z1 éves kezelés után, mint azok, akik a kezelés < 80%-át kapták meg (56% szemben a 32%-kal a C/sI98-580-as vizsgálatban). g

e

3 m

. táblázat A tartós virológiai válasz gyakorisága IntronA + ribavirin (egyé ves kezelés) esetén a genotípus és a vírusterhelés függvényében e

ly

H é

CV genotípus I I/R d I/R

N=503 N=505 e N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I9g5-143 C/I98-580

n

Ö e

sszes genotípus 16% li41% 47%

ta

9 a

1-es genotípus % z 29% 33%

o

h

1-es genotípus 25% a 33% 45%

b

2 millió kópia/ml

m

s lo

1-e genotípus a 3% 27% 29% > 2 millió kópia/ml g

r

fo 3

2-es / 3-as genotípus 1% 65% 79%

r

n e

I I tronA (3 millióz NE hetente 3-szor).

I/R IntronA (3 milslió NE hetente 3-szor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap).

y

H g

CV/HIV táórsfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikayi vizsgálatot végeztek HIV és HCV társfertőzésben szenvedő betegeken. Összességében

elmond hgató, hogy mindkét vizsgálatban az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb

valóAszínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók. Mindkét

vizsgálat kezelésre adott válaszai a 4. táblázatban láthatók. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegeket 48 hétig tartó,

pegilált interferon alfa-2b (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin (800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiára randomizálták, 6 hónapos követési időszakkal. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegeket

pegilált interferon alfa-2b (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy IntronA (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiára randomizálták. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési

időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor)

alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, 6 hónapos követési időszakkal.

1. 4. táblázat Tartós virológiai válasz IntronA és ribavirin kombinációs kezelés után, a pegilált

interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés utáni eredménnyel összehasonlítva,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

pegilált pegilált interferon interferon IntronA alfa-2b IntronA alfa-2b (hetente 3-szor

(1,5 g/ttkg/hét) (hetente 3- (100 vagy 3 millió NE)

c + szor 3 millió 150 g/hét) + ribavirin ( d t ribavirin NE) + p- + ribavirin 800-1200 mg/nap) p-a né b (800 mg/nap) ribavirin érték (800- ű rték

d (800 mg/nap) 1200 mg/nap) z

s

i g

Mnden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/e43) 0,017

beteg m 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

e e

s ly

genotípus é 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) d 47% (7/15) 0,730 as e

g g

enotípus n

NE = nemzetközi egység e

a: p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próba alapján. li

b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a

c: A < 75 kg testtömegű betegek 100 g/hét pegilált interferon alfa-2b-tt kaptak, a ≥ 75 kg testtömegű betegek 150 g/hét

pegilált interferon alfa-2b-t kaptak. a

d: A ribavirin adagja a < 60 kg testtömegű betegeknél 800 mg, a 6z0-75 kg közötti testtömegű betegeknél 1000 mg, a > 75 kg

testtömegű betegeknél 1200 mg volt. o

h

1 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23a): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; b18(13): F27-F36.

R m

elapsusos betegek lo Összesen 345, alfa-interferon-kezelaés után visszaesett beteget kezeltek két klinikai vizsgálatban monoterápiában vagy ribavirinnregl együtt adott IntronA-val. Ezeknél a betegeknél az IntronA-hoz hozzáadott ribavirin jelentősfeon, 10-szeresére növelte a krónikus hepatitis C kezelésére adott IntronA monoterápia hatásosságátr ( 48,6% szemben a 4,7%-kal). A megnövekedett hatásossághoz sorolandó a HCV eltűnése a szérumeból (< 100 kópia/ml PCR-rel), a májszöveti gyulladás javulása, valamint az ALT normalizálódásaz, és mindezek tartós fennállása 6 hónappal a kezelés befejezése után

m s

eghatározva. y

g

Hosszú távú óhatásossági adatok

E y

gy naggy vizsgálatba 1071, korábbi vizsgálat során nem pegilált interferon alfa-2b vagy nem pegilált interfer on alfa-2b/ribavirin-kezelésben részesült beteget vontak be, hogy felmérjék a tartós virológiai

válasAz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását.

A hosszú távú, legalább 5 éves követési időt 462 beteg fejezte be, és a 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 12 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 97%, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum [95%, 99%]. A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését

követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus

események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekek és serdülők

Három klinikai vizsgálatot végeztek gyermekeken és serdülőkön. Kettőt standard interferonnal és

ribavirinnel, egyet pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel. Az IntronA és ribavirin kombinációt

kapó betegek kisebb valószínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin

kombinációt kapók.

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

2 PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek hetente 3 alkalommal 3 millió NE/m IntronA-t és naponta 15 mg/ttkg Rebetolt kaptak egy éven át, majd a kezelés után 6 hónapos követési

időszak következett. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú

és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, illetve közepesen súlyos hepatitis C-ben

szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya

gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos hatások lehetősége t

miatt, valamint mivel e két multicentrikus vizsgálatból nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekrne

v ű

onatkozólag, akiknél a betegség progressziója súlyos lett volna, a ribavirin és interferon alfa-z2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.s1, 4.4 és 4.8 pont). g

e

A m

vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össsze.

e

5 ly

. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

é2

IntronA 3 millióNEd/m hetente 3-szor

e+

ribaviring 15 mg/ttkg/nap

n

a e

Összesített válaszarány (n=118) li 54 (46%)*

ta

1-es genotípus (n=92) a 33 (36%)*

z

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) o 21 (81%)*

h

*aA betegek száma (%) a

Meghatározása: A HCV-RNS a kutatási RT-PCR-asbsay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a

követési időszak során. m

lo

Hosszú távú hatásossági adatok a Egy 5 évig tartó hosszú távú, mregfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 97, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyeormek beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek standard

interferonnal végzett multi cfentrikus klinikai vizsgálatokban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte

b r

e a vizsgálatot, akik keözül 75% (42/56) tarós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,

hogy évente felmérjézk a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a tartós vírusnegativitásnak a

klinikai kimenetelrse gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48-hetes interferon alfa-2b és

r y

ibavirin-kezelgés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és ribóavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekggyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtarta mú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részeAsült gyermek betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül a követés

1. 24. hetében normális ALT-szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) a normális ALT-szint az utolsó

ellenőrzéskor is fennmaradt.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a

vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV

klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban cirrhosisos betegeknél nem zárja ki hepaticus események

kialakulását (beleértve a hepatocarcinomát is).

A pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett klinikai vizsgálat eredményei Egy multicentrikus vizsgálat során 3 és 17 éves kor közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben

2 szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek heti egyszeri 60 g/m peginterferon alfa-2b-vel és napi

15 mg/ttkg ribavirinnel, a HCV genotípusától és a vizsgálat megkezdésekor észlelt vírusterheléstől

függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú

és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért,

mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetén, akiknél a betegség progressziója súlyos, a

peginterferon alfa-2b és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan

mérlegelni kell (lásd peginterferon alfa-2b és ribavirin alkalmazási előírás 4.4 pont). A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a,b

1. 6. táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107 t

n

24 hét 48 hét ű

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) z

1 s

-es genotípus - 38/72 (53%g)

2 e

-es genotípus 14/15 (93%) -

m

s c 3-a genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%)

s e

4-e genotípus - ly4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kéezelés befejezését követő

1. 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. d

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és ae hozzárendelt kezelési időtartam.

g g

c: Az alacsony vírusterhelségű (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 nhétig kezelték, a ma as vírustreheltségűeket

(≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. e

li

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ta

a

Az IntronA farmakokinetikai sajátosságait egészségesz önkénteseken tanulmányozták subcutan adott e 2 o gyszeri 5 millió NE/m és 10 millió NE, továbbáh intramuscularisan, illetve 30 perces intravénás infúzióban adott 5 millió NE/m² dózisok alkalm azása után. A subcutan, ill. intramuscularis injekciók

b a

eadása után hasonló volt az átlagos szérumb-interferonszint. A maximális szérumkoncentráció az alacsonyabb dózis mellett három-12 óram múlva, a nagyobb dózis mellett hat-nyolc óra múlva alakult ki. Az interferon injekció eliminációs ofelezési ideje rendre két-három óra, ill. hat-hét óra volt. Az

i l

njekció beadása után rendre 16, illa. 24 órával már a kimutathatósági küszöb alatt volt a szérumszint. A subcutan és az intramuscularis adgagolás több mint 100%-os biohasznosulást eredményezett.

r

I fo

ntravénás alkalmazás eset én a szérum interferon szintje az infúzió beadásának befejezésekor tetőzött (135-273 NE/ml), majd ar subcutan, illetve intramuscularisan adagolt gyógyszer esetéhez képest

v e

alamivel gyorsabb üztemben csökkent, és négy órával az infúzió beadása után már nem volt mérhető.

Az elminiációs feleszési idő hossza kb. két óra volt.

y

A g

vizeletbenó az interferon szintje a kimutathatósági küszöb alatt volt mindhárom gyógyszeradagolási mód esetény.

g

A ScAhering-Plough által monitorozott klinikai vizsgálatok során IntronA-val kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel vizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek semlegesítik az interferon antivirális aktivitását. A

neutralizáló faktorok klinikai előfordulása a szisztémás IntronA terápiában részesülő rákos betegek

esetében 2,9%, a krónikus hepatitises betegeknél 6,2%. A mérhető titerek szinte kivétel nélkül

alacsonyak, és nem minden esetben járnak együtt a terápiás hatás megszűnésével vagy bármilyen

autoimmun jelenséggel. A hepatitises betegek esetében nem tapasztalták a terápiás hatás elmaradását,

vélhetően az alacsony titerek miatt.

Gyermekek és serdülők Az IntronA injekció és a ribavirin kapszula ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 7. táblázat foglalja össze. Az

IntronA és ribavirin (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. 7. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott IntronA és

ribavirin kapszula ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin IntronA

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente (n = 17) háromszor (n = 54)

Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29 774 (26) 622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgálták t

* n

AUC12 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC0-24 (NE óra/ml) az IntronA esetében ű

z

Bejutása az ondófolyadékba s

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az g

o e

ndófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a

r m

ibavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernői ben, azt találták,

hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjátóle.

ly

5 é

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei d

e

Noha az interferont fajspecifikus fehérjeként tartják számon, az állatkgísérletes toxicitási vizsgálatokat elvégezték. A legfeljebb három hónapon keresztül injekcióban adangolt humán rekombináns interferon

2 e

alfa- b egérben, patkányban, és nyúlban nem idézett elő toxicliitást. Cynomolgus majmokat 3 hónapon

6 keresztül 20 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelve nem észlelatek számottevő toxicitást. A 3 hónapon k 6 t eresztül 100 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelt majmokaon toxikus hatásokat figyeltek meg.

z

Interferonnal kezelt nem humán főemlősökön a menostruációs ciklus rendellenességeit észlelték (lásd

4.4 pont). h

a

Az állatkísérletes reprodukciós toxicitási vibzsgálatok során a rekombináns interferon alfa-2b patkányban, nyúlban nem bizonyult teramtogénnek, és nem befolyásolta károsan a kezelt patkányok

o -

vemhességét, utódjainak magzati fejllődését, ill. szaporodóképességét. Az interferon alfa 2b vetélést

idézett elő Macaca mulatta (rhesusa majom) esetében a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy

sg

subcutan dózis 90-, illetve 180-rzorosának megfelelő adagban. Abortuszt mindegyik dózisszinten

(7,5 millió, 15 millió és 30 mfoillió NE/ttkg) megfigyeltek, és ez a kontrollcsoporthoz képest

s

tatisztikailag szignifikánrsnak bizonyult a közepes és a nagy dózisszintek (a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy suebcutan dózis 90-, illetve 180-szorosának megfelelő adagok) esetén. Ismert,

h z

ogy rhesus majmoskon az alfa- és béta-interferonok más típusai nagy adagban az alkalmazott dózistól

függően anovulácyiót és vetélést idéznek elő.

g

A ó

z interferyon alfa-2b-vel végzett mutagenitási vizsgálatok nem tártak fel károsító hatásokat.

g

IntroAnA és ribavirin Nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon az interferon alfa-2b-kezelésnek a növekedésre, a

fejlődésre, a szexuális érésre és viselkedésre kifejtett hatásait illetően. A preklinikai juvenilis toxicitási

vizsgálatok eredményei csekély, dózisfüggő növekedés-lassulást mutattak ribavirinnel kezelt újszülött

patkányoknál (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontjában, amennyiben az IntronA

alkalmazása ribavirinnel kombinációban történik).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-edetát Nátrium-klorid M-krezol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások t

n

E ű

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. z

s

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

e

2 év. m

e

K ly

émiai és fizikai stabilitását a felbontást követően 2C - 8C között 28 napig megőrzi.

M é

ikrobiológiai megfontolások alapján, felbontást követően a készítmény dlegfeljebb 28 napig tárolható

2C - 8C között. Az alkalmazásig eltelt idő és körülmény megválasztáesa a felhasználó felelőssége.

A szállíthatóság érdekében az oldat a felhasználás előtt 25°C hőmérsgékleten vagy az alatt legfeljebb

hét napig tárolható a lejárati időn belül. Ebben a hét napban az IntrnonA bármikor visszahelyezhető a

h e

űtőszekrénybe. Ha a készítményt hét napon belül nem hasznláilják fel, a hűtőszekrénybe

visszahelyezni nem szabad, hanem meg kell semmisíteni. a

t

K a

6.4 ülönleges tárolási előírások z

o

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. h

Nem fagyasztható! a

A b

gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

m

6 lo

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

a

3 g

ml oldat (ami 18 millió NE-nrek felel meg) többadagos többadagos injekciós üvegben (I. típusú injekciós üveg), dugóval (h aflobutil gumi), lepattintható kupakkal (alumínium).

r

Az IntronA a következőe kiszerelési egységekben kerül forgalomba:

- z

1 db injekcióss üveg

- 1 db injekcyiós üveg, 6 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 6 db injekciós tű és 12 db törlőkendő

g e

- 1 db inójekciós üveg, 6 db 1 ml- s, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

12 dyb törlőkendő

• 2 gdb injekciós üveg

- A2 db injekciós üveg, 12 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 12 db injekciós tű és 24 db törlőkendő

- 2 db injekciós üveg, 12 db 1 ml-es, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

24 db törlőkendő

• 12 db injekciós üveg

- 12 db injekciós üveg, 72 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 72 db injekciós tű és 144 db

törlőkendő

- 12 db injekciós üveg, 72 db 1 ml-es, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

144 db törlőkendő

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bizonyos indikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható.

Körültekintően válassza ki a megfelelő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget.

Az IntronA oldatos injekció vagy infúzió közvetlenül befecskendezhető az injekciós üvegből a

megfelelő adagok steril injekciós fecskendőbe történő felszívása után.

A subcutan adagolás módjának részletes leírása a betegtájékoztatóban található (lásd „Hogyan adjuk

be saját magunknak az IntronA injekciót”).

Az IntronA elkészítése intravénás infúzióhoz: Az infúziót közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni.t

Bármelyik kiszerelésű injekciós üveg használható a szükséges adag kimérésére, de az interferon véngső

k ű

oncentrációja a nátrium-klorid oldatban nem lehet kisebb, mint 0,3 millió NE/ml. Az IntronAz

megfelelő dózisát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrisum-klorid

oldatos injekcióhoz hozzáadni infúziós üvegben vagy PVC tasakban és 20 perc alatt kell bgeadni.

e

Az IntronA-val egy időben semmilyen más gyógyszer nem adható infúzióban! m

e

M y

int minden parenteralis gyógyszer esetében, beadás előtt meg kell vizsgálni laz IntronA oldatos

injekciót vagy infúziót, hogy nem látható-e benne lebegő részecske vagy niéncs-e elszíneződés. Az

o d

ldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. e

g

A megfelelő adag kiszívása után, bármilyen fel nem használt gyógnyszer, illetve hulladékanyag

e .

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerinti k ell végrehajtani

l

ta

7 a

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYz JOGOSULTJA

o

Merck Sharp & Dohme B.V. h Waarderweg 39 a 2031 BN Haarlem b

Hollandia m

lo

a

8 g

. A FORGALOMBA HOrZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

fo

E

U/1/99/127/023 r EU/1/99/127/024 e

E z

U/1/99/127/025 s EU/1/99/127/026y EU/1/99/127/0g41

E ó

U/1/99/1y27/042

EU/1/9 9g/127/045 EU/1A/99/127/046 EU/1/99/127/047

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. március 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

ly

é

d

e

g

n

e

li

ta

a

z

o

h

a

b

m

lo

a

rg

fo

r

e

z

s

y

g

ó

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

IntronA 25 millió NE/2,5 ml oldatos injekció vagy infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy injekciós üveg injekció vagy infúzió 25 millió NE, rekombináns DNS-technológiával, E. coli

baktériumokban előállított interferon alfa-2b-t tartalmaz 2,5 ml oldatban.

Egy ml oldat 10 millió NE interferon alfa-2b-t tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

n

ű

3 z

. GYÓGYSZERFORMA s

g

O e

ldatos injekció vagy infúzió.

Áttetsző és színtelen oldat. m

e

ly

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

d

4 e

.1 Terápiás javallatok g

n

K e

rónikus hepatitis B i

K l

rónikus hepatitis B-ben szenvedő, felnőtt korú betegek keazelésére, ha a hepatitis B vírus replikációja

bizonyított (a hepatitis B vírus DNS-ének (HBV-DNS) jeltenléte, hepatitis B antigén (HBeAg)

p a

ozitivitás), magas alanin-amino-transzferáz (ALT) akztivitás, valamint szövettanilag igazolt aktív

májgyulladás és/vagy fibrosis észlelhető. o

h

Krónikus hepatitis C a Az IntronA-kezelés megkezdése előtt ajánlabtos fontolóra venni az IntronA-t a pegilált interferonnal összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeit (lásd 5.1 pont).

lo

Felnőtt betegek a

A g

z IntronA krónikus hepatitis Cr-ben szenvedő, felnőtt korú betegek kezelésére javasolt, akiknél

fokozott a transzaminázok afkotivitása a májműködés dekompenzációja nélkül, továbbá akik a

h

epatitis C vírus RNS-érer (HCV-RNS) pozitívak (lásd 4.4 pont).

e

z -

E javallat alapján as legcélszerűbb ribavirinnel együtt adni az IntronA t.

y

3 éves és ennélg idősebb gyermekek és serdülők

A ó

z IntronAy ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb

gyerme kgeknek és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben

szenAvednek, korábban nem kezelték őket, a májműködésük kompenzált, és akik HCV-RNS pozitívak.

Amikor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, ami néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményezett.

A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Hajas sejtes leukaemia

Hajas sejtes leukaemiában szenvedő betegek kezelésére.

Krónikus myeloid leukaemia Monoterápia Philadelphia-kromoszóma- vagy bcr/abl transzlokáció-pozitív, krónikus myeloid leukaemiás betegek kezelésére.

A klinikai tapasztalatok szerint hematológiai és citogenetikai major/minor terápiás válasz érhető el a

kezelt betegek zömében. A major citogenetikai választ úgy határozzák meg, hogy a Ph+ leukaemiás sejtek részaránya a csontvelőben < 34%, míg minor válasz esetén a Ph+ sejtek részaránya a

csontvelőben  34%-os, de < 90%.

Kombinált kezelés A kezelés első 12 hónapjában az interferon alfa-2b-t citarabinnal (Ara-C) kombinálva az interferon

alfa-2b monoterápiához képest szignifikáns mértékben nő a major citogenetikai válasz gyakorisága éts

szignifikánsan megnő a teljes túlélés 3 évnél. n

ű

M z

yeloma multiplex s

Olyan betegek fenntartó kezelésére, akiknél az első, indukciós kemoterápia objektív remisgsziót (a

m e

yeloma fehérje szintjének 50%-ot meghaladó csökkenése) eredményezett.

Ú m

j keletű klinikai tapasztalatok alapján a fenntartó kezelésként adott interferon alfa -2b

meghosszabbítja a platófázis időtartamát; a teljes túlélésre kifejtett hatását azonbean egyértelműen nem

b ly

izonyították.

é

F d

ollicularis lymphoma e

Nagy tumorterhelésű follicularis lymphoma kezelésére, megfelelő kogmbinált indukciós kemoterápia,

pl. CHOP vagy hasonló protokoll kiegészítéseként. A nagy tumortnerhelést úgy határozzák meg, hogy a

k e

övetkezők valamelyike teljesül: tömeges (> 7 cm átmérőjű) ltui mormassza, legalább három (egyenként

> 3 cm átmérőjű) érintett nyirokcsomó, szisztémás tünetek a(> 10%-os testsúlycsökkenés, 8 napnál hosszabb ideig tartó 38 °C feletti lázas állapot vagy éjszaktai verejtékezés), a köldök szintjét

m a

eghaladó splenomegalia, jelentős szervi obstrukció vzagy kompresszió, szemüregi vagy epiduralis

érintettség, serosus izzadmány képződése, leukaemioa.

h

Karcinoid tumor a Nyirokcsomó- vagy májáttéteket adó, „karcbinoid szindróma” tüneteivel járó karcinoid tumorok kezelésére. m

lo

Melanoma malignum a

M g

űtéti beavatkozást követően trumormentes betegek adjuváns kezelésére, ha a szisztémás recidíva

kockázata magas, pl. primerf voagy kiújuló (klinikai vagy patológiai) nyirokcsomó-érintettség esetén.

r

4.2 Adagolás és alkealmazás

z

A s

terápiát csak a ybetegség kezelésében jártas orvos indíthatja el.

g

B ó

izonyos iyndikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható. A

megfele lgő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget kell kiválasztani.

An

Az Intro A bármely indikációban történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező mellékhatások

észlelésekor azok megszűnéséig csökkenteni szükséges az adagot vagy átmenetileg szüneteltetni kell a

kezelést. Ha a megfelelő dózismódosítás után tartós vagy kiújuló intolerancia lép fel, vagy a betegség

rosszabbodik, akkor abba kell hagyni az IntronA-kezelést. Az orvos döntésétől függően a beteg beadhatja saját magának az adagot a subcutan fenntartó kezelés során.

Krónikus hepatitis B Az IntronA javasolt adagja 5-10 millió NE hetente háromszor (másodnaponként) subcutan injekcióban, 4-6 hónapon keresztül.

Vérképzőszervi rendellenesség (fehérvérsejtszám < 1500/mm³, granulocytaszám < 1000/mm³,

thrombocytaszám < 100 000/mm³) észlelésekor 50%-kal csökkenteni kell az IntronA adagját. A kezelést abba kell hagyni súlyos leukopenia (< 1200/mm³), neutropenia (< 750/mm³) vagy thrombocytopenia (< 70 000/mm³) kialakulásakor.

Minden betegre érvényes szabály, hogy ha 3-4 hónapos - a beteg által tolerált maximális dózissal

végzett - kezelés után sem észlelhető a szérum-HBV-DNS kedvező változása, akkor abba kell hagyni

az IntronA adását.

Krónikus hepatitis C

Felnőttek

Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente háromszor (másodnaponként) 3 millió NE dózisban kell adagolni felnőtt betegeknek monoterápiaként, ill. ribavirinnel együtt. t

n

3 ű

éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők z

2 Az IntronA-t subcutan injekcióban, hetente 3-szor (másodnaponként) 3 millió NE/m dózisbsan kell

adagolni ribavirin kapszulával vagy ribavirin belsőleges oldattal való kombinációban, meglyeket

n e

aponta két részletre osztva (reggel és este) étkezés közben kell bevenni.

m

(A ribavirin kapszula adagolását és a kombinált kezelésre vonatkozó dózismódoseítási útmutatást lásd a

r y

ibavirin kapszula Alkalmazási előírásában. Olyan beteg gyermekek esetében,l akiknek testsúlya

k é

 47 g, vagy akik nem tudják lenyelni a kapszulát, tanulmányozza át a ridbavirin belsőleges oldat

Alkalmazási előírását.) e

g

Relapsusos betegek (felnőttek) n

A e

z IntronA-t ribavirinnel együtt kell adni. A klinikai vizsgálaltio k (6 hónapos kezeléssel szerzett) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva 6a hónapon keresztül javasolt alkalmazni.

t

N a

aiv betegek (felnőttek) z

Az IntronA hatásosságát fokozza az egyidejűleg adott ribavirin. Az IntronA-t önmagában kell

alkalmazni leginkább ribavirinnel szembeni into lherancia vagy kontraindikáció esetén.

a

• IntronA ribavirinnel kombinálva b

A klinikai vizsgálatok (12 hónapos kezemléssel szerzett) tapasztalatai alapján az IntronA-t ribavirinnel kombinálva legalább 6 hónapon kerelsoztül kell alkalmazni.

a

R g

A 6 havi kezelés után HCV- NrS negatív betegek, valamint a (kezelés előtti minta alapján) 1-es

genotípusú HCV-vel fertőzöftot, magas kezelés előtti vírusterhelésű betegek kezelését további 6 hónapig

(

összesen 12 hónapon keresztül) kell folytatni.

e

A z

kezelés 12 hónapsig tartó meghosszabbításakor a kedvezőtlen kórjóslatot tükröző további tényezőket

(> 40 éves kor, féyrfi nem, áthidaló fibrosis) is mérlegelni kell.

g

A ó

klinikai yvizsgálatok résztvevőin szerzett tapasztalatok szerint, ha 6 havi kezelés után nem volt

észlelhe tgő virológiai válasz (a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt), a betegeknél nem alakuAlt ki tartós virológiai remisszió (a kezelés befejezése után 6 hónappal a HCV-RNS-szintje a kimutathatósági küszöb alatt).

• IntronA önmagában

Az IntronA monoterápia optimális időtartamát még nem határozták meg pontosan, de a javasolt

kezelési időtartam 12-18 hónap.

Az IntronA monoterápia időtartama legalább 3-4 hónap legyen; ez idő eltelte után HCV-RNS

vizsgálatot ajánlatos végezni. HCV-RNS negativitás esetén a kezelést folytatni kell.

Naiv betegek (gyermekek és serdülők)

Az IntronA és ribavirin kombináció hatásosságát és biztonságosságát olyan gyermekeken és

serdülőkön tanulmányozták, akiket korábban nem kezeltek krónikus hepatitis C miatt.

A kezelés időtartama gyermekeknél és felnőtteknél

 1-es genotípus: A kezelés javasolt időtartama egy év. Azoknál a betegeknél, akik tizenkét heti

kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós

virológiai válasz (negatív prediktív érték 96%). Ezért azoknál az IntronA/ribavirin

kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a

kiindulási értékhez képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS-szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

 2-es, 3-as genotípus: A kezelés javasolt időtartama 24 hét.

t

Hajas sejtes leukaemia n

ű

A javasolt adag –splenectomizált, ill. splenectomián át nem esett betegeknek egyaránt – z 2 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként). IntronA terápiával a hajas ssejtes

- g

leukaemiában szenvedő betegek zömében 1 2 hónapon belül egy vagy több hematológieai paraméter

normalizálódása érhető el. Mindhárom hematológiai paraméterben (granulocyta- és thrombocytaszám,

v m

alamint hemoglobinszint) bekövetkező javuláshoz 6 hónapos vagy ennél hosszabb kezelés is

szükséges lehet. Az IntronA fenti adagolását addig kell folytatni, amíg a betegsége hirtelen nem

r ly

osszabbodik, vagy súlyos intolerancia fel nem lép. é

K d

rónikus myeloid leukaemia e Az IntronA javasolt adagja 4-5 millió NE/m² naponta, subcutan injekgcióban. Egyes betegeknél előnyösnek bizonyult az 5 millió NE/m² napi dózisú subcutan IntronnA-kezelés, melyet havonta

1 e

0 napon keresztül 20 mg/m² (legfeljebb napi 40 mg) dózisbalni, subcutan adagolt citarabinnal (Ara-C)

kapcsoltak össze. A fehérvérsejtszám megfelelő szintjének aelérése után az IntronA tolerálható

m t

aximális dózisát (4-5 millió NE/m² naponta) kell alkalamazni a hematológiai remisszió fenntartásának

érdekében. z

o

Ha 8-12 hetes kezeléssel nem sikerült legalább r éhszleges hematológiai remissziót elérni vagy klinikai

szempontból jelentős mértékben csökkenteni a sejtszámot, abba kell hagyni az IntronA adását.

b

Myeloma multiplex m

F o

enntartó kezelés l Az indukciós kemoterápia után plaatófázisban lévő (több mint 50%-os myelomafehérje-csökkenést

e g

lérő) betegeknek monoterápiakrént adható interferon alfa-2b subcutan 3 millió NE/m² dózisban

hetente háromszor (másodnafpoonként).

r

Follicularis lymphomae

A z

kemoterápia kiegsészítéseként adható interferon alfa-2b subcutan 5 millió NE dózisban hetente háromszor (másoydnaponként) 18 hónapon keresztül. Kemoterápiára tanácsos CHOP vagy hasonló

p g

rotokollt váólasztani, ugyanakkor klinikai tapasztalatot csak a CHVP (ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid éys prednizolon) kombinációval szereztek.

g

KarcAinoid tumor A szokásos adag 5 millió NE (3-9 millió NE) hetente háromszor (másodnaponként), subcutan

injekcióban. Előrehaladott betegségben napi 5 millió NE adagolása válhat szükségessé. A műtét idején

és azt követően átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg reagál az interferon alfa-2b terápiára.

Melanoma malignum Indukciós kezelésként az interferon alfa-2b adagja 20 millió NE/m² naponta intravénásan a hét 5 napján, 4 héten keresztül. Az IntronA számított adagját 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz kell hozzáadni és 20 perces infúzióban beadni (lásd 6.6 pont). A javasolt fenntartó adag 10 millió NE/m² subcutan hetente háromszor (másodnaponként), 48 héten keresztül.

Ha az interferon alfa-2b-kezelés során súlyos mellékhatások lépnek fel – legfőképpen, ha a granulocytaszám 500/mm³ alá csökken, ill. az alanin-amino-transzferáz/aszpartát-amino-transzferáz (ALT/AST) aktivitás a normálérték felső határának több mint 5-szörösére fokozódik –, a mellékhatás

megszűnéséig átmenetileg szüneteltetni kell a kezelést. Az interferon alfa-2b-kezelést az előzőleg

alkalmazott dózis 50%-ával kell újrakezdeni. Ha az intolerancia a dózismódosítás után is fennáll, vagy a granulocytaszám 250/mm³ alá csökken, ill. az ALT/AST aktivitás a normálérték felső határának több mint 10-szeresére fokozódik, végleg abba kell hagyni az interferon alfa-2b adását.

Bár a maximális klinikai hatást biztosító (legkisebb) optimális dózis nem ismert, a javasolt adagot kell

alkalmazni, a toxicitás esetén előírt dóziscsökkentés figyelembevételével.

Az IntronA üvegből vagy műanyagból készült egyszer használatos injekciós fecskendővel egyaránt

beadható. t

n

4 ű

.3 Ellenjavallatok z

s

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával gszembeni

t e

úlérzékenység.

- A kórtörténetben szereplő, súlyos szívbetegség, pl. nem uralható pangásos sz ímvelégtelenség,

friss myocardialis infarctus, súlyos ritmuszavarok. e

v y

• A vese- agy májműködés súlyos zavara (a daganatáttét okozta diszfunlkciót is beleértve).

- Epilepszia és/vagy károsodott központi idegrendszeri (KIR) működésé (lásd 4.4 pont).

- d

Krónikus hepatitis dekompenzált májcirrhosissal. e

• Immunszuppresszív szerekkel a közelmúltban (a rövid távú kogrtikoszteroid-elvonás kivétel)

vagy jelenleg kezelt krónikus hepatitis. n

- e

Autoimmun hepatitis; autoimmun kórfolyamat a kórelőzmi ényben; szervátültetés miatti

i l

mmunszuppresszió. a

• Fennálló pajzsmirigybetegség, ha szokásos kezelésselt nem uralható.

t a

- IntronA elbivudinnal történő egyidejű alkalmazázsa.

o

Gyermekek és serdülők h

- Fennálló vagy az anamnézisben szereplőa súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos

depresszió, öngyilkossági késztetés vabgy öngyilkossági kísérlet.

m

Ribavirinnel kombinált kezelés lo

A ribavirin alkalmazási előírását isa át kell tekinteni, amennyiben az IntronA-t ribavirinnel együtt

a g

lkalmazzák krónikus hepatitis rC-ben szenvedő betegeknél.

fo

4

.4 Különleges figyelmreztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

e

P z

szichiátriai és köszponti idegrendszeri (KIR) hatások

Az IntronA-val kyezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági

k g

észtetést ésó öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően iys, főleg a 6 hónapos követés alatt. IntronA és ribavirin kombinációjával kezelt

gyerme kgeknél és serdülőknél öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet gyakrabban jelentettek, mint

felnőAtt betegeknél (2,4%, szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés

során. A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai

nemkívánatos eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság). Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell, hogy fellép-e náluk bármilyen pszichés zavarra utaló jel vagy tünet. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások

potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia

bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt az IntronA leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai állapotban szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek:

Ha az interferon alfa-2b-kezelést szükségesnek tartják olyan felnőtt betegeknél, akiknél súlyos

pszichiátriai állapot van jelen, vagy ilyen szerepel a kórelőzményben, a kezelés csak akkor kezdhető

meg, ha a pszichiátriai állapot megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosított.

- Az interferon alfa-2b alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos

pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek:

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis, stb.)

betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb t

szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelőűen

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy z függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és kövestése

c g

éljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése uetán is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás

a m

jánlott.

e

ly

Gyermekek és serdülők: Növekedés és fejlődés (krónikus hepatitis C) é

A legfeljebb 48 hétig tartó interferon (standard és pegilált)/ribavirin kombdinációs terápia ideje alatt a 3 és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és gátolt neövekedést (lásd 4.8 és 5.1 pont). A standard interferon/ribavirin kombinációs terápiában résgzesített gyermekek hosszabb távú

a n

datai is jelzik a növekedés visszamaradását (a magasság percenetilkiindulási értékéhez képest

>

15 percentiles csökkenését) a gyermekek 21%-nál (n=20), alninak ellenére, hogy a kezelés több mint

5 éve befejeződött. Ezen gyermekek közül 14-nek a felnőtttakori végleges testmagassága állt

rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezaelés befejezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> z15 percentil).

o

h n

Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekekél

a

Akezelés várható előnyeit alaposan mérlegbelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a koombinációs kezelés növekedésgátlást okozott, ami néhány

betegnél alacsonyabb felnőttkori lvégleges testmagasságot eredményezett..

- a

Ezt a kockázatot a gyermek bgetegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség

progressziójára utaló bizonryítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátrányosan

b fo

efolyásoló társbetegsé gekkel (mint pl. HIV fertőzés), csakúgy mint a válaszadás prognosztikai

faktoraival (HCV genrotípus és vírus terheltség).

e

z

Amennyiben leheytséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a

pubertáskori higrtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Nem áll rendelkezésre adat a nemi érésre

kifejtett hossózú távú hatásokat illetően.

y

T g

úlérzékenységi reakciók Az IAntronA alkalmazása során ritkán észleltek akut túlérzékenységi reakciókat (urticariát, angiooedemát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát). Ha ilyen reakció jelentkezik, abba kell hagyni a

gyógyszer adását, és meg kell kezdeni a szakszerű ellátást. Múló jellegű bőrkiütés kialakulása esetén

nem szükséges abbahagyni a kezelést.

Mellékhatások, beleértve a véralvadási idő megnyúlását és a májműködésbeli eltéréseket

Középsúlyos-súlyos mellékhatások jelentkezésekor az IntronA adagolásának módosítása, ill. olykor a kezelés abbahagyása válhat szükségessé. Az IntronA cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát.

Az IntronA adását abba kell hagyni krónikus hepatitisben szenvedő betegek véralvadási paramétereinek

megnyúlása esetén, mert ez a májműködés dekompenzációjára utalhat.

Az IntronA adagolásának ideje alatt kialakuló májfunkciós zavar esetén a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni, és a tünetek, panaszok rosszabbodása esetén a kezelést abba kell hagyni. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Hypotonia Az IntronA adagolása idején, ill. legfeljebb két nappal azt követően hypotonia léphet fel, ami támogató kezelést tehet szükségessé.

Megfelelő folyadékbevitel szükségessége

Az IntronA-val kezelt betegeknél folyamatosan biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt, ugyanis

egyes esetekben folyadékhiány okozta vérnyomásesést észleltek. Szükség lehet a folyadék pótlására.

Lázas állapot t

Bár a lázas állapot az interferon-kezelés során gyakran észlelt influenzaszerű tünetcsoport n

r ű

észjelensége is lehet, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni. z

s

Súlyos elesettséggel járó kórképekben szenvedő betegek g

S e

úlyos elesettséggel járó kórképekben, például légzőszervi betegségben (pl. krónikus obstruktív

tüdőbetegség) vagy ketoacidosisra hajlamos diabetes mellitusban körültekintően ke lml alkalmazni az

IntronA-t. Véralvadási zavarokban (pl. thrombophlebitis, tüdőembólia) vagy súlyeos

m y

yelosuppressióban úgyszintén ajánlatos körültekintően eljárni. l

é

T d

üdőt érintő állapotok e

Alfa-interferonnal – többek között IntronA-val - kezelt betegeken ritkga esetben észleltek – olykor fatális kimenetelű – pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát. A kór okát nem

e -

határozták meg. Gyakrabban számoltak be ilyen tünetekről, hai az alfa interferont a „shosaikoto” nevű

k l

ínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmazták (lásd a4.5 pont). Lázas állapot, köhögés,

nehézlégzés vagy bármilyen más légzőszervi panasz esetétn mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni.

H a

a a mellkasröntgen-vizsgálat pulmonalis infiltrátumozkat mutat vagy légzésfunkció-károsodás

észlelhető, gondosan monitorozni kell a beteg állapotát és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-

interferon adását. Bár az előbbieket krónikus hep hatitis C miatt alfa-interferonnal kezelt betegeken

sűrűbben észlelték, ezek előfordultak daganatoas betegség miatt alkalmazott alfa-interferon-kezelés

mellett is. Az alfa-interferon-kezelés azonnabli abbahagyása és kortikoszteroidok alkalmazása úgy

tűnik, összefüggésben áll a légzőszervi nmemkívánatos hatások visszafejlődésével.

lo

Szemet érintő mellékhatások a

A g

lfa-interferonok adása után szrórványosan észleltek szemet érintő mellékhatásokat (lásd 4.8 pont), pl. retinabevérzést, vattatépéfsoszerű foltokat, serosus retinaleválást, továbbá a retinalis artéria, ill. véna

e

lzáródását. Minden betegr esetében szemészeti vizsgálatot kell végezni a kezelés elkezdése előtt. Az

IntronA-kezelés idején ea látásélesség csökkenésére, látótérkiesésre vagy más szemészeti

z

rendellenességre pasnaszkodó betegen azonnal teljes körű szemészetivizsgálatot kell végezni. Az

IntronA-kezelés iydeje alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést,

különösen azokgnál a betegeknél, akiknél a kísérőbetegség (pl. diabetes mellitus, hypertonia)

s ó

zövődményyeként retinopathia alakulhat ki. Új keletű vagy súlyosbodó szemészeti rendellenesség

esetén m gegfontolandó az IntronA-kezelés abbahagyása.

T A

udatszint-csökkenés, kóma és encephalopathia

Egyes, nagy dózisokkal kezelt betegeken (rendszerint időskorúakon) jelentősebb tudatszint-csökkenést

és kómát észleltek, encephalopathiás eseteket is beleértve. Bár ezek a hatások általában reverzíbilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú IntronA-kezelés mellett nagyon ritka esetben észleltek konvulziót.

Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező betegek

Gondosan figyelni kell azokat az IntronA-terápiára szoruló felnőtt betegeket, akiknek a

kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus szerepel, és/vagy akiknek

ritmuszavara van vagy volt. Előzőleg fennálló cardialis eltérésekkel rendelkező és/vagy előrehaladott

rákbetegségben szenvedőkön ajánlatos a kezelés elkezdése előtt, ill. alatt EKG-vizsgálatot végezni. A

(zömmel supraventricularis eredetű) cardialis arrhythmiák a hagyományos kezelésre általában reagálnak, de az IntronA-kezelés abbahagyása is szükségessé válhat. Nem állnak rendelkezésre olyan

adatok, melyek olyan gyermekekre és serdülőkre vonatkoznak, akiknek a kórtörténetében szívbetegség

szerepel.

Hypertriglyceridaemia Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként

súlyos volt. Ezért javasolt a lipidszint ellenőrzése.

Psoriasisban illetve sarcoidosisban szenvedő betegek

Az alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt, psoriasisban

vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható IntronA, ha a kezelés

várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit. t

n

V ű

ese- és májgraftok kilökődése z

Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az alfa-interferonnal történő kezelés összefüggésben ásllhat a

vesegraftok kilökődésének gyakoribb előfordulásával. Májgraftok kilökődéséről is beszámgoltak.

e

Autoantitestek és autoimmun betegségek m Alfa-interferonok alkalmazása során autoantitestek képződését és autoimmun betegségek fellépését

é y

szlelték. Autoimmun kórképekre hajlamos betegek fokozottan veszélyeztetetltek lehetnek. Autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek esetén gondos értékelés sézükséges, ill. mérlegelni

t d

kell az interferon-kezelés folyatásának várható előnyeit és lehetséges keockázatait (lásd még 4.4 pont, „ Krónikus hepatitis C, Monoterápia” (pajzsmirigy-működési rendellgenességek), valamint 4.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél na Vogt-Koyanagi-Harada- (VKH-)

s e

zindróma eseteiről számoltak be. Ez a szindróma a szemet, a ih allószervet, az agyhártyát és a bőrt

l -

érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyibean VKH szindróma gyanúja áll fenn, a

vírusellenes kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terátpiát kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

a

E z

gyidejű kemoterápia o

Az IntronA és más kemoterápiás szerek (pl. Ara -hC, ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű

alkalmazása fokozhatja a toxicitás veszélyét (asúlyosságban, időtartamban), mely a gyógyszerek együttadása következtében életveszélyes vabgy fatális lehet. A leggyakrabban észlelt, potenciálisan életveszélyes vagy fatális nemkívánatos mesemények közé tartozik a mucositis, a hasmenés, a neutropenia, a vesekárosodás és az elleoktrolitzavarok. A fokozott toxicitás veszélye miatt

körültekintően kell módosítani az IantronA és az egyidejűleg adott kemoterápiás szerek adagjait (lásd

4 g

.5 pont). Az IntronA hidroxiurreával történő együttes alkalmazása esetén a cutan vasculitis

előfordulásának gyakoriságaf oés súlyossága fokozódhat.

r

Krónikus hepatitis C e

R z

ibavirinnel kombisnált kezelés

A ribavirin alkalmyazási előírását is át kell tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

együtt alkalmagzzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél.

ó

A y

krón ikgus hepatitis C klinikai vizsgálataiban minden résztvevőnél májbiopsziás vizsgálatot végeztek

a bevAonás előtt, ugyanakkor bizonyos esetekben (2-es vagy 3-as genotípussal fertőzötteknél)

kórszövettani megerősítés nélkül is végezhető kezelés. Javasolt a hatályos terápiás ajánlásokban

ellenőrizni, hogy a kezelés elkezdése előtt szükséges-e májbiopsziát végezni.

Monoterápia

A krónikus hepatitis C miatt IntronA-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél ritkán

pajzsmirigyműködési-rendellenesség (hypo- vagy hyperthyreosis) alakult ki. A klinikai vizsgálatok

IntronA-val kezelt résztvevőinek 2,8%-ánál jelentkezett pajzsmirigyműködési-rendellenesség. A

rendellenességek uralhatók voltak a pajzsmirigy-diszfunkció szokásos kezelésével. Nem ismert, hogy

az IntronA milyen mechanizmussal befolyásolja a pajzsmirigy működését. A krónikus hepatitis C

esetén az IntronA-kezelés elkezdése előtt meg kell határozni a TSH szérumszintjét. Az ekkor

felfedezett pajzsmirigyműködési-rendellenességeket szokásos módon kell kezelni. Az IntronA adása

abban az esetben kezdhető el, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a

TSH-szintjét. Ha az IntronA-kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek jelentkeznek, meg kell határozni a TSH-szintet. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén az IntronA adását akkor szabad folytatni, ha a gyógyszeres kezeléssel sikerül a normál tartományban tartani a TSH-szintjét. Az IntronA-kezelés felfüggesztése a kezelés során kialakult pajzsmirigy-diszfunkciót nem szűnteti meg

(lásd még A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében).

A pajzsmirigy kiegészítő ellenőrzése, főként gyermekek és serdülők esetében

Az interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt gyermekek körülbelül 12%-ánál alakult ki thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) emelkedése. További 4%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. Az IntronA-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni

kell. Az IntronA-kezelés abban az esetben kezdhető meg, ha a TSH-szintje gyógyszeresen a normált

tartományban tartható. Interferon alfa-2b és ribavirin együttes alkalmazása során pajzsmirigy- n

f ű

működési zavart igyeltek meg. Pajzsmirigy-rendellenesség észlelésekor a pajzsmirigy állapotzát ki kell

vizsgálni, és a klinikumnak megfelelően kezelni kell. A pajzsmirigy-működési zavar (pl. TSsH)

kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell. g

e

HCV/HIV társfertőzés m

HIV társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésbeen részesülő betegeket

f y

okozottan fenyegetheti a tejsavas acidózis kialakulásának kockázata. Körültelkintően kell eljárni

HAART kezelés mellett történő IntronA és ribavirin alkalmazásakor (lásd aé ribavirin alkalmazási

e d

lőírását). IntronA és ribavirin kombinációs terápiával és zidovudinnal ekezelt betegeknél nagyobb

lehet az anémia kialakulásának a kockázata. g

Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részensülő, társfertőzéses betegeknél

m e

fokozott lehet a májműködés deko penzációjának és a halálozi ásnak a kockázata. A kezelést alfa-

i l

nterferonnal önállóan vagy ribavirinnel kiegészítve a kockaázat tovább növekedhet a betegek ezen alcsoportjában. t

a

s z

HCV/HBV tár fertőzés o

Hepatitis B vírus reaktiválódás eseteit (köztük sú hlyos szövődményekkel járókat is) jelentették hepatitis

B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő, intearferonnal kezelt betegeknél. Úgy tűnik, hogy az ilyen

reaktiváció gyakorisága alacsony. b

A hepatitis C interferonnal történő kezelmésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B

szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatliotis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes

klinikai irányelveknek megfelelőena kell monitorozni és kezelni.

rg

Fog- és fogágybetegségek fo

A

kár a fog elvesztésével irs járó fog- és fogágybetegségeket észleltek a IntronA és ribavirin

kombinációban részesüelő betegeknél. A IntronA és ribavirin kombinációval történő tartós kezelés

s z

orán emellett a szásjszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A

betegeknek napi ykétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati ellenőrzésre kell járniuk.

Ezenkívül néhágny betegnél hányás jelentkezhet. Ilyen esetre a betegnek azt kell javasolni, hogy utána

a ó

laposan öyblítse ki a száját.

g

LaboAratóriumi vizsgálatok

A szisztémás IntronA-kezelés megkezdése előtt, ill. a kezelés ideje alatt időszakosan minden betegen

el kell végezni a szokásos hematológiai és vérkémiai vizsgálatokat (teljes és minőségi vérkép,

thrombocytaszám, elektrolitok, májenzimek, szérumfehérjék, szérumbilirubin és szérumkreatinin).

Hepatitis B vagy C kezelésekor a vizsgálatokat a terápia 1., 2., 4., 8., 12., 16. hetében, majd ezt

követően minden második hónapban kell elvégezni a kezelés befejezéséig. Ha az ALT aktivitása a

kezelés előtti érték kétszeresére vagy afölé emelkedik, folytatható az IntronA-terápia, hacsak

májelégtelenségre utaló panaszok és tünetek nem jelentkeznek. Az ALT aktivitás fokozódásának ideje

alatt a következő májfunkciós értékeket kell kéthetente ellenőrizni: ALT, protrombinidő, alkalikus

foszfatáz, albumin és bilirubin.

Melanoma malignum kezelésekor az indukciós kezelés ideje alatt hetente, a fenntartó kezelés során

havonta kell ellenőrizni a betegek májműködését, fehérvérsejtszámát és minőségi vérképét.

A fertilitásra kifejtett hatás Az interferon károsíthatja a nemző-/fogamzóképességet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Fontos információ az IntronA egyes összetevőivel kapcsolatban

A készítmény 2,5 ml-enként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. t

n

4 ű

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók z

s

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. g

e

A kábító fájdalomcsillapítókat, az altatókat és nyugtatókat az IntronA-val kezelt betege kmnél körültekintően

kell alkalmazni. e

ly

Az IntronA és más egyidejűleg adott gyógyszerek kölcsönhatásait nem tárták feél teljes körűen. Az IntronA

é d

s más potenciálisan myeloszuppresszív hatású szerek kombinációit körülteekintően kell alkalmazni.

g

Az interferonok befolyásolhatják az oxidatív anyagcsere-folyamatokant. Ezt figyelembe kell venni a

s e

zervezetben oxidatív metabolizmussal lebomló gyógyszerek – pil. xantinszármazékok (teofillin,

a l

minofillin) – egyidejű adásakor. Xantinok egyidejű alkalmazaásakor ellenőrizni kell a szérum teofillin

szintjét, és ha szükséges, módosítani kell a gyógyszeradagot.t

a

z –

Alfa-interferonnal - többek között IntronA-val - kezoelt betegeknél ritka esetben észleltek olykor fatális kimenetelű – pulomonalis infiltrátumokat , hpneumonitist és pneumoniát. A kór okát nem határozták meg. Gyakrabban számoltak be ilyaen tünetekről, ha az alfa-interferont „shosaikoto” kínai gyógynövénykészítménnyel együtt alkalmabzták (lásd 4.4 pont).

m

Az IntronA és más kemoterápiás szerleok (pl. Ara-C, ciklofoszfamid, doxorubicin, tenipozid) egyidejű alkalmazása fokozhatja a toxicitás aveszélyét (súlyosságban, időtartamban) (lásd 4.4 pont).

rg

A ribavirin alkalmazási előífráosát is át kell tekinteni, amennyiben az interferon alfa-2b-t ribavirinnel

b

együtt alkalmazzák krónirkus hepatitis C- en szenvedő betegeknél.

e

E z

gy klinikai vizsgáslat, mely a napi 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan

alkalmazott pegilyált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt

mutatja, hogy egz a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával

j ó

ár. Ezen eysemények mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és

4.5 pon tgját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát

és haAtásosságát krónikus hepatitis B kezelésében még nem mutatták ki. Ezért az IntronA telbivudinnal

kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Humán leukocyta-interferonnal kezelt nők esetében csökkent szérumösztradiol- és szérumprogeszteron-szintről számoltak be.

Az IntronA körültekintően alkalmazandó nemzőképes férfibetegek esetében.

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz. Fokozottan ügyelni kell arra, hogy az IntronA-t ribavirinnel kombinációban szedő nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatásos

fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd

a ribavirin alkalmazási előírásában).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az

állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Terhesség idején csak abban az esetben adható IntronA, ha a kezelés várható

előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. t

n

R ű

ibavirinnel kombinált kezelés z

A ribavirin-kezelés a terhes nőknél ellenjavallt. s

g

S e

zoptatás

Nem ismert, hogy a készítmény összetevői kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptato tmt csecsemőt

fenyegető mellékhatások veszélye miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abbea kell hagyni.

ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

F e

igyelmeztetni kell a betegeket, hogy az IntronA-kezelés ideje alattg jelentkezhet kimerültség,

aluszékonyság vagy zavartság, ezért tanácsos mellőzni a járművenzetést, ill. a gépek kezelését.

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

á a

A ribavirinnel kapcsolatos nemkívánatos hatásokat t zkell tekinteni a ribavirin alkalmazási előírásában,

amennyiben az interferon alfa-2b-t együtt alkalmazozák ribavirinnel krónikus hepatitis C-ben szenvedő

betegeknél. h

a

A számos különböző javallat alapján széles bdózistartományban (hajas sejtes leukaemiában

6 millió NE/m²/hét – melanomában 100 millió NE/m²/hét) folytatott klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások lao lázas állapot, a kimerültség, a fejfájás és az izomfájdalom voltak. A kezelés szüneteltetésekora vagy abbahagyása után a lázas állapot és a kimerültség gyakran

7 g

2 órán belül megszűnt. r

fo

F

elnőttek r

A hepatitis C-ben szenveedő populáción végzett klinikai vizsgálatokban a betegek monoterápiaként

v z

agy ribavirinnel egsyütt kapták az IntronA-t, 1 éven keresztül. Az említett vizsgálatokban minden beteg 3 millió NEy IntronA-t kapott hetente háromszor. Az 1. táblázat a naiv, 1 éven keresztül kezelt betegeknél a klginikai vizsgálatok során regisztrált (kezeléssel összefüggésben álló) mellékhatások

g ó

yakoriságyát tükrözi. A mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak. Az 1. tá gblázatban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

köveAtően tapasztaltakon alapulnak. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő

előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 -

< 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000, - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben

kerülnek megadásra.

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során vagy a forgalomba hozatalt követően a monoterápiaként vagy

ribavirinnel kombinációban adott IntronA-val kapcsolatosan jelentett mellékhatások

Szervrendszerek Mellékhatások

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori:	Pharyngitis , vírusinfekció
Gyakori:	Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (rezisztencia), rhinitis
Nem gyakori:	Bakteriális fertőzés

§ Ritka: Pneumonia , szepszis

Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött

betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek t

N n

agyon gyakori: Leukopenia ű Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia, lymphopeznia Nagyon ritka: Aplasticus anaemia s

N g

em ismert: Tiszta vörösvértest-aplasia, idiopathiás throembocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniáms purpura

Immunrendszeri betegségek és

t § e ünetek Nagyon ritka: Sarcoidosis, a sarcoidosis súlyosboydása

N l

em ismert: Szisztémás lupus erythematosusé, vasculitis, rheumatoid arthritis (új, illetve súlyosboddó), Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, akut túlérzékenyeségi reakciók, beleértve az u g § rticariát, angioödémátn, bronchospasmust, anafilaxiát

Endokrin betegségek és tünetek e

G § § yakori: Hypothyreosis , hlyiperthyroeosis Nagyon ritka: Diabetes, súlytoasbodó diabetes

Anyagcsere- és táplálkozási a

betegségek és tünetek z

Nagyon gyakori: Anorexoia

G h

yakori: Hypocalcaemia, dehydratio, hyperurikaemia, szomjúság N a § agyon ritka: bHyperglykaemia, hypertriglyceridaemia, fokozott étvágy

§

Pszichiátriai kórképek m

 Nagyon gyakori: o Depresszió, álmatlanság, szorongás, érzelmi labilitás ,

l g

a iz atottság, idegesség Gyakori: g Zavartság, alvászavar, libidócsökkenés Ritka: r o Öngyilkossági gondolatok

Nagyon ritka: f Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, erőszakos (olykor

r mások irányában tanúsított) viselkedés, pszichózis,

e b

z eleértve a hallucinációkat Nem ismert: s Gyilkossággal kapcsolatos gondolatok, a mentális status

y §

g megváltozása , mánia, bipoláris zavarok

§

Idegrendszeóri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Szédülés, fejfájás, koncentrációs zavar, szájszárazság

G g

yakor i: Tremor, paraesthesia, hypaesthesia, migrén, kipirulás, A aluszékonyság, ízérzés zavara Nem gyakori: Perifériás neuropathia Nagyon ritka: Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, konvulzió, tudatzavar, encephalopathia

§ Nem ismert: Mononeuropathiák, kóma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nagyon gyakori: Homályos látás Gyakori: Conjunctivitis, látászavar, könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom

§ Ritka: Retinabevérzések, retinopathiák (beleértve a

§ maculaoedemát), arteria, ill. vena retinae elzáródás , látóideg-gyulladás, papillaoedema, látásélesség-

§

csökkenés, ill. látótérkiesés, vattatépésszerű foltok

Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

betegségei és tünetei

Gyakori: Vertigo, tinnitus Nagyon ritka: Hallásvesztés, hallászavar t

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos n

t ű

ünetek z

Gyakori: Palpitatio, tachycardia s Nem gyakori: Pericarditis g

R e

itka: Cardiomyopathia Nagyon ritka: Myocardialis infarctus, cardialis ischae mia Nem ismert: Congestiv szívelégtelenség, pericardiealis folyadékgyülem,

a ly

rrhythmia

É é

rbetegségek és tünetek d

Gyakori: Hypertonia e N g § agyon ritka: Perifériás ischaemia, hypotonia

é n

L gzőrendszeri, mellkasi és e

mediastinalis betegségek és tünetek li

  Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhöagés

G t

yakori: Orrvérzés, laégzési panaszok, orrdugulás, rhinorrhoea, improduktzív köhögés Nagyon ritka: o § §

Tüdőinfiltrátumok, pneumonitis

h #

Nem ismert: Fibr osis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia

Emésztőrendszeri betegségek és a

t b

ünetek Nagyon gyakori: Hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasmenés, stomatitis, mdyspepsia

G lo

yakori: a Stomatitis ulcerosa, fájdalom a has jobb felső negyedében,

g glossitis, gingivitis, székrekedés, laza széklet Nagyon ritka: r Pancreatitis, ischaemiás colitis, colitis ulcerosa,

o f

f ogínyvérzés Nem ismert: r Fogágybetegségek k.m.n., fogbetegségek k.m.n. , a nyelv

e § z pigmentációja

Máj- és epebetegsségek, illetve tünetek

Gyakori: y Hepatomegalia

N g

agyon ritkaó: Hepatotoxicitás, (beleértve a halálos kimenetelt)

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei

és tüne tgei

   NagyAon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazság , bőrkiütés , fokozott verejtékezés Gyakori: §

Psoriasis (új keletű vagy súlyosbodó) , maculopapulosus

bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, bőrpír,

bőrbetegségek

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis

necrolysis, erythema multiforme

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, mozgásszervi fájdalom
Gyakori:	Arthritis
Nagyon ritka:	Rhabdomyolysis, myositis, lábszárgörcs, hátfájás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés

Nagyon ritka: Veseelégtelenség, beszűkült vesefunkció, nephrosis

szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel

kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, dysmenorrhoea,

menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség

Általános tünetek, az alkalmazás

helyén fellépő reakciók

 Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén , § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű t § t ünetek, gyengeség, ingerlékenység, mellkasi fájdalom,

n

rossz közérzet ű Gyakori: Fájdalom az injekció helyén z Nagyon ritka: Szövetelhalás az injekció helyén, arcvizenyő s

L g

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok e

eredményei m

Nagyon gyakori: Fogyás

• e

Ezek az események csak IntronA monoterápia esetén voltak gyakoriak y § L l ásd 4.4 pont é

# Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjedlölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt e

g

A n

felsorolt mellékhatásokat IntronA monoterápia mellett is észleelték.

li

A hepatitis C kezelése során regisztrált mellékhatások alaptvaetően nem különböznek az egyéb javallatok alapján végzett IntronA-kezelés mellett jelentaett mellékhatásoktól, figyelembe véve a

nagyobb dózisok esetében várható megnövekedett előzfordulási gyakoriságot. Például melanomás

betegeken nagydózisú adjuváns IntronA-val végzetot vizsgálatban gyakrabban jelentkezett kimerültség,

l h

ázas állapot, izomfájdalom, neutropenia/anaemi a, étvágytalanság, émelygés és hányás, hasmenés,

hidegrázás, influenzaszerű panaszok, depresszaió, alopecia, ízérzészavar és szédülés a hepatitis C

i b

ndikációban végzett vizsgálatokhoz képest. A nagydózisú kezelés során a mellékhatások súlyossága is fokozódott (a betegek 66%-ában WHO 3m., 14%-ában WHO 4. fokozatú) az alacsonyabb dózisoknál

t lo

apasztalt enyhe, illetve közepesen súlyos szinthez képest. A mellékhatások általában

d a

ózismódosítással uralhatók voltgak.

r

A o

szív- és érrendszeri mell éfkhatások - különösen a ritmuszavarok -, úgy tűnik, leginkább a kórelőzményben szereplőr szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel

r e

végzett ko ábbi kezelzéssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak

szívbetegségben nesm szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával

esetleg visszafordyítható (lásd 4.4 pont).

g

A ó

z alfa intyerferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be,

leginká bgb a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező

betegAeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az

alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált

rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigyműködési-rendellenességet, szisztémás lupus

erythematosust, (új, illetve súlyosbodó) rheumatoid arthritist, idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat is (lásd még 4.4 pont).

A klinikailag jelentős – leggyakrabban napi 10 millió NE-nél nagyobb dózisoknál jelentkező – laboratóriumi rendellenességek közé tartoznak: a granulocyta- és a fehérvérsejtszám csökkenése, a hemoglobinszint és a thrombocytaszám csökkenése, az alkalikus foszfatáz, az LDH, a szérumkreatinin

és szérumkarbamid-nitrogén emelkedése. Közepes fokú és általában reverzíbilis pancytopeniát jelentettek. A szérum-ALT/AST (SGPT/SGOT) aktivitásának abnormális fokozódását észlelték egyes,

hepatitisben nem szenvedő betegeken, továbbá néhány hepatitis B-vel fertőzött betegen, miközben a

virális DNSp kimutathatósága megszűnt.

Gyermekek és serdülők Krónikus hepatitis C - Kombinációs kezelés ribavirinnel Több klinikai vizsgálatban, melyet 118 gyermeken és serdülőn végeztek (3 és 16 év között), a mellékhatások miatt a kezelést a betegek 6%-a hagyta abba. Általánosságban, a mellékhatásprofil a

vizsgált, korlátozott méretű, gyermekekből és serdülőkből álló populációban hasonló volt a

felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati szempont a növekedés

gátlására vonatkozóan, ugyanis a testmagasság percentil (9 percentiles átlagos percentil-csökkenés) és a testsúly percentil (13 percentiles átlagos percentil-csökkenés) csökkenését észlelték a kezelés alatt.t A kezelést követő 5 éves követés során a gyermekek átlagos magassága 44 percentil volt, mely n

a ű

lacsonyabb, mint a normatív populáció medián értéke és alacsonyabb, mint amekkora az átlazgos kiindulási magasságuk volt (48 percentil). A 97 gyermekből 20-nál (21%) > 15-tel csökkents a

magasság percentil, 20-ból 10 gyermeknél > 30-cal csökkent a magasság percentil a kezelgés kezdetétől

n e

a hosszú távú (legfeljebb 5 éves) követés végéig. Ezen gyermekek közül 14- ek a felnőttkori végleges testmagassága állt rendelkezésre, mely azt mutatta, hogy 10-12 évvel a kezelés bef emjezését követően 12 gyermeknél továbbra is megmaradt a növekedésbeli lemaradás (> 15 percentiel). A legfeljebb

4 y

8 hétig tartó IntronA és ribavirin kombinációs kezelés során növekedésgátláslt figyeltek meg, amely

néhány betegnél alacsonyabb felnőttkori végleges testmagasságot eredményéezett. Konkrétan, a

k d

iindulástól a hosszú távú követés végéig az átlagmagasság percentilbeen mért csökkenés a

legjelentősebb a pubertáskorú gyermekeknél volt (lásd 4.4 pont). g

n

T e

ovábbá öngyilkossági késztetést vagy kísérletet gyakrabban jie lentettek, mint felnőtt betegeknél

( l

2,4% szemben az 1%-kal) a kezelés alatt és a kezelés utánai 6 hónapos követés során. A felnőtt

betegekhez hasonlóan a gyermekek és serdülők is tapasztatltak egyéb pszichiátriai nemkívánatos

a p

eseményeket (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszzékonyság) (lásd 4.4 ont). Ezenkívül, a felnőtt

betegekkel összehasonlítva gyermekeknél és serdüloőknél gyakrabban jelentkezett elváltozás az

injekció beadásának helyén, valamint lázas állap oht, étvágytalanság, hányás és érzelmi labilitás. A dózis módosítására a betegek 30%-ánál volt szaükség, leggyakrabban anémia és neutropenia miatt.

b

A 2. táblázatban felsorolt mellékhatásomk két, gyermekekkel és serdülőkkel végzett multicentrikus

klinikai vizsgálat során tapasztaltakolno alapulnak.

A szervrendszeri kategóriákon belüal a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint

g 

vannak csoportosítva (nagyon gryakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,- < 1/10). Az egyes gyakorisági

kategóriákon belül a mellékfhoatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek megadásra.

r

1. 2. táblázat Az IntreonA és ribavirin kombinációs kezelésben részesült gyermekekkel és serdülőkkel

v z

égszett klinikai vizsgálatok során gyakran és nagyon gyakran jelentett mellékhatások

y

Szervrendszergek Mellékhatások

F ó

ertőző beytegségek és

parazit agfertőzések

NagyAon gyakori: Vírusfertőzés, pharyngitis

Gyakori: Gombafertőzés, bakteriális fertőzés, pulmonalis fertőzés, otitis

media, fogtályog, herpes simplex, húgyúti fertőzés, vaginitis,

gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok

(beleértve a cisztákat és

polipokat is)

Gyakori: Neoplazma (nem meghatározott)

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia, neutropenia Gyakori: Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és

tünetek

§ Nagyon gyakori: Hypothyreosis ,

§ Gyakori: Hyperthyreosis , virilismus

Anyagcsere- és táplálkozási

betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia

§ Gyakori: Hypertriglyceridaemia , hyperurikaemia, fokozott étvágy t P § n

szichiátriai kórképek ű

Nagyon gyakori: Depresszió, érzelmi labilitás, álmatlanság z Gyakori: Öngyilkossági gondolatok, agresszív reakció, zavartság, vsiselkedési

z g

avar, izgatottság, somnambulismus, szorongás, idegeesség,

alvászavar, szokatlan álmok, apátia m

Idegren§dszeri betegségek és

tünetek e

N ly

agyon gyakori: Fejfájás, szédülés é Gyakori: Hyperkinesis, tremor, dysphonia, paresdthaesia, hypaesthesia, hyperaesthesia, koncentrációs zavar, ealuszékonyság

Szembetegségek és g

s n

zemészeti tünetek e

Gyakori: Conjunctivitis, szemfájdalolmi , látászavar,

könnymirigy-rendellenetsaség

Érbetegségek és tünetek a

Gyakori: Kipirulás, sápadtságz

Légzőrendszeri, mellkasi és o

m h

ediastinalis betegségek és

tünetek a

G b

yakori: Dyspnoe, tachypnoe, epistaxis, köhögés, orrdugulás, orrirritáció,

r m

hinoorrhoea, tüsszögés

Emésztőrendszeri betegségek l

é a

s tünetek g

Nagyon gyakori: r Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom

G o

yakori: f Szájfekély, stomatitis ulcerosa, stomatitis, fájdalom a has jobb felső

r negyedében, dyspepsia, glossitis, gastrooesophagealis reflux,

e v

z égbélbetegség, emésztőrendszeri zavar, székrekedés, laza széklet,

s fogfájás, fogbetegség

M y

áj- és epebegtegségek, illetve

tünetek ó

Gyakori: y Kóros májfunkció

A g

bőr é s a bőr alatti szövet

beteAgségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés

Gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, ekzema,

acne, bőrelváltozás, körömeltérés, bőrelszíneződés, pruritus,

bőrszárazság, erythema, bevérzések, fokozott verejtékezés

A csont- és izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom

Vese- és húgyúti betegségek

és tünetek

Gyakori: Enuresis, mictiós zavar, vizelet-inkontinencia

A nemi szervekkel és az

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

Gyakori: Lányok: amenorrhoea, menorrhagia, menstruációs zavar, hüvelybetegség Fiúk: herefájdalom

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori: Gyulladás az injekció helyén, reakció az injekció helyén,

§ § kimerültség, hidegrázás, lázas állapot , influenzaszerű tünetek, rossz közérzet, ingerlékenység Gyakori: Mellkasi fájdalom, asthenia, oedema, fájdalom az injekció helyén t

Laboratóriumi és egyéb n

v ű

izsgálatok eredményei z

Nagyon gyakori: Növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagys t § g estsúlycsökkenés a korosztályhoz képest) e

Sérülés, mérgezés és a m

beavatkozással kapcsolatos

szövődmények e

R ly

Gyakori: epedezett bőr é

§ Lásd 4.4 pont d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

n z

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meellékhatások bejelentése, mert e

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profillijá t folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenatsék be a feltételezett mellékhatásokat a

t t

hatóság részére az V. függelékben alálható elérhetőségeak valamelyikén keresztül.

z

4.9 Túladagolás o

h

Egyetlen esetben sem számoltak be heveny klainikai tünetekben megnyilvánuló túladagolásról.

M b

indazonáltal mint minden más, farmakológiailag aktív készítmény esetében, tüneti kezelés, a beteg

életfunkcióinak gyakori ellenőrzése és ámllapotának gondos megfigyelése javasolt.

lo

a

5 rg

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

fo

5

.1 Farmakodinámiásr tulajdonságok

e

F z

armakoterápiás csoport: interferon alfa-2b, ATC kód: L03A B05.

y

g g

Az IntronA róekombináns géntechnoló iával előállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b

készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, gmelyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárAásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek.

Az IntronA aktivitását nemzetközi egységben (NE) fejezik ki: 1 mg rekombináns interferon alfa-2b

8 fehérje aktivitása 2,6 × 10 NE. A nemzetközi egységet úgy állapítják meg, hogy a rekombináns interferon alfa-2b aktivitását az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott, nemzetközi referenciakészítmény (humán leukocyta interferon) aktivitásához viszonyítják.

Az interferonok családjába kisméretű, kb. 15 000-21 000 dalton tömegű fehérjemolekulák tartoznak.

Sejtek termelik és szekretálják vírusfertőzések vagy különféle szintetikus és biológiai induktorok

hatására. Az interferonoknak három fő osztályuk ismert: alfa, béta és gamma. Ez a három fő osztály

önmagán belül sem homogén; az interferonok több különböző molekulaszerkezetű válfaját is

tartalmazhatják. Több mint 14, genetikailag különböző humán alfa interferon ismert. Az IntronA

besorolása szerint rekombináns interferon alfa-2b.

Az interferonok specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódva fejtik ki sejtszintű hatásaikat. A

humán lymphoblastoid (Daudi) sejtek felszínéről izolált humán interferon-receptorok erősen

aszimmetrikus fehérjéknek tűnnek. Szelektíven kötik a humán interferont a murin eredetűekkel

szemben, ami fajspecificitásra utal. Más interferonokkal folytatott vizsgálatok fajspecificitást mutattak. Mindazonáltal, egyes majomfajok (pl. a rhesus majmok) fogékonyak a humán 1-es típusú

interferonok farmakodinámiás serkentő hatására.

Több vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között bizonyos enzimeket indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle t

sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a n

s ű

ejtproliferáció gátlásáért, valamint az immunmoduláns hatásokért, amilyenek a macrophagokz fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták célsejtekkel szembeni specifikus s cytotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyik közrejátszghat az

i e

nterferonok terápiás hatásaiban.

m

A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbebá állatokba

x y

implantált humán daganat- enograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. lJelentős

immunmoduláns aktivitást mutatott i é n vitro körülmények között. d

A e

rekombináns interferon alfa-2b a vírusreplikációt is gátolja in vitrog és in vivo. Bár a rekombináns

interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgny tűnik, hogy a gazdasejt

a e

nyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusir eplikáció, ill. ha vírusreplikáció

t l

örténik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.a

t

K a

rónikus hepatitis B z

Négy-hat hónapon keresztül interferon alfa-2b-vel koezelt betegeken szerzett új keletű klinikai

tapasztalatok alapján a kezelés képes eltüntetni a hszérumból a HBV-DNS-t. Javulás volt megfigyelhető

a máj szövettani képében. Olyan felnőtt korú baetegeknél, akiknél eltűnt a HBeAg és a HBV-DNS, a

morbiditás és mortalitás szignifikáns csökkebnését tapasztalták.

m

Krónikus aktív hepatitis B-ben szenvleodő gyermekeket kezeltek interferon alfa-2b-vel (hetente 3-szor 6 millió NE/m² dózissal 6 hónapona keresztül). A vizsgálat metodikai hiányosságai következtében nem

s g

ikerült bizonyítani a kezelés hartásosságát. Ráadásul, az interferon alfa-2b-vel kezelt gyermekeknél a növekedés ütemének lassuláfsoát és bizonyos esetekben depresszió kialakulását észlelték.

r

Krónikus hepatitis C feelnőtt betegeknél

n z

I terferon-ribavirins kombinációs kezelésben részesülő felnőttek esetében a tartós válasz aránya 47%.

Kiemelkedő hatáysosságot sikerült kimutatni pegilált interferon és ribavirin kombinációjával (egy 10,6 mg/ttkg-ngál magasabb ribavirin dózist alkalmazó, naiv betegeken végzett tanulmány során az

e ó

lért tartósy válasz aránya 61% volt, p< 0,01).

g

A mAonoterápiaként alkalmazott, vagy ribavirinnel kombinált IntronA hatásait 4 randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálat értékelte 2552 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegen. A vizsgálatok az önmagában, illetve a ribavirinnel együtt adott IntronA hatásosságát hasonlították össze. A hatásosságot a kezelés befejezése után 6 hónappal is fennálló, tartós virológiai válaszként definiálták. Ezekben a vizsgálatokban krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vehettek részt, akiknél a diagnózist polimeráz-láncreakcióval (PCR) detektált HCV-RNS-pozitivitással (> 100 kópia/ml) igazolták, és akiknél a májbiopszia szövettani lelete (más okra vissza nem vezethető) krónikus hepatitist bizonyított, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

Az IntronA-t heti 3-szor 3 millió NE dózisban monoterápiaként, vagy ribavirinnel kombinálva alkalmazták. Ezekben a vizsgálatokban a betegek zömét egy éven keresztül kezelték. A tartós

virológiai válasz detektálásának érdekében minden beteget a kezelés befejezésétől számított további

6 hónapon keresztül követtek. Az egy éven keresztül önmagában vagy ribavirinnel kombináltan alkalmazott IntronA-kezeléssel elért tartós virológiai válasz gyakoriságát az egyes kezelési csoportokban (két vizsgálat eredményei alapján) a 3. táblázat mutatja.

A kezelést ribavirinnel kiegészítve legalább kétszeresére fokozódott az interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek kezelésére adott IntronA hatásossága. Ismeretes, hogy a HCV

genotípusa és a kezelés előtti vírusterhelés nagysága prognosztikai tényezőként befolyásolják a

kezelésre adott választ. Az IntronA monoterápiához képest az IntronA és ribavirin kombinációval elért magasabb terápiás válaszarány minden alcsoportban igazolódott. Az IntronA + ribavirin kombináció

nagyobb hatásossága különösen a betegek legnehezebben kezelhető csoportjában (1-es genotípus

okozta, magas vírusterheléssel járó fertőzés) jelentős (3. táblázat).

Ezekben a vizsgálatokban az előírásokat betartó gyógyszerszedés növelte a terápiás válasz t gyakoriságát. A vírus genotípusától függetlenül, azok az IntronA és ribavirin kombinációban részensülő

b ű

etegek, akik a kezelés  80%-át megkapták gyakrabban értek el tartós választ 6 hónappal az z1 éves kezelés után, mint azok, akik a kezelés < 80%-át kapták meg (56% szemben a 32%-kal a C/sI98-580-as vizsgálatban). g

e

3 m

. táblázat A tartós virológiai válasz gyakorisága IntronA + ribavirin (egy éves kezelés) esetén a genotípus és a vírusterhelés függvényében e

ly

H é

CV genotípus I I/R d I/R

N=503 N=505 e N=505

C95-132/I95-143 C95-132/I95g-143 C/I98-580

n

Ö e

sszes genotípus 16% li41% 47%

ta

9 a

1-es genotípus % z 29% 33%

o

h

1-es genotípus 25% a 33% 45%

b

2 millió kópia/ml

m

s lo

1-e genotípus a 3% 27% 29% > 2 millió kópia/ml g

r

fo 3

2-es / 3-as genotípus 1% 65% 79%

r

n e

I I tronA (3 millióz NE hetente 3-szor).

I/R IntronA (3 milslió NE hetente 3-szor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap).

y

H g

CV/HIV táórsfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikayi vizsgálatot végeztek HIV és HCV társfertőzésben szenvedő betegeken. Összességében

elmond hgató, hogy mindkét vizsgálatban az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb valóAszínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók. Mindkét vizsgálat kezelésre adott válaszai a 4. táblázatban láthatók. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegeket 48 hétig tartó,

pegilált interferon alfa-2b (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin (800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiára randomizálták, 6 hónapos követési időszakkal. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegeket

pegilált interferon alfa-2b (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy IntronA (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiára randomizálták. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési

időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor)

alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, 6 hónapos követési időszakkal.

1. 4. táblázat Tartós virológiai válasz IntronA és ribavirin kombinációs kezelés után, a pegilált

interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelés utáni eredménnyel összehasonlítva,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

pegilált pegilált interferon interferon IntronA alfa-2b IntronA alfa-2b (hetente 3-szor

(1,5 g/ttkg/hét) (hetente 3- (100 vagy 3 millió NE)

c + szor 3 millió 150 g/hét) + ribavirin ( d t ribavirin NE) + p- + ribavirin 800-1200 mg/nap) p-a né b (800 mg/nap) ribavirin érték (800- ű rték

d (800 mg/nap) 1200 mg/nap) z

s

i g

Mnden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/e43) 0,017

beteg m 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

e e

s ly

genotípus é 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) d 47% (7/15) 0,730 as e

g g

enotípus n

NE = nemzetközi egység e

a: p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próba alapján. li

b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. a

c: A < 75 kg testtömegű betegek 100 g/hét pegilált interferon alfa-2b-tt kaptak, a ≥ 75 kg testtömegű betegek 150 g/hét

pegilált interferon alfa-2b-t kaptak. a

d: A ribavirin adagja a < 60 kg testtömegű betegeknél 800 mg, a 6z0-75 kg közötti testtömegű betegeknél 1000 mg, a > 75 kg

testtömegű betegeknél 1200 mg volt. o

h

1 2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23a): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; b18(13): F27-F36.

R m

elapsusos betegek lo Összesen 345, alfa-interferon-kezelaés után visszaesett beteget kezeltek két klinikai vizsgálatban monoterápiában vagy ribavirinnregl együtt adott IntronA-val. Ezeknél a betegeknél az IntronA-hoz hozzáadott ribavirin jelentősfeon, 10-szeresére növelte a krónikus hepatitis C kezelésére adott IntronA monoterápia hatásosságátr ( 48,6% szemben a 4,7%-kal). A megnövekedett hatásossághoz sorolandó a HCV eltűnése a szérumeból (< 100 kópia/ml PCR-rel), a májszöveti gyulladás javulása, valamint az ALT normalizálódásaz, és mindezek tartós fennállása 6 hónappal a kezelés befejezése után

m s

eghatározva. y

g

Hosszú távú óhatásossági adatok

E y

gy naggy vizsgálatba 1071, korábbi vizsgálat során nem pegilált interferon alfa-2b vagy nem pegilált interfer on alfa-2b/ribavirin-kezelésben részesült beteget vontak be, hogy felmérjék a tartós virológiai válasAz időtartamát, valamint a folytonos vírusnegativitásnak a klinikai kimenetelre gyakorolt hatását. A hosszú távú, legalább 5 éves követési időt 462 beteg fejezte be, és a 492, tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 12 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 97%, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum [95%, 99%]. A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését

követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés

megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus

események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekek és serdülők

Három klinikai vizsgálatot végeztek gyermekeken és serdülőkön. Kettőt standard interferonnal és

ribavirinnel, egyet pedig pegilált interferonnal és ribavirinnel. Az IntronA és ribavirin kombinációt kapó betegek kisebb valószínűséggel reagáltak, mint a pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációt kapók.

Olyan 3 és 16 év közötti gyermekeket és serdülőket vontak be két multicentrikus vizsgálatba, akik

kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedtek, és akiknél HCV-RNS volt kimutatható (kutatási RT-

2 PCR-assay-t alkalmazó központi laboratórium által). A betegek hetente 3 alkalommal 3 millió NE/m IntronA-t és naponta 15 mg/ttkg Rebetolt kaptak egy éven át, majd a kezelés után 6 hónapos követési

időszak következett. Összesen 118 beteget vontak be: 57% fiú, 80% fehér bőrű, 78% 1-es genotípusú

és 64%  12 éves. A bevont betegpopuláció főleg enyhe, illetve közepesen súlyos hepatitis C-ben

szenvedő gyermekekből állt. A két multicentrikus vizsgálatban a tartós virológiai válasz aránya

gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél. A nemkívánatos hatások lehetősége t

miatt, valamint mivel e két multicentrikus vizsgálatból nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekrne

v ű

onatkozólag, akiknél a betegség progressziója súlyos lett volna, a ribavirin és interferon alfa-z2b kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.s1, 4.4 és 4.8 pont). g

e

A m

vizsgálat eredményeit az 5. táblázat foglalja össsze.

e

5 ly

. táblázat Tartós virológiai válasz korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél

é2

IntronA 3 millióNEd/m hetente 3-szor

e+

ribaviring 15 mg/ttkg/nap

n

a e

Összesített válaszarány (n=118) li 54 (46%)*

ta

1-es genotípus (n=92) a 33 (36%)*

z

2-es, 3-as, 4-es genotípus (n=26) o 21 (81%)*

h

*aA betegek száma (%) a

Meghatározása: A HCV-RNS a kutatási RT-PCR-asbsay alkalmazásával a kimutathatósági szint alatt van a kezelés végén és a

követési időszak során. m

lo

Hosszú távú hatásossági adatok a Egy 5 évig tartó hosszú távú, mregfigyelésen alapuló, követéses klinikai vizsgálatba 97, krónikus

hepatitis C-ben szenvedő gyeormek beteget vontak be azt követően, hogy részt vettek standard

interferonnal végzett multi cfentrikus klinikai vizsgálatokban. A bevont betegek 70%-a (68/97) fejezte

b r

e a vizsgálatot, akik keözül 75% (42/56) tarós választ mutatónak bizonyult. A vizsgálat célja az volt,

hogy évente felmérjézk a tartós virológiai válasz időtartamát, valamint a tartós vírusnegativitásnak a

klinikai kimenetelrse gyakorolt hatását azoknál a betegeknél, akik a 48-hetes interferon alfa-2b és

r y

ibavirin-kezelgés befejezése után 24 héttel tartós virológiai válaszadónak bizonyultak. Az interferon alfa-2b és ribóavirin-kezelés befejezése utáni hosszú távú követés során egy kivételével minden gyermekggyógyászati beteg tartós virológiai választ mutató maradt. A folyamatos tartós válasz 5 éves időtarta mú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az interferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részeAsült gyermek betegekre vonatkoztatva 98% [95% CI: 95%, 100%]. Ezen felül a követés

1. 24. hetében normális ALT-szinttel rendelkezők 98%-ánál (51/52) a normális ALT-szint az utolsó

ellenőrzéskor is fennmaradt.

A krónikus HCV nem pegilált interferon alfa-2b-vel történő kezelését követő tartós virológiai válasz a

vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV

klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban cirrhosisos betegeknél nem zárja ki hepaticus események

kialakulását (beleértve a hepatocarcinomát is).

A pegilált interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel végzett klinikai vizsgálat eredményei Egy multicentrikus vizsgálat során 3 és 17 éves kor közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben

2 szenvedő gyermekeket és serdülőket kezeltek heti egyszeri 60 g/m peginterferon alfa-2b-vel és napi

15 mg/ttkg ribavirinnel, a HCV genotípusától és a vizsgálat megkezdésekor észlelt vírusterheléstől

függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%-a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú

és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos

hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért,

mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetén, akiknél a betegség progressziója súlyos, a

peginterferon alfa-2b és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan

mérlegelni kell (lásd peginterferon alfa-2b és ribavirin alkalmazási előírás 4.4 pont). A vizsgálati eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

a,b

1. 6. táblázat Tartós virológiai válaszarány (n (%)) a korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – Minden beteg

n = 107 t

n

24 hét 48 hét ű

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) z

1 s

-es genotípus - 38/72 (53%g)

2 e

-es genotípus 14/15 (93%) -

m

s c 3-a genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%)

s e

4-e genotípus - ly4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya volt a kéezelés befejezését követő

1. 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml. d

b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és ae hozzárendelt kezelési időtartam.

g a

c: Az alacsony vírusterhelségű (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 nhétig kezelték, a m gas vírustreheltségűeket

(≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig. e

li

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ta

a

Az IntronA farmakokinetikai sajátosságait egészségesz önkénteseken tanulmányozták subcutan adott e 2 o gyszeri 5 millió NE/m és 10 millió NE, továbbáh intramuscularisan, illetve 30 perces intravénás infúzióban adott 5 millió NE/m² dózisok alkalm azása után. A subcutan, ill. intramuscularis injekciók

b a

eadása után hasonló volt az átlagos szérumb-interferonszint. A maximális szérumkoncentráció az alacsonyabb dózis mellett három-12 óram múlva, a nagyobb dózis mellett hat-nyolc óra múlva alakult ki. Az interferon injekció eliminációs ofelezési ideje rendre két-három óra, ill. hat-hét óra volt. Az

i l

njekció beadása után rendre 16, illa. 24 órával már a kimutathatósági küszöb alatt volt a szérumszint. A subcutan és az intramuscularis adgagolás több mint 100%-os biohasznosulást eredményezett.

r

I fo

ntravénás alkalmazás eset én a szérum interferon szintje az infúzió beadásának befejezésekor tetőzött (135-273 NE/ml), majd ar subcutan, illetve intramuscularisan adagolt gyógyszer esetéhez képest

v e

alamivel gyorsabb üztemben csökkent, és négy órával az infúzió beadása után már nem volt mérhető.

Az elminiációs feleszési idő hossza kb. két óra volt.

y

A g

vizeletbenó az interferon szintje a kimutathatósági küszöb alatt volt mindhárom gyógyszeradagolási mód esetény.

g

A ScAhering-Plough által monitorozott klinikai vizsgálatok során IntronA-val kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel vizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek semlegesítik az interferon antivirális aktivitását. A

neutralizáló faktorok klinikai előfordulása a szisztémás IntronA terápiában részesülő rákos betegek

esetében 2,9%, a krónikus hepatitises betegeknél 6,2%. A mérhető titerek szinte kivétel nélkül

alacsonyak, és nem minden esetben járnak együtt a terápiás hatás megszűnésével vagy bármilyen

autoimmun jelenséggel. A hepatitises betegek esetében nem tapasztalták a terápiás hatás elmaradását,

vélhetően az alacsony titerek miatt.

Gyermekek és serdülők Az IntronA injekció és a ribavirin kapszula ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait 5-16 év közötti, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermeknél és serdülőknél, a 7. táblázat foglalja össze. Az

IntronA és ribavirin (normalizált dózis mellett) farmakokinetikája felnőtteknél és gyermekeknél,

illetve serdülőknél hasonló.

1. 7. táblázat Krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek adott IntronA és

ribavirin kapszula ismételt dózisának átlagos (% CV) farmakokinetikai paraméterei

Paraméter Ribavirin IntronA

2 15 mg/ttkg/nap két részre osztva 3 millió NE/m hetente (n = 17) háromszor (n = 54)

Tmax (óra) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29 774 (26) 622 (48)

Látszólagos clearance l/óra/ttkg 0,27 (27) Nem vizsgálták t

*AUC1 (ng óra/ml) a ribavirin esetében; AUC (NE óra/ml) az IntronA esetében n 2 0-24 ű

B z

ejutása az ondófolyadékba s

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az g

o e

ndófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a

ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernői bmen, azt találták,

hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjátóle.

ly

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei é

d

N e

oha az interferont fajspecifikus fehérjeként tartják számon, az állatkgísérletes toxicitási vizsgálatokat elvégezték. A legfeljebb három hónapon keresztül injekcióban adangolt humán rekombináns interferon

a e

lfa-2b egérben, patkányban, és nyúlban nem idézett elő toxiciit ást. Cynomolgus majmokat 3 hónapon

6 l ő

keresztül 20 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelve nem észlelatek számottev toxicitást. A 3 hónapon k 6 t eresztül 100 × 10 NE/ttkg/nap dózissal kezelt majmokaon toxikus hatásokat figyeltek meg.

I z

nterferonnal kezelt nem humán főemlősökön a menostruációs ciklus rendellenességeit észlelték (lásd

4.4 pont). h

a

Az állatkísérletes reprodukciós toxicitási vibzsgálatok során a rekombináns interferon alfa-2b patkányban, nyúlban nem bizonyult teramtogénnek, és nem befolyásolta károsan a kezelt patkányok

vemhességét, utódjainak magzati fejllőodését, ill. szaporodóképességét. Az interferon alfa-2b vetélést

idézett elő Macaca mulatta (rhesusa majom) esetében a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy

sg

subcutan dózis 90-, illetve 180-rzorosának megfelelő adagban. Abortuszt mindegyik dózisszinten

(7,5 millió, 15 millió és 30 mfoillió NE/ttkg) megfigyeltek, és ez a kontrollcsoporthoz képest

s

tatisztikailag szignifikánrsnak bizonyult a közepes és a nagy dózisszintek (a javasolt 2 millió NE/m² intramuscularis vagy suebcutan dózis 90-, illetve 180-szorosának megfelelő adagok) esetén. Ismert,

h z

ogy rhesus majmoskon az alfa- és béta-interferonok más típusai nagy adagban az alkalmazott dózistól

függően anovulácyiót és vetélést idéznek elő.

g

A ó

z interferyon alfa-2b-vel végzett mutagenitási vizsgálatok nem tártak fel károsító hatásokat.

g

IntroAnA és ribavirin Nem végeztek vizsgálatokat fiatal állatokon az interferon alfa-2b-kezelésnek a növekedésre, a

fejlődésre, a szexuális érésre és viselkedésre kifejtett hatásait illetően. A preklinikai juvenilis toxicitási

vizsgálatok eredményei csekély, dózisfüggő növekedés-lassulást mutattak ribavirinnel kezelt újszülött

patkányoknál (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontjában, amennyiben az IntronA alkalmazása ribavirinnel kombinációban történik).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-edetát Nátrium-klorid M-krezol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások t

n

E ű

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. z

s

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

e

2 év. m

e

K ly

émiai és fizikai stabilitását a felbontást követően 2C - 8C között 28 napig megőrzi.

M é

ikrobiológiai megfontolások alapján, felbontást követően a készítmény dlegfeljebb 28 napig tárolható

2C - 8C között. Az alkalmazásig eltelt idő és körülmény megválasztáesa a felhasználó felelőssége.

A szállíthatóság érdekében az oldat a felhasználás előtt 25 °C hőmérsgékleten vagy az alatt legfeljebb

hét napig tárolható a lejárati időn belül. Ebben a hét napban az IntrnonA bármikor visszahelyezhető a

h e

űtőszekrénybe. Ha a készítményt hét napon belül nem hasznláilják fel, a hűtőszekrénybe

visszahelyezni nem szabad, hanem meg kell semmisíteni. a

t

K a

6.4 ülönleges tárolási előírások z

o

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. h

Nem fagyasztható! a

A b

gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

m

6 lo

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

a

2 g

,5 ml oldat (ami 25 millió NE-rnek felel meg) többadagos injekciós üvegben (I. típusú injekciós

üveg), dugóval (halobutil gufmoi), lepattintható kupakkal (alumínium), védőlappal (polipropilén).

r

Az IntronA a következőe kiszerelési egységekben kerül forgalomba:

- z

1 db injekcióss üveg

- 1 db injekcyiós üveg, 6 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 6 db injekciós tű és 12 db törlőkendő

g e

- 1 db inójekciós üveg, 6 db 1 ml- s, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

12 dyb törlőkendő

- 1 gdb injekciós üveg, 6 db 1 ml-es, tűvel ellátott injekciós fecskendő és 12 db törlőkendő

• A

-	2 db injekciós üveg
-	2 db injekciós üveg, 12 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 12 db injekciós tű és 24 db törlőkendő
-	2 db injekciós üveg, 12 db 1 ml-es, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

24 db törlőkendő

-	2 db injekciós üveg, 12 db 1 ml-es, tűvel ellátott injekciós fecskendő és 24 db törlőkendő
-	12 db injekciós üveg
-	12 db injekciós üveg, 72 db 1 ml-es injekciós fecskendő, 72 db injekciós tű és 144 db

törlőkendő

- 12 db injekciós üveg, 72 db 1 ml-es, tűvel és tűvédő szerkezettel ellátott injekciós fecskendő és

144 db törlőkendő

- 12 db injekciós üveg, 72 db 1 ml-es, tűvel ellátott injekciós fecskendő és 144 db törlőkendő

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bizonyos indikációk esetén nem minden gyógyszerforma, illetve hatáserősség alkalmazható.

Körültekintően válassza ki a megfelelő gyógyszerformát, illetve hatáserősséget.

Az IntronA oldatos injekció vagy infúzió közvetlenül befecskendezhető az injekciós üvegből a

megfelelő adagok steril injekciós fecskendőbe történő felszívása után.

A subcutan adagolás módjának részletes leírása a betegtájékoztatóban található (lásd „Hogyan adjuk

be saját magunknak az IntronA injekciót”). t

n

A ű

z IntronA elkészítése intravénás infúzióhoz: Az infúziót közvetlenül a beadás előtt kell elkészzíteni.

Bármelyik kiszerelésű injekciós üveg használható a szükséges adag kimérésére, de az interfesron végső

koncentrációja a nátrium-klorid oldatban nem lehet kisebb, mint 0,3 millió NE/ml. Az IntgronA

m e

egfelelő dózisát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid

oldatos injekcióhoz hozzáadni infúziós üvegben vagy PVC tasakban és 20 perc ala ttm kell beadni.

e

A ly

z IntronA-val egy időben semmilyen más gyógyszer nem adható infúzióban!

é

a d

Mint minden parenter lis gyógyszer esetében, beadás előtt meg kell vizesgálni az IntronA oldatos

injekciót vagy infúziót, hogy nem látható-e benne lebegő részecske vgagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. n

e

, li

A megfelelő adag kiszívása után bármilyen fel nem hasznáalt gyógyszer, illetve hulladékanyag

megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szetrint kell végrehajtani .

a

z

o

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGE DhÉLY JOGOSULTJA

a

Merck Sharp & Dohme B.V. b Waarderweg 39 m 2031 BN Haarlem lo Hollandia a

rg

fo

8

. A FORGALOMBrA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

e

E z

U/1/99/127/027 s EU/1/99/127/028y EU/1/99/127/0g29

E ó

U/1/99/1y27/030

EU/1/9 9g/127/043 EU/1A/99/127/044 EU/1/99/127/048 EU/1/99/127/049 EU/1/99/127/050 EU/1/99/127/051 EU/1/99/127/052 EU/1/99/127/053

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. március 9.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

ly

é

d

e

g

n

e

li

ta

a

z

o

h

a

b

m

lo

a

rg

fo

r

e

z

s

y

g

ó

y

g

A